專利名稱：：作為細胞因子抑制劑的雜環(huán)n－芳基甲酰胺的制作方法申請數(shù)據(jù)本申請要求2003年3月10日提交的美國臨時申請?zhí)?0/454,346的權益。發(fā)明
背景技術：
：領域本發(fā)明涉及式(I)的化合物本發(fā)明的化合物抑制與發(fā)炎過程有關的細胞因子的產生，并因此可用于治療與發(fā)炎有關的疾病以及病理癥狀，例如慢性發(fā)炎疾病。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法以及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
：腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-I(IL-1)為重要的生物實體，其共同指的是在細胞因子介導的疾病中扮演重要角色的促炎細胞因子。這些物質加上多種其他相關的分子可調節(jié)與傳染原的免疫識別有關的發(fā)炎反應，此發(fā)炎反應在限制和控制病原性感染中扮演重要角色。促炎細胞因子的水平提高還和很多自身免疫性疾病有關，如中毒性休克綜合征、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、糖尿病和炎性腸病(Dinarello，C.A.，等人，1984，Rev.Infect.Disease651)。在這些疾病中，炎癥的慢性增高將惡化或造成很多可觀察到的病理生理病癥。例如，風濕性滑液組織將受到發(fā)炎細胞的入侵而引發(fā)軟骨和硬骨的破壞(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.4328-38)。研究建議，由細胞因子介導的炎性改變可能涉及內皮細胞的發(fā)病，包括經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)后的再狹窄(Tashiro，H.等人，2001Mar，CoronArteryDis12(2)107-13)。在這些疾病中用于可能的藥物介入的重要且被接受的醫(yī)療方法為促炎細胞因子如TNF(也指在其已被分泌的無細胞形式如TNFα)和IL-1β的減少。很多抗細胞因子治療目前正在臨床試驗中。已利用單克隆抗體在很多自身免疫性疾病中定向對抗TNFα來證實其有效性(Heath，P.，“CDP571AnEngineeredHumanIgG4Anti-TNFαAntibody”IBCMeetingonCytokineAntagonists，Philadelphia，PA，April24-5，1997)。這些包括類風濕性關節(jié)炎、克隆氏病和潰瘍性結腸炎的治療(Rankin，E.C.C.，等人，1997，BritishJ.Rheum.35334-342和Stack，W.A.，等人，1997，Lancet349521-524)。此單克隆抗體被認為是通過與可溶性TNFα及與結合TNF的細胞膜結合之后才具有功能?？扇苄訲NFα受體經工程改造后可與TNFα發(fā)生作用。方法類似于上述關于單克隆抗體定向對抗TNFα的方法；兩種試劑皆與可溶性TNFα結合，因此降低其濃度。此結構的一種形式，稱為Embrel(Immunex，Seattle，WA)，最近經證實其在治療類風濕性關節(jié)炎的第III期臨床試驗中具有有效性(Brower等人，1997，NatureBiotechnology151240)。另一種形式的TNFα受體，Ro45-2081(Hoffman-LaRocheInc.，Nutley，NJ)經證實其對于多種動物模型的過敏性肺部發(fā)炎和急性肺部損傷具有有效性。Ro45-2081是重組體嵌合分子，此分子由可溶性55kDa人類TNF受體融合到重鏈IgG1基因的鉸鏈區(qū)并在真核細胞中表達(Renzetti，等人，1997，Inflamm.Res.46S143)。IL-1經顯示可在大量疾病過程中作為免疫效應分子。已在人體臨床試驗中進行了IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)測試。經證實對于類風濕性關節(jié)炎的治療具有效性(Antril，Amgen)。在第III期人類臨床試驗中，IL-1ra可降低患有感染性休克綜合征的患者的死亡率(Dinarello，1995，Nutrution11，492)。骨關節(jié)炎是一種關節(jié)軟骨逐漸破壞的漸進性疾病。IL-1可在滑液中及骨關節(jié)炎關節(jié)的軟骨母組織中檢測到。顯示出IL-1拮抗劑可在多種關節(jié)炎的實驗性模型中減少軟骨母組織成分的分解(Chevalier，1997，BiomedPharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)為心血管內環(huán)境穩(wěn)定、神經傳遞和免疫作用的調節(jié)物；最近研究顯示其對于骨再塑的調節(jié)具有重要作用。如IL-1和TNF的細胞因子為產生NO的有效刺激物。NO為骨骼中重要的調節(jié)分子，作用于成骨細胞和破骨細胞關系的細胞中(Evans，等人，1996，JBoneMinerRes.11，300)。研究顯示，導致胰島素依賴性糖尿病的β-細胞破壞的促進取決于IL-1。此損害中的一些可通過其他效應物如前列腺素和血栓素來調節(jié)。IL-1可通過控制環(huán)氧合酶II和可誘發(fā)的一氧化氮合成酶兩者的表達程度來影響此過程(McDaniel等人，1996，ProcSocExpBiolMed.211，24)。期望細胞因子產生的抑制劑可阻斷可誘發(fā)的環(huán)氧合酶(COX-2)的表達。研究顯示COX-2的表達可通過細胞因子而增加，并據(jù)信可形成引發(fā)炎癥的環(huán)氧合酶的異構型式(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，4888.)。因此，預期細胞因子的抑制劑如IL-1顯示出對抗目前由COX抑制劑(例如熟知的NSAIDs)治療的這些疾病的有效性，這些疾病包括急性和慢性疼痛以及發(fā)炎和心血管疾病的病癥。研究證實，炎性腸病(IBD)發(fā)作期間多種細胞因子量增加。腸道IL-1和IL-1ra的粘膜不平衡存在于患有IBD的患者中。內生性IL-1ra產生的不足可能是引發(fā)IBD的病因(Cominelli，等人，1996，AlimentPharmacolTher.10，49)。阿爾茨海默病的特征為整個海馬區(qū)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白質沉積、神經原纖維纏結和膽堿能異常。在阿爾茨海默病中出現(xiàn)的結構和代謝損傷可能起因于IL-1的持續(xù)升高(Holden等人，1995，MedHypotheses，45，559)。已經確認了IL-1在人類免疫缺陷病毒(HIV)的發(fā)生病因中扮演的角色。顯示出IL-1ra與急性炎癥事件以及HIV感染的病理學中的不同疾病階段之間的清楚關系(Kreuzer，等人，1997，ClinExpImmunol.109，54)。IL-1和TNF兩者皆與牙周病有關，與牙周病有關的破壞過程可能起因于IL-1和TNF兩者的無法調節(jié)(Howells，1995，OralDis.1，266)。促炎細胞因子例如TNFα和IL-1β也為感染性休克，伴隨的心肺功能不全、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官衰竭的重要調節(jié)物。針對醫(yī)院中敗血癥病人的研究顯示發(fā)現(xiàn)TNFα和IL-6含量和敗血性并發(fā)癥具有關聯(lián)性(Terregino等人，2000，Ann.Emerg.Med.，35，26)。TNFα還涉及與HIV感染有關的惡病質和肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖與感染、糖尿病及心血管疾病發(fā)生率的增加有關，我們已注意到，上述每一種出現(xiàn)的情況都為TNFα的不正常表達(Loffreda，等人，1998，F(xiàn)ASEBJ.2，57)。已提出TNFα量的增加和其他與飲食相關的疾病如厭食癥和神經性貪食癥有關，并已得出厭食癥和神經性貪食癥之間的病理生理相似性(Holden，等人，1996，MedHypotheses47，423)。研究顯示TNFα生成的抑制劑HU-211可改善實驗模型中的封閉式腦損傷的結果(Shohami，等人，1997，JNeuroimmunol.72，169)。目前已知動脈粥樣硬化具有炎性成分和細胞因子，如IL-1和TNF被建議可促進此疾病的發(fā)生。在動物模型中顯示，IL-1受體拮抗劑可抑制脂肪紋的形成(Elhage等人，1998，Circulation，97，242)。在患有肺慢性阻塞性疾病的患者的氣道中TNFα量將增加，且其可能引發(fā)該疾病的發(fā)生(M.A.Higham，等人，2000，Eur.RespiratoryJ.，15，281)。循環(huán)性TNFα也可能引發(fā)與該疾病有關的體重減輕(N.Takabatake等人，2000，Amer.J.Resp.&Crit.CareMed.，161(4Pt1)，1179)。研究還發(fā)現(xiàn)TNFα的增加和充血性心力衰竭有關，且此含量和該疾病的嚴重度有相關性(A.M.Feldman等人，2000，J.Amer.CollegeofCardiology，35，537)。此外，TNFα還出現(xiàn)在肺部(Borjesson等人，2000，Amer.J.Physiol.278，L3-12)、腎臟(Lemay等人，2000，Transplantation，69，959)和神經系統(tǒng)(Mitsui等人，1999，BrainRes.，844，192)的再灌注損傷中。TNFα還為有效的成骨性試劑，且與骨吸收和涉及骨吸收的疾病有關(Abu-Amer等人，2000，J.Biol.Chem.，275，27307)，還發(fā)現(xiàn)其在外傷性關節(jié)炎病人的軟骨細胞中高度地表達(Melchiorri等人，2000，ArthritisandRheumatism，41，2165)。還顯示出TNFα在腎小球腎炎的發(fā)展中扮演重要角色(LeHir等人，1998，LaboratoryInvestigation，78，1625)?？烧T發(fā)一氧化氮合成酶(iNOS)的異常表現(xiàn)與自發(fā)性高血壓老鼠的高血壓有關(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS的表達中扮演重要角色，并因此還可能在高血壓的發(fā)病機理中扮演重要角色(Singh等人，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。研究還顯示IL-1可引發(fā)老鼠的葡萄膜炎，此可由IL-1阻斷劑加以抑制(Xuan等人，1998，J.OcularPharmacol.andTher.，14，31)。研究顯示，包括IL-1、TNF和GM-CSF的細胞因子可刺激急性髓細胞性白血病胚細胞的增生(Bruserud，1996，LeukemiaRes.20，65)。顯示出IL-1為刺激性和過敏性接觸皮炎發(fā)展所必需的。皮膚外過敏化可在皮膚外使用過敏原前通過給予抗IL-1單克隆抗體而加以預防(Muller，等人，1996，AmJContactDermat.7，177)。由剔除IL-1的老鼠所獲得的數(shù)據(jù)顯示該細胞因子在發(fā)燒中的關鍵意義(Kluger等人，1998，ClinExpPharmacolPhysiol.25，141)。包括TNF、IL-1、IL-6和IL-8的多種細胞因子可啟動急性期反應，此為發(fā)燒、身體不適、肌痛、頭痛、細胞性高新陳代謝作用和多重內分泌和酵素反應中既定的反應(Beisel，1995，AmJClinNutr.62，813)。這些炎性細胞因子將在外傷或致病性生物體侵入后快速產生。其他促炎細胞因子和多種疾病狀態(tài)有關聯(lián)，IL-8與嗜中性粒細胞匯集流入發(fā)炎或受傷位置有關。研究證明抗IL-8封閉抗體對與急性炎的組織損傷有關的嗜中性粒細胞中的IL-8有作用(Harada等人，1996，MolecularMedicineToday2，482)。因此，IL-8生成的抑制劑可用于治療主要由嗜中性粒細胞介導的疾病，例如中風和心肌梗塞、單獨或伴隨的血栓溶解療法(aloneorfollowingthrombolytictherapy)、熱損傷、成人呼吸窘迫綜合征、外傷后多器官受損、急性腎小球腎炎、伴有急性發(fā)炎成分的皮膚病、急性化膿性腦膜炎或其他中樞神經系統(tǒng)障礙、血液透析、白細胞分離(leukopherisis)、粒細胞輸注相關的綜合征和壞死性小腸結腸炎。鼻病毒引發(fā)各種促炎細胞因子(主要是IL-8)的產生，其將導致癥狀性疾病，如急性鼻炎(Winther等人，1998，AmJRhinol.12，17)。其他受到IL-8影響的疾病包括心肌缺血和再灌注、炎性腸病和很多其他疾病。促炎細胞因子IL-6與急性期反應有關。IL-6為很多腫瘤疾病的生長因子，包括多發(fā)性骨髓瘤和相關的漿細胞惡性增生(Treon，等人，1998，CurrentOpinioninHematology542)。研究顯示此為中樞神經系統(tǒng)中炎癥的重要調節(jié)物。發(fā)現(xiàn)在多種神經疾病中IL-6的水平升高，所述神經疾病包括AIDS癡呆癥候群、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、CNS外傷以及病毒性和細胞性腦膜炎(Gruol，等人，1997，MolecularNeurobiology15307)。IL-6還在骨質疏松癥中起重要的作用。在鼠模型中顯示IL-6可影響骨吸收并引發(fā)破骨細胞活性(Ershler等人，1997，DevelopmentandComparativeImmunol.21487)。正常骨骼和患有佩吉特(氏)病患者的骨骼之間的破骨細胞中細胞因子如IL-6量，在活體內存在顯著的差異(Mills，等人，1997，CalcifTissueInt.61，16)。研究顯示，很多細胞因子和癌癥惡病質有關，惡病質的關鍵參數(shù)的嚴重度可通過用抗IL-6抗體或用IL-6受體拮抗劑加以治療來降低(Strassmann，等人，1995，CytokinsMolTher.1，107)。多種感染性疾病如流行性感冒，顯示出IL-6和IFNα在癥狀形成和宿主防御兩者中都作為關鍵因子(Hayden，等人，1998，JClinInvest.101，643)。