專利名稱：苯并噻唑衍生物和其在治療與腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中R1為被CF3、低級(jí)烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代的C5，6-環(huán)烷基，或?yàn)?-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基，或?yàn)?-金剛烷-1-基；R2為低級(jí)烷基；或R1和R2與N-原子一起形成基團(tuán)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷；n為0或1；和其可藥用的酸加成鹽。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物為腺苷受體配體。特別地，本發(fā)明的化合物對(duì)A2A-受體具有良好的親和性且對(duì)A1-和A3受體具有高度選擇性。
腺苷通過與特定細(xì)胞表面受體相互作用而調(diào)節(jié)多種生理功能。腺苷受體作為藥物靶標(biāo)的潛能于1982年被首次評(píng)述。腺苷在結(jié)構(gòu)上和代謝上均與生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)相關(guān)；與生化甲基化試劑S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相關(guān)；在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；以及與RNA相關(guān)。腺苷與這些相關(guān)化合物一起在細(xì)胞代謝的許多方面的調(diào)節(jié)中以及在不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)中很重要。
腺苷受體被分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷受體被腺苷的激活引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與受體相關(guān)聯(lián)的G蛋白。每種腺苷受體亞型一般以腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)子系統(tǒng)為特征，該系統(tǒng)利用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低，而與Gs蛋白偶聯(lián)的A2A和A2B受體激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。除了與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)聯(lián)外，A3亞型還刺激磷脂酶C并因此激活鈣離子通道。
克隆了來自不同種類(犬科動(dòng)物、人、大鼠、犬、雞、牛、豚鼠)的A1受體(326-328個(gè)氨基酸)，在哺乳動(dòng)物種類中其序列同一性為90-95％。克隆了來自犬科動(dòng)物、大鼠、人、豚鼠和小鼠的A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)?？寺×藖碜匀撕托∈蟮腁2B受體(332個(gè)氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體的同源性為45％?？寺×藖碜匀?、大鼠、犬、兔和綿羊的A3受體(317-320個(gè)氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷的能量供給調(diào)節(jié)中發(fā)揮互補(bǔ)作用。腺苷是ATP的代謝產(chǎn)物，從細(xì)胞中擴(kuò)散出來，在局部發(fā)揮作用激活腺苷受體以降低氧需求(A1)或增加氧供給(A2A)，并因此恢復(fù)組織內(nèi)的能量供給需求平衡。這兩種亞型的作用是增加組織可利用的氧量和保護(hù)細(xì)胞免受短期氧失衡所造成的損害。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是預(yù)防損傷如缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動(dòng)中的損害。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加，由此加強(qiáng)抗原誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)分泌。因此，A3受體在調(diào)節(jié)哮喘發(fā)作和其它變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮作用。
腺苷是神經(jīng)調(diào)質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的許多方面。內(nèi)源性腺苷作為能量代謝和神經(jīng)活性的中間連結(jié)物，依據(jù)行為狀態(tài)和(病理)生理狀況而變化。在能量需求增加和能量可用性減小的條件(例如缺氧、低血糖癥和/或過度神經(jīng)活動(dòng))下，腺苷提供強(qiáng)有力的保護(hù)反饋機(jī)制。與腺苷受體相互作用代表著對(duì)許多神經(jīng)和精神疾病治療干預(yù)的有希望的靶標(biāo)，所述疾病例如癲癇、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮。在例如缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作的創(chuàng)傷后神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，由此引起腦損傷和個(gè)體死亡。因此，模擬腺苷中樞抑制作用的腺苷A1激動(dòng)劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)有人提出將腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制谷氨酸從興奮性神經(jīng)元中釋放并抑制神經(jīng)原發(fā)放(firing)。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS活動(dòng)，被證明是有效的認(rèn)知增強(qiáng)劑。選擇性A2a拮抗劑具有治療各種形式的癡呆例如阿爾茨海默病以及治療神經(jīng)變性疾病例如中風(fēng)的潛能。腺苷A2a-受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元活性，并調(diào)節(jié)平滑和良好協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)，因此對(duì)帕金森病癥狀有治療潛能。腺苷還與許多涉及鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(苯丙胺、可卡因、阿片類、酒精、尼古丁、大麻素類)的生理過程有關(guān)。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、鎮(zhèn)痛劑、呼吸興奮劑、抗抑郁藥和治療藥物濫用的治療潛能。它們還可用于治療ADHD(注意缺陷多動(dòng)癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的重要作用是作為心臟保護(hù)劑。作為對(duì)局部缺血和缺氧的反應(yīng)，內(nèi)源性腺苷水平增加，在創(chuàng)傷期間和創(chuàng)傷后保護(hù)心臟組織(預(yù)處理)。腺苷A1激動(dòng)劑通過作用于A1受體可以針對(duì)由心肌缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷提供保護(hù)。A2a受體對(duì)腎上腺素功能的調(diào)節(jié)性影響可能與許多疾病例如冠心病和心力衰竭有關(guān)聯(lián)。在希望增強(qiáng)抗腎上腺素反應(yīng)的情況下例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可能有治療益處。選擇性A2a受體拮抗劑還可能增強(qiáng)腺苷在終結(jié)上心室心律失常中的療效。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流量。拮抗腺苷腎作用的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可用于治療哮喘和其它變態(tài)反應(yīng)以及用于治療糖尿病和肥胖癥。
有許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識(shí)，例如下列出版物
Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它們的可藥用鹽在制備治療與腺苷A2受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)調(diào)節(jié)的疾病中的用途，所述疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺乏(respiration deficit)、抑郁癥、藥物成癮如苯丙胺、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類成癮，或?qū)瓜?、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥如冠心病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些基于A2A受體拮抗劑活性的病癥和包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥，例如阿爾茨海默病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選的化合物為這樣的化合物，其中R1為被CF3、低級(jí)烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代的C5，6-環(huán)烷基，例如下列化合物3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-脲、(反式)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-環(huán)己基)-脲、(反式)-1-(4-羥甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(反式)-1-(4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或(外消旋)，(順式)-1-(3-羥甲基-環(huán)戊基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。
進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1為1-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基或1-金剛烷-1-基，例如下列化合物1-(內(nèi))-(外消旋)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-(內(nèi))-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或1-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。
其中R1和R2與N-原子一起形成基團(tuán)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷的化合物的一個(gè)實(shí)例為8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
本發(fā)明的式I化合物和它們的可藥用鹽可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下所述的方法制備，該方法包括a)使式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 得到式I的化合物， 其中R1和R2具有以上給出的含義，或b)使式IV的化合物
與式V的化合物反應(yīng)， 得到式I的化合物， 其中R1和R2如以上所定義，L為離去基團(tuán)如鹵素、-O-苯基或O-低級(jí)烷基，和如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
在實(shí)施例1-13和以下的流程

圖1和2中，更詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。
起始原料為已知化合物或可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
式I化合物的制備中間體7-(嗎啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(II)可以按照WO01/97786中所公開的方法制備。使用式(II)的中間體制備式(I)化合物在WO01/97786中也有描述。
根據(jù)以下的流程圖1制備式(I)化合物的一種方法如下向式(II)化合物在二氯甲烷中的溶液中依次加入堿例如吡啶或二異丙基-乙基胺和式(III)化合物，將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌約45分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)相并干燥。
流程圖1 其中R1和R2如以上所述。
另一種制備式(I)化合物的方法如下向式(IV)化合物(可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法和WO01/97786中所述的方法制備)在惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液中，依次加入堿例如吡啶或二異丙基-乙基胺和式(V)化合物，將所得溶液在45℃下攪拌約45分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)相并干燥。
流程圖2 其中R1和R2如以上所定義，L為離去基團(tuán)如鹵素、-O-苯基或O-低級(jí)烷基。
化合物的分離和純化可以對(duì)本文所述的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，如果需要，可以通過任何合適的分離或純化方法進(jìn)行，如例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層(thick-layer)色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。對(duì)合適的分離和離析方法的具體說明可以參考下文的制備例和實(shí)施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離和離析方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如在其中基團(tuán)R含有堿性基團(tuán)如脂肪族或芳族胺部分的情況下。在這種情況下，式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
所述轉(zhuǎn)化通過用至少化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)乃崽幚韥硗瓿?，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。通常，將游離堿溶解在惰性有機(jī)溶劑中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并加入在類似溶劑中的酸。將溫度保持在0℃至50℃。所形成的鹽自發(fā)沉淀或可以用極性較小的溶劑從溶液中分離出來。
通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的合適的堿處理可以將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的合適的堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。
式I化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物為腺苷受體配體，對(duì)腺苷A2A受體具有高親和性。
按照下文給出的試驗(yàn)考察了本發(fā)明的化合物。
人腺苷A2A受體使用semliki森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻質(zhì)化并再次通過離心洗滌。將最后洗滌的膜沉淀物混懸在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH 7.4)(緩沖液A)中。在96孔板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合測(cè)定，測(cè)定時(shí)于在最終體積為200μl緩沖液A中的2.5μg膜蛋白質(zhì)、0.5mg Ysi-poly-1-賴氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脫氨酶存在下進(jìn)行。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM的10個(gè)濃度下試驗(yàn)化合物。所有測(cè)定均一式兩份地進(jìn)行并重復(fù)至少兩次。將測(cè)定板在室溫下孵育1小時(shí)，之后進(jìn)行離心，然后使用PackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合的配體。使用非線性擬合程序計(jì)算IC50值，用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
