專利名稱：高濃度甘草甜素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有高濃度的可有效用于肝病用藥或變態(tài)反應(yīng)用藥等的甘草甜素、半胱氨酸以及氨基乙酸(甘氨酸)的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
目前，人們已知甘草甜素類物質(zhì)具有抗皮質(zhì)酮的作用、脫膽固醇作用、抗變態(tài)反應(yīng)作用、抗炎癥作用、解毒作用、胃潰瘍修復(fù)作用等各種藥理作用，且由于其安全性已得到確認(rèn)，所以，含有其作為有效成分的甘草甜素制劑廣泛用作醫(yī)治各種疾病的藥劑。而且近年來，有報(bào)告表明，甘草甜素的大劑量靜脈注射對慢性肝病效果很好，由此可重新評價(jià)甘草甜素制劑的有效性。
用于治療肝病的醫(yī)藥品通常多為在較長一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)服用的藥劑?，F(xiàn)階段市售的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑(商品名強(qiáng)力Neo-Minophagen C)是以甘草酸單銨2.65mg/mL(甘草甜素2mg/mL)、半胱氨酸鹽酸鹽1mg/mL(半胱氨酸0.77mg/mL)、氨基乙酸20mg/mL的配合比制成的注射制劑，盡管根據(jù)年齡、癥狀有適度增減，但對慢性肝病患者而言，采用一日一次、40～60mL(可加大劑量至100mL)向靜脈內(nèi)注射或靜脈滴注。這類大量服用的方式，不僅會(huì)在服用時(shí)給患者帶來痛苦，且經(jīng)過連日的長期服用，還會(huì)導(dǎo)致注射部位的組織肥大的問題。此外，還存在作為該制劑的配合組分的甘草甜素會(huì)產(chǎn)生沉淀，或半胱氨酸鹽酸鹽易分解不穩(wěn)定等問題(參照專利文獻(xiàn)1)，在現(xiàn)有的注射用制劑中，添加用作穩(wěn)定劑的亞硫酸鹽(亞硫酸鈉0.8mg/mL，參照非專利文獻(xiàn)1)。但有報(bào)告指出亞硫酸鹽類是誘發(fā)哮喘的物質(zhì)(參照非專利文獻(xiàn)2)，而且還有報(bào)告指出亞硫酸鹽類是引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的食品添加劑(參照非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)，因此，含有高濃度亞硫酸鹽類的制劑存在安全性問題。
專利文獻(xiàn)1日本特開2002-65808號公報(bào)，第2頁，第0004段；
非專利文獻(xiàn)1“強(qiáng)力Neo-Minophagen C”藥品說明書(株式會(huì)社MINOPHAGEN制藥制作)；非專利文獻(xiàn)2坂本龍雄，食品添加劑與哮喘(以亞硫酸鹽為中心物質(zhì))氣管變態(tài)反應(yīng)，96Medical View公司，第151頁，1996；非專利文獻(xiàn)3河野陽一，食物變態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)與臨床(食物過敏性)變態(tài)反應(yīng)領(lǐng)域4(6)，第741～745頁，1997；非專利文獻(xiàn)4道端正孝，類固醇的自我管理我的辦法臨床與藥物治療16(3)，第226～230頁，1997。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，由于人們希望哪怕只是稍微減輕些與服用甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑相關(guān)的、因靜脈注射等大量服用時(shí)造成的疼痛以及注射部位的組織肥大等對患者的負(fù)擔(dān)，因此，本發(fā)明人等對少量服用也能期待有藥效、且穩(wěn)定性和安全性好的高濃度制劑進(jìn)行了深入研究。
本發(fā)明的課題在于提供以高于現(xiàn)有制品的濃度配合有效成分，且穩(wěn)定性和安全性好的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑。僅僅是使現(xiàn)有產(chǎn)品的配合組分為高濃度，會(huì)產(chǎn)生有效成分的分解或沉淀等，無法得到充分的穩(wěn)定性。且因含有亞硫酸鹽還會(huì)產(chǎn)生安全性問題。
本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，就能改善以高濃度配有有效成分時(shí)的穩(wěn)定性，可得到以比現(xiàn)有制劑更高濃度含有有效成分、且安全性優(yōu)異的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑。由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鹽的組合物，由此，不僅不會(huì)產(chǎn)生以高濃度配合的甘草甜素的沉淀，而且降低了半胱氨酸含量的減少，提高了穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及一種高濃度甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑，其特征在于，在以甘草甜素或其可藥用鹽為有效成分的甘草甜素制劑中，除上述成分之外，還含有半胱氨酸和氨基乙酸，且不含亞硫酸鹽類。
作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物有效成分的甘草甜素可通過從甘草中提取得到，也可使用市售品。本發(fā)明的甘草甜素包括也被稱為甘草酸，在本發(fā)明中為甘草甜素的可藥用鹽。作為可藥用鹽可舉出其與酸或與堿的鹽，例如甘草酸單銨等銨鹽，甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸二鉀等堿金屬鹽等。
