專(zhuān)利名稱(chēng)：：預(yù)防、治療和診斷蛋白聚集疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療阿爾茨海默氏病和其它淀粉樣變性病的方法；更特別地，本發(fā)明涉及在阿爾茨海默氏病和其它淀粉樣變性病的治療性介入中抑制和減少淀粉樣原纖維形成的方法.
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默氏病的神經(jīng)病理學(xué)特征是淀粉樣蛋白沉積物、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和選擇性神經(jīng)元損失。淀粉樣蛋白沉積物的主要成分是淀粉樣蛋白-(J(Ap)，它是一種39-43個(gè)殘基的肽.由淀粉樣蛋白前體蛋白裂解產(chǎn)生的可溶形式的AP是代謝的正常產(chǎn)物.阿爾茨海默氏病中殘基1-42(AP42)的重要性突出表現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白前體蛋白基因、早老素1和早老素2基因的密碼子717突變導(dǎo)致AP42比Api-40產(chǎn)出增加。這些與成熟斑塊和彌散性淀粉樣蛋白中存在AP42有關(guān)的結(jié)果推導(dǎo)出如下假說(shuō)這種產(chǎn)生更多淀粉樣蛋白的物質(zhì)在斑塊形成中可能是至關(guān)緊要的因素，該假說(shuō)得到了下述亊實(shí)的支持在PS1突變的唐氏綜合征和伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血中AP42沉積超過(guò)了Ap40沉積。許多體外研究已經(jīng)證實(shí)，Aj3可以是神經(jīng)毒性的或者可以增加神經(jīng)元受到興奮毒性、代謝或氣化損傷的易感性.最初，人們僅僅認(rèn)為原纖維形式的A對(duì)神經(jīng)元是毒性的，但是更全面的對(duì)AP結(jié)構(gòu)的表征證實(shí)了Ap的二聚和小聚集物也是神經(jīng)毒性的.這些數(shù)據(jù)提示防止AP寡聚將會(huì)是預(yù)防與AD有關(guān)的神經(jīng)變性的合適策略.若干研究已經(jīng)證實(shí)，利用增加神經(jīng)元抗性的化合物可在體外消除AP導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，該化合物通過(guò)靶向與細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)的細(xì)胞途徑，在破壞路徑的Ap誘導(dǎo)之后阻斷下游途徑，或者阻斷AP寡聚和最終的原纖維形成來(lái)增加神經(jīng)元抗性.雖然還有待于闡明起到誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的AP位點(diǎn)，但是已經(jīng)能通過(guò)各種不同的藥刑阻斷其毒性作用.在AD進(jìn)程中，A(3-原纖維?？康缴窠?jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞膜上可以是早期的可干涉步驟.淀粉樣蛋白斑、神經(jīng)毒性和炎癥的形成可能是A與含糖基團(tuán)的分子相互作用直接或間接導(dǎo)致的結(jié)果.早期的研究已經(jīng)證實(shí)，Ap與氨基多糖相互作用導(dǎo)致AP聚集可能增加其不溶性和斑塊持久性。氨基多糖還與神經(jīng)元毒性和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān).另外，與糖脂如神經(jīng)節(jié)苷脂的相互作用導(dǎo)致穩(wěn)定化和防止Ab原纖維形成以及A卩產(chǎn)生位點(diǎn).另一方面，礴脂酰肌醇家族導(dǎo)致加速原纖維的形成.磷脂酰肌醇的頭基是肌醇，它是一種天然存在的簡(jiǎn)單糖，與脂質(zhì)生物合成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和滲透壓的控制有關(guān).同樣值得注意的是，多種其它人類(lèi)疾病也證實(shí)存在淀粉樣蛋白沉積并且通常涉及全身性器官(即位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外圍的器官或組織)，這些器官伴有導(dǎo)致器官機(jī)能陣礙或表竭的淀粉樣蛋白積聚，對(duì)于阿爾茨海默氏病和"全身性"淀粉樣蛋白病，目前沒(méi)有治愈或有效的治療方法，并且病人通常在發(fā)病的3-10年內(nèi)去世.美國(guó)專(zhuān)利4,847,082號(hào)公開(kāi)了植酸、植酸鹽、植酸的異構(gòu)體或水解產(chǎn)物用于治療阿爾茨海默氏病的用途.還公開(kāi)了植酸或植酸鹽的異構(gòu)體，其包含六磷酸肌-肌醇醋、六鱗酸鯊肌醇薛、六鱗酸D-手性-肌醇醋、六磷酸L-手性-肌醇酯、六磷酸新-肌醇(neo-inositol)酯和六砩酸粘-肌醇(muco-inositoO醋構(gòu)型，植酸是肌醇-六砩酸酯(IP6).美國(guó)專(zhuān)利5,112,814號(hào)公開(kāi)了植酸及其異構(gòu)用于治療帕金森氏病的用途，與美國(guó)專(zhuān)利4，847，082號(hào)相同，該專(zhuān)利公開(kāi)的植酸異構(gòu)體在六碳肌醇糖上具有六個(gè)磷酸酯基.值得注意的是，在后續(xù)的公開(kāi)文獻(xiàn)中，研究了肌醇-單磷酸酯、肌醇-l，4-二磷酸酯和肌醇-l，4，5-三磷酸酯抑制淀粉樣-p肽微纖維生成的能力并且發(fā)現(xiàn)它們是無(wú)效的(丄Mol.Biol.278:183-194,1998),Barak等人公開(kāi)了肌醇用于治療阿爾茨海默氏病(AD)的用途.(ProgNeuro-psychopamacol&BiolPsychiat.20:729-735,2000),但是，該參考文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)肌醇異構(gòu)體的用途.在肌醇治療AD病人和安慰刑(葡萄糖)治療AD病人^L間，在整體認(rèn)知功能分?jǐn)?shù)(CAMCOG指數(shù))方面，肌醇治療的病人沒(méi)有顯示出明顯的差異，但是CAMCOG指數(shù)的兩個(gè)具體亞指標(biāo)卻顯示出顯著的改善(定向和語(yǔ)言).LevineJ.綜述了上述Barak等人的文章并特別指出肌醇治療不利于AD或ECT-諸導(dǎo)的認(rèn)知缺損(EurNeuropsychoparm.1997;7，147-155，1997).參考上述Barak等人的文章，Colodny等人進(jìn)一步研究提出肌醇對(duì)于阿爾茨海默氏病是無(wú)用的，因此沒(méi)有公開(kāi)或建議肌醇異構(gòu)體的用途(AUernMedRev3(6):432-47，1998),McLaurin等人公開(kāi)了肌-肌醇能穗定A卩42的小微團(tuán)(J.Mol.Biol.278,183-194,1998).此外，McLaurin等人公開(kāi)了表-肌醇和鯊肌醇但不是手性-肌醇能誘導(dǎo)AP42發(fā)生由無(wú)規(guī)向P-結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變(JBiolChem.6月16曰；275(24):18495-502，2000;和JStructBiol130:259-270，2000),另外，立體異構(gòu)體均不能誘導(dǎo)A^40的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變.電子顯微鏡顯示，肌醇能穩(wěn)定AP42的小積聚物.這些參考文獻(xiàn)還公開(kāi)了肌醇-Ap的相互作用產(chǎn)生了一種對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分化的PC-12細(xì)胞和原代人神經(jīng)元培養(yǎng)物無(wú)毒性的復(fù)合物，對(duì)阿爾茨海默氏病已經(jīng)完成了許多工作，但是當(dāng)前已知很少的化合物或藥刑用于治療方案以阻止或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏病或其它淀粉樣變性病中發(fā)生的淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚和/或留存，因此，非常需要用于治療方案的新化合物或藥刑以阻止或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏病或其它淀粉樣變性病中發(fā)生的淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚和/或留存.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防受試者的與蛋白質(zhì)折疊或積聚紊亂、或淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官病癥的方法，其包括向所述受試者給藥醫(yī)藥有效量的選自下述結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，各個(gè)R,、Rr、R2、R2'、R3、R3'、《4、&'、Rs、Rs'、R和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氫原子；(b)NHR7，其中所述R7逸自氳；C2-C10酜基和C,-do坑基；(c)NR8R9，其中所迷Rs是C2-do耽基或C,-C,o坑基，并且所述R9是C2-C10耽基或C1-C10坑基；(d)OR10，其中所述R10選自無(wú)基團(tuán)、氬、C1-C10o跣基、C1-C10烷基和S03H;(e)C3-C7糖基；(f)CVC8環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR",其中R"選自氬、C1-C1o烷基和03H;(h)任選地被選自氦、ORu)、NHR7、NRsR9和SR"的取代基取代的Crdo烷基；和(i)C3-8環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氨、OR10、NHR7、NRsR9和SRn,條件是該化合物不是肌-肌醇.本發(fā)明還提供了一種預(yù)防受試者異常蛋白質(zhì)折疊、異常蛋白質(zhì)積聚、淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存、或淀粉樣蛋白脂質(zhì)相互作用的方法，其包括向所述受試者給藥醫(yī)藥有效量的選自下述結(jié)構(gòu)的化合物ReRi其中，各個(gè)R，、Rr、R2、R2、R3、R3、Rj、Rj、Rs、Rs、R6和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氫原子；(b)NHR7,其中所述R7選自氫；CVdo酰基和d-C,o烷基；(c)NR8R9，其中所述Rs是C2-Cu)?；駽，-do烷基，并且所述R9是C2-C,o?；駽,-C,。烷基；(d)OR10，其中所述Ru)選自無(wú)基團(tuán)、氪、C2-d。酰基、C廣do烷基和S03H;(e)C5-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SRu，其中R"選自氬、d-d。烷基和03H;(h)任選地被選自氫、OR1()、NHR7、NRsR9和SR"的取代基取代的C，-Cio烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OR10、NHR7、NRgR9和SRU，條件是該化合物不是肌-肌醇.本發(fā)明還提供了一種使受試者異常積聚的蛋白質(zhì)解離和/或使預(yù)形成或預(yù)沉積的淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白溶解或破裂的方法，其包括向所述受試者給藥醫(yī)藥有效量的選自下述結(jié)構(gòu)的化合物ReRi其中，各個(gè)R，、Rr、R2、R2'、R3、R3'、Ri、R4'、Rs、Rs'、和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氬原子;(b)NHR7，其中所述R7選自氬；CrC10酰基和CrC10烷基；(c)NR8R9,其中所述Rs是C2-Qo耽基或C廣do烷基，并且所述R少是C2-C10耽基或C廣Cio坑基;(d)OR，o，其中所述R,o選自無(wú)基團(tuán)、氬、C2-C,o耽基、C廣C,o烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)OrC8環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氬、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR",其中Ru選自氫、Crdo烷基和03H;(h)任選地被選自氦、OR，o、NHR7、NRsR9和SRn的取代基取代的C廣Cio烷基；和(i)C3-Q環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氬、OR10、NHR7、NRgR9和SRi"條件是該化合物不是肌-肌醇.本發(fā)明還提供了一種診斷受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的方法，其包括(a)向所述受試者給藥放射性化合物或標(biāo)記了足夠量的在允許所述化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；和(b)檢測(cè)來(lái)自與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的放射性或信號(hào)，由此診斷所述受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在，其中所迷化合物具有下迷結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，各個(gè)R"Ri.、R2、R2'、R3、R3'、R4、Rr、Rs、Rs'、Re和R(i,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氬原子;(b)NHR7，其中所述R7選自氳；C2-C,o?；虲廣do烷基；(c)NR8R9,其中所述Rs是C2-C,o?；駽廣C,o烷基，并且所述R9是C2-C10耽基或C廣Cio坑基；(d)OR,o，其中所述Rio選自無(wú)基團(tuán)、氫、CVC,o?；-do烷基和S03H;(e)OC7糖基；(f)C3-Cs環(huán)坑基，其任選地被選自下迷的取代基取代氬、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR,其中Ru選自氬、C廣do烷基和03H;(h)任選地被選自氬、ORi、NHR7、NR^R9和SRu的取代基取代的Ci-C,。烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下迷的取代基取代氬、OR10、NHR7、NRsR9和SRn，條件是該化合物不是肌-肌醇.本發(fā)明還提供了一種診斷受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的方法，其包括(a)收集來(lái)自所述受試者的樣品；(b)使所述樣品與放射性化合物或標(biāo)記了在允許所述化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物接觸，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；和(c)檢測(cè)來(lái)自與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的放射性或信號(hào)，由此診斷所迷受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)其中，各個(gè)R"R，'、R2、R2.、R3、R3'、R4、Rr、Rs、Rs'、R《和R6，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氪原子；(b)NHR7，其中所述R7選自氳；C2-C10跣基和d-do烷基；(c)NR8R9，其中所迷Rs是C2-do?