IL-6的過度表達已經顯示在很多疾病的病理中，包括多發(fā)性骨髓瘤、類風濕性關節(jié)炎、卡斯爾曼(氏)病、銀屑病和絕經后的骨質疏松癥(Simpson，等人，1997，ProteinSci.6，929)。干擾細胞因子(包括IL-6和TNF)產生的化合物可有效阻斷老鼠的被動皮膚過敏反應(Scholz等人，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。GM-CSF為另一種涉及大量治療性疾病的促炎細胞因子。其不僅影響干細胞的增生和分化，還能調節(jié)與急性和慢性炎癥有關的其他多種細胞。已嘗試用GM-CSF治療了很多疾病狀態(tài)，包括燒傷創(chuàng)面愈合、皮膚移植物的分解(skin-graftresolution)以及細胞生長抑制和輻射治療引起的粘膜炎(Masucci，1996，MedicalOncology13149)。還顯示GM-CSF在與AIDS治療有關的巨嗜細胞系的細胞中的人類免疫缺陷病毒(HIV)的復制中起作用(Crowe等人，1997，JournalofLeukocyteBiology62，41)。支氣管哮喘的特征在于肺部出現(xiàn)發(fā)炎過程，涉及的細胞因子包括GM-CSF(Lee，1998，JRCollPhysiciansLond32，56)。在很多疾病中涉及有干擾素γ(IFNγ)。它與增加的膠原沉積有關，其為移植物抗宿主疾病的中央組織病理學特征(Parkman，1998，CurrOpinHematol.5，22)。在腎臟移植之后，有患者經診斷患有急性髓細胞性白血病。外周血液細胞因子的回顧性分析顯示GM-CSF和IFNγ的水平增加。這些增加量與外周血液白血球數(shù)的增加同步發(fā)生(Burke，等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰島素依賴型糖尿病(I型)的發(fā)展與可產生IFNγ的胰島細胞中的T細胞的累積有關(Ablumunits，等人，1998，JAutoimmun.11，73)。IFNγ和TNF、IL-2以及IL-6在如多發(fā)性硬化癥(MS)和AIDS癡呆癥候群疾病的中樞神經系統(tǒng)病變發(fā)展以前，導致大多數(shù)周邊T細胞的激活(Martino等人，1998，AnnNeurol.43，340)。動脈粥樣硬化病變造成可能引發(fā)心臟和腦梗死的動脈疾病。很多活化的免疫細胞存在于這些病變中，主要是T細胞和巨嗜細胞。這些細胞產生大量促炎細胞因子，例如TNF、IL-1和IFNγ。這些細胞因子被認為與促進周圍血管平滑肌細胞(其導致動脈粥樣硬化病變)的凋亡或程序性細胞死亡有關(Geng，1997，HeartVesselsSuppl12，76)。在用黃胡蜂毒液(Vespulavenom)激發(fā)之后，過敏性受試者產生對IFNγ特異性的mRNA(Bonay，等人，1997，ClinExpImmunol.109，342)。大量細胞因子包括IFNγ的表達已顯示可增加下列遲發(fā)型超敏反應，因此顯示IFNγ在異位性皮炎中起作用(Szepietowski，等人，1997，BrJDermatol.137，195)。在致死性腦型瘧的案例中進行組織病理學和免疫組織學的研究。證據(jù)顯示已觀察到，在其他細胞因子之間IFNγ的增加，表示其在該疾病中起作用(Udomsangpetch等人，1997，AmJTropMedHyg.57，501)。自由基在各種感染性疾病的發(fā)病機制中的重要性已經確立。一氧化氮合成路徑可通過促炎細胞因子(如IFNγ)的誘導而得到激活，以回應某些病毒的感染(Akaike，等人，1998，ProcSocExpBiolMed.217，64)。患有肝炎B型病毒(HBV)長期感染的病人可能發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。HBV轉基因鼠中的病毒基因表達和復制可能受到由IFNγ、TNF和IL-2介導的轉錄后機制所抑制(Chisari，等人，1995，SpringerSeminImmunopathol.17，261)。IFNγ可選擇性地抑制細胞因子誘導的骨吸收。研究顯示此可通過一氧化氮(NO)的居間中間性(intermediacy)來實現(xiàn)，NO為骨的再建中重要的調節(jié)分子。NO可作為骨疾病的調節(jié)物而參與其中，這些疾病例如類風濕性關節(jié)炎、與腫瘤相關的骨質溶解和絕經后的骨質疏松癥(Evans，等人，1996，JBoneMinerRes.11，300)。在基因缺乏鼠身上所做的研究證實，IFNγ的IL-12依賴性的產生在早期寄生性生長的控制中是相當關鍵的。盡管這個過程與一氧化氮無關，但此慢性感染的控制確實表現(xiàn)出NO依賴性(Alexander等人，1997，PhilosTransRSocLondBBiolSci352，1355)。NO為重要的血管擴張藥并有證據(jù)確認其在心血管休克中所起的作用(Kilbourn，等人，1997，DisMon.43，277)。IFNγ為克隆氏病和炎性腸病(IBD)等疾病的慢性腸道發(fā)炎的進行所必須的物質，推測此過程通過CD4+淋巴細胞(可能是TH1表型)的居間中間性(Sartor1996，AlimentPharmacolTher.10Suppl2，43)。血清IgE水平的增加與各種異位性疾病如支氣管哮喘和異位性皮炎有關。IFNγ的含量和血清IgE具有負相關性，此結果暗示IFNγ在特異反應性的患者中起作用(Teramoto等人，1998，ClinExpAllergy28，74)。WO01/01986公開了聲稱具有抑制TNFα能力的特定化合物。在WO01/01986中公開的某些化合物顯示出可有效地治療下列疾病與HIV感染有關的癡呆、青光眼、視神經病變、視神經炎、視網膜缺血、激光引發(fā)的視覺損傷、手術或外傷引發(fā)的增殖性玻璃體視網膜病變、腦缺血、缺氧-局部缺血、低血糖、軟骨藻酸(domoicacid)中毒、缺氧癥、一氧化碳或錳或氰化物中毒、亨延頓(氏)舞蹈病、阿爾茨海默病、帕金森病、腦膜炎、多發(fā)性硬化癥和其他脫髓鞘性病、肌萎縮性(脊髓)側索硬化、頭部和脊髓外傷、癲癇發(fā)作、抽搐、橄欖體腦橋小腦萎縮、神經性疼痛綜合征、糖尿病神經病變、HIV相關的神經病、MERRF和MELAS綜合征、利伯(氏)病、韋尼克(氏)腦病、Rett綜合征、高半胱氨酸尿、血脯氨酸過多(癥)、高胱氨酸尿癥(hyperhomocysteinemia)、非酮性高甘氨酸血癥、羥丁酸氨基酸尿癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏癥、聯(lián)合系統(tǒng)病、鉛毒性腦病、Tourett綜合征、肝性腦病、藥物上癮、藥物耐受性、藥物依賴性、抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥。WO02/32862公開了促炎細胞因子(包括TNFα)的抑制劑可用于治療由于吸入煙霧(如香煙的煙)而造成的肺部的急性和慢性炎癥。很明顯TNFα拮抗劑還可用于治療子宮內膜異位，見EP1022027A1。在對RA的臨床試驗中，還表明英夫單抗可用于治療各種炎癥疾病，包括貝切特(氏)病、眼葡萄膜炎和強直性脊柱炎。胰腺炎還可通過炎癥介質的產生來調節(jié)，見JSurgRes2000May1590(2)95-101；Shock1998Sep.10(3)160-75。p38MAP激酶路徑在B.burgdorferi引發(fā)的炎癥中起作用，并可用于治療由萊姆(氏)病病藥劑所引發(fā)的炎癥(Anguita，J.等人，TheJournalofImmunology，2002，1686352-6357)。可調節(jié)一種或多種前述炎性細胞因子的釋放的化合物可用于治療與這些細胞因子的釋放相關的疾病。例如WO98/52558公開了表明可用于治療細胞因子介導的疾病的雜芳基脲化合物。WO99/23091公開了另一類可用作抗炎藥物的脲化合物。WO99/32463涉及芳基脲及它們在治療細胞因子疾病和蛋白水解酶介導的疾病中的用途。WO00/41698公開了該芳基脲可用于治療p38MAP激酶疾病。有效的抗p38MAP激酶的化合物還可用于治療各種類型的癌癥，如WO03/068223中所述。美國專利號5,162,360公開了可用于治療高膽固醇血癥和動脈粥u7樣硬化癥(atheroclerosis)的N-取代的芳基-N′-雜環(huán)取代的脲化合物。二取代的芳基和雜芳基化合物還公開在美國專利號6,080,763、6,319,921、6,297,381和6,358,945中。因此在這些專利中聲稱具有抗細胞因子活性的化合物可用于治療與發(fā)炎有關的疾病。上述提及的工作支持“細胞因子產生的抑制將有利于細胞因子介導的疾病的治療”的原理。因此，需要可用于治療這些疾病且具有最優(yōu)化效果、藥物代謝動力學和安全特征的小分子抑制劑的存在。
發(fā)明內容上述提及的工作支持“具有小分子化合物的細胞因子產生的抑制作用有利于多種疾病狀態(tài)的治療”的原理。因此，本發(fā)明的一個目的是提供式(I)的化合物本發(fā)明另一個目的是提供了使用本發(fā)明的新化合物來治療細胞因子介導的疾病和與炎癥(如慢性炎癥疾病)有關的病理情況的方法。本發(fā)明另一個目的還提供了上述新化合物的藥物組合物和制備過程。發(fā)明詳述在最廣泛的一般性具體實施方案中提供了式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體其中，Ar1為被一個R1所取代的芳香碳環(huán)，且其中Ar1獨立地被兩個R2基團取代，并且其中在相鄰環(huán)原子上的一個R1和一個R2任選形成五或六員碳環(huán)或雜環(huán)；R1為鹵素、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-或雜環(huán)-(CH2)m-，其中雜環(huán)基任選被C1-5烷基所取代；Q為N或CRp；Y為＞CRpRv、-CRp＝C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-或＞S(O)m；其中Ra、Rp、Rv、Rx和Ry每個獨立地為氫或C1-5烷基；X為-CH2、-N(Ra)-、-O-或-S-；W為N或CH；每個m獨立地為0、1或2；J選自C1-10烷基和碳環(huán)，每個任選被Rb所取代；R2選自C1-6烷基、C1-4?；?、芳酰基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)磺?；?SO2-CF3、和任選被C1-5烷基取代的C3-7環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、C1-4酰基、芳?；?、C1-4烷氧基和C3-7環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；每個R3、R4和R5獨立地選自氫、C1-6烷基和鹵素；R6任選連接在所指環(huán)中氮原子的鄰位或間位上，并選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、＞C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3酰基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基的雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基和異噻唑基的雜芳基，或芳基，每個烷基、烯基、?；㈦s環(huán)、雜芳基和芳基任選被一至三個羥基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8或NR7R8-C(O)-取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、羥基、C1-3烷氧基、苯氧基、芐氧基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基和雜環(huán)C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和芳基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?；每個R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8為C1-2?；?、苯甲?；蛉芜x被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基；以及Rb選自氫、C1-5烷基、羥基C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被鲜雒總€任選被部分或全部鹵化，或Rb選自C1-5烷基磺?；被?、羥基、氧代、鹵素、硝基和氰基(nitrile)。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Y是-O-，-S-，-NH-，-N(CH2CH3)-或-N(CH3)-；X是-N(Ra)-或-O-；Q是CH；J選自C1-10烷基、芳基或C3-7環(huán)烷基，每個任選被Rb取代；R2獨立地選自C1-6烷基、乙酰基、芳酰基、C1-5烷氧基、鹵素、甲氧基羰基、苯磺?；?SO2-CF3、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、乙酰基、芳?；1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；各R3、R4和R5為氫；Rb選自氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺?；被?