專利名稱：甘草甜素新型軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甘草甜素的藥物制劑，更具體地說涉及一種甘草甜素軟膠囊，同時本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
甘草甜素為甘草經(jīng)提取制成的甘草酸單鉀鹽，為類白色或微顯淡黃色的粉末，無臭，味甜，在水中易溶，呈膠凍狀，在稀醇中溶解，在無水乙醇、乙醚中微溶。具有明顯減輕肝細胞脂肪變壞死，減輕肝細胞間質(zhì)炎癥反應，抑制肝細胞纖維增生，降低肝硬化發(fā)生率，促進肝細胞再生等作用，對慢性遷移性肝炎，慢性活動性肝炎均有較好療效(陳業(yè)義.甘草甜素與肝炎靈治療慢性乙型肝炎128例療效觀察.桂林醫(yī)學院學報，1995，8(1)，42～43)。
國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的以甘草甜素為主要有效成分的有“甘草甜素片”和以甘草酸二銨為有效成分的“甘草酸二銨注射液”。已有多家制藥廠商生產(chǎn)甘草甜素片上市銷售，商品每片含甘草甜素150mg(另有小規(guī)格每片含甘草甜素75mg)，口服，一次150mg，一日2次，但片劑口服時，有效成分溶出慢，不能及時起效，結果不能得到滿意的治療效果，片劑生產(chǎn)時粉塵大，所需輔料多，工藝流程長；連云港正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)的甘草酸二銨注射液，靜脈滴注30ml(規(guī)格10ml50mg)，用10％葡萄糖注射液250ml稀釋后緩慢滴注，一日一次，臨床治療效果顯著，但注射給藥，患者必須住院治療，且患者每次注射時都很疼痛，尤其對慢性病患者及長期用藥者來說，攜帶和使用均很不方便。故現(xiàn)有劑型片劑和注射液尚不能滿足臨床廣大患者的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠替代注射劑和片劑的甘草甜素軟膠囊及其制備工藝，產(chǎn)品為口服給藥劑型，其質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便、有效。
本發(fā)明采用了新劑型、輔料和配方組成的物料優(yōu)選及超微粉碎技術而制成甘草甜素軟膠囊，克服了注射劑的使用不便和片劑的生物利用度差的種種不足，其崩解時限大大縮短，有效成分溶出快，服用后藥物以液態(tài)形式存在，利于人體吸收。制成的軟膠囊外形美觀，內(nèi)容物穩(wěn)定性好，利于患者口服和長期貯藏，且制備工藝簡單，生產(chǎn)周期較片劑短，也不像生產(chǎn)注射劑那樣需要苛刻的生產(chǎn)條件，縮短了工藝流程并減少了片劑生產(chǎn)時的粉塵污染，從工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境保護來考慮甘草甜素軟膠囊應是目前較為理想的甘草甜素的新型制劑。
本發(fā)明的技術解決方案包括囊心物、囊殼及軟膠囊的制備，其要點如下囊心物組方囊心物組成按重量百分比為10～50％甘草甜素、25～90％的稀釋劑和0～30％的助懸劑。
稀釋劑為植物油(如花生油、色拉油、豆油、茶油、玉米油、紅花油等)、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、丙二醇或礦物油中的一種或幾種。
助懸劑為甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、乙基纖維素羥乙基纖維素、蜂蠟、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇單硬脂酸酯、吐溫-80、大豆磷脂、瓊脂、羥丙基纖維素或羥乙基甲基纖維素中的一種或幾種。
