專利名稱：用于治療皮膚病學(xué)疾病的大環(huán)內(nèi)酯和局部麻醉劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特別是用于治療皮膚病的藥物組合物。其尤其涉及包含大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑的藥物組合物。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑在與局部麻醉劑聯(lián)用時可以協(xié)同起作用，產(chǎn)生增強的藥理學(xué)活性，從而使得在將其以遠遠低于其單獨給藥的有效劑量的劑量下進行給藥時可以觀察到有益作用，尤其是抗皮炎活性和緩解疼痛的作用。
因此，本發(fā)明涉及含有與局部麻醉劑相聯(lián)合或相組合的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的新型藥物組合物，其在下文被簡稱為“本發(fā)明的組合物”。
應(yīng)當理解，大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在這里是指具有包含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺部分的大環(huán)化合物結(jié)構(gòu)的T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或T-細胞免疫抑制劑。其優(yōu)選具有至少部分T-細胞免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制活性，并且還可以同時還表現(xiàn)出伴隨的或顯著的其它藥學(xué)性質(zhì)，如抗炎活性。
局部麻醉劑在這里被理解為是指可以誘導(dǎo)伴有興奮性或傳導(dǎo)性的部分或完全缺失的傳遞疼痛的外周神經(jīng)或神經(jīng)末梢的局限、可逆的情況的除芐醇之外的化合物。
對于免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑組分而言，本發(fā)明的組合物可以是適于全身給藥例如口服或靜脈內(nèi)給藥的組合物，或者對于兩種組分而言，其可以是適于局部應(yīng)用的組合物；但是，其優(yōu)選的是兩種組分都適于局部應(yīng)用。其可用于其中所摻入的特定活性物質(zhì)的已知適應(yīng)征。其特別適用于皮膚病學(xué)疾病，例如具有炎性組分或涉及炎性并發(fā)癥的皮膚疾病，如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性(seborrhoeic)皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼(burning)或瘙癢；以及與之有關(guān)的疼痛。
適宜的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑有例如FKBP12-結(jié)合神經(jīng)鈣蛋白抑制劑或促細胞分裂劑-活化的激酶調(diào)節(jié)劑或抑制劑，特別是子囊霉素或雷帕霉素。其優(yōu)選是子囊霉素。雖然該大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)優(yōu)選具有至少部分神經(jīng)鈣蛋白-或促細胞分裂劑-活化的激酶調(diào)節(jié)或抑制活性，但其還可能表現(xiàn)出伴隨的或顯著的其它藥理學(xué)性質(zhì)，如抗炎活性。相對于相同結(jié)構(gòu)類型物質(zhì)的其它成員而言，優(yōu)選具有相對長效活性、例如其緩慢降解成無活性的產(chǎn)物的化合物，例如子囊霉素。
應(yīng)當理解，子囊霉素或雷帕霉素是指子囊霉素或雷帕霉素本身或其衍生物。子囊霉素或雷帕霉素衍生物應(yīng)被理解為是指保留了母體化合物的基本結(jié)構(gòu)并對母體化合物的至少一種生物學(xué)例如免疫學(xué)性質(zhì)進行了調(diào)整的母體化合物的拮抗劑、激動劑或類似物。
“抗炎性子囊霉素衍生物”在這里被定義為在例如變應(yīng)性接觸性皮炎的動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗炎活性但是在抑制全身免疫反應(yīng)方面僅有很低功效的子囊霉素衍生物，即，在局部給藥時，其在變應(yīng)性接觸性皮炎的鼠科動物模型中具有最高約0.04％ w/v濃度的最低有效劑量(MED)，而在口服給藥時，其在同種異體腎移植大鼠模型中的功效比他克莫司(MED 14mg/kg)低至少10倍(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。該類化合物優(yōu)選是親脂性的。
適宜的子囊霉素類物質(zhì)有例如在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中所述的這些物質(zhì)；特別是-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182實施例1和式I的化合物)；-32-O-(1-羥基乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11頁，

圖1；和