、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基(nitrile)，或Rb選自選自吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜(thiomorpholinylsulfoxide)、硫代嗎啉基砜、二氧雜環(huán)戊基(dioxalanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二-氧雜環(huán)戊酮(dioxolanone)、1，3-二氧雜環(huán)己酮(dioxanone)、1，4-二噁烷基、哌啶酮基(piperidinonyl)、四氫嘧啶酮基、硫雜己環(huán)(pentamethylenesulfide)、環(huán)戊亞砜(pentamethylenesulfoxide)、環(huán)戊砜(pentamethylenesulfone)、四氫噻吩、環(huán)丁亞砜和環(huán)丁砜的雜環(huán)，以及選自吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脫氮腺苷(tubercidinyl)、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基的雜芳基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基(indanyl)和茚基，每個Ar1任選被一個R1取代，并獨立地被兩個R2基團取代；Y是-O-，-S-或-N(CH3)-；R6存在，且選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基的雜環(huán)，或選自苯基和萘基的芳基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和芳基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、羥基、C1-3烷氧基、苯氧基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、嗎啉基C0-4烷基、四氫呋喃基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈幻總€R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8為C1-2?；?、苯甲?；?，或任選被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中X是-O-；Y是-N(CH3)-；J為任選被Rb取代的C1-10烷基；R2獨立地選自C1-6烷基、C1-5烷氧基、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、C1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；R6選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的雜環(huán)或苯基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和苯基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、嗎啉基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?；每個R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-2烷基，或R7和R8為任選被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基所取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基；Rb選自氫、C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、C1-3磺?；被?、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基；或Rb選自吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、吖丙啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1為式(A)或(B)或其中當Ar1為式(A)時，則R1為NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-或雜環(huán)-(CH2)1-2-，其中雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，每個任選被C1-4烷基取代，且J為任選被Rb取代的C1-5烷基；或當Ar1為式(B)時，則R1為氫或鹵素；R2獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-5烷基、C1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；R6選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的雜環(huán)或苯基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和苯基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-2烷基、哌啶基、哌啶基C1-2烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-2烷基、嗎啉基、嗎啉基C1-2烷基、三唑基、三唑基C1-2烷基、咪唑基、咪唑基C1-2烷基、吡啶基和吡啶基C1-2烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1為式(A)或(B)或且R2選自及當Ar1為式(A)時，則當R1為J-S(O)2-N(Ra)-或J-N(Ra)-S(O)2-時，則J為C1-3烷基；且當R1為NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-或雜環(huán)-(CH2)1-2-，其中雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或C1-4烷基哌嗪基時，則J為任選被Rb取代的C1-3烷基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Rb選自氫、C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、羥基、鹵素；或Rb選自嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Rb選自氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基；或Rb選自嗎啉基、哌啶基和吡啶基。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1為式(A)。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1為式(B)。在另一具體實施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1為下列為本發(fā)明的代表性化合物，其根據(jù)一般方案和操作制備得到，并且舉例如下表I或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體。本發(fā)明優(yōu)選的化合物如表II中所列的。表II或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體。下列為本發(fā)明的代表性化合物，其可由一般方案和操作制備得到，其實例如下表III或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體。在本申請的上文中所公開的所有化合物中，在命名與結構沖突時，應當理解該化合物由該結構所定義。根據(jù)本發(fā)明，特別重要的化合物為式(I)的化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含義，可用作具有抗細胞因子活性的藥物組合物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含義，在制備用于治療和/或預防細胞因子介導的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含作為活性物質的一種或多種式(I)化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含義，或其藥學上可接受的衍生物，任選地與常規(guī)的賦形劑和/或載體聯(lián)合。本發(fā)明的化合物還包括它們的同位素標記的形式。本發(fā)明的組合中的活性藥劑的同位素標記形式與所述的活性藥劑是相同的，但事實上該活性藥劑的一個或多個原子已被具有原子量或質量數(shù)與該原子的原子量或質量數(shù)不同的原子所取代。市售可得的并可根據(jù)已確定的方法并入本發(fā)明的組合中的活性藥劑的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，即分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的組合中的活性藥劑、其前藥，或含有一種或多種上述的同位素和/或其他原子的其他同位素的藥學上可接受的鹽，包括在本發(fā)明的范疇中。本發(fā)明包括使用上述含有一個或多個不對稱碳原子且可以外消旋化合物和外消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構物的混合物以及個別的非對映異構物形式存在的任何化合物。這些化合物的所有這些異構型式都清楚地包括在本發(fā)明中。每個立體中心的碳可為R構型或S構型，或這些構型的組合。有些式(I)的化合物可以超過一種互變異構的形式存在。本發(fā)明包括使用所有這些互變異構體的方法。本說明書文中所使用的術語，除非另有說明，本領域一般技術人員都應該理解其一般意義。例如，“C1-4烷氧基”為末端帶有氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。應當理解所有的烷基、烯基和炔基基團其結構上可能帶有支鏈或無支鏈，除非另外列出。其他更具體的定義如下本專利說明書中使用的術語“芳酰基”應理解指的是“苯甲?；被颉拜刘；?naphthoyl)”。碳環(huán)包括含有3至12個碳原子的烴環(huán)。這些碳環(huán)可為芳環(huán)或非芳環(huán)系統(tǒng)。非芳環(huán)系統(tǒng)可為單或多元不飽和的。優(yōu)選的碳環(huán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、苯基、茚滿基、茚基、苯并環(huán)丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、十氫萘基(decahydronaphthyl)、苯并環(huán)庚烷基(benzocycloheptanyl)和苯并環(huán)庚烯基。環(huán)烷基的某些術語，如環(huán)丁烷基和環(huán)丁基應可交換使用。術語“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的非芳香4-8員(但優(yōu)選為5或6員)單環(huán)或非芳香8-11員二環(huán)雜環(huán)基，可為飽和或不飽和的。每個雜環(huán)含有碳原子和一或多個，優(yōu)選為1至4個選自氮、氧和硫的雜原子。該雜環(huán)可通過任何環(huán)原子連接以得到穩(wěn)定結構。除非另有說明，雜環(huán)包括但不限于例如吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氧雜環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊酮、1，3-二氧雜環(huán)己酮、1，4-二噁烷基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、硫雜己環(huán)、環(huán)戊亞砜、環(huán)戊砜、四氫噻吩、環(huán)丁亞砜和環(huán)丁砜。應當理解術語“雜芳基”指的是含有1-4個雜原子，如N、O和S的芳香5-8員單環(huán)或8-11員二環(huán)。除非另有說明，該雜芳基包括吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脫氮腺苷(tubercidinyl)、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基。如本文中所用的術語“雜原子”應當理解指的是不為碳的原子，例如O、N、S和P。在所有烷基基團或碳鏈中，一或多個碳原子可任選被雜原子O、S或N取代，應當理解若N不被取代，則為NH，還應理解該雜原子可被支鏈或無支鏈的碳鏈中的末端碳原子或內部碳原子取代。該基團可如本文中上述由例如氧基(oxo)的基團取代，以得到定義的基團，例如但不限于烷氧基羰基、?；Ⅴ０被?amido)和硫代基(thioxo)。如本文中所用的術語“芳基”應當理解為指的是如文中定義的芳碳環(huán)或雜芳基。每個芳基或雜芳基除非另有說明，包括部分或完全氫化的衍生物。例如喹啉基可包括十氫喹啉基和四氫喹啉基，萘基可包括它的氫化衍生物如四氫萘基。本文所述的芳基和雜芳基化合物的其他部分或完全氫化衍生物對于本領域一般技術人員是顯而易見的。如文中所使用的“氮”和“硫”包括任何氮和硫的氧化形式及任何堿性氮的季銨化形式(quaternizedform)。例如對于-S-C1-6烷基而言，除非另有說明，應當理解包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基。如本說明書中所用的術語“鹵素”應當理解指的是溴化物、氯化物、氟化物或碘化物，優(yōu)選為氟化物?！安糠只蛲耆u化”(“部分或完全氟化”)的定義為在一或多個碳原子上被一或多個鹵素原子所取代，例如單、二或三鹵代衍生物。對于烷基，非限制性實例為-CH2CHF2、-CF3等。本領域一般技術人員應當理解，本發(fā)明的化合物僅指那些被視為是“化學穩(wěn)定”的化合物。例如具有“懸空鍵(danglingvalency)”或“負碳離子(carbanion)”的化合物并未包括在本文所公開的本發(fā)明方法中的化合物。本發(fā)明包括式(I)的化合物的藥學上可接受的衍生物?！八帉W上可接受的衍生物”是指任何藥學上可接受的鹽或酯，或在給藥于病人時，能夠(直接或間接)提供用于本發(fā)明化合物的任何其他化合物，或其藥理學活性的代謝物或藥理學活性的殘基。具有藥理學活性的代謝物應理解指的是本發(fā)明中能夠通過酵代謝或化學代謝的任何化合物。