囊殼組方按重量百分比含有35～45％的明膠、18～22％的增塑劑、0.08～0.11％的防腐劑、0～1％的遮蔽劑、0～0.35％的色素、0～0.07％的矯味劑和余量的水。
軟膠囊的制備囊殼的制備將所需量的水、增塑劑、防腐劑加入具有攪拌減壓裝置的夾層不銹鋼攪拌均勻，作為第一液體；將所需量的明膠加入盛有第一液體的不銹鋼夾層鍋內(nèi)，溫度控制在室溫，不斷減壓攪拌，待明膠膨脹后加熱至50～80℃使明膠粒全部融熔；在攪拌狀態(tài)下加入所需量的遮蔽劑、色素，繼續(xù)減壓攪拌30～120分鐘；均勻溶液過濾，將濾液保溫靜置減壓脫氣備用。
囊心物的制備將稀釋劑加熱至25～85℃，加入助懸劑混合均勻；待溫度降至25～35℃時，將微粉化的甘草甜素加至混合溶液中，攪拌均勻使降至室溫，過膠體磨，放置使脫氣，備用。
軟膠囊的制備將囊心物放入儲液槽中，使用旋轉模壓法和囊殼儲備液壓制成軟膠囊；然后進行洗丸、干燥、包裝，即得甘草甜素軟膠囊。制得的軟膠囊每粒含主藥-甘草甜素的量是確定的，考慮到經(jīng)濟因素和生產(chǎn)制備方便選定每丸的重量，最終確定軟膠囊的具體配方。
本發(fā)明產(chǎn)品的最佳配方為組份 量(克)甘草甜素 150大豆油 344蜂蠟 5吐溫-801制成1000粒，每粒含甘草甜素150mg注最佳配方僅為了對本發(fā)明作進一步的說明，而本發(fā)明產(chǎn)品的范圍不受該最佳配方的局限。
本品與已有劑型“甘草酸二銨注射液”相比，其攜帶、貯藏、服用均很方便，且長期用藥的患者不必住院治療，大大減輕患者的精神上的痛苦以及經(jīng)濟上的負擔，給患者以更多的選擇。體外崩解試驗(見后附表1)表明，軟膠囊的有效成分溶出速率顯著快于片劑，且軟膠囊的內(nèi)容物為溶液型，其崩解后能在人體內(nèi)以液體形式快速分散，易于吸收，因而生物利用度顯著高于片劑，故甘草甜素軟膠囊相對片劑來說，其能在體內(nèi)迅速崩解并分散溶解，及時起效，發(fā)揮治療作用。
本發(fā)明產(chǎn)品甘草甜素軟膠囊，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，相對于注射劑其攜帶、貯藏、服用方便，相對于片劑其生物利用度高，吸收好，臨床劑量條件下長期服用是安全的。
具體實施例方式
本發(fā)明不受下述實施例的限制，可根據(jù)上述本發(fā)明的技術方案和實際情況來確定具體的實施方式。
實施例1組份量(克)甘草甜素150大豆油 344蜂蠟5
吐溫-80 1制成1000粒，每粒含甘草甜素150mg實施例2組份 量(克)甘草甜素 75花生油 405蜂蠟 15吐溫-80 5制成1000粒，每粒含甘草甜素75mg實施例3組份 量(克)甘草甜素 100色拉油 380蜂蠟 20制成1000粒，每粒含甘草甜素100mg實施例4組份 量(毫克/粒)甘草甜素 150聚乙二醇400 330聚乙二醇4000 20制成1000粒，每粒含甘草甜素150mg實施例5組份 量(克)甘草甜素 50色拉油 434蜂蠟 15吐溫-80 1制成1000粒，每粒含甘草甜素50mg實施例6
組份 量(克)甘草甜素 200聚乙二醇400 190丙二醇100蜂蠟 10制成1000粒，每粒含甘草甜素200mg以上實例甘草甜素軟膠囊的制備工藝為稱取明膠加入100L明膠反應罐，在攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加入甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用。
將稀釋劑加熱至25～85℃，加入助懸劑混合均勻；待溫度降至25～35℃時，將微粉化的甘草甜素加至混合溶液中，攪拌均勻使降至室溫，過膠體磨，放置使脫氣，備用。
將明膠保溫桶懸掛至一定高度，配好的藥液倒入藥液斗中，換上模具開始壓軟膠囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設計范圍，室溫干燥二天，剔除外觀質(zhì)量差的膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤滑油)，再于24℃干燥二天，得甘草甜素軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測合格后分裝、貼簽、包裝，即得甘草甜素軟膠囊成品。