-(32-脫氧-32-表位-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730頁，圖1)；優(yōu)選地是-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中的實施例8)，在下文被稱為“5，6-脫氫子囊霉素”；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP569337中的實施例6d和7l)，在下文被稱為“ASD732”；并且尤其是-吡美莫司(INN推薦)(ASM981；ElidelTM)，即式I的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮， (EP 427680中的實施例66a)，在下文也被稱為“33-表氯-33-脫氧子囊霉素”。
適宜的抗炎性子囊霉素衍生物有例如(32-脫氧-32-表位-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脫氫子囊霉素；ASD 732；和吡美莫司。
適宜的雷帕霉素類物質(zhì)有例如在USP 3’929’992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所公開的物質(zhì)，優(yōu)選地是西羅莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依維莫司(RAD001；CerticanR)。
適宜的局部麻醉劑有例如氨基酯或氨基酰胺；其有例如-苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)；-丁苯羥酸；-布比卡因(1-正-丁基-2′，6′-二甲基-2-哌啶甲酰苯胺)；-鹽酸二丁卡因(辛可卡因；2-丁氧基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺單鹽酸鹽)；-二甲異喹(奎尼卡因；3-丁基-1-[2-(二甲基氨基)乙氧基]異喹啉)；-達克羅寧[DycloneR；4-正-丁氧基-β-(1-哌啶基)苯基乙基甲酮]；-依替卡因[2-(乙基丙基胺)-2′，6′-butyroxylidide]；-利多卡因(利諾卡因；XylocaineR；ω-二乙基氨基-2，6-二甲基乙酰苯胺)；-甲哌卡因(dl-N-甲基-2-哌啶酸2，6-二甲基酰苯胺)；-麥替卡因(NopoxamineR；2-[2-(6，6-二甲基-2-morpinen-2-基)乙氧基]三乙基胺)；-聚多卡醇(ThesitR；羥基聚乙氧基十二烷)；-丙嗎卡因(普莫卡因；對-丁氧基苯基γ-嗎啉子基丙基醚)；-丙胺卡因(波瑞羅卡因；α-丙基氨基-2-甲基N-丙酰苯胺)；-普魯卡因(對-氨基苯甲?；一被掖?；-丁卡因(對-丁基氨基苯甲?；?2-二甲基氨基乙醇鹽酸鹽)；優(yōu)選聚多卡醇和丙胺卡因，尤其是利多卡因。
本發(fā)明組合物的亞組包含與除丙胺卡因和/或利多卡因之外的局部麻醉劑相組合或相聯(lián)合的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，優(yōu)選上面所定義的抗炎性子囊霉素衍生物，尤其是吡美莫司。
在本發(fā)明組合物的另一個亞組中，所說的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑不是他克莫司。在另一個亞組中，其不是他克莫司和西羅莫司。在另一個亞組中，其不是他克莫司、西羅莫司和子囊霉素。
本發(fā)明一種特別優(yōu)選的組合物是與利多卡因相組合或相聯(lián)合的吡美莫司。
所說的局部麻醉劑可以是例如可注射的，或者優(yōu)選是用于局部應(yīng)用的化合物。
優(yōu)選的用于治療涉及炎癥的病癥的是其中一種或兩種組分都具有一定程度抗炎活性的本發(fā)明的組合物。特別優(yōu)選的是包含子囊霉素和局部麻醉劑，尤其是33-表氯-33-脫氧-子囊霉素和聚多卡醇、利多卡因或丙胺卡因的組合物。所說的炎性病癥有例如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢；以及與之有關(guān)的疼痛。
這里所用的“治療”包括防止，即預(yù)防以及治愈性處理。
局部麻醉劑組分通常通過局部給藥；大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑可以與該局部麻醉劑一起局部給藥，或者單獨地進行局部或全身給藥。優(yōu)選將兩種組分都局部給藥。
協(xié)同作用是例如根據(jù)Berenbaum，Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中的描述來進行計算的，按照Chou等人，Transpl.Proc.26(1994)3043中的描述使用相互作用項校正兩種藥物之間作用機制的差異。協(xié)同指數(shù)的計算如下 其中化合物A和B的劑量表示用于特定組合的劑量，AE和BE是分別給出相同作用的A和B的單獨劑量。如果該結(jié)果小于1，則有協(xié)同作用；如果結(jié)果是1，則該作用是加和作用；如果該結(jié)果大于1，則A和B是拮抗作用。通過用A的劑量/AE對B的劑量/BE繪制等效圖可以測定具有最大協(xié)同作用的組合。用等效圖中協(xié)同作用量下兩種組分的重量比來表示增效比，然后可以用該增效比、尤其是在最大協(xié)同作用點或最大協(xié)同作用點附近的比值來確定包含兩種化合物的最佳增效比的制劑。