此包括例如式(I)的羥基化或氧化的衍生物化合物。藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機和有機酸和堿的這些鹽。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、延胡索酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸(glycolic)、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯硫酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸和苯磺酸。其他酸例如草酸，盡管它們本身并不是藥學上可接受的，但可用于鹽的制備，用作獲得該化合物和它們的藥學上可接受的酸加成鹽的中間體。衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和N-(C1-C4烷基)4+鹽。此外，在本發(fā)明的范圍中使用式(I)化合物的前藥。前藥包括在簡單的化學轉化之后經修飾可產生本發(fā)明化合物的那些化合物。簡單的化學轉化包括水解、氧化和還原。特別地，當將前藥給藥于患者時，可將前藥轉化成本文上述所公開的化合物，因此給予所需的藥理學作用。一般合成方法本發(fā)明另外提供了制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明的化合物可由下述的一般方法和實施例制備得到，并且這些方法對于本領域一般技術人員是已知的。本發(fā)明進一步引用美國專利號6,358,945、美國申請?zhí)?9/714,539、09/834,797、10/120,028、10/143,322和10/147,675。美國申請?zhí)?0/264,689教導了其他制備氨磺酰中間體的方法。前述各項美國案例皆以全文引用的方式并入本文中。在所有方案中，除非另有說明，下列式中的Ar1、X、Y、W和R3-R6具有如文中上述的本發(fā)明式(I)的定義中對這些基團所定義的含義。用于下列合成的中間體為可市售的或通過本領域一般技術人員已知的方法很容易制備的化合物。反應過程可通過傳統(tǒng)方法如薄層色譜法(TLC)監(jiān)控。中間體和產物可通過本領域已知的方法包括柱色譜法、HPLC或重結晶進行純化。其中Q為碳原子的本發(fā)明化合物可按照方案I和II中所描述的方法制備。其中Q為氮原子的本發(fā)明化合物可由類似的方法制備，此方法很明顯為本領域一般技術人員所知的。方案I如方案I所說明的，利用本領域已知的標準偶合條件，使帶有Ar1的胺與羧酸III進行偶合，其中P為保護基(見范例M.Bodanszky，1984，ThePracticeofPeptideSynthesis，Springer-Verlag)。例如，可在合適的溶劑如DMF中，使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理，接著用1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)處理，將III和II偶合。可通過本領域已知的標準方法實現(xiàn)保護基團P的去除以提供V。例如，如果P為苯甲基，可通過在合適的溶劑如EtOH中，在催化劑如鈀碳的存在下，利用氫氣處理IV而將其除去。然后將生成的中間體V與帶有R6的所要求的鹵代雜環(huán)VI(Z＝鹵素)在合適的堿存在下進行偶合，以制備得到I。Ar1和R6可進一步利用本領域已知的標準合成方法加以修飾，以制備得到式(I)的其他化合物。下列合成實施例的部分中將描述多個具體的實施例。在上述方法的變形方法中，可將VI與具有中心雜環(huán)的Ar1NH2進行偶合的順序加以顛倒。將其描述在方案II中。方案II如上所說明的，將酯VII(R＝低級烷基如甲基或乙基，P＝保護基)按照如上所述脫保護，并按照如上所述將得到的中間體VIII偶合以得到酯IX。使用標準的水解條件加以水解，并將得到的酸和Ar1NH2進行偶合，以提供I。如上所述，可將Ar1和R6利用本領域已知的標準合成方法進一步修飾，以制備得到式(I)的其他化合物。下列的合成實施例部分描述了一些具體的實施例。合成實施例實施例11-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺?；被?2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成形成吲哚核心的相似過程請參見R.Albrecht等人Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1985，20，59-60。在裝有冷凝器和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶內，放入2-硝基-3-甲基酚(50.8g，331.5mmol)、500mL無水乙腈和碳酸鉀(57.3g，414.3mmol)，黃色溶液變成橙色。攪拌時，將芐基溴(39.4mL，331.5mmol)通過注射器緩緩加入，之后將混合物加熱至溫和回流過夜并冷卻。形成橙色沉淀物。用水使反應淬滅(quenched)并用EtOAc萃取三次。將合并的有機萃取液以鹽水洗，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。得到所要的黃色油狀苯甲醚80.7g(定量)。將叔丁醇鉀溶液(1.0M的THF溶液，100mL，100mmol)放入惰性氣體環(huán)境的圓底燒瓶中。之后加入醚(370mL)使溶液變成深色(murky)，接著加入二乙酸二乙酯(14.0mL，103.1mmol)，此時溶液變成黃色，攪拌10分鐘之后，從上面直接加入苯甲醚(24.3g，99.9mmol)至燒瓶中，將混合物放置過夜。加熱此反應至緩慢回流18h，之后放置室溫過夜。形成橙色沉淀物。將沉淀產物經布氏(Buchner)漏斗過濾并以乙醚清洗，制備得到所要的濃縮產物29.1g的鉀鹽。在裝有冷凝器和機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶內，放入由上面得到的鉀鹽(29.1g，76.3mmol)和250mL冰醋酸。加入鐵粉末(25.6g，458.0mmol)并在100℃下攪拌此反應1h，之后使其冷卻。加入EtOAc(800mL)并利用硅藻土過濾此混合物并放置過夜。緩慢加入NaHCO3飽和水溶液至濾液中，觀察到很多氣泡產生。分離兩層，并用水和鹽水洗有機層，干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。將得到的產物在高真空中干燥過夜。然后在EtOH/MeOH混合物中加熱并利用活性炭脫色、過濾并真空濃縮，制備得到7.5g的所要的吲哚酯。將吲哚酯(19.0g，64.3mmol)于室溫下溶解在160mL無水DMF中，并以分批加入氫化鈉(sodiumhydride)(4.0g，100mmol)處理。一旦將混合物冷卻回室溫，加入碘甲烷(6.2mL，100mmol)。再次觀察到劇烈地加熱。加入另外等量的碘甲烷。將此混合物攪拌過夜，接著分配在EtOAc和飽和氯化銨水溶液之間。用水清洗有機相兩次，之后用鹽水洗，干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮，剩下棕色油狀物。利用柱色譜法在SiO2上將產物純化，使用10，20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液。此1-甲基吲哚酯(17.2g，甲酯(methylesters)和乙酯(ethylesters)的混合物)以淡黃色固體分離出來。將上述的酯(4.01g，13.0mmol)置入100mLTHF中，并用溶解在15mL水中的LiOH水合物(1.1g，26.0mmol)處理。將得到的稍深色(murky)的溶液在室溫下劇烈攪拌3天。之后利用稀的鹽酸水溶液加以酸化至pH～1，并用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗萃取液兩次，并干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。得到白色固體的羧酸(3.75g，定量)。將羧酸(0.93g，3.31mmol)在10mL無水DMF中于室溫和氮氣下，利用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(tetramethyluroniumhexafluorophosphateHATU)(1.71g，4.50mmol)、三乙胺(1.75mL，12.57mmol)和催化的1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(231mg，1.70mmol)處理。放置在室溫10分鐘之后，一次加入苯胺鹽酸鹽。將此混合物在室溫下攪拌過夜，之后用EtOAc稀釋，用水洗，用鹽酸水溶液稀釋，再次用水洗，最后用鹽水洗。然后干燥溶液(MgSO4)、過濾并真空濃縮，剩下棕色泡沫狀物。通過使用EtOAc的己烷溶液作為洗脫液混合物的SiO2柱色譜法純化此產物，得到所要的白色固體的酰胺(1.05g)。將上述酰胺(1.00g，1.87mmol)分散在25mLEtOH無水溶液中。利用吸管加入20％Pd(OH)2在EtOH中的漿液(230mg)，在氫氣下攪拌混合物，3小時之后，將該反應利用硅藻土過濾并真空濃縮，得到淺黃色固體的脫芐基化羥基吲哚酰胺(843mg)。將羥基吲哚酰胺(824mg，1.85mmol)溶解在無水乙腈中，加入DBU(0.277mL，1.85mmol)，接著加入2，4-二氯嘧啶(276mg，1.85mmol)，并將該反應在室溫下攪拌1.5小時，真空濃縮。將殘留物放入SiO2柱中并純化，再用EtOAc的己烷溶液洗脫。分離出白色固體的2-氯嘧啶基醚(367mg)。將2-氯嘧啶基醚(104mg，0.186mmol)放入1.5mL無水THF中，接著放入1-甲基哌嗪(0.042mL，0.375mmol)。將此混合物在密封管中于75℃攪拌過夜。然后使之冷卻，然后加水并用CH2Cl2萃取兩次。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮，留下橙色泡沫狀物。將其溶解在乙腈中并加熱直到灰白色固體產物沉淀出來，通過布氏漏斗過濾收集此固體并在空氣中干燥。得到灰白色固體的標題化合物(80mg)。實施例21-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將2-氯嘧啶基醚中間體(75mg，0.13mmol)(見實施例1)溶解在1.0mL無水THF中，用三乙胺(21μL，0.15mmol)和4-氨基乙基嗎啉(18μL，0.13mmol)處理。將溶液放置在密封管中并于75℃水浴中攪拌過夜。之后讓反應冷卻，在水和EtOAc之間分配，并用較多的EtOAc萃取水相。將此合并的有機萃取液干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮，剩下黃色泡沫狀物(92mg)。利用SiO2柱色譜法純化此產物，并使用MeOH的二氯甲烷作為洗脫液。將得到的白色泡沫懸浮在少許乙腈中，并加熱至沸騰直到它溶解為止。緩慢冷卻至室溫后，沉淀出所需要的氨基-嘧啶基醚的結晶。利用布氏漏斗真空過濾收集，得到標題化合物(57mg)，熔點為201-202℃。實施例31-甲基-7-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺?；被?2-甲氧基-苯基)-酰胺將2-氯嘧啶基醚中間體(500mg，0.896mmol)(見實施例1)、乙烯基三丁基錫(600mg，1.89mmol)、BHT(20mg)和(PPh3)4Pd(50m，0.045mmol)于氬氣下懸浮在除氣的甲苯(10mL)中，并于115℃加熱3小時。使反應混合物冷卻，用EtOAc(100mL)稀釋，以鹽水(10mL)清洗并用MgSO4干燥。硅膠色譜法(用0％至80％EtOAc的己烷溶液進行梯度洗脫)，制備得到所要的淡黃色固體的2-乙烯基嘧啶醚中間體(302mg，61％)。將乙烯基嘧啶醚(152mg，0.277mmol)溶解在8∶1的丙酮/水溶液(10mL)中。加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(150mg，1.28mmol)和OsO4(50μL的2.5wt％的叔丁醇溶液)，并在室溫下攪拌此反應6小時。加入溶于水(20mL)中的硫化鈉(250mg)，并在室溫下攪拌此溶液15分鐘。利用二氯甲烷(4×20mL)萃取反應混合物，并將合并的有機萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。從二氯甲烷/己烷中重結晶之后可得白色粉末的所要的二醇(105mg，65％)。用2分鐘的時間，向劇烈攪拌的硅膠(20g)的二氯甲烷(80mL)懸浮液中加入過碘化鈉(1.40g，6.55mmol)的水(10mL)溶液。然后一次加入此二醇(1.25g，2.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室溫下攪拌2小時之后，將混合物通過含有大量二氯甲烷和EtOAc清洗液的燒結的玻璃料進行過濾。將濾液通過MgSO4進行干燥并濃縮，制備得到淡棕色固體的所需醛(1.08g，91％)。向劇烈攪拌的醛(52mg，0.094mmol)、嗎啉(200μL)和醋酸(150μL)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(100mg，0.472mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。加入飽和NaHCO3(1mL)和鹽水(3mL)，并將此混合物再攪拌10分鐘。利用二氯甲烷(3×20mL)萃取之后經干燥(MgSO4)將溶劑除去。由硅膠色譜法(利用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液和0.3％NH4OH進行梯度洗脫)，可得到灰白色固體的標題化合物(40mg，68％)。實施例41-甲基-7-(嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺?；被?2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將2-氯嘧啶基醚(100mg，0.179mmol)(見實施例1)溶解在EtOH和CH3CN的混合物(4∶1，總量10mL，利用熱槍使之完全溶解)中。