；駽廣Cu)烷基，并且所迷R，是C2-C10耽基或c還-Cio坑基；(d)ORu)，其中所述R,o選自無(wú)基團(tuán)、氫、Q-do耽基、C廣do烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氪、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR，其中R"選自氫、C廣do烷基和03H;(h)任選地被選自氫、OR1()、NHR7、NRjjR9和SRu的取代基取代的Ci-C'o烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OR10、NHR7、NRsR9和SRn,條件是該化合物不是肌-肌醇.困lA給出了肌-肌醇、表-肌醇和鯊肌醇的結(jié)構(gòu)，同時(shí)圖1B-1H顯示了針對(duì)TgCRND8小鼠進(jìn)行的莫里斯水迷宮試驗(yàn)的空間參考記憶模型，肌-肌醇治療沒(méi)有改變認(rèn)知功能OB).在6月齡時(shí)，未治療的TgCRND8(n=10)相對(duì)于非-Tg對(duì)照組(1C)和鯊肌醇(ID)治療小鼠顯示出認(rèn)知缺損(每組n-10，未治療組比治療組p<0.02).表-肌醇治療的TgCRND8小鼠的性能與非-Tg同窩小鼠(IE)相比仍然有所損傷，但是鯊肌醇TgCRND8小鼠的性能與非-Tg同窩小鼠的性能相近(IF).非-Tg同窩小鼠的行為不受表-肌醇(1G)或鯊肌醇(1H)治療的影響，垂直線條代表標(biāo)準(zhǔn)誤差.圖2A-2I顯示了6月齡時(shí)表-肌醇和鯊肌醇治療的TgCRND8的斑塊存積和星形神經(jīng)膠質(zhì)增生.對(duì)照動(dòng)物在海馬狀突起(2A)和大腦皮層(2B)中具有高斑塊負(fù)荷和星形神經(jīng)膠質(zhì)增生.更高的放大困證實(shí)星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化不僅僅與斑塊負(fù)荷有關(guān)(2C).表-肌醇治療對(duì)淀粉樣蛋白存積有中度的作用，并且減少了星形神經(jīng)膠質(zhì)增生(2D、2E和2F).鯊肌醇治療明顯地減少了淀粉樣蛋白存積和膠質(zhì)增生(2G、2H和21),更高的放大圖顯示出鯊肌醇治療小鼠具有較小的平均斑塊大小(21).用抗-GFAP抗體標(biāo)記星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并使用抗-Ap抗體鑒定斑塊存積.定標(biāo)線條為450微米(A、B、D、E、G、H)和94微米(C、F、1),圖3A-3D顯示了對(duì)照和治療的TgCRND8小鼠中AjJ物質(zhì)1-42、1-40和1-38與APP進(jìn)展(3B)的程度難以區(qū)分.用治療和未治療的TgCRND8小鼠在系列矢狀面切片上將血管淀粉樣蛋白存積量化，TgCRND8小鼠具有顯著的血管淀粉樣蛋白存積，這與小的和中等大小的血管有關(guān)，盜肌醇治療的TgCRND8小鼠的負(fù)荷量下降(3A).與未治療和表-肌醇治療的TgCRND8小鼠相比(3C)，鯊肌醇治療明顯地降低了總血管負(fù)荷量.平均斑塊大小的明顯減小(3D)說(shuō)明了I:肌醇降低了斑塊沉積.圖4顯示了使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，在3天試驗(yàn)范例中水對(duì)TgCRND8和非Tg小鼠認(rèn)知功能的作用.圖5顯示了使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，在3天試驗(yàn)范例中鯊肌醇對(duì)TgCRND8和非Tg小鼠認(rèn)知功能的作用.圖6顯示了使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，在3天試驗(yàn)范例中表-肌醇對(duì)TgCRND8和非Tg小鼠認(rèn)知功能的作用，圍7顯示了使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，在3天試驗(yàn)范例中肌-肌醇對(duì)TgCRND8和非Tg小鼠認(rèn)知功能的作用.困8顯示了使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，在3天試驗(yàn)范例中鯊肌醇、表-肌醇和肌-肌醇對(duì)TgCRND8認(rèn)知功能(學(xué)習(xí)期和記憶試驗(yàn))的作用并且與野生型小鼠進(jìn)行了比較.困9顯示了未治療的TgCRND8小鼠與鯊肌醇、表-肌醇或肌-肌醇治療的小鼠比較被斑塊復(fù)蓋的大腦面積百分?jǐn)?shù).困10A和10B顯示了用水治療的TgCRND8小鼠的存活率與表-肌醇或肌-肌醇治療的TgCRND8小鼠的存活率比較(10A)或與直肌醇治療的TgCRND8小鼠的存活率比較(10B).困IIA-D顯示了6個(gè)月齡的TgCRND8小鼠經(jīng)甘露醇治療或未治療的莫里斯水迷宮試驗(yàn)的空間參考記憶模型的結(jié)果(A，B).甘露醇治療的TgCRND8小鼠與未治々的TgCRND8小鼠沒(méi)有明顯的差別(p-0.89;A).甘露醇治療的TgCRND8小鼠的性能明顯不同于甘露醇治療的非-Tg同窩小鼠(p-0.05;B).使用定量圖像分析法分析蛋白存積量(C),當(dāng)以斑塊計(jì)數(shù)作為總斑塊存積量測(cè)定時(shí)，甘露醇治療的TgCRND8小鼠與未治療的TgCRND8小鼠沒(méi)有區(qū)別(p-0.87).垂直線條代表標(biāo)準(zhǔn)誤差.繪制了甘露醇治療或未治療的TgCRND8小鼠的Kaplan-Meier累積存活率(D).通過(guò)Tarone-Ware統(tǒng)計(jì)測(cè)試得出在兩組動(dòng)物(每組n-35)之間沒(méi)有顯著性差異，p-0.87.困12A和B顯示了進(jìn)行了3天試驗(yàn)范例的空間參考記憶試驗(yàn)的治療研究結(jié)果.鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠的性能可比得上鯊肌醇治療的非-Tg同窩小鼠(p-0.38;A).—致地，治療2個(gè)月后，J[肌醇治療的TgCRND8小鼠仍與非-Tg同窩小鼠沒(méi)有區(qū)別(p-0.67;B).困13A和B顯示了向5個(gè)月齡的TgCRND8小鼠每天給藥一次各種刑量的鯊肌醇l個(gè)月后，CNS中的AP含量.在所有刑量下，可溶的AP42含量下降并且與未治療的對(duì)照組明顯不同(A).相反，在所有條件下，不可溶的AP42沒(méi)有顯著的不同(B).垂直線條代表標(biāo)準(zhǔn)誤差.困14向TgCRND8小鼠每天給藥一次各種刑量的鯊肌醇1個(gè)月后，分析大腦AP40的含量.在所有測(cè)試刑量下，沒(méi)有檢測(cè)到在未治療的和鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠的可溶AP40含量(A)和不可溶A卩40含量(B)之間有所不同.圖15顯示了與非-轉(zhuǎn)基因同窩小鼠相比，異-肌醇治療的6個(gè)月齡的TgCRND8小鼠的認(rèn)知功能.困16A-D顯示了鯊肌醇治療的小鼠在2月齡時(shí)，TgPSlxAPP小鼠中的斑塊存積量有所降低，對(duì)照動(dòng)物在海馬狀突起(A)和大腦皮層(B)中具有高斑塊負(fù)荷.鯊肌醇治療明顯地降低了淀粉樣蛋白存積(C、D).使用抗-Ap抗體(褐色)鑒定斑塊存積.定標(biāo)線條為300jun.圖17A-C顯示了在鯊肌醇治療后TgPSlxAPP小鼠中斑塊存積的定量.斑塊大腦復(fù)蓋百分?jǐn)?shù)(A)、平均斑塊大小(B)和斑塊計(jì)數(shù)(C)顯著減少，垂直線條代表標(biāo)準(zhǔn)誤差.具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開(kāi)了某些肌醇立體異構(gòu)體所具有的與淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病如阿爾茨海默氏病的治療相關(guān)的新穎的、不可預(yù)見(jiàn)的且出乎意料的性質(zhì).已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，肌醇的某些立體異構(gòu)體及相關(guān)的化合物會(huì)阻斷Ap-誘導(dǎo)的進(jìn)行性認(rèn)知袞退和大腦淀粉樣蛋白斑病變，并且在Ap沉積的新生階段，將其給予人阿爾茨海默氏病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型時(shí)可提高存活率.如上述所公開(kāi)的，以前的數(shù)據(jù)提示一些(并非全部)肌醇立體異構(gòu)體可能對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞的淀粉樣蛋白聚集有所作用(McLaurin等人，J.Biol.Chem.275(24):18495-18502(2000)),那些調(diào)查沒(méi)有提供任何方法來(lái)預(yù)測(cè)哪種所研究的立體異構(gòu)體(肌-肌醇、表-肌醇、鯊肌醇和手性-肌醇)將會(huì)具有這種作用，也沒(méi)有預(yù)測(cè)任何其它的將會(huì)具有這種作用.并且，那些研究不能預(yù)測(cè)是否任何一種肌醇異構(gòu)體會(huì)在體內(nèi)對(duì)淀粉樣蛋白沉積、認(rèn)知缺陷或壽命有所作用.本發(fā)明描述了下述不可預(yù)測(cè)的結(jié)果在與淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病的動(dòng)物模型中，僅有某些肌醇立體異構(gòu)體，特別是鯊肌醇和異-肌醇減少淀粉樣蛋白斑負(fù)擔(dān)，改善認(rèn)知并增長(zhǎng)壽命，而其它的被研究的異構(gòu)體則不具有這種作用，以前的研究還僅僅提示某些肌醇立體異構(gòu)體(例如表-肌醇和鯊肌醇)可抑制體外的新生淀粉樣蛋白聚集.本發(fā)明描述了下述不可預(yù)測(cè)的結(jié)果鯊肌醉抑制已形成的大腦淀粉樣蛋白沉積，并且在活腦中也是如此.以前公開(kāi)的體外數(shù)據(jù)對(duì)此并沒(méi)有暗示，該數(shù)據(jù)認(rèn)為僅僅作用于培養(yǎng)的某些神經(jīng)元細(xì)胞型，而非活腦的復(fù)雜組織，并且僅僅提示肌醇可抑制新生聚集，從而與已形成的疾病無(wú)關(guān).以前的體外數(shù)據(jù)還提示給藥表-肌醇和斐肌醇還影響淀粉樣蛋白A(340含量和AP42含量.本發(fā)明的體內(nèi)刑量研究揭示了下迷不可預(yù)料的結(jié)果給藥異-肌醇或鯊肌醇尤其減少AP42含量，然而對(duì)不溶的A卩42和可溶或不溶的Ap40含量沒(méi)有影響.本發(fā)明的調(diào)查顯示出神經(jīng)膠質(zhì)活性和炎癥的變化，這是新穎的且令人驚訝的，并且不能由以前公開(kāi)的體內(nèi)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)到。本發(fā)明的調(diào)查證實(shí)鯊肌醇改善轉(zhuǎn)基因模型動(dòng)物的壽命，這也是新穎的且令人驚訝的，因?yàn)闆](méi)有阿爾茨海默氏病的藥物以前顯示出體內(nèi)可增加存活率和延長(zhǎng)壽命.優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是1，2，3，4，5，6-環(huán)己六醇，更優(yōu)選選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇.還優(yōu)選化合物1，2，3，4，5-環(huán)己五醇(櫟醇)，更優(yōu)選選自表-、vibo-、鯊-、異_、塔羅-、ga|a-、順-、粘-、新-、原-櫟醇及其對(duì)映異構(gòu)體.還優(yōu)選那些選自環(huán)己四醇、環(huán)己三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醉的對(duì)映異構(gòu)體的化合物.這些化合物還可以是五羥基環(huán)己新或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.還優(yōu)選，這些化合物是選自鯊肌醇單嗣、L-手性-肌醇單酮-l和L-表-肌醇單胡的肌醇單稱(chēng).還優(yōu)選，這些化合物是三羥基環(huán)己輛、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.更優(yōu)選(-)-l-脫氣-鯊肌醇單酮.還優(yōu)選，這些化合物是五羥基環(huán)己新(肌醇單嗣)、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，更優(yōu)選選自鯊肌醇單酮、L-手性-肌醇單嗣-l和L-表-肌醇單嗣.任選地，這些化合物是三羥基環(huán)己稱(chēng)或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，如(-)-l-脫氣-鯊肌醇單稱(chēng).還優(yōu)選，這些化合物是o-單甲基-環(huán)己六醇或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，更優(yōu)選選自D-松醇、L-白堅(jiān)木醇和D-婆羅醇.另外，這些化合物可以選自一氛基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氛基環(huán)己四醇(肌醇二胺)、二氨基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體、及其對(duì)映異構(gòu)體、和其可藥用鹽，例如L-新-肌醇胺、D，L-表-肌醇胺-2、鏈霉胺和脫氧鏈莓胺.還優(yōu)選，這些化合物是單巰基-環(huán)己五醇、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，更優(yōu)選1L-l-脫氧-l-巰基-8-0-甲基-手性-肌醇.本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是異-肌醇和鯊肌醇，其中最優(yōu)選鯊肌醇.如上所示，本發(fā)明的肌醇立體異構(gòu)體不包括肌-肌醇并且還不包括表-肌醇.即使在淀粉樣蛋白病變已經(jīng)形成數(shù)月之后給藥，這些化合物也能有效地逆轉(zhuǎn)大腦Ap積聚和淀粉樣蛋白病變.因此，發(fā)現(xiàn)這些化合物有用于治療或預(yù)防受試者中與蛋白質(zhì)折疊或積聚紊亂、或淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥.還發(fā)現(xiàn)這些化合物可用于預(yù)防受試者異常蛋白質(zhì)折疊、異常蛋白質(zhì)積聚、淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存、或淀粉樣蛋白脂質(zhì)相互作用，以及使受試者異常積聚的蛋白質(zhì)解離和/或使預(yù)形成或預(yù)沉積的淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白溶解或破壞.優(yōu)選，所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以P-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.更優(yōu)選，所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和表老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau病；a-突觸核蛋白?。慌两鹕?；肌萎縮性脊拔側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；痙攣性截癱(parap，agia);亨延頓?。患贯缧∧X性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨酰胺、聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾?。荒X血管疾??；唐氏綜合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾?。患易逍杂?guó)癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙享性共濟(jì)16失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管??