可以用例如用于對該組合物各組分的藥理學(xué)活性進行試驗的已知試驗?zāi)Ｐ蛠頊y定活性。
本發(fā)明還提供了用于以協(xié)同有效劑量將大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，例如33-表氯-33-脫氧-子囊霉素或5，6-脫氫子囊霉素，和局部麻醉劑例如聚多卡醇、利多卡因或丙胺卡因共同給藥的產(chǎn)品和方法，例如-一種在患有或者有患皮膚病學(xué)疾病如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢以及與之有關(guān)的疼痛的風(fēng)險的患者中對該類病癥進行治療或預(yù)防的方法，其包括將協(xié)同有效量的本發(fā)明的組合物共同給藥；-大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在制造用于以協(xié)同有效量與局部麻醉劑共同給藥的藥物中的應(yīng)用；-局部麻醉劑在制造用于以協(xié)同有效量與大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑共同給藥的藥物中的應(yīng)用；-一種包含獨立單位劑型形式的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑以及使用說明的各部分的試劑盒，其中所說的單位劑型優(yōu)選適于將組成化合物以協(xié)同有效量進行給藥，該試劑盒還任選地具有用于增進對該組成化合物的給藥依從性的手段，例如標簽或附圖；-大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在制造用于幫助與局部麻醉劑共同給藥的藥物試劑盒中的應(yīng)用；-局部麻醉劑在制造用于幫助與大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑共同給藥的藥物試劑盒中的應(yīng)用；-用于同時、獨立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合藥物制劑形式的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑，其優(yōu)選以協(xié)同有效量進行應(yīng)用的，例如用于治療或預(yù)防皮膚病學(xué)疾病如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢；以及與之有關(guān)的疼痛；-一種藥物組合物，其含有例如協(xié)同有效量的與局部麻醉劑相組合或相聯(lián)合的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和至少一種可藥用的稀釋劑或載體，其可用于例如治療或預(yù)防皮膚病學(xué)疾病如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢；以及與之有關(guān)的疼痛；和-一種用于制備本發(fā)明的組合物的方法，其包括將大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑與至少一種可藥用的稀釋劑或載體進行混合。
“協(xié)同有效量”指的是分別低于其各自對于相關(guān)適應(yīng)征的有效量但是在共同給藥時，例如以增效比(例如如上面那樣進行計算的增效比)共同給藥時是有藥學(xué)活性的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和局部麻醉劑的量。此外，“協(xié)同有效量”還指的是分別等于其各自對于相關(guān)適應(yīng)征的有效劑量并且產(chǎn)生了高于加和作用的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和局部麻醉劑的量。
大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑存在的摩爾量為大約與局部麻醉劑的量相似或者顯著低于局部麻醉劑的量，優(yōu)選為其一半或更低。因此，大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與局部麻醉劑的協(xié)同重量比適宜地為大約10∶1至約1∶50，優(yōu)選約5∶1至約1∶20，最優(yōu)選約1∶1至約1∶15，例如約1∶12。
本發(fā)明的組合物可以以自由組合的形式進行給藥，例如用于將兩種組分分別進行全身和局部給藥的自由組合，或者可以將其制備成固定組合，優(yōu)選將其制備成用于將兩種組分局部給藥的固定組合，這樣可以大大增強患者的方便性。
化合物的絕對劑量將根據(jù)許多因素而變化，這些因素是例如個體、給藥途徑、所需的持續(xù)時間、活性物質(zhì)的釋放速率和被治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度。例如，可以用已知的體外和體內(nèi)技術(shù)來確定特定活性物質(zhì)的血漿濃度能在治療作用可接受的水平上保持多久，從而確定所需活性物質(zhì)的量和其釋放速率。