由實施例1制備的甘草甜素軟膠囊制劑作為試驗制劑，以市售的甘草甜素片作為對照制劑，進行藥物崩解度及釋放度試驗，結果如附表1～3及附

圖1～2。
藥物崩解度試驗結果表明甘草甜素軟膠囊的體外崩解時限約為5分鐘左右，比普通片劑的崩解時限大大縮短；釋放度實驗結果表明甘草甜素軟膠囊的釋放度遠遠好于甘草甜素片的的釋放度，且在不同的介質(zhì)中的釋放度無顯著性差異。上述試驗結果表明甘草甜素軟膠囊在人體內(nèi)崩解迅速，生物利用度高，個體差異小，在體內(nèi)能迅速的達所需的血藥濃度，發(fā)揮其良好的治療作用。
由實施例1制備的甘草甜素軟膠囊制劑作為對照制劑，以普通片劑的制備工藝制備甘草甜素片作為對照組，進行兩種制劑的工藝比較甘草甜素軟膠囊的制備采用原料與基質(zhì)混合后由明膠膠皮直接壓制而成，而甘草甜素片需將原料與片劑輔料混合均勻后須經(jīng)過制粒、干燥、整粒、壓片、包糖衣才能成型，片劑工藝流程長，且粉塵較大，甘草甜素軟膠囊制備工藝流程簡單，利于工業(yè)化生產(chǎn)，其生產(chǎn)周期較片劑短，且減少了片劑生產(chǎn)時的粉塵污染，從工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境保護來考慮，甘草甜素軟膠囊應是目前較為理想的甘草甜素的新型制劑。
由實施例1制備的甘草甜素軟膠囊制劑作為試驗制劑，以市售的甘草甜素片作為對照組，在室溫條件下，在保存時間為0月、3月、6月、9月和12月時分別取樣進行穩(wěn)定性實驗研究，考察制劑的性狀、崩解時限及60分鐘釋放度(見附表4～5及附圖3～4)，結果對照組甘草甜素片劑和軟膠囊的性狀均無顯著變化，甘草甜素片隨著貯藏時間的延長崩解時限將大大延遲，影響有效成分的釋放，試驗制劑甘草甜素軟膠囊在貯藏12個后其性狀無明顯變化，軟膠囊的軟硬度適中，其崩解時限及釋放度均無顯著性變化。
上述試驗結果表明這種甘草甜素軟膠囊的工藝流程簡單，其生產(chǎn)周期較片劑短，并減少了片劑生產(chǎn)時的粉塵污染，利于工業(yè)化生產(chǎn)。且普通軟膠囊制劑在貯藏一段時間后由于藥液吸附囊殼中水份而導致囊殼變硬，從而造成軟膠囊的崩解時限延長、釋放減緩甚至釋放不出的共性問題，而本甘草甜素軟膠囊的制備很好得解決了此問題，該軟膠囊能長期貯藏，其性狀、崩解時限、釋放度及含量均無顯著性變化。故甘草甜素軟膠囊應是目前較為理想的甘草甜素的新型制劑。
表1 片劑與軟膠囊劑崩解試驗及結果

表2 甘草甜素片和軟膠囊的釋放度試驗及結果

表3 甘草甜素軟膠囊在不同介質(zhì)中釋放度比較

表4 甘草甜素片劑與軟膠囊穩(wěn)定性崩解試驗及結果

表5 穩(wěn)定性考察的釋放度試驗及結果

權利要求
1.一種甘草甜素軟膠囊，由囊心物和囊殼兩大部分組成，囊心物中含有效劑量的甘草甜素，并含有稀釋劑和助懸劑等，囊殼中含有明膠、增塑劑、助懸劑、防腐劑、遮光劑、色素、矯味劑等。
2.權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于所述的有效劑量為每粒含甘草甜素50～250mg。
3.權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于囊殼中按重量百分比含有35～45％的明膠、18～22％的增塑劑、0.08～0.11％的防腐劑、0～1％的遮蔽劑、0～0.35％的色素、0～0.07％的矯味劑。