；伴有痙攣性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管??；具有神經(jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨髄瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰島淀粉樣多肽(IAPP)有關(guān)的II型糖尿病.還優(yōu)選，與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆，并且tau病選自嗜銀粒性癡呆(argyrophilicgraindementia)、皮質(zhì)基質(zhì)退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、伴有帕金森綜合征的額顳癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼更-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)島運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎、和僅纏結(jié)型癡呆(tangleonlydementia),還優(yōu)選，a-突觸核蛋白病選自具有向心性多層的圃形小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦姿縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常、和肌蔞縮性脊拔側(cè)索硬化.還優(yōu)選，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與絲狀或聚集狀的神經(jīng)微絲和/或超氧化物歧化酶蛋白有關(guān)，痙莩性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān)，而脊鞔小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病.還優(yōu)選，與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，和淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性.更優(yōu)選，所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是包括家族性或非家族性的帕金森病.最優(yōu)選，所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.優(yōu)選，將本發(fā)明化合物以約lmg-約lg/kg受試者體重、優(yōu)選lmg-約200mg/kg受試者體重、更優(yōu)選約10mg-約100mg/kg受試者體重、最優(yōu)選約30mg-約70mg/kg受試者體重的刑量向受試者給藥，給藥可通過(guò)諸如下迷的各種方法完成口服(口服丸刑、口服液或懸浮液)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、舌下、直腸栓刑或吸入，其中最優(yōu)選口服給藥.本發(fā)明化合物可間隔多種時(shí)間進(jìn)行給藥，例如每天一次、每天兩次、一周一次、一月一次或持續(xù)給藥，優(yōu)選，本發(fā)明化合物與其它治療刑聯(lián)合給藥，這些治療劑例如是P-分泌酶抑制刑、y-分泌醉抑制刑(APP-特異性或非特異性)、e-分泌酶抑制刑(APP-特異性或非特異性)、p-片狀聚集/微纖維生成/ADDL生成(例如A，zhemed)的其它抑制刑、NMDA拮抗刑(例如美金剛)、非甾體抗炎化合物(例如布洛芬、西樂(lè)葆)、抗氣化刑(例如維生素E)、激素(例如雌激素)、營(yíng)養(yǎng)刑和食品補(bǔ)充刑(例如銀杏)；乙酰膽堿酯酶抑制刑(例如donez印il)、毒蕈堿激動(dòng)刑(例如AF102B(西維美林，EVOXAC)、AF150(S)和AF267B)、抗精神病藥(例如象派啶醇、氦氮平、奧氮平)；抗抑郁藥，包括三環(huán)抗抑郁刑和血清素重?cái)z取抑制刑(例如舍曲林和西酞普蘭Hbr)、基于正調(diào)節(jié)neprilysin(—種降解A卩的酶)的基因治療和/或藥物；基于正調(diào)節(jié)胰烏素降解酶(一種降解A卩的酶)的基因治療和/或藥物、疫苗、AP的免疫治療和抗體(例如ELANAN-1792)、他汀類(lèi)藥物和其它降膽固醇藥物(例如洛伐他汀和辛伐他汀)、干細(xì)胞和其它基于細(xì)胞的治療刑、磷酸化TAU蛋白的激酶(CDK5、GSK3a、GSK3p)抑制刑(例如氣化鋰)、或調(diào)節(jié)A卩生成的激酶(GSK3a、GSK3p、Rho/ROCK激酶)的抑制刑(例如氯化銀和布洛芬)，我們認(rèn)為這些其它治療刑通過(guò)不同的機(jī)理起作用，并且對(duì)本發(fā)明具有相加作用/協(xié)同作用.此外，許多其它治療刑可能具有基于機(jī)理的作用和/或其它副作用，這會(huì)限制刑量或耐受性，這時(shí)可以將它們單獨(dú)給藥.因?yàn)楸景l(fā)明化合物具有在下文中更詳細(xì)討論的在活體內(nèi)結(jié)合淀粉樣蛋白的能力，所以本發(fā)明化合物還有用于使用下述方法來(lái)診斷受試者中異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣原纖維或淀粉樣蛋白的存在，該方法包括向所迷受試者給藥放射性化合物或標(biāo)記了足夠量的在允許所述化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；和檢測(cè)來(lái)自與異常折信號(hào)，由此診斷異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在.另外，從受試者收集懷疑含有異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣原纖維或淀粉樣蛋白的樣品，并使所迷樣品與放射性化合物或標(biāo)記了在允許所迷化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物接觸，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；并隨后檢測(cè)來(lái)自與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的放射性或信號(hào)，由此診斷所述受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在。優(yōu)選，所述可檢測(cè)信號(hào)是熒光信號(hào)或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定信號(hào)，以及所述樣品是全血(包括所有的細(xì)胞成分)或血漿.如下文所示，在阿爾茨海默氏病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在"癥狀發(fā)生前的晚期"階段、小鼠出現(xiàn)明顯認(rèn)知缺陷和淀粉樣神經(jīng)病理之前，給予本發(fā)明化合物，可以消除大腦內(nèi)的Ap積聚、大腦淀粉樣蛋白斑沉積和認(rèn)知衰退，此外，即使在出現(xiàn)認(rèn)知缺陷和淀粉樣蛋白斑神經(jīng)病理之后給予這些化合物，它們也能有效地逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)病理，重要的是，根據(jù)這些化合物調(diào)節(jié)Ap單體集合為神經(jīng)毒性的寡聚物和/或原纖維的能力，由這些化合物的作用機(jī)制引導(dǎo)出合理的設(shè)計(jì).本發(fā)明化合物的其它優(yōu)點(diǎn)包括它們通過(guò)兩種已知的轉(zhuǎn)運(yùn)體和被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)到CNS,從而提供了良好的CNS生物利用度，笫二，這些化合物被代謝為葡萄糖.第三，作為一類(lèi)物質(zhì)，這些化合物通常具有低毒性謙，并且出于不同的目的，以前已經(jīng)將它們中的一些向人類(lèi)給藥，實(shí)施例1一構(gòu)建阿爾茨海默氏小鼠模型和給藥本發(fā)明化合物的方法如Janus等人(Nature408:979-982(2000))所述，TgCRND8小鼠是阿爾茨海默氏病的強(qiáng)突變模型，它們?cè)贑3H/B6遠(yuǎn)交背景的敘利亞地鼠與朊病毒啟動(dòng)子的調(diào)控下表達(dá)人淀粉樣蛋白前體蛋白(APP695)轉(zhuǎn)基因.人APP695轉(zhuǎn)基因具有兩個(gè)突變點(diǎn)，其導(dǎo)致人類(lèi)患上AD(K670N/M671L和V717F).從約3月齡開(kāi)始，TgCRND8小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性空間學(xué)習(xí)缺陷，并伴隨大腦AP含量升高和大腦細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑數(shù)量增加，這些均與患有AD的人類(lèi)大腦中所見(jiàn)到的情況相似(C.Janus等人，Nature408:979-982(2000)),將年齡和性別相配的TgCRND8小鼠組和非轉(zhuǎn)基因的同窩小鼠組(每組n-35)要么不進(jìn)行治療，要么從約6周齡開(kāi)始按下述的以30mg/天/鼠的量給藥本發(fā)明化合物.隨后在4月齡和6月齡時(shí)測(cè)定這些小鼠的認(rèn)知功能、大腦Ap含量、大腦病理和存活羋.預(yù)防研究方法小鼠-以30mg/鼠/天的量給試驗(yàn)組TgCRND8小鼠哏食肌-肌醉、表-肌醇和鯊肌醇.在6周齡時(shí)兩組進(jìn)入研究并在4月齡和6月齡時(shí)分析結(jié)果.監(jiān)測(cè)體重、皮毛特征和籠子內(nèi)行為.所有的試驗(yàn)根據(jù)加拿大委員會(huì)的動(dòng)物照料指南進(jìn)行.行為測(cè)試-在非空間預(yù)訓(xùn)練之后，對(duì)小鼠進(jìn)行方位辨別訓(xùn)練5天，每天進(jìn)行4次測(cè)試.使用藥物或基因型和訓(xùn)練期作為重復(fù)測(cè)定因素的因素方差分析(ANOVA)的混合模型來(lái)分析行為數(shù)據(jù).大腦淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)-取出大腦并且一個(gè)腦半球固定于4%多聚甲搭中并沿著中央矢狀面(midsaggitalplane)埋入石蠟.為了產(chǎn)生一組系統(tǒng)性均勻的隨機(jī)切片，橫切整個(gè)半球收集5jim連續(xù)切片.間隔50mm的切片組用于分析(10-14片/組).用甲酸進(jìn)行抗原檢索之后鑒定出斑塊，并將其用原發(fā)抗A卩抗體(DakoM-0872)、然后用次級(jí)抗原(DakoStr印tABCcomplex/horseradisbkit)袢育.終產(chǎn)物經(jīng)蘇木精進(jìn)行DAB對(duì)染而可以觀測(cè)到.使用與菜卡顯微鏡和日立KIP-MUCCD攝像機(jī)連接的LecoIA-3001圖像分析軟件評(píng)價(jià)淀粉樣蛋白斑負(fù)擔(dān).類(lèi)似地分析血管負(fù)擔(dān)，并使用剝離器來(lái)測(cè)量受侵襲血管的直徑.血漿和大腦AP含量一在蔗糖緩沖液中將腦半球樣品勻漿，然后要么加入0.4。/o二乙胺/100mMNaCI用于溶解A卩含量，要么加入冷甲酸用于分離總Ap.中和之后，稀釋樣品并使用商購(gòu)的試刑盒(BIOSOURCEInternational)分析AI340和Ap42,每個(gè)半球分析三次，記栽平均值i標(biāo)準(zhǔn)差.在所有的部分上進(jìn)行使用尿素凝膠進(jìn)行蛋白質(zhì)斑點(diǎn)分析以分析AP物質(zhì).使用6E10(BIOSOURCEInternational)和強(qiáng)化的化學(xué)發(fā)光(Amersham)檢測(cè)Ap,分析大腦中的APP-將小鼠腦半球樣品在20mMTrispH7.4、0.25M蔗糖、ImMEDTA和ImMEGTA、以及蛋白酶抑制刑混合液中勻漿，與0.4%DEA(二乙胺)/100mMNaCI混合并以109，000Xg旋轉(zhuǎn)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡使用mAb22C11分析上清液中的APPs含量，使用mAbCl/6.1分析片狀沉淀以測(cè)定APP全蛋白.定量神經(jīng)膠質(zhì)增生-從治療和對(duì)照小鼠的多聚甲搭固定且冷凍的半球上隨機(jī)選擇均勻間隔的五片矢狀切片.將切片用抗鼠GFAPIgG2a(Dako;1:50稀釋)來(lái)免疫標(biāo)記星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并且用抗鼠CD68IgG2b(Dako;1:50稀釋)來(lái)免疫標(biāo)記小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞.使用安裝在ZeissAxioscope2Plus顯微鏡上的Coolsnap數(shù)碼相機(jī)(Photometrics，Tuscon，Arizona)收集數(shù)字圖像.使用Openlab3.08圖像軟件(Improvision，LexingtonMA)分析困像-存活率調(diào)查-通過(guò)Kaplan-Meier技術(shù)評(píng)估存活機(jī)率，每當(dāng)出現(xiàn)死亡時(shí)計(jì)算分析存活機(jī)率，從而使其適合小樣本量，每個(gè)治療組使用35只小鼠用于存活力分析。使用Tarone-Ware檢測(cè)記栽各治療組之間的比較.實(shí)施例2-認(rèn)知缺失的預(yù)防使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，使用5天試驗(yàn)范例評(píng)估TgCRND8小鼠的認(rèn)知功能.以治療(未治療的，表-肌醇或鯊肌醇)和基因型(TgCRND8與非-Tg)作為"受試者間"因子，使用混合的方差分析(ANOVA)模型來(lái)分析由治療的和未治療的TgCRND8小鼠獲得的數(shù)據(jù)以及由治療的和未治療的非-Tg同窩小鼠獲得的數(shù)據(jù)(對(duì)于所有的組合，n=10).經(jīng)表-肌醇或鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠的表現(xiàn)明顯地比未治療的TgCRND8小鼠好(p<0.02;圖1C和D).與治療的和未治療的非-Tg同窩小鼠相比，在訓(xùn)練的前三天，表-肌醇治療的TgCRND8小鼠表現(xiàn)出稍微更緩便的學(xué)習(xí)曲線.但是，在訓(xùn)練4天之后，表-肌醇治療的TgCRND8小鼠與其非-Tg同窩小鼠之間無(wú)統(tǒng)計(jì)上的差異(圖2E).相反，在所有這些天中，在鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠與非-Tg同窩小鼠之間無(wú)差別.因此，這兩種立體異構(gòu)體均抑制認(rèn)知缺陷的發(fā)展，并且實(shí)際上，鯊肌醇預(yù)防認(rèn)知缺失達(dá)到了使鹽肌醇治療的TgCRND8小鼠與正常小鼠之間無(wú)差別這樣一種程度，這種改良的性能不是由于對(duì)行為系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或知覺(jué)系統(tǒng)的非特異性作用，因?yàn)楸?肌醇和鯊肌醇治療對(duì)非-Tg小鼠的性能沒(méi)有作用(困2G和2H),這種改良的性能也不是由于營(yíng)養(yǎng)或熱量作用，因?yàn)橹委熃M和未治療組之間在體重、活動(dòng)、和皮毛條件方面沒(méi)有差異.此外，用甘露醇(一種相似分子重的糖)治療對(duì)行為沒(méi)有作用.在任何治療組之間性別的影響不顯著(p=0.85).實(shí)施例3-大腦AB負(fù)擔(dān)的施少和淀粉樣神經(jīng)病理在小鼠4月齡時(shí)，未治療的TgCRND8小鼠表達(dá)出大量的AP40和A卩42(表l).