例如，對于皮膚病學(xué)疾病如變應(yīng)性或接觸性皮炎、瘙癢、或瘙癢癥的預(yù)防或治療而言，適宜地給予維持劑量約2-3倍的初始劑量，然后在1至2周內(nèi)，給予維持劑量約2-3倍的日劑量，隨后將該劑量以每周約5％的速率逐漸降低至該維持劑量。一般而言，以上述增效比與局部有效量的聚多卡醇、利多卡因或丙胺卡因聯(lián)合或共同給藥的用于預(yù)防和治療較大的動物例如人的特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢，以及與之有關(guān)的疼痛的口服給藥的33-表氯-33-脫氧子囊霉素的協(xié)同有效量為最高約2mg/kg/天，例如約0.01mg/kg/天至約2mg/kg/天，優(yōu)選約0.5mg/kg/天。
“共同給藥”指的是將本發(fā)明組合物的組分一起或者基本同時例如在十五分鐘或更短的時間內(nèi)在相同的載體或者不同的載體中給藥。
本發(fā)明的組合物包括適于通過任何常規(guī)途徑進行給藥的組合物，特別是適于通過腸道進行給藥例如口服給藥的組合物，例如用于飲用的溶液形式、片劑或膠囊形式的組合物，或者適于通過胃腸外途徑進行給藥的組合物，例如可注射的溶液或混懸液形式的組合物；或者為局部給藥的組合物，例如用于治療皮膚或粘膜的炎性病癥的組合物，例如皮膚乳膏、軟膏、滴耳劑、摩絲、香波、溶液、洗劑、凝膠、乳膠劑或類似的制劑，例如，約0.1％至約5％重量各組分濃度的制劑，尤其是還具有滲透增強劑的制劑以及用于眼睛的制劑，例如眼用乳膏、凝膠或滴眼劑形式的組合物、用于治療肺和氣管的炎性病癥的組合物，例如可吸入組合物形式的組合物、和用于粘膜應(yīng)用的組合物，例如陰道片形式的組合物。
本發(fā)明的組合物適宜地是以增效比包含大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑的乳劑、微乳、乳劑預(yù)濃縮物或微乳預(yù)濃縮物、或固體分散體，尤其是油包水微乳預(yù)濃縮物或水包油微乳。
本發(fā)明的組合物可以用常規(guī)方式來進行制備，例如通過將大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑與至少一種可藥用的稀釋劑或載體進行混合來制備。
所說的活性組分可以是游離形式或者視情況而定為可藥用鹽的形式。
雖然本發(fā)明主要考慮僅兩種藥學(xué)活性組分的組合或聯(lián)合，但是只要其不會與本發(fā)明的目的相矛盾，則本發(fā)明并不排斥存在另外的活性物質(zhì)，例如一種另外的活性物質(zhì)。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行說明。除非特別說明，否則這些化合物是游離形式，即中性或堿性形式。
實施例1乳膏
該制備遵循乳劑的常規(guī)制備方法。將33-表氯-33-脫氧子囊霉素加入到加熱的均勻油相中，所說的油相包含中鏈甘油三酯、油醇、鯨蠟基硬脂基硫酸鈉、鯨蠟醇、硬脂醇和甘油單硬脂酸酯。同時，將包含鹽酸利多卡因、尼泊金酯、丙二醇、枸櫞酸和氫氧化鈉的水相在與油相的加熱溫度相同的溫度下進行加熱。將油相加入到水相中并對其進行勻化。將所得的乳膏冷卻至室溫。
實施例2乳膏該組合物及其制備如實施例1所述，只是用芐醇1.00g代替尼泊金酯。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有與局部麻醉劑相組合或相聯(lián)合的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑以及至少一種可藥用的稀釋劑或載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其含有與利多卡因、聚多卡醇或丙胺卡因相組合或相聯(lián)合的33-表氯-33-脫氧子囊霉素。
3.一種在患有或者有患皮膚病學(xué)疾病如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post-peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢以及與之有關(guān)的疼痛的風(fēng)險的患者中對該類病癥進行治療的方法，其包括將協(xié)同有效量的如權(quán)利要求1所述的組合物共同給藥。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的組合物的方法，其包括將大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑與至少一種可藥用的稀釋劑或載體進行混合。
5.一種包含獨立單位劑型形式的大環(huán)內(nèi)酯類T-細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和局部麻醉劑以及使用說明的各部分的試劑盒。
全文摘要
本發(fā)明提供了大環(huán)內(nèi)酯類T－細胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑如33－表氯－33－脫氧子囊霉素和局部麻醉劑如利多卡因、聚多卡醇或丙胺卡因的協(xié)同組合，其尤其可用于治療皮膚病學(xué)疾病如特應(yīng)性、接觸性或脂溢性皮炎、牛皮癬、痤瘡、酒糟鼻、post－peel、瘙癢癥、皮膚燒灼或瘙癢；以及與之有關(guān)的疼痛。
文檔編號A61K31/08GK1771036SQ200480009249
公開日2006年5月10日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者M·格拉斯貝格爾, S·希爾施, N·塞卡特, C－M·韋斯 申請人:諾瓦提斯公司