本申請(qǐng)的化合物的pKi值在7.3至8.5范圍內(nèi)，如下表所述。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也可以直腸施用，例如以栓劑形式直腸施用，胃腸外施用，例如以注射溶液形式胃腸外施用。
可以將式I化合物與藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起進(jìn)行加工以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用作制備片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的載體。軟明膠膠囊劑的合適載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的合適載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體有例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及如果需要，一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋倫施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物以及它們的可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺乏、抑郁癥、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑，以及用于制備相應(yīng)的藥物。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病癥，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下必須針對(duì)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。在口服施用的情況下，對(duì)于成年人，通式I化合物或其相應(yīng)的可藥用鹽的量可以為每天約0.01mg至約1000mg。所述日劑量可以作為單個(gè)劑量或以多個(gè)分劑量被施用，另外，當(dāng)認(rèn)為合適時(shí)，也可以超過上限。
片劑制劑(濕法制粒)
制備方法1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合，用純水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.使顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5，混合三次；在合適的壓片機(jī)上壓制。
膠囊制劑
制備方法1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充到合適的膠囊中。
下列制備例和實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明，但是并非旨在限制其范圍。
實(shí)施例13-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-脲首先按照WO01/97786中對(duì)(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸芐酯的描述使4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺與氯甲酸苯酯反應(yīng)，然后與甲基-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-胺反應(yīng)。進(jìn)行常規(guī)后處理，快速色譜法(硅膠，用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑)，最后蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(96％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)157-167℃。MSm/e＝473(M+H+)。
按照實(shí)施例1的通用方法制備實(shí)施例2至12的化合物。
實(shí)施例2(反式)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-環(huán)己基)-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-甲基-(4-甲基-環(huán)己基)-胺制備標(biāo)題化合物，為灰白色晶體(70％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)171-173℃。MSm/e＝420(M+H+)。
實(shí)施例3(反式)-1-(4-羥甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-(4-羥甲基-環(huán)己基)-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體(42％產(chǎn)率)。MSm/e＝436(M+H+)，熔點(diǎn)190℃(分解)。
實(shí)施例4(反式)-1-(4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-(4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，為白色固體(73％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)141-143℃。MSm/e＝450(M+H+)。
實(shí)施例5(外消旋)，(順式)-1-(3-羥甲基-環(huán)戊基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外消旋)-(順式)-(3-甲氨基-環(huán)戊基)-甲醇制備標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(58％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)115-118℃。MSm/e＝421(M+H+)。
實(shí)施例61-(內(nèi))-(外消旋)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(內(nèi))-(外消旋)-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，為白色固體(65％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)199-202℃。MSm/e＝417(M+H+)。
實(shí)施例7(外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(-)-(外)-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺制備標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(82％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)202-204℃。MSm/e＝419(M+H+)。
實(shí)施例8(外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(+)-(外)-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺制備標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(82％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)202-203℃。MSm/e＝419(M+H+)。
實(shí)施例9(外消旋)-(內(nèi))-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外消旋)-(內(nèi))-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺制備標(biāo)題化合物，為白色晶體(47％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)191-193℃。MSm/e＝419(M+H+)。