此外，本發(fā)明的半胱氨酸及氨基乙酸(甘氨酸)還包括其可藥用鹽，例如，包括與鹽酸、蘋果酸等的酸加成鹽，以及與鈉等堿金屬、堿土金屬、銨、含氮有機(jī)堿等的堿加成鹽這兩種鹽，半胱氨酸的優(yōu)選鹽可舉出其鹽酸鹽。再者，半胱氨酸、氨基乙酸或其鹽的水合物，例如半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、氨基乙酸鈉水合物等也作為本發(fā)明的半胱氨酸及氨基乙酸被含有。半胱氨酸存在旋光體，采用L型旋光體或外消旋體均可，優(yōu)選采用L-半胱氨酸。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物的優(yōu)選配合量為上述現(xiàn)有制劑的4～8倍的有效成分含量，即甘草甜素為8～16mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽為4～8mg/mL(作為半胱氨酸為3～6mg/mL)、氨基乙酸為80～160mg/mL。特別優(yōu)選為以最高濃度含有效成分的制劑，即含有甘草甜素16mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的醫(yī)藥組合物。其中，上述各濃度(mg/mL)數(shù)值為按照日本藥典第十四修訂版通則18所規(guī)定的規(guī)格值表示，為四舍五入小數(shù)點(diǎn)后第一位的數(shù)值。
此外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體或稀釋劑組合形成最終的醫(yī)藥品，可采用常見的任意方法制成制劑。例如，注射制劑可采用水性溶劑或非水性溶劑等的溶液或懸濁液，上述水性溶劑或非水性溶劑可舉出例如注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等。在為處方藥時(shí)，還可作為與其它醫(yī)藥活性成分的配合制劑。
實(shí)施例1添加亞硫酸鈉造成的影響(1)在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計(jì))、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配比，用氫氧化鈉將pH值調(diào)至7.2～7.5。再添加作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，使其濃度分別為0mg/mL、2.4mg/mL、4.0mg/mL，然后用氮除去溶解氧，過濾殺菌，在安瓿中填充氮。將該安瓿在25℃下儲(chǔ)藏4年，觀察甘草甜素的沉淀狀況，另將與上述安瓿不同的安瓿在40℃下儲(chǔ)藏4個(gè)月以及在60℃下儲(chǔ)藏14天，然后用HPLC對半胱氨酸進(jìn)行定量。表1表明了如上所述處理后的本發(fā)明醫(yī)藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同造成的不同穩(wěn)定性的測定結(jié)果的一例。
表1

實(shí)施例2添加亞硫酸鈉造成的影響(2)與上述實(shí)施例1同樣，在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計(jì))、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配合比，用氫氧化鈉將pH值調(diào)至7.2～7.5。再制作添加作為穩(wěn)定及使用的亞硫酸鈉，得到其含量為6.4mg/mL的制品和其添加量為零的制品，還制作了在上述配合的基礎(chǔ)上，將半胱氨酸鹽酸鹽濃度稀釋為6mg/mL及4mg/mL的制品。再用氮除去各制品中的溶解氧，過濾殺菌，然后在安瓿中填充氮。將該安瓿在60℃下儲(chǔ)藏14天，然后在剛開始時(shí)、4天后、7天后、14天后用HPLC對半胱氨酸定量。表2表明了如上所述處理后的本發(fā)明醫(yī)藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同對半胱氨酸鹽酸鹽穩(wěn)定性造成的影響的測定結(jié)果的一例。
表2

產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)上述表1和表2所示結(jié)果可知，亞硫酸鈉的濃度越高，半胱氨酸含量隨時(shí)間的減少越顯著。此外，添加有亞硫酸鈉的制品會(huì)產(chǎn)生甘草甜素的沉淀，而未添加亞硫酸鈉時(shí)，以高濃度配合甘草甜素也不會(huì)產(chǎn)生沉淀，且半胱氨酸含量的減少程度也很低，穩(wěn)定性得到提高。由此，本發(fā)明的甘草甜素濃縮制劑與現(xiàn)有制劑相比，以高濃度含有有效成分，且穩(wěn)定性和安全性優(yōu)異，作為醫(yī)藥品非常有用。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL和氨基乙酸80～160mg/mL。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，不含亞硫酸鹽類。
3.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述甘草甜素為甘草酸單銨。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述半胱氨酸為半胱氨酸鹽酸鹽。
5.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素16mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL和氨基乙酸160mg/mL，且添加劑中不含亞硫酸鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種有效成分含量高、且穩(wěn)定性和安全性優(yōu)異的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑。它通過不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，改善以高濃度配有有效成分時(shí)的穩(wěn)定性。本發(fā)明的甘草甜素濃縮制劑是一種醫(yī)藥組合物，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL、氨基乙酸80～160mg/mL，且添加劑中不含亞硫酸鹽類。
文檔編號A61K31/198GK1835758SQ200480022998
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日
發(fā)明者吉川太郎, 花岡敏 申請人:日本臟器制藥株式會(huì)社