在4月齡時(shí)，如實(shí)施例1所述，表-肌醇治療組的A卩40含量(可溶和不可溶庫(kù)減小了43±2%;pSO.05)和A卩42含量(可溶庫(kù)減少了69%，p=0.005;不可溶庫(kù)減少了28%，p-0.02)均減少了，但是，這些改進(jìn)沒(méi)有持久，在6月齡時(shí)大腦Ap含量升高到與在未治療TgCRND8小鼠中所觀測(cè)的相似含量(表l)。相反，在4月齡時(shí)，鯊肌醇治療組的總大腦Ap40下降了62%(p=0.0002)且總大腦Ap42下降了22%(p-0.0096;表1).在6月齡時(shí)，與未治療的TgCRND8小鼠相比，鯊肌醇治療導(dǎo)致Ap40含量減少了32%(p-0.04)和A卩40含量減少了20%(p=0.02).由于在肌醉治療之后檢測(cè)到的AP濃度下降，可能是由AP外溢流入血漿發(fā)生了改變而引起的，因此在4月齡和6月齡時(shí)檢測(cè)了血漿中的AP-P含量(表1)。TgCRND8小鼠在4月齡時(shí)具有高的血漿A卩濃度并且在6月齡時(shí)保持恒定，即使是CNS斑負(fù)荷重在6月齡仍然上升時(shí)(表1).與未治療TgCRND8小鼠相比，表-肌醇或鯊肌醇治療對(duì)血漿Ap含量均沒(méi)有任何作用(p=0.89).對(duì)此觀測(cè)現(xiàn)象最儉省的解釋是肌醇選擇性地改變了CNS中的Ap纖維化，但對(duì)p-或y-分泌醉活性、或AP清除到血漿的正常機(jī)制沒(méi)有影響.但是，出于兩個(gè)原因，該觀測(cè)現(xiàn)象是有重要意義的，首先，在未治療的AD病人中，通常檢測(cè)血漿和CSF中AP含量降低作為臨床過(guò)程進(jìn)展(Mayeux等人，Ann.Neurol46，412，2001)。其次，發(fā)生了強(qiáng)抗體反應(yīng)和明顯臨床反應(yīng)的AN1792免疫研究病人不具有改變的血漿Ap-p含量(Hock等人，Neuron38，5472003).因此，這些結(jié)果表明為了獲得有效的治療結(jié)果不必要改變血漿Ap含量.為了證實(shí)肌醇立體異構(gòu)體對(duì)APP的表達(dá)或蛋白酶解加工沒(méi)有影響，在肌醇治療和未治療的TgCRND8小鼠大腦中檢測(cè)了APP全蛋白、sAPP-a和各種Ap物質(zhì)的含量，與我們以前報(bào)道的數(shù)據(jù)一致(McLaurin等人，Nat.Med.8，1263，2002)，A(J42、A卩40和A卩38是TgCRND8小鼠大腦中的主要物質(zhì)(圖3A)，并且無(wú)論治療與否，未成熟和成熟的糖酵解化APP的CNS含量(困3B)以及sAPP-a的CNS含重均難以區(qū)分.綜合起來(lái)，這些結(jié)果表明表-肌醇和鯊肌醇對(duì)于A卩寡聚起著直接且選擇性的作用，但對(duì)APP加工不起作用.Ap-p肽負(fù)荷重的改變伴隨著斑塊負(fù)擔(dān)的顯著降低(表1;圖2A-2I),表-肌醇治療的TgCRND8小鼠與未治療TgCRND8小鼠相比，在4月齡而非6月齡時(shí)，平均斑塊直徑出現(xiàn)顯著下降(分別為，95±4.3^加2對(duì)比136士15jim2，p-0.04;370±9|11112對(duì)比423±22nm2，p=0.06).這些結(jié)果表明，在適中的A(3含量時(shí)，表-肌醇防止Ap寡聚，但是一旦出現(xiàn)較高Ap濃度，表-肌醇則不能抑制微纖維生成.在4月齡時(shí)，鯊肌醇治療組的平均斑塊直徑由136±15|im2減少到103士4(un2(p-O.Ol).在6月齡時(shí)，藍(lán)肌醇治療TgCRND8小鼠組的A卩肽含量降低，并伴隨有斑塊數(shù)量減少20%(p=0.005),被斑塊度蓋的大腦面積減少35%(p-0.015)和平均斑塊大小減小(339±10|11112對(duì)比423±21nm2,p=0.009).通過(guò)各項(xiàng)測(cè)試，這些結(jié)果證實(shí)在畫(huà)肌醉治療之后，斑塊負(fù)擔(dān)下降了.<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例4-神經(jīng)膠質(zhì)活性和炎癥的減少星形神經(jīng)膠質(zhì)和小神經(jīng)膠質(zhì)的反應(yīng)是人AD和所有的淀粉樣蛋白小鼠模型都具有的神經(jīng)病理特征(Irizarry等，JNeuropatholExpNeurol.56，965，1997;K.D.Bornemann等,AnnNYAcadSci.908，260，2000),因此，研究了表-肌醇和盜肌醇對(duì)TgCRND8小鼠大腦的星形神經(jīng)膠質(zhì)增生和小神經(jīng)膠質(zhì)增生的治療作用(困3A-3D),將一系列矢狀切片用星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物神經(jīng)膠原纖維酸性蛋白(GFAP)染色并以星形神經(jīng)膠質(zhì)增生所度蓋的大腦面積的百分?jǐn)?shù)來(lái)定量，TgCRND8小鼠在4月齡時(shí)具有高的基礎(chǔ)星形神經(jīng)膠質(zhì)增生(0.459±0.048%)，到6月齡時(shí)有輕微增長(zhǎng)(0.584±0.089%),并且不受限于斑塊面積(圖2A-2C)。在6月齡時(shí)，表-肌醇將星形神經(jīng)膠質(zhì)的增生反應(yīng)降低至0.388±0.039%(p-0.04;困2D-F)另一方面，盜肌醇更有效地將星形神經(jīng)膠質(zhì)的增生反應(yīng)降低至0.269±0.028%(p=0.006;圖2G-I)。當(dāng)與年齡和性別相配的未治療TgCRND8小鼠(0,31±0.01%;p<0,001)相比時(shí)，鯊肌醉治療的TgCRND8小鼠還顯著地減弱了小神經(jīng)膠質(zhì)的活化(0.20±0.008°/。大腦面積).但是，已證實(shí)在6月齡時(shí)表-肌醇治療的小鼠的小神經(jīng)膠質(zhì)活化沒(méi)有明顯的減少(0.248±0.02%;p-NS)。這些數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)表明，鯊肌醇治療減少了CNS中Ap-誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，實(shí)施例5-血管淀粉樣蛋白負(fù)荷量阿爾茨海默氏病的特征在于存在薄壁組織和血管淀粉樣蛋白沉積.在6月齡的TgCRND8小鼠中，大約有0.03%大腦面積與血管淀粉樣蛋白有關(guān)聯(lián).在6月齡的表-肌醇治療組中，觀測(cè)不到血管淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)的差異(圖3C),相反，鯊肌醇治療組的血管淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)顯著地降低了(p=0.05)(圖3C)，并且淀粉樣蛋白沉積主要局限于較小的血管，直徑小于25加2(56土2°/。比70±8%，在未治療的TgCRND8小鼠的小血管中).與未治療的小鼠相比，在鯊肌醇治療的小鼠中的腦血管斑塊的平均尺寸明顯減小(154±16比363±34，p-O細(xì);圖3D),實(shí)施例6-存活率改善TgCRND8小鼠在第17S天的存活率為50%,經(jīng)盜肌醇治療后提高到72%(每組n=35，藍(lán)肌醇比對(duì)照組p〈0.02，田10B),使用肌-肌醉治療沒(méi)有顯著地影響總的存活率(困10A),對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了鯊肌醇治療的小鼠的存活率的增長(zhǎng)并非是熱量攝入量増加的間接作用.因而，用鯊肌醇對(duì)野生型小鼠進(jìn)行治療，其對(duì)存活率或其它參數(shù)如體重、皮毛狀況或籠子內(nèi)行為沒(méi)有作用.此外，在肌醇治療的TgCRND8小鼠的體重、皮毛狀況或籠子內(nèi)行為與未治療的TgCRND8小鼠之間沒(méi)有差異.用甘露糖(一種相似分子量的單糖)進(jìn)行相似的試驗(yàn)，其對(duì)TgCRND8小鼠的存活率也沒(méi)有作用.實(shí)施例7-淀粉樣蛋白沉積的治療和逆轉(zhuǎn)綜上所述，預(yù)防研究證實(shí)了，鯊肌醇可抑制薄壁組織和血管兩者的淀粉樣蛋白沉積，從而改善了阿爾茨海默氏病的TgCRND8小鼠模型的存活率和認(rèn)知功能.但是，大多數(shù)阿爾茨海默氏病人很可能僅僅在出現(xiàn)癥狀時(shí)和AP寡聚、沉積、毒性和斑塊形成已經(jīng)在CNS中達(dá)到很高水平時(shí)才尋求治療.因此用5月齡的TgCRND8小鼠開(kāi)始進(jìn)行前導(dǎo)性試驗(yàn).與患AD的人大腦相比，這些小鼠具有明顯的AP和斑塊存積.治療研究方法小鼠-以30mg/鼠/天的量給試驗(yàn)組TgCRND8小鼠哏食肌-肌醇、表-肌醇和鯊肌醇.一組在5月齡時(shí)開(kāi)始進(jìn)入研究并在6月齡時(shí)分析結(jié)果.監(jiān)測(cè)體重、皮毛特征和籠子內(nèi)行為.所有的試驗(yàn)根據(jù)加拿大委員會(huì)的動(dòng)物照科指南進(jìn)行.存活率調(diào)查_(kāi)通過(guò)Kaplan-Meier技術(shù)評(píng)估存活機(jī)率，每當(dāng)出現(xiàn)死亡時(shí)計(jì)算分析存活機(jī)率，從而使其適合小樣本量.每個(gè)治療組使用35只小鼠用于存活率分析.使用Tarone-Ware檢驗(yàn)記栽各治療組之間的比較.行為測(cè)試-逆轉(zhuǎn)研究-不經(jīng)過(guò)預(yù)訓(xùn)練，讓小鼠進(jìn)入帶有隱藏的平臺(tái)的莫里斯水迷宮試驗(yàn).小鼠每天接受6次訓(xùn)練達(dá)3天.在笫四天，從池中取走平臺(tái)，并且每只小鼠接受一次30秒游泳探測(cè)試驗(yàn).在最后一天，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行一次提示試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)游泳能力、視野和普通認(rèn)知力.在提示試驗(yàn)中，將平臺(tái)放置在與測(cè)試所用的不同的信號(hào)區(qū)域并且標(biāo)記了旗幟.讓動(dòng)物用60秒找到平臺(tái).沒(méi)找到平臺(tái)的動(dòng)物不用于空間記憶的最終分析.使用藥物或基因型和訓(xùn)練期作為重復(fù)測(cè)定因素的因素方差分析(ANOVA)的混合模型來(lái)分析行為數(shù)據(jù).大腦淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)-取出大腦并且將一個(gè)腦半球固定于4%多聚甲醛中并沿著中央矢狀面(midsaggitalplane)埋入石蠟。為了產(chǎn)生一組系統(tǒng)性的均勻的隨機(jī)切片，橫切整個(gè)半球以收集5jim連續(xù)切片，將間隔50mm的切片組用于分析(10-14片/組)，用甲酸進(jìn)行抗原檢索之后鑒定出斑塊，并將其用原發(fā)抗Ap抗體(DakoM-0872)、然后用次級(jí)抗原(DakoStr印tABCcomplex/horseradishkit)辨育，終產(chǎn)物經(jīng)蘇木精進(jìn)行DAB對(duì)染而可以觀測(cè)到.使用與菜卡顯微鏡和日立KIP-MUCCD攝像機(jī)連接的LecoIA-3001困像分析軟件評(píng)價(jià)淀粉樣蛋白斑的負(fù)擔(dān)量.血漿和大腦AP含量-在蔗糖緩沖液中將腦半球樣品勻漿，然后要么加入0.4%二乙胺/100mMNaC皿用于溶解Ap含量，要么加入冷甲酸用于分離總AP.在中和之承，稀幹樣品并使用商購(gòu)的試刑盒(BIOSOURCEInternational)分析Ap40和Ap42.每個(gè)半球分析三次，記栽平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差.結(jié)果和顯著性-參加逆轉(zhuǎn)研究的所有動(dòng)物均存活并且沒(méi)有顯示出憂(yōu)慮或中毒的外在跡象.使用莫里斯水迷宮的空間參考記憶模型，使用3天試驗(yàn)范例評(píng)估TgCRND8小鼠的認(rèn)知功能(圖4-8),以治療(用肌-肌醇、表-肌醇或鯊肌醉，未治療)和基因型(TgCRND8與非-Tg)作為"受試者間"因子，使用方差分析(ANOVA)的混合模型來(lái)分析由治療的和未治療的TgCRND8小鼠獲得的數(shù)據(jù)以及由治療的和未治療的非-Tg同窩小鼠獲得的數(shù)據(jù)(所有的組合n-10).與野生型同窩小鼠相比，TgCRND8小鼠的能力明顯減弱(圖4).相反，在所有這些天中，在鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠與非-Tg同窩小鼠之間無(wú)差別(p-0,38;圖5).與治療的非-Tg同窩小鼠相比，表-肌醇治療的TgCRND8小鼠幾乎明顯不同(p=0.07;圖6),類(lèi)似地，肌-肌醉治療的TgCRND8小鼠與治療的非-Tg同窩小鼠也明顯不同(p-0.05;困7).當(dāng)比較治療組之間的里斯水迷宮試驗(yàn)學(xué)習(xí)期時(shí)，所有的小鼠行為相似(圖8),相反，鯊肌醇組與非-Tg同胞小鼠之間無(wú)差別(圖8).閎此，實(shí)際上，鯊肌醇逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺失達(dá)到了使鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠與正常小鼠之間無(wú)差別這樣一種程度.這種改良的性能不是由于對(duì)行為系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或知覺(jué)系統(tǒng)的非特異性作用，因?yàn)楸?肌醇和鯊肌醇治療對(duì)非-Tg小鼠的性能沒(méi)有作用.這種改良的性能也不是由于營(yíng)養(yǎng)或熱量作用，因?yàn)樵谥委熀臀粗委熃M之間的體重、活動(dòng)、和皮毛條件方面沒(méi)有差異.為了確定改善的認(rèn)知是否與斑塊存積重和A卩負(fù)荷減少有關(guān)，對(duì)大腦組織進(jìn)行了尸體解剖。認(rèn)知的變化伴隨了斑塊存積量和AP負(fù)荷的相應(yīng)改變(圖9和表2).肌-肌醇治療對(duì)斑塊存積量或A(J負(fù)荷沒(méi)有影響(圍9和表2).表-肌醇治療的TgCRND8小鼠與未治療的TgCRND8小鼠相比，平均斑塊直徑?jīng)]有顯著的減小(圖9)，但是A卩負(fù)荷明顯減少(表2).這些結(jié)果表明，在適中Ap含量時(shí)，表-肌醇防止A卩寡聚，但是一旦出現(xiàn)較高的Ap濃度，表-肌醇則不能完全抑制微纖維生成.鯊肌醇治療組的斑塊存積量和AP負(fù)荷明顯減小.通過(guò)各項(xiàng)測(cè)試，這些結(jié)果證實(shí)在鯊肌醇治療之后，斑塊存積量下降了.這些結(jié)果在作用大小方面比得上6個(gè)月的預(yù)防性研究作用，并進(jìn)一步支持了鯊肌醇的潛力.由于在肌醇治療之后檢測(cè)到的A卩濃度下降，可能歸因于Ap外溢流入血漿發(fā)生了改變，因此我們檢測(cè)了血漿中的AP含量(表2),TgCRND8小鼠在6月齡時(shí)具有高的血漿AP濃度.與未治療的TgCRND8小鼠相比，肌-肌醇、表-肌醉或鯊肌醇治療對(duì)血漿AP含量均沒(méi)有任何作用(p=0.89).對(duì)此觀測(cè)現(xiàn)象最儉省的解釋是肌醇選摔性地改變了CNS中的AP纖維化，但對(duì)P-或y-分泌醉活性、或AP被清除進(jìn)入血漿的正常機(jī)制沒(méi)有作用.但是，出于兩個(gè)原因，該觀測(cè)現(xiàn)象是有重要意義的.首先，在未治療的AD病人中，通常檢測(cè)血漿和CSF中AP含量降低作為臨床過(guò)程的進(jìn)展，其次，在發(fā)生強(qiáng)抗體反應(yīng)和明顯臨床反應(yīng)的AN1792免疫研究病人中不具有改變的血漿AP含量.罔此，這些結(jié)果進(jìn)一步表明為了獲得有效的治療結(jié)果不必要改變血漿Ap含量.綜上所迷，這些數(shù)據(jù)揭示了在阿爾茨海默氏病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在"癥狀發(fā)生前的晚期，，階段、小鼠出現(xiàn)明顯的認(rèn)知缺失和淀粉樣神經(jīng)病理之前，選摔的鯊肌醇可以消除大腦內(nèi)的A卩積聚、大腦淀粉樣蛋白斑沉積和認(rèn)知衰退.