實(shí)施例10(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和5-(外)-甲氨基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-(外)-醇制備標(biāo)題化合物，為白色晶體(10％產(chǎn)率)，MSm/e＝433(M+H+)，熔點(diǎn)189℃。
實(shí)施例11(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和5-(內(nèi))-甲氨基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-(外)-醇制備標(biāo)題化合物，為白色晶體(12％產(chǎn)率)，MSm/e＝433(M+H+)，熔點(diǎn)189℃。
實(shí)施例121-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和金剛烷-1-基-甲基-胺制備標(biāo)題化合物，為白色晶體(76％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)165-176℃。MSm/e＝458(M+H+)。
實(shí)施例138-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷制備標(biāo)題化合物，為白色晶體(67％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)229-231℃。MSm/e＝405(M+H+)。
中間體實(shí)施例14甲基-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-胺 通過在標(biāo)準(zhǔn)條件(氯甲酸乙酯/二異丙基-乙基胺)下引入乙氧羰基并最后在標(biāo)準(zhǔn)條件下用在四氫呋喃中的氫化鋁鋰進(jìn)行還原由4-三氟甲基-環(huán)己基胺(DE2630562)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，MSm/e＝168(M+H+)。通過使用氯化氫的乙醇溶液可以結(jié)晶出鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。白色晶體，熔點(diǎn)202-204℃。
實(shí)施例151-甲基-4-(順式)-甲氨基-環(huán)己醇 以與甲基-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-胺中所述方法完全相同的方法由(順式)-4-氨基-1-甲基-環(huán)己醇(WO9607657)制備標(biāo)題化合物。白色晶體，熔點(diǎn)123-124℃，MSm/e＝144(M+H+)。
實(shí)施例15(-)-(外)-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺鹽酸鹽 通過在標(biāo)準(zhǔn)條件(芐基溴/二異丙基-乙基胺)下芐基化、用制備型手性HPLC(Chrialpak AD，用含2％異丙醇的庚烷作為洗脫劑)處理并最后在標(biāo)準(zhǔn)條件(氯甲酸氯乙酯/甲醇)下去保護(hù)由(外消旋)-(外)-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺(J.Med.Chem.1971，14，698)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。[α]D＝-6.2(c＝0.23，二氯甲烷)。
從該拆分的早期洗脫級(jí)分得到對(duì)映體(+)-(外)-甲基-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1為被CF3、低級(jí)烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代的C5，6-環(huán)烷基，或?yàn)?-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基，或?yàn)?-金剛烷-1-基；R2為低級(jí)烷基；或R1和R2與N-原子一起形成基團(tuán)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷；n為0或1；和其可藥用的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為被CF3、低級(jí)烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低級(jí)烷基取代的C5，6-環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中化合物為3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-脲、(反式)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-環(huán)己基)-脲、(反式)-1-(4-羥甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(反式)-1-(4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或(外消旋)，(順式)-1-(3-羥甲基-環(huán)戊基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為1-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基、1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基或1-金剛烷-1-基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中化合物為1-(內(nèi))-(外消旋)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-(內(nèi))-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外消旋)-1-(5-外-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-內(nèi)-基)-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或1-金剛烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1和R2與N-原子一起形成基團(tuán)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中化合物為8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
8.制備權(quán)利要求1-7中所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 得到式I的化合物， 其中R1和R2具有權(quán)利要求1中所給出的含義，或b)使式IV的化合物 與式V的化合物反應(yīng)， 得到式I的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，L為離去基團(tuán)如鹵素、-O-苯基或O-低級(jí)烷基，和如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
9.用權(quán)利要求6中所述的方法或等同方法制備的權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。
10.一種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑。
11.權(quán)利要求10的藥物，其是用于治療與腺苷受體有關(guān)的疾病的藥物。
12.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物在治療疾病中的用途。
13.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物在制備相應(yīng)的用于治療與腺苷A2A受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
14.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療與A
文檔編號(hào)A61P25/00GK1798558SQ200480014890
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·雷默 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司