使反應在氮氣下冷卻至室溫，之后加入10％的鈀碳(35mg)，將反應容器用氫氣吹數(shù)次。在氫氣下攪拌此反應，在室溫下攪拌4小時之后，利用硅藻土過濾此反應并用CH3CN洗。在真空中除去溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2中(并非完全溶解)，并利用快速柱色譜法純化，用EtOAc/己烷作為洗脫液混合液，制備得到24mg的標題化合物。實施例51-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺?；被?2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將氯嘧啶基醚中間體(見實施例1)(0.250g，0.448mmol)溶解在裝有5mLCH3CN的15mL壓力管中。將4-(2-羥基乙基)-嗎啉(0.080g，0.61mmol)和DBU(0.11g，0.73mmol)一次加入。該管使用5mLCH3CN朝下清洗，密封并加熱至約95℃(油浴溫度)達48小時。油浴溫度提高至110℃并持續(xù)再加熱18小時。讓反應冷卻，萃取放入琥珀油中并分散至EtOAc和水之間。用水清洗有機相，之后用鹽水洗并以MgSO4干燥。將有機層再度萃取入約300mg的琥珀油中，在二氧化硅上吸收，利用SiO2快速柱色譜法進行純化，并使用5-25％iPrOH的CH2Cl2溶液作為洗脫液。富含產物的那部分濃縮物可得到40mg的標題化合物。實施例61-甲基-7-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺?；被?2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將10％Pd/C(250mg)加入到吲哚酯中間體(見實施例1)(1.26g，～4mmol)的25mLEtOAc溶液中。向反應容器中通入氮氣。通過注射筒加入1，4-環(huán)己二烯(1.92mL，20.5mmol)。加熱反應混合液使之回流5小時，之后冷卻至室溫，用硅藻土墊過濾并用EtOAc沖洗。得到的溶液經蒸發(fā)得到粉紅色固體，再通過SiO2的柱色譜法(4∶1己烷-EtOAc)純化后得到740mg所要的7-羥基吲哚中間體。將NaH(40mg，60％的礦物油分散體)加入到7-羥基吲哚(200mg，0.912mmol)的2mL干燥THF的溶液中，得到深藍色溶液。將4-氯吡啶-2-羧酸-叔丁基酯(256mg，1.20mmol)的1mLDMF溶液加入并將該混合物在氮氣下加熱至120℃5小時。冷卻之后，用EtOAc稀釋此反應混合物，用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)并過濾。除去溶劑后，利用硅膠柱色譜法純化殘余物，用4∶1的己烷-EtOAc洗脫，得到50mg所要的二酯。將上述二酯(170mg，0.43mmol)溶解在4mLCH2Cl2中，加入1，3-二甲氧基苯和1mL的TFA，并將該反應攪拌過夜。除去溶劑后，加水至油性殘余物中，并利用NaHCO3將pH值調整至3-4，再用CH2Cl2萃取。用鹽水洗萃取液，干燥(Na2SO4)并過濾。除去溶劑后，將所要的羧酸用在下一步驟中，不需進一步純化。將Hunig′s堿(200μL，1.15mmol)、HATU(226mg，0.576mmol)、HOAt(8.2mg，0.06mmol)和MeNH2(0.5mL的2.0MTHF溶液，1mmol)依次加入到羧酸(160mg，0.47mmol)的2mLDMF溶液中。將此反應攪拌過夜，之后用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗并干燥(Na2SO4)。除去溶劑后，利用SiO2柱色譜法(3∶1己烷-EtOAc)純化殘余物，得到120mg所要的甲基酰胺。將上述的甲基酰胺(110mg，0.311mmol)溶解在3mLTHF中，并加入LiOH(26mg，0.62mmol)成為在1mL水中的溶液。在室溫下攪拌此混合物過夜，反應混合物在CH2Cl2和水之間分配，并分離水且用鹽酸將pH值調整至3-4，再用CH2Cl2萃取。合并的有機層用鹽水洗，干燥(Na2SO4)并過濾。除去溶劑后，獲得固體羧酸，不需任何純化及可用于下一步驟。將Hunig′s堿(87μL，0.50mmol)加入到上述的羧酸(60mg，0.185mmol)在1.5mL的DMF溶液中。5分鐘之后加入HATU(90.2mg，0.23mmol)和HOAt(5.0mg，0.037mmol)，接著加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(51.8mg，0.190mmol)。將混合物攪拌過夜，之后用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗、干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產物利用快速柱色譜法(3-5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化兩次，得到85mg帶有一些不純物的所要的產物。最后利用反相HPLC(水∶乙腈)純化得到45mg的標題化合物。實施例71-甲基-7-(2-嗎啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將2-甲基-4-氯吡啶(1.00g，7.84mmol)、NBS(1.42mg，8.00mmol)和過氧化苯甲酰(～10mg)于10mLCCl4中的混合物加熱至回流5小時。冷卻之后，將反應混合物過濾，并將濾液濃縮以得到粗產物混合物，將其溶解在DMF中并用嗎啉(1.00mL)和K2CO3(1g)處理。將混合物攪拌過夜，之后用EtOAc稀釋混合物，再用水、鹽水洗，用Na2SO4過濾并真空濃縮。利用SiO2柱色譜法以純化此粗產物，得到所要的2-嗎啉甲基-4-氯吡啶400mg。將NaH(86.4mg，60％的礦物油分散體，2.16mmol)加入到7-羥基吲哚酯(見實施例6)(473.6mg，2.16mmol)的10mL干燥的DMF溶液中，得到深藍色溶液。加入上述得到的在3mLDMF中的4-氯吡啶中間體(380mg，1.79mmol)，并將此混合物在密封管中加熱至140℃達4.5小時。冷卻之后，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)并過濾。除去溶劑后，利用硅膠柱色譜法純化殘余物，并以1-4％的MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到240mg未反應的氯吡啶和所要的醚中間體的混合物，此不需進一步純化及可用于下一步驟。將上述醚和未反應的氯吡啶的混合物溶解在3mLTHF中，并用1mLLiOH(60mg)水溶液處理。將反應混合物攪拌過夜，之后真空濃縮。用1MNaOH稀釋殘余物，并用乙醚萃取以除去未反應的7-羥基吲哚酯和氯吡啶。之后用2M鹽酸將水層酸化至pH4-5，再用CH2Cl2萃取六次。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，得到68mg的所要的吲哚酸。將Hunig′s堿(87μL，0.50mmol)加入到吲哚酸(65.0mg，0.177mmol)在2mLDMF的溶液中。5分鐘之后，加入HATU(90.2mg，0.23mmol)和HOAt(5mg，0.037mmol)，接著加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(49mg，0.180mmol)。將此混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋該反應混合物，用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。粗產物可利用制備型TLC(10％MeOH的DCM溶液)加以純化，得到35mg的產物，利用反相HPLC純化以得到20mg的標題化合物。實施例87-(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將4-氯吡啶-2-羧酸(2.00g，12.69mmol)、碘甲烷(1.25mL，20.0mmol)和DBU(3.34mL，22.0mmol)在20mL干燥乙腈中的混合物攪拌2天。用乙醚稀釋反應混合物，用水、鹽水洗，用Na2SO4干燥并濃縮。利用硅膠色譜法純化殘余物，得到1.6g所要的甲基酯。將上述酯(700mg，4.10mmol)的10mLTHF溶液加入到DIBAL的甲苯(1M，12.3mL，12.3mmol)和THF(1∶1)的冰鹽浴溶液中。加入之后，將反應混合物加溫至室溫并攪拌3小時。之后將反應混合物和5mL的4MNaOH倒入碎冰中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到450mg的所要的醇，此不需純化即可用于下一步驟中。將NaH(144mg，60％的礦物油分散體，3.60mmol)加入到上述醇(430mg，3.0mmol)的DMF(10mL)溶液中，之后將混合物放置在冰浴中冷卻。之后加入芐基溴(437μL，3.60mmol)并在室溫下攪拌混合物3小時。后處理正常的水溶液并經短柱色譜法純化后，可得到600mg的所要的苯甲基醚。在Schlenk管中加入Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)、K3PO4(525mg，2.40mmol)、二-叔丁基二苯基膦(42mg，0.14mmol)和7-羥基吲哚酯(見實施例6)(307mg，1.4mmol)，用隔膜加蓋并通入氬氣。之后通過注射器加入上述得到的苯甲醚(270mg，1.16mmol)在3mL甲苯的溶液。在100℃下加熱此混合物并在氬氣下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土層過濾，并將固體殘余物用CH2Cl2洗。將合并的濾液加以濃縮，利用柱色譜法純化粗產物，得到61％產量的所要的吲哚醚。將LiOH(120mg，2.86mmol)在2.5mL水中的水溶液加入到吲哚醚(400mg，0.96mmol)的8mLTHF溶液中。將混合物攪拌過夜，之后用水稀釋，用2N鹽酸酸化至pH4-5，再用CH2Cl2萃取。用水、鹽水洗合并的萃取液，并用Na2SO4干燥且真空濃縮，得到360mg的所要的羧酸，此不需純化即具有足夠純度以用于下一步驟。將Hunig′s堿(418μL，2.4mmol)加入到吲哚羧酸(360mg，0.93mmol)在4mL的DMF的溶液中。5分鐘之后，加入HATU(439mg，1.12mmol)和HOAt(12mg，0.09mmol)，接著加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(253mg，0.93mmol)。將此混合物攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。利用柱色譜法(1∶2己烷-EtOAc)純化粗產物，得到390mg的所要的酰胺。將2mL濃鹽酸加入到酰胺(390mg，0.61mmol)的4mLHOAc溶液中，并將混合物在100℃加熱3小時。冷卻之后，將反應混合物倒入碎冰中，將pH值調整至5-6，用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗，并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，利用柱色譜法(3-5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化殘余物，得到180mg的所要的脫芐基化吡啶甲醇。將Ph3P(36mg，0.14mmol)于0℃加入到吡啶甲醇(63mg，0.11mmol)和CBr4(76mg，0.23mmol)于2mLCH2Cl2的溶液中，并在0℃中攪拌混合物1小時。將反應混合物真空濃縮，并將得到的黃色泡沫狀物溶于2mLDMF中，向其中加入1mL的2MMe2NH的THF溶液和固體K2CO3。在室溫下攪拌此混合物3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。利用柱色譜法純化粗產物，得到15mg的標題化合物。實施例91-甲基-7-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺的合成在室溫下將t-BuOK的THF溶液(1.0M，10mL，10mmol)加入到7-羥基吲哚酯(見實施例6)(2.10g，10mmol)于DMSO(25mL)的溶液中。此反應的顏色從紅變?yōu)榫G。之后加入2，4-二氯嘧啶(1.50g，10mmol)。將反應混合物于70℃加熱3小時。使反應冷卻，用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機物用水和鹽水洗，利用MgSO4干燥過濾并濃縮，得到粗制固體。將該固體以30％的EtOAc/己烷研磨并過濾，得到1.4g的所要的醚。將濾液濃縮并用SiO2的柱色譜法(15％-40％EtOAc/己烷洗脫液)純化，得到額外1.2g白色固體的醚中間體，混合產量為2.6g(78％)。向密封管中的上述氯-嘧啶醚(1.00g，3.01mmol)的15mL無水THF的溶液中加入6.0當量的MeNH2的THF溶液。將反應在70℃加熱過夜，之后冷卻至室溫，利用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗有機物，干燥、過濾并濃縮，得到泡沫狀物，利用快速柱色譜法在SiO2上(20％-50％EtOAc/己烷洗脫液)純化，得到812mg所要的甲基氨基-嘧啶中間體。向上述中間體(812mg，2.49mmol)的MeOH/THF(15mL/15mL)的溶液中加入LiOH水溶液(313mg在2mL的水中)。反應顏色變?yōu)榈G色。將該反應在室溫下攪拌6小時，然后真空濃縮。加入水，將混合物用Et2O洗，并除去有機層。將水層用3NHCl酸化至pH為3-4，并用EtOAc萃取。干燥合并的有機萃取液，過濾(Na2SO4)并濃縮，制備得到580mg的淡粉紅色固體的吲哚羧酸。將HATU(141mg，0.37mmol)、TEA(104μL，0.41mmol)和HOAc(25mL，0.19mmol)加入到上述吲哚羧酸(122mg，0.41mmol)的DMF溶液中。10分鐘之后，一次加入苯胺中間體(88mg，0.37mmol)，在室溫下攪拌混合物8小時。然后將混合物用EtOAc稀釋并用水洗，通過用0.5N鹽酸水溶液洗而除去大多數(shù)的起始苯胺。