4.如權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其特征是所述的稀釋劑選自植物油(如花生油、色拉油、豆油、茶油、玉米油、紅花油等)、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、丙二醇或礦物油中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其特征是所述的防腐劑選自苯甲醇、尼泊金甲酯、苯甲酸、山梨酸、山梨酸甲酯、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣、對羥基苯甲酸甲酯鈉或對羥基苯甲酸丙酯鈉中的一種或幾種。
6.如權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其特征是所述的助懸劑選自蜂蠟、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、吐溫-80、大豆磷脂、瓊脂、羥丙基纖維素或羥乙基甲基纖維素中的一種或幾種。
7.如權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其特征在于囊心物按重量百分比含有10～50％的甘草甜素、25～90％的稀釋劑和0～30％的助懸劑。
8.據(jù)權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其特征是最佳配方中含有組份 量(克)甘草甜素 150大豆油344蜂蠟 5吐溫-80 1制成1000粒，制成的軟膠囊每粒含甘草甜素150mg。
9.一種根據(jù)權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊制備工藝，包括囊殼、囊心物和軟膠囊的制備。
10.如權利要求8所述的甘草甜素軟膠囊制備工藝，其特征在于囊殼的制備為，將所需量的水、增塑劑、防腐劑加入具有攪拌減壓裝置的夾層不銹鋼鍋中攪拌均勻，作為第一液體；將所需量的明膠加入盛有第一液體的不銹鋼夾層鍋內(nèi)，溫度控制在室溫，不斷減壓攪拌，待明膠膨脹后加熱至50～80℃使明膠粒全部融熔；在攪拌狀態(tài)下加入所需量的遮蔽劑、色素，繼續(xù)減壓攪拌30～120分鐘；均勻溶液過濾，將濾液保溫靜置減壓脫氣備用。
11.如權利要求8所述的甘草甜素軟膠囊制備工藝，其特征在于囊心物的制備為，將稀釋劑加熱至25～85℃，加入助懸劑使混合均勻；待溫度降至25～35℃時，將微粉化的甘草甜素加至混合溶液中，攪拌均勻使降至室溫，過膠體磨，放置使脫氣，備用。
12.如權利要求8所述的甘草甜素軟膠囊的制備，其特征在于軟膠囊的制備為，將囊心物放入儲液槽中，使用旋轉模壓法和囊殼儲備液壓制成軟膠囊；然后進行洗丸、干燥、包裝，即得甘草甜素軟膠囊。
13.權利要求1所述的甘草甜素軟膠囊，其用途在于治療慢性乙型肝炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甘草甜素軟膠囊新劑型及其制備工藝。軟膠囊包括囊心物和囊殼。囊心物每粒含微粉化甘草甜素50～250mg，并含有其它藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、助懸劑等。囊殼中含有明膠、增塑劑、甘油、防腐劑、遮光劑、矯味劑和色素等。制備工藝將助懸劑加入稀釋劑中，加入甘草甜素微粉混勻后模具壓制成軟膠囊。與已有劑型相比，克服了片劑崩解、溶出慢及生產(chǎn)中的不足，大大縮短了工藝流程，降低了粉塵的環(huán)境污染，其崩解時限大大縮短，與片劑相比顯著提高了生物利用度，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，攜帶、給藥均很方便。
文檔編號A61P31/00GK1839854SQ200510063659
公開日2006年10月4日 申請日期2005年4月1日 優(yōu)先權日2005年4月1日
發(fā)明者劉光東, 胡容峰, 李華, 王琳琳, 陳光亮, 徐希平 申請人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心