此外，即使在出現(xiàn)認(rèn)知缺失和淀粉樣蛋白斑神經(jīng)病理之后給予鯊肌醇，這些化合物也能有效地逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)病理和認(rèn)知缺失.因此，這些結(jié)果表明畫(huà)肌醇在預(yù)防疾病和治療已診斷患有AD的病人存在的疾病中是有效的.<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例8-鯊肌酵的兩個(gè)月治療研究為了確定鯊肌醇治療疾病的更長(zhǎng)效范閨，向5個(gè)月齡的TgCRND8小鼠哏食鯊肌醉或不進(jìn)行治療達(dá)2個(gè)月(每組n-10).用三天的莫里斯水迷宮試驗(yàn)將7個(gè)月大的經(jīng)鯊肌醇治療的TgCRND8小鼠與未治療的TgCRND8小鼠與治療的非-Tg同窩小鼠進(jìn)行比較.使用藥物和基因型作為受試者間變量和訓(xùn)練期作為受試者內(nèi)變重的因素方差分析(ANOVA)的混合模型來(lái)分析行為數(shù)據(jù)，由鯊肌醇治療l個(gè)月(圖12A)看出，在經(jīng)鯊肌醇治療2個(gè)月的TgCRND8小鼠與鯊肌醉治療的非-Tg同窩小鼠之間沒(méi)有差別(圖12B),為了將改善的認(rèn)知力與病理學(xué)聯(lián)系起來(lái)，分析了大腦中的AP40和Ap42含量(表3).在鯊肌醇治療后，不可溶的AP40和A(342含量均下降了20%.這些結(jié)果證實(shí)蓋肌醇在疾病發(fā)展期間作用持續(xù).表3肌醇治療降低了AP40和Ap42的含量大腦A(J40(ng/gm濕的大腦士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差)可溶的不可溶的2個(gè)月治療對(duì)照鯊肌醇487±14395±60大腦Ap42(ng/gm濕的大腦士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差)可溶的不可溶的764±5168肚2825827A1238血漿Ap含量(pg/ml)AP405212^2194507*207Ap423455*331使用Fisher的PLSD進(jìn)行方差分析，*p<0.05.實(shí)施例9-劑量對(duì)患有疾病的TgCRND8小鼠病理結(jié)果的作用以10mg/Kg、30mg/Kg和100mg/Kg的刑量將鯊肌醇溶于水中哏食5個(gè)月大的TgCRND8小鼠每天一次或者不進(jìn)行治療，治療一個(gè)月后處死動(dòng)物并分析病理結(jié)果，對(duì)所有組的大腦中Ap含量的分析證實(shí)了與未治療的TgCRND8小鼠相比，所有的藥物刑量均相同程度地有效降低了可溶的A卩42含量(下降20%，F(xiàn)3.1S=3.1，p=0.07;圖13A〉.單個(gè)刑量分析證明了10mg/Kg和30mg/Kg刑量組顯著地區(qū)別于未治療對(duì)照組(分別是p-0.03和p-0.02)。所選取的刑量彼此之間沒(méi)有顯著性差異(F2.-0.6，p-0.57;圖13A)哏食刑量對(duì)于不可溶的A卩42(F3,15-0.69，p=0.58;閨13B)或者可溶的和不可溶的A卩40(分別是F3,"-0.04，p-0.99和F3,ls-0.36，p=0.79;困14A和14B)沒(méi)有顯著影響.實(shí)施例10-異-肌酵對(duì)患有疾病的TgCRND8小鼠的治療作用為了評(píng)估異-肌醉是否也可以有效地預(yù)防進(jìn)一步發(fā)展和/或部分逆轉(zhuǎn)已形成的AD-樣表型，延遲到5月齡時(shí)才開(kāi)始治療TgCRND8小鼠，對(duì)TgCRND8小鼠組和非-轉(zhuǎn)基因同窩小鼠組要么用異-肌醇治療28天，要么不進(jìn)行治療.在這些試驗(yàn)中，化合物的刑量和口服給藥、以及行為和神經(jīng)化學(xué)評(píng)估采用與上迷治療試驗(yàn)相同的方式進(jìn)行.6個(gè)月齡的異-肌醇治療的TgCRND8小鼠組比未治療的TgCRND8小鼠明顯地表現(xiàn)得好(F，，13-0.45，p-0.05;數(shù)據(jù)未給出).6個(gè)月齡的異-肌醇治療的TgCRND8小鼠的認(rèn)知性能也明顯地不同于非-轉(zhuǎn)基因同窩小鼠.肌醇治療的這種有益效果不是由于對(duì)行為系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或知覺(jué)系統(tǒng)的非特異性作用，因?yàn)榧〈贾委煂?duì)非-Tg小鼠的認(rèn)知性能沒(méi)有作用(F，.12=0.98;p=0.49),將治療與未治療的TgCRND8小鼠的大腦Ap含量進(jìn)行了分析，以確定改善的行為是否與Ap改變有關(guān)聯(lián)(表4),異-肌醇治療減少了可溶的A|542(下降20%，p<0.05)，該作用與鯊肌醇所觀測(cè)到的相似.異-肌醇沒(méi)有明顯地改變不可溶的AP42或Ap40(可溶和不可溶庫(kù)).A(342減少的一種可能的解釋是外周A(342的清除，隨后導(dǎo)致血漿AP42的增加.異-肌醇治療后血漿中AP42含量與未治療的TgCRND8血漿中含量沒(méi)有差別(表5).與其它肌醇立體異構(gòu)體一致，這些結(jié)果證明了血漿AP含量不受異-肌醇治療的影響.表4.異-肌醇治療降低了AP42含量大腦A|)40大腦Ap42血漿AfJ含量(ng/gm濕的大腦4平均(ng/gm濕的大腦土平均(pg/ml)標(biāo)準(zhǔn)誤差)標(biāo)準(zhǔn)誤差)可溶的不可溶的可溶的不可溶的1個(gè)月治療對(duì)照405±851666±3916448±21202359±47異-肌醉3787±342547±47*16336±910245扭95〖吏用Fisher'sPLSD進(jìn)行方差分析，*p<0.05.表5血液生物化學(xué)-鯊肌醇刑量研究未治療的100mg/Kg30mg/Kg10mg/Kg參考水平(Vita-Tech&n=4n=4n-3n=5CCAC)生物化學(xué)總蛋白質(zhì)他2g/L49±250±2.650±335.72白蛋白35±Dg/L31±133土233"2548球蛋白mig/Ll秘17±)7±28-82膽紅素1.9±02.扭l她62-15ALP81±0U/L76i"81±1073±2228-94ALT42±4U/L3扭442±4頒028.184葡萄糖11士2nano1/L11±212士27±2尿素扭3n咖l/L7,4±19±310±212.1.20.6肌肝3"5，卿]/L3U43S±540±526*88溶血正常正常正常正常黃疸正常正常正常正常脂血正常正常正常正常實(shí)施例H-肌酵治療不彩響血液化學(xué)為了排除肌醇治療對(duì)血液化學(xué)和器官功能的任何有害作用，在|肌醇和異-肌醇治療1個(gè)月之后對(duì)血液進(jìn)行了分析(表5和6),治療組33大腦A|)40大腦Ap42血漿AfJ含量(ng/gm濕的大腦4平均(ng/gm濕的大腦土平均(pg/ml)標(biāo)準(zhǔn)誤差)標(biāo)準(zhǔn)誤差)可溶的不可溶的可溶的不可溶的1個(gè)月治療對(duì)照405±851666±3916448±21202359±47異-肌醉3787±342547±47*16336±910245扭95〖吏用Fisher's之間或與未治療的TgCRND8小鼠之間，總蛋白質(zhì)、白蛋白、球蛋白、膽紅素、堿性磷酸醋酶、葡萄糖、尿素和肌酑均沒(méi)有明顯差異.所有的含量均落在了由非-轉(zhuǎn)基因野生型小鼠測(cè)定的正常范圍內(nèi)除了溶血外，還有黃疸和脂血也都正常.這些結(jié)果提示異-肌醇和鯊肌醇對(duì)血液化學(xué)和器官功能沒(méi)有顯示出有害的作用.表6血液生物化學(xué)-1個(gè)月的治療研究<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例12-在鯊肌酵對(duì)阿爾茨海默氏病的雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型PSlxAPP中的預(yù)防AD-樣病理學(xué)的作用TgPSlxAPP小鼠是阿爾茨海默氏病的強(qiáng)化模型，其表達(dá)編碼兩個(gè)家族型突變(M146L和L286V)的突變?nèi)薖S1轉(zhuǎn)基因和編碼印地安納和瑞典家族性突變的人APP轉(zhuǎn)基因，經(jīng)過(guò)30-45天齡，這些動(dòng)物發(fā)展了強(qiáng)有力的大腦Ap水平的表達(dá)和淀粉樣蛋白沉積.在預(yù)防性試驗(yàn)中，從斷奶開(kāi)始用鯊肌醇治療TgPSlxAPP小鼠，并在2月齡時(shí)評(píng)價(jià)神經(jīng)病理學(xué)作用(閨16和17).與未治療的TgPSlxAPP小鼠相比，JiC肌醇治療的TgPSlxAPP小鼠在2月齡時(shí)在斑塊負(fù)擔(dān)的所有測(cè)試中顯示出顯著的減少(斑塊復(fù)蓋的大腦面積％=0.157±0.007比=.065±0.016，p<0.001;平均斑塊大小-177士8nm2比149±5nm2,p<0.05;斑塊計(jì)數(shù)3054±324比1S14±510,p<0.01;困17).這些結(jié)果表明在兩個(gè)強(qiáng)有力的阿爾茨海默氏病模型中，鯊肌醇防止了淀粉樣蛋白沉積.實(shí)施例13-增加的熱量攝入對(duì)TgCRND8小鼠的彩響為了排除增加的熱量攝入或非特異性作用的貢獻(xiàn)，用相似分子量的單糖-甘露醇治療TgCRND8小鼠.在6月齡時(shí)，甘露醇治療的TgCRND8小鼠與未治療的TgCRND8小鼠沒(méi)有差別(圖IIA)，并且與甘露醇治療的非-Tg同窩小鼠之間有明顯的不同(困11B).甘露醇對(duì)非-Tg小鼠的行為沒(méi)有作用，是因?yàn)楦事洞贾委煹姆?Tg同窩小鼠與未治療的非-Tg小鼠沒(méi)有差別，這些與病理研究有關(guān)的結(jié)果表明甘露醇沒(méi)有改變TgCRND8小鼠的斑塊負(fù)荷(困11C).同時(shí)對(duì)存活率的檢測(cè)證明了甘露醇對(duì)TgCRND8小鼠的存活率沒(méi)有作用(田IID)。雖然已用其具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，眾多其它改變和改進(jìn)以及其它用途是顯而易見(jiàn)的.因此，本發(fā)明不局限于本文具體公開(kāi)的內(nèi)容，僅受限于所附權(quán)利要求書(shū).綜上，本發(fā)明可涉及如下方面1.一種治療或預(yù)防受試者的與蛋白質(zhì)折疊或積聚紊亂、或淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官病癥的方法，其包括向所迷受試者給藥醫(yī)藥有效量的具有下述結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中，各個(gè)R，、Ri'、R2、R2'、R3、R3'、Ri、R4'、Rs、Rs'、Rfi和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氳原子；(b)NHR"其中所迷R7選自氳；CrCi。耽基和d-Cia烷基;(c)NR8R9,其中所述Rs是C2-do?；駽VCio烷基，并且所述R9是C2-C10耽基或c，-Cio坑基；(d)ORu)，其中所述R,o選自無(wú)基團(tuán)、氫、CVdo?；!-do烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)坑基，其任選地被選自下述的取代基取代氦、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR"，其中Rn選自氫、C廣Cu)坑基和03H;(h)任選地被選自氫、OR1()、NHR7、NRsR9和SR"的取代基取代的Ci-Cio烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氨、OR10、NHR7、NRsR9和SR，"條件是該化合物不是肌-肌醇.2.方案1的方法，其中所述化合物是1，2，3，4，5，6-環(huán)己六醇.3.方案2的方法，其中所述化合物選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇.4.方案l的方法，其中所述化合物是l，2，3，4，5-環(huán)己五醇，5.方案4的方法，其中所述化合物是選自表-、vibo-、鯊-、異-、塔羅-、gala-、順-、粘-、新-、原-櫟醉及其對(duì)映異構(gòu)體的櫟醇，6.方案1的方法，其中所迷化合物選自環(huán)己四醇、環(huán)己三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醇的對(duì)映異構(gòu)體的化合物.7.方案l的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己稱(chēng)或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.8.方案7的方法，其中所述化合物是選自直肌醇單酮、L-手性-肌醉單稱(chēng)-1和L-表-肌醇單酮的肌醇單稱(chēng)化合物.9.方案1的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己酮或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.10.方案9的方法，其中所迷化合物是(-)-l-脫氣-鯊肌醇羊稱(chēng).11.方案1的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己胴或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.12.方案11的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單闕、L-手性-肌醇單稱(chēng)-l和L-表-肌醇單酮的肌醇單酮化合物.13.方案1的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己新或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.14.方案13的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氧-鯊肌醇單酮.15.方案1的方法，其中所述化合物是O-單甲基-環(huán)己六醇或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.16.方案15的方法，其中所述化合物選自D-松醇、L-白堅(jiān)木醇和D-婆羅醇.17.方案1的方法，其中所述化合物選自一氨基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氨基環(huán)己四醇(肌醇二胺)、二氨基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體及其對(duì)映異構(gòu)體、以及其可藥用鹽.18.方案17的方法，其中所述化合物選自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、鏈審胺和脫氧鏈審胺.19.方案1的方法，其中所述化合物是單巰基-環(huán)己五醇或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.20.方案19的方法，其中所述化合物是L-l-脫氧-l-巰基-8-0-甲基-手性-肌醇.21.方案1的方法，其中所述化合物是鯊肌醇.22.方案1的方法，其中所述化合物是異-肌醇.23.方案1的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.24.方案23的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和衰老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tauo??；a-突觸核蛋白??；帕金森氏病；肌萎縮性脊鏈側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。化d攣性截癱；亨延頓病；脊ll小腦性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨酰胺、聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾??；腦血管疾?。惶剖暇C合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾??；家族性英國(guó)癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙卑性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管病；伴有痙攣性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管??；具有神經(jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨拔瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰島淀粉樣多肽(IAPP)有關(guān)的II型糖尿病.25.方案24的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病，26.方案24的方法，其中所述與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆，27.方案24的方法，其中所述tau病選自嗜銀粒性癡呆、皮質(zhì)基底退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、伴有帕金森綜合征的額顳癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼更-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)烏運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻疾、亞急性硬化性全腦炎和僅纏結(jié)型癡呆.28.方案24的方法，其中所述a-突觸核蛋白病選自具有路易小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦荽縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常和肌萎縮性脊拔側(cè)索硬化.29.方案24的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是帕金森病.30.方案29的方法，其中所述帕金森病是家族性的.31.方案29的方法，其中所迷帕金森病是非家族性的。32.方案24的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與神經(jīng)微絲的絲狀體或聚集體和/或超氣化物歧化酶蛋白有關(guān).33.方案24的方法，其中所述痙孿性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān).34.方案24的方法，其中所迷脊徵小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病.35.方案24的方法，其中所述與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病.36.方案24的方法，其中所迷淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性.37.方案1的方法，其中以約lmg-約lg/kg受試者體重的刑量給藥所迷化合物，38.方案37的方法，其中以約lmg-約200mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.39.方案37的方法，其中以約10mg-約100mg/kg受試者體重的劑量給藥所述化合物.40.方案37的方法，其中以約30mg-約70mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.41.一種預(yù)防受試者異常蛋白質(zhì)折疊、異常蛋白質(zhì)積聚、淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存、或淀粉樣蛋白脂質(zhì)相互作用的方法，其包括向所迷受試者給藥醫(yī)藥有效量的選自下述結(jié)構(gòu)的化合物其中，各個(gè)Ri、Rr、R2、R2.、R3、R3.、Rj、R4.、R5、Rs.、Rfi和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氛原子;(b)NHR7，其中所述R7選自氬；C2-do?；蚫-do烷基；(c)NRsR9，其中所述R8是CVdo?；駽i-do烷基，并且所述R，是C2-C10耽基或c廣Cio坑基；(d)OR10，其中所迷R，o選自無(wú)基團(tuán)、氬、C2-do酰基、d-do烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Qj環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氬、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR，其中R"選自氳、C，-C，o烷基和03H;(h)任選地被選自氬、OR1()、NHR7、NRgR9和SRn的取代基取代的d-do烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OR10、NHR7、NRsR9和SRU,條件是該化合物不是肌-肌醇.42.方案41的方法，其中所述化合物是l，2,3，4，5，6-環(huán)己六醇，43.方案42的方法，其中所述化合物選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇。44.方案41的方法，其中所述化合物是1，2,3，4，5-環(huán)己五醇，45.方案44的方法，其中所述化合物是選自表-、vibo-、鯊-、異-、塔羅-、gala-、順-、粘-、新-、原-櫟醇及其對(duì)映異構(gòu)體的櫟醇.46.方案41的方法，其中所述化合物選自環(huán)己四醉、環(huán)已三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醇的對(duì)映異構(gòu)體.47.方案41的方法，其中所述化合物是五鞋基環(huán)己胡或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.48.方案47的方法，其中所述化合物是選自藍(lán)肌醇單鑭、L-手性-肌醇單闞-l和L-表-肌醇單酮的肌醇單酮.49.方案41的方法，其中所述化合物是三鞋基環(huán)己酮、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.50.方案4SJ的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氧-藍(lán)肌醇單嗣.51.方案41的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己嗣、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，52.方案51的方法，其中所述化合物是選自藍(lán)肌醇單駒、L-手性-肌醇單稱(chēng)-l和L-表-肌醇單稱(chēng)的肌醇單酮.53.方案41的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己胡或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.54.方案53的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氣-置肌醇單輛.55.方案41的方法，其中所述化合物是O-單甲基-環(huán)己六醇或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.56.方案S5的方法，其中所述化合物選自D-松醇、L-白堅(jiān)木醇和D-婆羅醇.57.方案41的方法，其中所述化合物選自一氛基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氨基環(huán)己四醇(肌醇二胺)、二氨基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體、及其對(duì)映異構(gòu)體、和其可藥用鹽.58.方案S7的方法，其中所述化合物選自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、鏈莓胺和脫氣鏈審胺.59.方案41的方法，其中所述化合物是單巰基-環(huán)己五醉、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.60.方案59的方法，其中所述化合物是1L-l-脫氣-l-巰基-8-0-甲基-手性-肌醉.61.方案41的方法，其中所述化合物是斐肌醇.62.方案41的方法，其中所述化合物是異-肌醇.63.方案41的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.64.方案63的方法，其中所迷中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和襲老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau?。籥-突觸核蛋白??；帕金森病；肌荽縮性脊號(hào)側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；痙孿性截癱；亨延頓?。患贵l小腦性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨跌胺、聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾??；腦血管疾病；唐氏綜合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾??；家族性英國(guó)癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙皁性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管?。话橛携d卑性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管?。痪哂猩窠?jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)病；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨號(hào)瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰島淀粉樣多肽UAPP)有關(guān)的II型糖尿病.65.方案64的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.66.方案64的方法，其中所述與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆.67.方案64的方法，其中所述tau病選自嗜銀粒性癡呆、皮質(zhì)基底退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、伴有帕金森綜合征的額顳癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼曼-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)烏運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻蔣、亞急性硬化性全腦炎、和僅纏結(jié)型癡呆.68.方案64的方法，其中所述a-突觸核蛋白病選自具有路易小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦姿縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常、和肌萎縮性脊拔側(cè)索硬化.69.方案24的方法，其中所迷中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是帕金森病.70.方案69的方法，其中所述帕金森病是家族性的.71.方案69的方法，其中所述帕金森病是非家族性的.72.方案64的方法，其中所迷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與神經(jīng)微絲的絲狀體或聚集體和/或超氣化物歧化酶蛋白有關(guān)，73.方案64的方法，其中所述痙攣性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān).74.方案64的方法，其中所述脊拔小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病.75.方案64的方法，其中所迷與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病.76.方案64的方法，其中所述淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性，77.方案41的方法，其中以約lmg-約lg/kg受試者體重的刑重給藥所述化合物，78.方案77的方法，其中以約lmg-約200mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.79.方案77的方法，其中以約10mg-約100mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.80.方案77的方法，其中以約30mg-約70mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.81.—種使受試者異常積聚的蛋白質(zhì)解離和/或使預(yù)形成或預(yù)沉積的淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白溶解或破裂的方法，其包括向所述受試者給藥醫(yī)藥有效量的選自下迷結(jié)構(gòu)的化合物其中，各個(gè)R,、Rr、R2、R2、R3、R3、R4、R4.、R5、Rs.、R6和R6，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氫原子；(b)NHR"其中所述R7選自氫；C2-d。酰基和d-Cuj坑基;(c)NR8R9，其中所述Rs是C2-do?；駽,-do烷基，并且所述R9是C2"Cio耽l或Ci-Cio坑基；(d)OR10，其中所迷Ru)選自無(wú)基團(tuán)、氫、Q-do?；廣do烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)坑基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OH、NH2、SH、0SO3H和OP03H2;(g)SR"，其中R"選自氫、C廣do烷基和03H;(h)任選地被選自氫、OR1D、NHR7、NRsR9和SR"的取代基取代的Ci-Ci。烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氦、OR10、NHR7、NRgR9和SRu，條件是該化合物不是肌-肌醉.82.方案81的方法，其中所述化合物是1，2,3，4,5，6-環(huán)己六醇.83.方案82的方法，其中所述化合物選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇.84.方案81的方法，其中所述化合物是l，2，3，4，5-環(huán)己五醇，85.方案84的方法，其中所述化合物是選自表-、vibo-、鯊-、異-、塔羅-、gala-、順-、粘-、新-、原-櫟醇及其對(duì)映異構(gòu)體的櫟醇.86.方案81的方法，其中所述化合物選自環(huán)己四醇、環(huán)己三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醇的對(duì)映異構(gòu)體，87.方案81的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己稱(chēng)或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.88.方案87的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單嗣、L-手性-肌醇單稱(chēng)-l和L-表-肌醇單酮的肌醉單W.89.方案81的方法，其中所迷化合物是三羥基環(huán)己新、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.90.