將得到的有機物利用MgSO4干燥、過濾和濃縮，以得到油狀物，將其通過柱色譜法在SiO2上(3％-10％MeOH/CH2Cl2洗脫液)接著以制備型TLC加以純化，得到110mg的標題化合物。實施例101-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成將嗎啉(65μL，0.75mmol)和醋酸(35μL，0.61mmol)加入到如上所述的烯烴(200mg，0.364mmol)的EtOH(3mL)懸浮液中。在氮氣下將此混合物加熱至80℃達4小時，之后可得一均質溶液。用二氯甲烷(10mL)稀釋此反應并在無水K2CO3上攪拌30分鐘，之后將溶液過濾并濃縮。利用Et2O研磨殘余物可得黃褐色粉末的產物(221mg，95％)。實施例111-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺的合成在干燥的氮氣下，將草酰氯(6.0mL的2M二氯甲烷溶液，12mmol)和DMF(10μL)加入到吲哚羧酸(2.10g，7.47mmol)的二氯甲烷(40mL)懸浮液中。在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時之后，真空濃縮得到的黃色溶液以制備得到粗的黃色粉末狀的?；取⒋宋镔|溶解在THF(50mL)中，并將N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(2.13g，7.50mmol)、吡啶(971μL，12.0mmol)和DMAP(50mg)加入到此溶液中。在環(huán)境溫度下將該反應攪拌4天，之后吸收到二氯甲烷(300mL)中，用飽和NaHCO3(40mL)洗并真空濃縮。將得到的固體用乙醚研磨，得到分析純的白色粉末狀產物(2.94g，72％)。O-脫芐基化反應以及進一步轉化成標題化合物可按照前述的方法(實施例1)進行，即可得標題化合物。實施例12N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺的合成將咪唑(12.0g，176.3mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(13.3g，88.1mmol)加入到4-羥基苯乙酮(10.0g，73.5mmol)的DMF(74mL)溶液中。在室溫下攪拌此無色溶液0.75小時，之后用飽和NaHCO3水溶液使之淬滅。用己烷萃取水相并將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗。利用硫酸鈉使有機層干燥、過濾并濃縮，以提供甲硅烷基醚(18.0g，98％)，此為白色固體不需進一步純化即可利用。將甲基(三苯基膦)溴化物(17.1g，48.0mmol)懸浮在THF(96mL)中，并冷卻至0℃。將正丁基鋰(2.5M的甲烷溶液，19.2mL，48.0mmol)滴加入混合物中。在室溫下攪拌此紅色溶液0.5小時。加入由上得到的苯乙酮甲硅烷基醚(10.0g，40.0mmol)。溶液變?yōu)榱咙S色并形成白色沉淀。在室溫下攪拌此混合物1小時，之后利用飽和NaHCO3水溶液使溶液淬滅。用二乙基醚萃取水相，并將合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗。將有機層經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將得到的混合物通過硅膠塞(己烷)洗脫，并濃縮濾液以提供無色油狀物質的苯乙烯(8.36g，84％)。將二乙基鋅(1.0M的己烷溶液，69mL，69mmol)在0℃加入到上述苯乙烯中間體(6.85g，27.6mmol)的二氯乙烷溶液中。之后將二碘甲烷(11.2mL，138mmol)滴加入溶液中，將得到的混合物在0℃攪拌0.5小時，并溫熱至室溫2小時。利用飽和NH4Cl水溶液使此不透明混合物淬滅。用二氯甲烷萃取水相，并用飽和NaHCO3水溶液洗合并的有機層。利用硫酸鈉干燥有機層，經硅藻土過濾之后濃縮此溶液。將粗殘余物溶解在THF(50mL)中，并在室溫下加入TBAF(1.0M的THF溶液，28mL，28mmol)。攪拌溶液2小時，之后用1.0M鹽酸水溶液終止。用EtOAc萃取水相并用飽和NaHCO3水溶液洗合并的有機層。利用硫酸鈉使有機層干燥、過濾并濃縮。通過硅膠色譜法(1％，2-丙醇/12％EtOAc的己烷溶液)純化，制備得到白色固體的酚(2.77g，68％)。將(NO)18-冠(crown)-6·H(NO3)21(18.0g，43.0mmol)加入到酚(2.77g，18.7mmol)的EtOAc溶液中。將反應混合物加熱至回流5分鐘并冷卻至室溫。將混合物倒入到1.0M鹽酸水溶液中。用二乙基醚萃取水相，將合并的有機層利用硫酸鈉進行干燥、過濾并濃縮。將殘余物溶解在乙腈/MeOH(9∶1，62mL)中，并冷卻至0℃，并緩慢加入N，N-二異丙基乙基胺(13mL，74.8mmol)。將此深紅色溶液溫熱至室溫，并將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，18.7mL，37.4mmol)緩慢加入以控制氮的放出。在室溫下攪拌0.5小時后，濃縮混合物并將混合物在二氯甲烷和NH4Cl飽和水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水層，并用硫酸鈉干燥此合并的萃取液、過濾并濃縮。利用硅膠色譜法(6％EtOAc的己烷溶液)純化，制備得到紅色油狀物的二硝基茴香醚(2.21g，47％)。將氯化錫(II)二水合物(11.9g，52.6mmol)加入到上述二硝基茴香醚(2.21g，8.76mmol)的EtOAc(30mL)溶液中。將混合物加熱至回流0.25小時，使溶液變成紅色。使溶液冷卻至室溫并倒入2.0MNaOH水溶液中。用EtOAc萃取水相并用NaHCO3飽和水溶液洗合并的有機層。用硫酸鈉干燥此有機層，通過硅膠塞(在二氯甲烷中的1％氫氧化銨)洗脫、過濾并濃縮。將殘余物溶解在二乙基醚中并用1.0M鹽酸萃取3次。使用2.0MNaOH將合并的水層的pH值調至12并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥此合并的萃取液、過濾并濃縮以提供紅色油狀物的二氨基茴香醚(860mg，52％)。將三乙胺(521μL，3.74mmol)在-10℃加入到上述二氨基茴香醚(718mg，3.74mmol)的二氯甲烷溶液中。之后用10分鐘的時間滴加甲磺酰氯(290μL，3.74mmol)，并用2小時使得到的溶液加溫至室溫。利用NaHCO3飽和水溶液使混合物淬滅并用二氯甲烷萃取水層。用硫酸鈉使合并的有機層干燥、過濾并濃縮。用硅膠色譜法(1％氫氧化鈉/35％EtOAc的己烷溶液至1％氫氧化銨/50％EtOAc的己烷溶液)進行純化，以得到紅色固體，將其用二乙基醚/己烷(1∶1)研磨，得到淡棕色固體的標題化合物(510mg，51％)，熔點為144-146℃。之后將此中間體與吲哚核心偶合并利用上述實例中描述的方法進行進一步的反應以形成所要的類似吲哚酰胺。例如，實施例12的產物可用于制備下列化合物實施例137-巰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯的合成將7-羥基-1-甲基吲哚-2-羧酸乙基酯(1.06g；0.005mol)溶解在裝有8mLDMF的三頸圓底燒瓶中，并通入氮氣。依序以單次加入方式加入二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)(1.12g，0.010mol)和Me2NC(＝S)Cl(1.236g，0.010mol)，將混合物在室溫下攪拌過夜，形成懸浮液。將反應混合物倒入水中以EtOAc萃取3次，合并的有機層以水洗三次，之后用MgSO4干燥、濃縮成半固體狀態(tài)，約1.6g。將上述殘余物吸收到熱的i-PrOH(約30mL)中并用活性炭處理。將溶液放置于冷凍庫中冷卻過夜，之后將得到的淺褐色固體過濾出來并用冷i-PrOH洗，之后用石油醚洗，得到所要的硫代氨基甲酸酯(0.92g)。將上面得到的硫代氨基甲酸酯(31mg；0.0001mol)和Me2NPh(0.63mL；0.005mol)及磁力攪拌棒一起加入壓力管中。在微波烤箱中于250℃加熱10分鐘，之后將反應混合物倒入4N鹽酸水溶液中并用EtOAc萃取此樹膠狀沉淀物。使溶液蒸發(fā)以提供所要的異構化中間體。可將得到的中間體水解以形成所要的硫醇，之后可利用上述的方法進一步反應，使類似物7-羥基吲哚中間體形成所要的硫醚衍生物。例如，可由上述的硫醇利用如上實施例中描述的方法制備下面的化合物實施例147-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲基酯的合成將1g(5.52mmol)的3-甲氧基-2-硝基-苯甲醛、0.5mL(5.7mmol)的巰基-醋酸甲基酯、1.8g(13mmol)的碳酸鉀和50mL無水DMF加入150mL加熱的燒瓶中。將此不透明的金黃色溶液在密封管中于60℃攪拌過夜，14小時之后，將反應倒入200mL水中，攪拌2小時并用EtOAc萃取以提供1g(81％)的所要的中間體，不需進一步純化即可使用。在通入氮氣下，將1g(4.5mmol)的上述中間體溶解在500mL三頸圓底燒瓶中的50mLCH2Cl2中，并在冰/丙酮浴中冷卻。將BBr3/CH2Cl2溶液(3當量)置入另一漏斗中，并以維持＜5℃的溫度的速率滴加。使溶液回溫至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。在冰/丙酮浴中使反應冷卻并滴加入50mLMeOH；最初緩慢滴加，因為此反應會放熱。完全滴加完MeOH之后，使反應溫熱至室溫，之后在真空中進行濃縮以得到標題化合物(900mg，93％)。然后可按照用于7-羥基吲哚的如上實施例中所述的，使7-羥基苯并噻吩中間體進一步反應來制備式I的化合物。實施例151-甲基-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺將草酰氯(3.0mL，1.2eq)在氬氣下加入到4-氯吡啶-2-羧酸(4.5g，29.0mmol)的二氯甲烷(120mL)懸浮液中。于0℃使此反應冷卻，加入500μLDMF。在原處產生大量氣體，在室溫下攪拌反應1.5小時，之后進行濃縮。將干燥的MeOH(50mL)加入至粗氯化?；鶜堄辔?。在室溫下攪拌此反應0.5小時，之后利用NaHCO3(5％)結束至中性，利用EtOAc萃取，并用鹽水洗。合并的有機層以MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到5.0g的粗固體，用5％EtOAc/己烷研磨以得到所要的中間體，淡黃色固體的甲基酯(4.5g，90％)。將二異丁基鋁氫化物(1.0M的THF溶液，29.1mmol)于-78℃下滴加到上述的甲基酯(2.5g，14.6mmol)在100mL的干THF溶液中，并在室溫下在氬氣中攪拌此反應2小時。在-78℃下利用MeOH使反應淬滅，之后加入酒石酸鈉鉀溶液(～10M，180mL)，并攪拌混合物，并用1小時溫熱至室溫。利用EtOAc(60mL)稀釋此漿液并分離出有機層，以鹽水洗并用硫酸鈉進行干燥。在輕微真空下室溫中除去溶劑(揮發(fā)性化合物)，以得到所要的醛類(1.87g，91％)，放置在室溫中使之固化成淡黃色結晶。將TsOH.H2O(363mg，0.17eq)和(MeO)3CH(5mL)加入上述醛(1.6g，11.3mmol)在50mLMeOH(干)的溶液中。將反應加熱至回流2小時并在EtOAc和水之間分配。利用NaHCO3溶液和鹽水洗有機相。合并的有機相利用MgSO4進行干燥，過濾并真空濃縮，以得到所要的淡黃色油狀物的4-氯-2-二甲氧基甲基-吡啶(1.83g，86％)。在密封管中加入Pd(OAc)2(57.47mg，0.06eq)、K3PO4(1.904g，2.0eq)、二-叔丁基膦聯(lián)苯(di-tertbutylphosphinebiphenyl)(152.7mg，0.12eq)和7-羥基-甲基吲哚-2-羧酸甲基酯(934.8mg，4.26mmol)和甲苯(20mL)，并以薄膜加蓋。脫氣并通入氬氣，重復進行幾次，之后通過注射筒加入由上面反應中得到的4-氯-2-二甲氧基甲基-吡啶(800mg，4.26mmol)的4mL甲苯溶液。在100℃和氬氣下，攪拌加熱此反應3小時。將該反應冷卻至室溫，并利用硅藻土墊過濾此反應混合物，并用二氯甲烷洗此混合物。將合并的濾液在真空中進行濃縮。利用硅膠色譜法(30％-70％EtOAc/己烷)純化粗產物以得到所要的棕色油狀物的醚(790mg，50％)。將溶解在3mL水中的LiOH.H2O(218.1mg，2.50eq)加入到上面得到的醚(770mg，2.1mmol)的THF/MeOH(25mL/10mL)溶液中。在室溫下攪拌此清澈的反應溶液5小時，之后在真空中進行濃縮。用水(15mL)稀釋殘余的水溶液，并用醚萃取。不管有機層，用1.4N的鹽酸(～2.5mL)使水層酸化至pH5。利用200mLEtOAc萃取大量的白色沉淀物并用鹽水洗。合并的有機物用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，以得到所要的白色泡沫狀的吲哚-2-羧酸中間體(644mg，90.5％)。將HATU(723.2mg，1.0eq)、二異丙基乙胺(662.6μL，2.0eq)和HOAt(129.4mg，0.5eq)加入到上述羧酸(651mg，1.9mmol)的DMF(20mL)溶液中。在10分鐘之后，將N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺一次加入溶液中。在室溫下攪拌過夜后，用EtOAc處理該反應，用水和鹽水洗。將合并的有機物以MgSO4進行干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物，用硅膠色譜法(50％EtOAc/己烷)純化此油狀物以得到所要的白色泡沫狀酰胺(1.03g，91％)。將CBr4(905mg，2.0eq)加入到上述酰胺(1.08g，1.81mmol)在乙腈和水(20mL/20mL)中的溶液中。使反應回流(油浴溫度80℃)過夜。使反應冷卻至室溫，利用NaHCO3溶液調整至pH7，用EtOAc萃取直到沒有所要的產物留在水層中。將合并的有機物用MgSO4干燥，過濾并濃縮以得到1.5g(＞100％)的淺棕色泡沫狀物，用硅膠色譜法(20％-70％EtOAc/己烷)純化，以得到所要的黃色泡沫狀的醛中間體。將冰HOAc(273μL)和吡咯烷(375μL)加入到上述醛(80mg，0.145mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中。