方案89的方法，其中所迷化合物是(-)-l-脫氧-鯊肌醇單嗣.91.方案81的方法，其中所述化合物是五幾基環(huán)己酮、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.92.方案91的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單酮、L-手性-肌醇單稱(chēng)-l和L-表-肌醇單稱(chēng)的肌醇單酮.93.方案81的方法，其中所迷化合物是三羥基環(huán)己胡或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.94.方案93的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氣-豈肌醇單嗣.95.方案81的方法，其中所迷化合物是O-單甲基-環(huán)己六醇或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.96.方案95的方法，其中所述化合物選自D-松醇、b白堅(jiān)木醉和D-婆羅醇.97.方案81的方法，其中所述化合物選自一氨基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氨基環(huán)己四醇(肌醉二胺)、二氨基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體、及其對(duì)映異構(gòu)體、和其可藥用鹽.98.方案97的方法，其中所述化合物選自L-新-肌醉胺、DL-表-肌醇胺-2、鏈審胺和脫氣鏈審胺.99.方案81的方法，其中所述化合物是單巰基-環(huán)己五醇、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.100.方案99的方法，其中所述化合物是11^1-脫氣-1-巰基-8-0-甲基-手性-肌醇.101.方案81的方法，其中所述化合物是鯊肌醇.102.方案81的方法，其中所述化合物是異-肌醇.103.方案81的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.104.方案103的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和表老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau?。籥-突觸核蛋白??；帕金森??；肌姿縮性脊絨側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；痙攣性截癱；亨延頓?。患贵l小腦性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨耽胺、聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾?。荒X血管疾??；唐氏綜合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾??；家族性莢閨癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙攣性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管?。话橛携d卑性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管??；具有神經(jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣卩肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨號(hào)瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰烏淀粉樣多肽(IAPP)有關(guān)的II型糖尿病.105.方案104的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.106.方案104的方法，其中所述與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆，107.方案104的方法，其中所述tau病選自嗜銀粒性癡呆、皮質(zhì)基質(zhì)退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、伴有帕金森綜合征的額瀕癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼曼-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)島運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻辨、亞急性硬化性全腦炎、和僅纏結(jié)型癡呆.108.方案104的方法，其中所述a-突觸核蛋白病選自具有向心性多層的圃形小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常、和肌萎縮性脊拔側(cè)索硬化.109.方案84的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是帕金森病.110.方案109的方法，其中所述帕金森病是家族性的，111.方案109的方法，其中所述帕金森病是非家族性的，112.方案104的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與神經(jīng)微絲的絲狀體或聚集體和/或超氣化物歧化酶蛋白有關(guān).113.方案104的方法，其中所述痙攣性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān).114.方案104的方法，其中所述脊號(hào)小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病，115.方案104的方法，其中所述與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病.116.方案104的方法，其中所述淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性.11*7.方案81的方法，其中以約lmg-約lg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物，118.方案117的方法，其中以約lmg-約200mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.119.方案117的方法，其中以約10mg-約100mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.120.方案117的方法，其中以約30mg-約70mg/kg受試者體重的刑量給藥所迷化合物.121.—種診斷受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的方法，其包括(a)向所述受試者給藥放射性化合物或標(biāo)記了足夠量的并且在允許所述化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；和(b)檢測(cè)來(lái)自與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的放射性或信號(hào)，由此診斷在所述受試者中異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)其中，各個(gè)R,、Rr、R2、R2.、R3、R3.、&、Rr、Rs、Rs'、R6和R6，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氬原子;(b)NHR7，其中所述R7選自氦；C2-do跣基和C廣do烷基；(c)NR8R9，其中所述Rs是CVCu)耽基或d-C,o烷基，并且所迷R9是C2糧C10醜基或C,-Cio坑基；(d)ORio,其中所述Ru)選自無(wú)基團(tuán)、氫、C2-do?；，-C,o坑基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OH、NH2、SH、OS03H和OP03H2;y(g)SR,其中Rn選自氫、Crdo烷基和03H;(h)任選被選自氳、OR10、NHR7、NRsR9和SRu的取代基取代的Ci-Cio坑基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氫、OR10、NHR7、NRgR9和SRu,條件是該化合物不是肌-肌醇.122.方案121的方法，其中所述化合物是l，2，3，4，5，6-環(huán)己六醇，123.方案122的方法，其中所述化合物選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇.124.方案121的方法，其中所述化合物是l，2,3，4，5-環(huán)己五醇.125.方案124的方法，其中所述化合物是選自表-、vibo-、豊-、異-、塔羅-、gala-、順-、粘-、新-、原-櫟醇及其對(duì)映異構(gòu)體的櫟醇。126.方案121的方法，其中所述化合物選自環(huán)己四醇、環(huán)己三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醇的對(duì)映異構(gòu)體.127.方案121的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己嗣或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.128.方案127的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單嗣、L-手性一肌醇單嗣"和L-表-肌醇單胡的肌醇單稱(chēng).129.方案121的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己嗣、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.U0.方案129的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氧-直肌醇單酮.131.方案121的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己酮、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.132.方案i;h的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單胡、l-手性-肌醇單稱(chēng)-1和L-表-肌醇單酮的肌醇單嗣.133.方案121的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己稱(chēng)或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.134.方案133的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氧-鯊肌醇單嗣，"5.方案121的方法，其中所述化合物是O-單甲基-環(huán)己六醉或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.136.方案135的方法，其中所述化合物選自D-松醇、L-白堅(jiān)木醇和D-婆羅醇.137.方案121的方法，其中所述化合物選自一氨基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氨基環(huán)己四醉(肌醇二胺)、二氨基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體、及其對(duì)映異構(gòu)體、和其可藥用鹽.138.方案137的方法，其中所述化合物選自L-新-肌醇胺、DL-139.方案121的方法，其中所述化合物是單巰基-環(huán)己五醇、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.140.方案139的方法，其中所述化合物是lL-l-脫氣-l-巰基-8-0-甲基-手性-肌醇.141.方案121的方法，其中所述化合物是藍(lán)肌醉.142.方案121的方法，其中所述化合物是異-肌醇，143.方案121的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀，144.方案143的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和衰老型；淀粉樣蛋白血管病；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau?。籥-突觸核蛋白?。慌两鹕?；肌萎縮性脊號(hào)側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；痙率性截癱；亨延頓?。患贯缧∧X性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨醜胺、聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾??；腦血管疾??；唐氏綜合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾病；家族性英國(guó)癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙攣性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管??；伴有痙享性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管??；具有神經(jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨號(hào)瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰烏淀粉樣多肽(IAPP)有關(guān)的II型糖尿病.145.方案144的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.146.方案144的方法，其中所述與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆.147.方案144的方法，其中所述tau病選自嗜銀粒性癡呆、皮質(zhì)基質(zhì)退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維錄結(jié)、伴有帕金森綜合征的額類(lèi)癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼曼-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)島運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻瘠、亞急性硬化性全腦炎、和僅纏結(jié)型癡呆.148.方案144的方法，其中所迷a-突觸核蛋白病選自具有路易小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常、和肌萎縮性脊髄側(cè)索硬化.149.方案144的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是帕金森病.150.方案149的方法，其中所述帕金森病是家族性的.151.方案149的方法，其中所述帕金森病是非家族性的。152.方案144的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與絲狀或聚集狀的神經(jīng)微絲和/或超氧化物歧化酵蛋白有關(guān).153.方案144的方法，其中所述痙卑性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān).154.方案144的方法，其中所述脊tt小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病.155.方案144的方法，其中所述與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病.156.方案144的方法，其中所述淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性.157.