將該反應在室溫下攪拌20分鐘，此時反應溶液變成混濁。將三乙酰氧基硼氫化物(triacetoxyborohydride)(245mg)加入至反應混合物中，將該反應在室溫下攪拌1小時，之后加入NaHCO3(飽和溶液)，攪拌混合物10分鐘，之后用二氯甲烷萃取。將合并的有機物用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，以得到85mg的泡沫狀物，以HPLC和1HNMR純化至＞97％的純度。再以硅膠色譜法(5％-8％MeOH/二氯甲烷)進一步純化此泡沫狀物以得到標題化合物(75mg，85％)。實施例161-甲基-7-(吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-酰胺向1-甲基-7-(吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.20g，0.40mmol)的THF(3.00mL)溶液中加入2.0N鹽酸(2mL)。在室溫下并在環(huán)境溫度下攪拌此溶液17.5小時。以EtOAc(20mL)稀釋此溶液并轉移至分液漏斗中。分離水層，以飽和NaHCO3溶液(2×10mL)、水(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗有機層，并用MgSO4使其干燥、過濾并使溶劑蒸發(fā)，得到所要的黃色泡沫狀的醛(0.16g，90％)。向上述醛(0.04g，0.09mmol)的二氯乙烷(2.00mL)溶液中加入乙酸(0.06ml，1.06mmol)，接著于0℃下逐滴加入N，N，N′-三甲基乙二胺(0.28mL，2.18mmol)。將該溶液溫熱至室溫并攪拌30分鐘，接著分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)(0.05g，0.22mmol)。于環(huán)境壓力及室溫下將該反應攪拌17.5小時。以EtOAc(10mL)稀釋此溶液，并以3％NH4OH(1mL)終止反應。將雙相系統(tǒng)移到分液漏斗中，并將水層分離出。用3％NH4OH(2×2.0mL)、水(2×10mL)、鹽水(2×10mL)洗有機層，以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將生成的殘余物溶于CH2Cl2中并快速層析(7％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)而得到黃色油狀的粗產物。將該物再次快速層析(8％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)而得到無色泡沫狀的標題化合物(0.02g，41％)。使用方法根據(jù)本發(fā)明，提供了使用式(I)化合物的新穎方法。文中公開的化合物有效地阻斷炎性細胞因子在細胞中的產生。細胞因子產生的抑制是一種預防和治療與過度細胞因子產生有關的多種細胞因子介導的疾病或病癥(如與發(fā)炎有關的疾病和病理癥狀)的吸引人的方法。因此，這些化合物可用于治療在
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部分所述的疾病和病癥，包括下列病癥和疾病骨關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、接觸性皮膚炎、骨吸收疾病、再灌注損傷、氣喘、多發(fā)性硬化癥、吉-巴綜合征(Guillain-Barresyndrome)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主疾病(graft-versus-hostdisease)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和胰島素依賴型糖壁病、類風濕性關節(jié)炎、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默病、糖尿病、炎性腸病、急慢性疼痛和發(fā)炎病癥以及心血管疾病、中風、心肌梗塞、單獨或伴隨的血栓溶解療法(aloneorfollowingthrombolytictherapy)、熱損傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、外傷后多器官受損、急性腎小球腎炎、伴有急性發(fā)炎成分的皮膚病、急性化膿性腦膜炎或其他中樞神經系統(tǒng)障礙、與血液透析有關的病癥、白細胞分離(leukopherisis)、粒細胞輸注相關的綜合征和壞死性小腸結腸炎，并發(fā)癥包括經皮冠狀動脈腔內成形術后的再狹窄(PTCA)、外傷性關節(jié)炎、敗血癥、肺慢性阻塞性疾病和充血性心力衰竭。如臨時申請案第60/403,422號中所述，本發(fā)明的化合物還可用于抗凝血治療或纖維蛋白溶解療法(以及與該治療有關的疾病或病癥)。本發(fā)明的化合物還為p38MAP激酶抑制劑。篩選p38MAP激酶抑制劑的方法在本領域中是已知的。如本發(fā)明
背景技術：
中所公開的，因此本發(fā)明的化合物將可用于治療腫瘤疾病，這些疾病包括但不限于實體瘤，如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭與頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌和它們的遠端轉移癌。這些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳癌的實例包括但不限于浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的實例包括但不限于小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤、胸膜肺胚細胞瘤和間皮瘤。腦癌的實例包括但不限于腦干、視覺和腦下垂體神經膠質瘤(opticandhypophtalmicglioma)、小腦和大腦星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、室管膜瘤以及腦下垂體、神經外胚層和松果體腫瘤。周圍神經系統(tǒng)腫瘤的實例包括但不限于成神經細胞瘤、成神經節(jié)細胞瘤和周圍神經鞘腫瘤。內分泌和外分泌系統(tǒng)的腫瘤實例包括但不限于甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、嗜鉻細胞瘤和類癌瘤。雄性生殖器官的腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸。雌性生殖器官的腫瘤包括但不限于子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和女陰癌，以及子宮肉瘤。消化道的腫瘤包括但不限于肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃炎、胰臟癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道癌包括但不限于膀胱癌、陰莖(penile)癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。眼癌包括但不限于眼內黑色素瘤和視網膜母細胞瘤。肝癌的實例包括但不限于肝細胞癌(有或無羽層狀變異體(fibrolamellarvariant)的肝細胞癌)、肝毒細胞瘤、膽管癌(肝內膽管癌)和混合肝細胞膽管癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾氏細胞皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌。頭與頸癌包括但不限于喉癌/下咽癌/鼻咽癌/口咽癌以及唇癌和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相關的淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、皮膚T淋巴細胞瘤和中樞神經系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewingssarcoma)、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓細胞樣白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病和毛細胞性白血病。漿細胞惡性增生包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom′smacroglobulinemia)。這些疾病在雄性身上已得到良好的特征化，但還在其他哺乳動物中存在相似的病因學，且能利用本發(fā)明的藥物組合物加以治療。對于治療用途，該化合物可以任何傳統(tǒng)劑形以任何傳統(tǒng)方法進行給藥，給藥途徑包括但不限于靜脈內、肌肉內、皮下、滑膜內、通過輸注、舌下、經皮、經口、局部或通過吸入法，優(yōu)選的給藥模式為經口和靜脈注射。該化合物可單獨給藥或與佐劑，包括其他活性成分聯(lián)合給藥，該佐劑在某些具體實施方案中可加強抑制劑的穩(wěn)定性、促進含有它們的藥物組合物的給藥、提供增加的溶出度(dissolution)或分散性、增加抑制活性、提供輔助治療等。有利地，這種聯(lián)合治療使用較低劑量的傳統(tǒng)療法，因此避免了當那些藥劑用作單一治療時可能產生的毒性和有害的副作用。上述化合物可與傳統(tǒng)治療劑或其它佐劑物理混合到單一藥物組合物中。相關的參考資料有Cappola等人的美國專利申請?zhí)?9/902,822，PCT/US01/21860和美國專利申請?zhí)?0/214,782，各申請都以全文引用的方式并入本文中。有利地，然后可將化合物以單一劑型的形式一起給藥。在某些具體實施方案中，含有這些化合物組合的藥物組合物含有至少約5％，但更優(yōu)選為至少約20％，的式(I)化合物(w/w)或其組合。本發(fā)明的化合物的最適百分比(w/w)可能改變，并在本領域一般技術人員理解的范圍內。或者，該化合物可單獨(連續(xù)或同時)給藥。單獨劑量使給藥制度(dosingregime)具有更大的靈活性。如上所述，本文中所述的化合物的劑型包括本領域一般技術人員已知的藥學上可接受的載體和佐劑。這些載體和佐劑包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩沖物質、水、鹽或電解質以及纖維素基的物質。優(yōu)選劑型包括片劑、膠囊、小膠囊(caplet)、液體、溶液、混懸劑、乳化劑、錠劑、糖漿劑、可稀釋配制的粉末(reconstitutablepowder)、顆粒劑、栓劑和皮膚貼劑(transdermalpatch)。制備這些劑型的方法是已知的(參見例如H.C.AnselandN.G.Popovish，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，5thed.，LeaandFebiger(1990))。劑量水平和需要量是本領域所公知的，并可通過本領域一般技術人員由適用于具體病人的有效的方法和技術中選出。在某些具體實施方案中，對70公斤病人的劑量范圍為約1-1000mg/劑量。盡管每天一個劑量可能足夠，但是每天可給予最多五個劑量。對于口服劑量，需要每天高達2000mg的劑量。相關的參考資料有美國專利申請序列號10/313,667。本領域一般技術人員應當理解，視特定因素而定，可能需要更低或更高的劑量。例如特定劑量和治療方法將由例如病人的一般健康情況、病人疾病或對此疾病傾向的嚴重程度和病程(course)以及治療醫(yī)師的判斷等因素所決定。生物分析在THP細胞中TNF產生的抑制作用細胞因子產生的抑制可通過測量TNFα在脂多醣刺激的THP細胞中的抑制作用而觀察到(例如參見W.Prichett等人，1995，J.Inflammation，45，97)。將所有細胞和試劑在RPMI1640中用酚紅和L-谷酰胺加以稀釋，用另外的L-谷酰胺(總計4mM)、青霉素和鏈霉素(每個為50units/ml)，以及胎牛血清(FBS，3％)(GIBCO，所有的最終濃度)加以補充。分析試驗可在無菌情況下進行；僅有試驗化合物的制備為有菌的。在DMSO中制得最初的儲備溶液，接著稀釋到RPMI1640中，濃度為所要的最終分析濃度的兩倍。將鋪滿的(confluent)THP.1細胞(最終濃度為2×106細胞/ml；美國類型培養(yǎng)基公司(AmericanTypeCultureCompany)，Rockville，MD)加入96孔的聚丙烯圓底培養(yǎng)板中(Costar3790；無菌)，其中含有125μl試驗化合物(濃縮的兩倍2foldconcentrated)或DMSO載體(對照，空白)。DMSO濃度并未超過0.2％最終濃度。在利用脂多醣刺激之前先將細菌混合物于37℃、5％CO2中預先培養(yǎng)30分鐘(LPS；最終濃度1μg/ml；從大腸桿菌血清型0111.B4中得到SigaL-2630；在-80℃下以1mg/ml儲液的方式儲存在經內毒素篩檢的蒸餾水中)。空白(未經刺激)接收H2O載體；最終培養(yǎng)體積為250μl。如上所述培養(yǎng)過夜(18-24小時)。在室溫下以1600rpm(400×g)的速度離心此培養(yǎng)板5分鐘后，該分析即終止，將上清液轉移至干凈的96孔板中并儲存在-80℃中，直到利用市售的ELISA試劑盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，CA)分析人TNFα為止。數(shù)據(jù)可用非線性回歸方法(Hill方程)分析，使用SAS軟體系統(tǒng)(SASinstitute，Inc.，Cary，NC)得到劑量響應曲線。計算的IC50值為使最大TNFα生成減少50％的試驗化合物的濃度。在此分析試驗中，優(yōu)選的化合物具有IC50＜1μM。其他細胞因子的抑制通過相似的方法并利用外周血液單細胞、適當刺激物(stimuli)和市售的ELISA試劑盒(或其他檢測方法，如輻射免疫分析法)，可證實優(yōu)選的化合物對于特定細胞因子，IL-1β、GM-CSF、IL-6和IL-8的抑制作用(例如參見J.C.Lee等人，1988，Int.J.Immunopharmacol.，10，835)。在本專利申請中提及的所有出版物、專利公布和專利申請以全文的方式引入本文作為參考。權利要求1.