方案121的方法，其中以約lmg-約lg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物，158.方案157的方法，其中以約lmg-約200mg/kg受試者體重的刑量給藥所述化合物.159.方案121的方法，其中所述可檢測(cè)信號(hào)是熒光信號(hào).160.方案121的方法，其中所述可檢測(cè)信號(hào)是放射性信號(hào)，161.—種診斷受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的方法，其包括(a)收集來(lái)自所述受試者的樣品；(b)使所述樣品與放射性化合物或標(biāo)記了在允許所述化合物與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的條件下發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)的化合物接觸，如果異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白存在的話；和(c)檢測(cè)來(lái)自與異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或原纖維或淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的放射性或信號(hào)，由此診斷所述受試者異常折疊或積聚的蛋白質(zhì)和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)其中，各個(gè)Ri、Rr、R2、R2'、R3、R3'、Rj、Rr、Rs、Rs'、Rs和R6,獨(dú)立地選自以下基團(tuán)(a)氫原子；(b)NHR7,其中所述R7選自氫；C2-C10跣基和CrC,o烷基；(c)NR8R9,其中所述Rs是C2-C，o耽基或C廣do烷基，并且所述R少是C2-Ci0耽基或C廣Cio坑基;(d)OR10,其中所述Ru)選自無(wú)基團(tuán)、氬、Crdo酰基、C廣do烷基和S03H;(e)Cs-C7糖基；(f)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下迷的取代基取代氦、OH、線、SH、OS03H和OP03H2;(g)SR",其中Ru選自氨、d-d。烷基和03H;(h)任選地被選自氨、OR1()、NHR7、NRsRi)和SRu的取代基取代的Ci-C,o烷基；和(i)C3-Cs環(huán)烷基，其任選地被選自下述的取代基取代氦、OR10、NHR7、NRgR9和SRn,條件是該化合物不是肌-肌醇.162.方案161的方法，其中所述化合物是l，2，3，4，5，6-環(huán)己六醇.163.方案162的方法，其中所述化合物選自順-、表-、異-、粘-、新-、鯊-、D-手性-和L-手性-肌醇.164.方案161的方法，其中所述化合物是l，2，3，4，5-環(huán)己五醇.165.方案164的方法，其中所述化合物是選自表-、vibo-、鯊-、異-、塔羅-、gala-、順-、粘-、新-、原-櫟醇及其對(duì)映異構(gòu)體.166.方案161的方法，其中所述化合物選自環(huán)己四醇、環(huán)己三醇、環(huán)己四醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己三醇的立體異構(gòu)體、環(huán)己四醇的對(duì)映異構(gòu)體和環(huán)己三醇的對(duì)映異構(gòu)體.167.方案161的方法，其中所述化合物是五羥基環(huán)己酮或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.168.方案167的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單胴、L-手性-肌醇單W-l和L-表-肌醇單稱(chēng)的肌醇單稱(chēng).169.方案161的方法，其中所述化合物是三羥基環(huán)己酮、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.170.方案169的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氧-J[肌醉單酮，171.方案161的方法，其中所述化合物是五鞋基環(huán)己胴、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.172.方案171的方法，其中所述化合物是選自鯊肌醇單嗣、匸手性-肌醇單酮-1和L-表-肌醇單新的肌醇單酮.173.方案161的方法，其中所述化合物是三幾基環(huán)己嗣或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.174.方案163的方法，其中所述化合物是(-)-l-脫氣-鯊肌醇單胴.175.方案161的方法，其中所述化合物是O-單甲基-環(huán)己六醉或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.176.方案175的方法，其中所述化合物選自D-松醇、L-白堅(jiān)木醇和D-婆羅醇.177.方案161的方法，其中所述化合物選自一氨基環(huán)己五醇(肌醇胺)、二氨基環(huán)己四醇(肌醇二胺)、二氦基環(huán)己三醇、其立體異構(gòu)體、及其對(duì)映異構(gòu)體、和其可藥用鹽。178.方案177的方法，其中所述化合物選自L-新-肌醇胺、DL-表-肌醇胺-2、鏈審胺和脫氧鏈審胺.179.方案161的方法，其中所述化合物是單巰基-環(huán)己五醇、或其立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體.180.方案179的方法，其中所述化合物是lL-l-脫氣-l-巰基-8-0-曱基-手性-肌醉.181.方案161的方法，其中所述化合物是鯊肌醇.182.方案161的方法，其中所述化合物是異-肌醇.183.方案161的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.184.方案183的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和衰老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau??；a-突觸核蛋白??；帕金森?。患∥s性脊瓶側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。化d攣性截癱；亨延頓?。患拱涡∧X性共濟(jì)失調(diào)；弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨酰胺，聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾??；腦血管疾?。惶剖暇C合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣p肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾??；家族性英國(guó)癡呆；家族性丹麥癡呆；伴有痙享性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管??；伴有痙卑性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管病；具有神經(jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨拔瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰烏淀粉樣多肽(1APP)有關(guān)的II型糖尿病.185.方案184的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.186.方案184的方法，其中所述與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆是血管性或阿爾茨海默癡呆.187.方案184的方法，其中所述tau病選自嗜銀粒性癡呆、皮質(zhì)基質(zhì)退化、拳擊員癡呆、伴有鈣化的彌散性神經(jīng)元纖維纏結(jié)、伴有帕金森綜合征的額瀕癡呆、與朊病毒有關(guān)的疾病、哈勒沃登-施帕茨病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、C型尼曼-皮克病、具有神經(jīng)元纖維纏結(jié)的非關(guān)烏運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮克病、腦炎后巴金森綜合征、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、進(jìn)行性核上性麻辨、亞急性硬化性全腦炎、和僅纏結(jié)型癡呆.188.方案184的方法，其中所述a-突觸核蛋白病選自具有向心性多層的圃形小體的癡呆、具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮癥、夏-德綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、具有I型腦鐵積聚的神經(jīng)變性、嗅覺(jué)異常、和肌萎縮性脊髄側(cè)索硬化.189.方案184的方法，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是帕金森病.190.方案189的方法，其中所述帕金森病是家族性的。191.方案189的方法，其中所述帕金森病是非家族性的.192.方案184的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病與神經(jīng)微絲的絲狀體或聚集體和/或超氣化物歧化酶蛋白有關(guān).193.方案184的方法，其中所述痙卑性截癱與侶伴蛋白和/或三聯(lián)A蛋白的功能缺損有關(guān).194.方案184的方法，其中所述脊髄小腦性共濟(jì)失調(diào)是DRPLA或馬-約病，195.方案184的方法，其中所述與朊病毒有關(guān)的疾病選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、和變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病.196.方案184的方法，其中所述淀粉樣多神經(jīng)病是老年淀粉樣多神經(jīng)病或全身性淀粉樣變性，197.方案161的方法，其中所述可檢測(cè)信號(hào)是熒光信號(hào).198.方案161的方法，其中所述可檢測(cè)信號(hào)是放射性信號(hào).199.方案161的方法，其中所述可檢測(cè)信號(hào)是酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定信號(hào)，200.方案161的方法，其中所述樣品是全血，201.方案161的方法，其中所述樣品是血漿，權(quán)利要求1.鯊肌醇在制備用于治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)折疊或積聚紊亂、或淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥的藥物中的用途，其中在使用中鯊肌醇以每天約1mg-約100mg/kg受試者體重的劑量給藥于受試者。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片斷和肽以p-折疊片和/或原纖維和/或聚集體的形式沉淀.3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥選自阿爾茨海默氏病，早老和衰老型；淀粉樣蛋白血管??；輕度認(rèn)知減退；與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆；tau?。籥-突觸核蛋白??；帕金森?。患∥s性脊號(hào)側(cè)索硬化；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。化d享性截癱；亨延頓??；脊髄小腦性共濟(jì)失調(diào)；與細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)與聚谷氨跣胺，聚丙氨酸或由相應(yīng)基因內(nèi)的三或四核苷酸單元的病理擴(kuò)張而引起的其它重復(fù)體的聚集有關(guān)的神經(jīng)變性疾??；腦血管疾?。惶剖暇C合征；伴有創(chuàng)傷后淀粉樣|3肽積聚的頭部創(chuàng)傷；與朊病毒有關(guān)的疾?。患易逍杂?guó)癡呆；伴有痙攣性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；英國(guó)型大腦淀粉樣血管??；伴有痙享性共濟(jì)失調(diào)的早老性癡呆；丹麥型大腦淀粉樣血管?。痪哂猩窠?jīng)絲抑蛋白包涵體的家族性腦病(FENIB);淀粉樣多神經(jīng)??；由淀粉樣p肽導(dǎo)致的包涵體肌炎；家族性芬蘭型淀粉樣變性；與多發(fā)性骨徵瘤相關(guān)的全身性淀粉樣變性；家族性地中海熱；慢性感染和發(fā)炎；以及與胰島淀粉樣多肽有關(guān)的II型糖尿病.4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)或全身性器官的病癥是阿爾茨海默氏病.5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述病癥是與阿爾茨海默氏病有關(guān)的癡呆.6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述病癥是輕度認(rèn)知減退.7.鯊肌醇在制備用于治療患有特征在于認(rèn)知缺陷和淀粉樣蛋白斑神經(jīng)病理的與淀粉樣蛋白質(zhì)有關(guān)疾病的受試者的藥物中的用途.8.鯊肌醉在制備用于改善認(rèn)知或延長(zhǎng)阿爾茨海默氏病患者壽命的藥物中的用途.9.鯊肌醉在制備用于抑制患有與淀粉樣蛋白質(zhì)有關(guān)疾病和大腦中含有大腦淀粉樣蛋白質(zhì)沉積的受試者中大腦淀粉樣蛋白質(zhì)沉積的藥物中的用途.10.鯊肌醇在制備用于治療處于與淀粉樣蛋白質(zhì)有關(guān)疾病的癥狀發(fā)生前的晚期的受試者的藥物中的用途，11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中癥狀發(fā)生前的晚期特征在于明顯認(rèn)知缺陷和淀粉樣神經(jīng)病理.12.鯊肌醇在制備用于減少患有阿爾茨海默氏病的受試者中淀粉樣蛋白斑負(fù)擔(dān)、淀粉樣蛋白積聚或AP42含量之一種或多種的藥物中的用途.13.鯊肌醇在制備用于逆轉(zhuǎn)患有阿爾茨海默氏病的受試者中淀粉樣蛋白積聚、淀粉樣蛋白斑神經(jīng)病理或認(rèn)知缺陷的藥物中的用途.14.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的用途，其中藥物包含可藥用栽體.15.根據(jù)權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的用途，其中在使用中鯊肌醉以每天10mg-100mg/kg受試者體重的刑量給藥于受試者.16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中在使用中鯊肌醇以每天30mg-70mg/kg受試者體重的刑量給藥于受試者.17，根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中在使用中置肌醇以每天10mg-70mg/kg受試者體重的刑量給藥于受試者.18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，其中在使用中鯊肌醇以每天lmg-70mg/kg受試者體重的刑量給藥于受試者.全文摘要本文公開(kāi)了預(yù)防、治療或診斷受試者蛋白質(zhì)折疊或積聚紊亂、或淀粉樣蛋白形成、沉積、積聚或留存的方法，其包括向所述受試者給藥醫(yī)藥有效量的肌醇立體異構(gòu)體、對(duì)映體或其衍生物。文檔編號(hào)A61P25/16GK101385722SQ20081014632公開(kāi)日2009年3月18日申請(qǐng)日期2004年2月27日優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日發(fā)明者喬安妮·麥克勞林申請(qǐng)人:喬安妮·麥克勞林