式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體其中，Ar1為被一個R1所取代的芳香碳環(huán)，且其中Ar1獨立地被兩個R2基團取代，并且其中在相鄰環(huán)原子上的一個R1和一個R2任選形成五或六員碳環(huán)或雜環(huán)；R1為鹵素、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-或雜環(huán)-(CH2)m-，其中雜環(huán)基任選被C1-5烷基所取代；Q為N或CRp；Y為＞CRpRv、-CRp＝C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-或＞S(O)m；其中Ra、Rp、Rv、Rx和Ry每個獨立地為氫或C1-5烷基；X為-CH2、-N(Ra)-、-O-或-S-；W為N或CH；每個m獨立地為0、1或2；J選自C1-10烷基和碳環(huán)，每個任選被Rb所取代；R2選自C1-6烷基、C1-4酰基、芳?；?、C1-4烷氧基、鹵素、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)磺?；?、-SO2-CF3、和任選被C1-5烷基取代的C3-7環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、C1-4?；?、芳?；1-4烷氧基和C3-7環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；每個R3、R4和R5獨立地選自氫、C1-6烷基和鹵素；R6任選連接在所指環(huán)中氮原子的鄰位或間位上，并選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、＞C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3?；?、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基的雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基和異噻唑基的雜芳基，或芳基，每個烷基、烯基、?；?、雜環(huán)、雜芳基和芳基任選被一至三個羥基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8或NR7R8-C(O)-取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、羥基、C1-3烷氧基、苯氧基、芐氧基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基和雜環(huán)C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和芳基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?；每個R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8為C1-2?；?、苯甲?；?，或任選被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基；以及Rb選自氫、C1-5烷基、羥基C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5?；被?，上述每個任選被部分或全部鹵化，或Rb選自C1-5烷基磺酰基氨基、羥基、氧代、鹵素、硝基和氰基。2.根據(jù)權利要求1的化合物，且其中Y是-O-，-S-，-NH-，-N(CH2CH3)-或-N(CH3)-；X是-N(Ra)-或-O-；Q是CH；J選自C1-10烷基、芳基或C3-7環(huán)烷基，每個任選被Rb取代；R2獨立地選自C1-6烷基、乙?；⒎减；?、C1-5烷氧基、鹵素、甲氧基羰基、苯磺?；?、-SO2-CF3、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、乙?；⒎减；?、C1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；選自C1-6烷基、C1-4?；⒎减；?、C1-4烷氧基、任選被C1-5烷基取代的C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-6烷氧基羰基、碳環(huán)磺?；?SO2-CF3，其中上述每個C1-6烷基、C1-4?；?、芳酰基、C1-4烷氧基和C3-7環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化各R3、R4和R5為氫；Rb選自氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺?；被?、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基，或Rb選自選自吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氧雜環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊酮、1，3-二氧雜環(huán)己酮、1，4-二噁烷基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、硫雜己環(huán)、環(huán)戊亞砜、環(huán)戊砜、四氫噻吩、環(huán)丁亞砜和環(huán)丁砜的雜環(huán)，以及選自吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脫氮腺苷、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基的雜芳基。3.根據(jù)權利要求2的化合物，且其中Ar1選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和茚基，每個Ar1任選被一個R1取代，并獨立地被兩個R2基團取代；Y是-O-，-S-或-N(CH3)-；R6存在，且選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基的雜環(huán)，或選自苯基和萘基的芳基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和芳基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、羥基、C1-3烷氧基、苯氧基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、嗎啉基C0-4烷基、四氫呋喃基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代；每個R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8為C1-2酰基、苯甲?；?，或任選被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基。4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X是-O-；Y是-N(CH3)-；J為任選被Rb取代的C1-10烷基；R2獨立地選自C1-6烷基、C1-5烷氧基、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-6烷基、C1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；R6選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的雜環(huán)或苯基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和苯基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、嗎啉基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?；每個R7和R8獨立地為氫、任選被鹵素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-2烷基，或R7和R8為任選被C1-4烷氧基、羥基或單或二C1-3烷基氨基所取代的支鏈或無支鏈的C1-5烷基；Rb選自氫、C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3?；1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、C1-3磺?；被?、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基；或Rb選自吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、吖丙啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。5.根據(jù)權利要求4的化合物，且其中Ar1為式(A)或(B)或其中當Ar1為式(A)時，則R1為NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-或雜環(huán)-(CH2)1-2-，其中雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，每個任選被C1-4烷基取代，且J為任選被Rb取代的C1-5烷基；或當Ar1為式(B)時，則R1為氫或鹵素；R2獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、和任選被C1-3烷基取代的C3-6環(huán)烷基，其中上述每個C1-5烷基、C1-5烷氧基和C3-6環(huán)烷基任選被部分或全部鹵化；R6選自化學鍵、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支鏈或無支鏈的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的雜環(huán)或苯基，每個烷基、烯基、雜環(huán)和苯基任選被一至三個羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每個R6進一步任選地共價連接于選自下列的基團上氫、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、芐氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-2烷基、哌啶基、哌啶基C1-2烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-2烷基、嗎啉基、嗎啉基C1-2烷基、三唑基、三唑基C1-2烷基、咪唑基、咪唑基C1-2烷基、吡啶基和吡啶基C1-2烷基，上述每個雜環(huán)、雜芳基和苯基任選被一至三個羥基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4?；〈?。6.根據(jù)權利要求5的化合物，且其中Ar1為式(A)或(B)或且R2選自及當Ar1為式(A)時，則當R1為J-S(O)2-N(Ra)-或J-N(Ra)-S(O)2-時，則J為C1-3烷基；且當R1為NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-或雜環(huán)-(CH2)1-2-，其中雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基或C1-4烷基哌嗪基時，則J為任選被Rb取代的C1-3烷基。7.根據(jù)權利要求6的化合物，且其中Rb選自氫、C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、羥基、鹵素；或Rb選自嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。8.根據(jù)權利要求7的化合物，且其中Rb選自氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基；或Rb選自嗎啉基、哌啶基和吡啶基。9.根據(jù)權利要求6的化合物，且其中Ar1為式(A)。10.根據(jù)權利要求6的化合物，且其中Ar1為式(B)。11.根據(jù)權利要求6的化合物，且其中Ar1為12.化合物或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體，其選自13.化合物或其藥學上可接受的鹽、酸、酯或異構體，其選自14.藥物組合物，其含有藥學上有效量的根據(jù)權利要求1-13的化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或佐劑。15.權利要求14中定義的藥物組合物在治療腫瘤疾病中的用途。16.權利要求14中定義的藥物組合物在治療細胞因子介導的疾病或病癥中的用途。17.權利要求1-13所定義的化合物在制備適用于治療細胞因子介導的疾病或病癥或腫瘤疾病的藥物組合物中的用途。18.制備式(I)化合物的方法其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry如權利要求1所定義；該方法包括在合適的條件下使帶有Ar1的胺與式(III)的羧酸進行偶合，其中P為保護基，在合適的條件下除去保護基P以得到式(V)的中間體；在合適的條件下，使中間體(V)與帶有R6的鹵代雜環(huán)VI(Z＝鹵素)在合適的堿存在下進行偶合，以得到式(I)的化合物全文摘要本發(fā)明公開了式(I)的化合物，其中Ar文檔編號A61K31/404GK1759114SQ200480006351公開日2006年4月12日申請日期2004年3月2日優(yōu)先權日2003年3月10日發(fā)明者皮爾·F·西里洛,高東紅,丹尼爾·R·戈德堡,阿布德爾哈金·哈梅克,郝明宏,維克托·M·卡姆希,尼爾·莫斯,拉塞爾·內瑟頓,凱文·C·錢,馬克·S·拉爾夫,吳立芬,熊照明,小羅納德·A·昂斯特申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司