專利名稱：5－羥色胺再攝取抑制劑和阿莫沙平的聯(lián)合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合用于治療抑郁癥及其它情感障礙的用途。
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(下文中稱為SSRI)已成為了治療抑郁癥、某些形式的焦慮癥和社交恐怖癥的首選藥物，因為與經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥相比，它們是有效的，良好耐受的，并具有良好的安全性。
然而，對抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明，大量情況對SSRI不響應(yīng)，最高達30％。在抑郁癥治療中經(jīng)常被忽視的另一因素是配合性，這對患者繼續(xù)接受藥物療法的動機有相當大的影響。
首先，SSRI的療效有延遲。在治療的最初幾周內(nèi)，有時癥狀甚至會加重。其次，性功能障礙是所有SSRI共有的副作用。在沒有解決這些問題的情況下，在抑郁癥和焦慮癥的藥物療法中不能取得實際進展。
為了應(yīng)對不響應(yīng)問題，精神病學家有時采用加強策略。加強抗抑郁藥物治療可通過聯(lián)合施用情緒穩(wěn)定劑例如碳酸鋰或三碘甲狀腺原氨酸或者通過使用電擊療法來實現(xiàn)。
1993年，Artigas等人在Trends Pharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述了使用吲哚洛爾的強化策略。Artigas的想法基于動物腦內(nèi)微量滲析實驗。事實上，以后的建立在Blier和同事的去敏作用假定上的神經(jīng)化學研究表明，抗抑郁藥治療效果的延遲與5-HT自身受體的逐漸去敏作用有關(guān)(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7增刊.6，24S-35S)。它們的假定的要點是SSRI在釋放控制性的體枝狀自身受體(5-HT1A)上的作用限制了終端區(qū)域中5-HT的釋放，并由此限制了在這些區(qū)域5-HT吸收抑制的作用。這通過大鼠微量滲析實驗得到支持，實驗表明由SSRI的單一劑量引起的細胞外5-HT增加，被5-HT1A自身受體拮抗劑的聯(lián)合給藥所加強(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
已經(jīng)在幾個研究中評價了抑制5-羥色胺再攝取的化合物和5-HT1A受體拮抗劑的聯(lián)合給藥的作用(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在這些研究中發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑消除了由5-羥色胺再攝取抑制劑引起的對5-HT神經(jīng)傳遞的初始阻滯，由此即時加快了5-HT傳輸以及迅速產(chǎn)生治療作用。
已經(jīng)提交了涉及5-HT1A拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合在治療抑郁癥中的用途的幾個專利申請(見例如，EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一種方法是通過阻斷5-HT1B自身受體。實際上，大鼠微量滲析實驗表明了通過西酞普蘭增加海馬5-HT的作用被GMC 2-29，一種實驗5-HT1B受體拮抗劑增強了。
還提交了涉及SSRI和5-HT1B拮抗劑或部分激動劑的聯(lián)合的一些專利申請(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819和WO99/13877)。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)阿莫沙平或其可藥用鹽可用來加強和提供5-羥色胺再攝取抑制劑的治療作用的更快起效。
在一方面，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備用于與5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合的藥物組合物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備可用于加強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效的藥物組合物中的用途。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物或試劑盒，其包括阿莫沙平或其可藥用鹽，和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，和任選的可藥用載體或稀釋劑。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括對需要治療的個體給予阿莫沙平或其可藥用鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑，或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物在制備治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用有響應(yīng)的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物在制備治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用有響應(yīng)的疾病或病癥的試劑盒中的用途。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及加強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用更快起效的方法，包括對將要用或正在用5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療的個體給予阿莫沙平或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物被用于治療抑郁癥、焦慮癥及其它情感障礙，進食障礙例如貪食癥、厭食和肥胖癥，恐怖癥，精神抑郁癥，經(jīng)前期綜合癥，認知障礙，沖動控制障礙，注意缺陷多動癥和藥物濫用，特別是抑郁癥。
在進一步的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物被用于治療焦慮癥，包括廣泛焦慮癥，恐慌焦慮癥，強迫癥，急性應(yīng)激障礙(acute stress disorder)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，或社交焦慮癥。
在進一步的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物用于治療精神病，包括精神分裂癥和分裂情感性障礙。
在進一步的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或這些化合物任一個的可藥用鹽。為清楚起見，上面具體說明的每一種5-羥色胺再攝取抑制劑都規(guī)定為單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中間每一個和其用途可以單獨要求保護。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是依地普侖。
在進一步優(yōu)選實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
在進一步的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。
在進一步的實施方案中，所制備的藥物組合物或試劑盒適合于活性成分的同時給藥。在一個實施方案中，活性成分包含在同一單元劑型中。
在進一步的實施方案中，所制備的藥物組合物或試劑盒適合于活性成分的順序給藥。在一個實施方案中，活性成分包含在離散的單元劑型中。
本發(fā)明的說明本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備將與5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它可導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合使用的藥物組合物中的用途。
特別是，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備可用于加強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效的藥物組合物中的用途。
更具體地說，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽與5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合用于治療抑郁癥、焦慮癥及其它情感障礙例如廣泛焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥、進食障礙例如貪食癥、厭食和肥胖癥、恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合癥、認知障礙、沖動控制障礙、注意缺陷多動癥、包括精神分裂癥和分裂情感性障礙在內(nèi)的精神病和藥物濫用、特別是抑郁癥的上述用途。
上述的焦慮癥包括廣泛焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥。
本文中使用的術(shù)語加強包括改善SRI或?qū)е录毎?-HT水平升高的化合物的治療作用和/或增強其治療作用。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽、和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物在制備治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用有響應(yīng)的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽、和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物、或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物在制備多組件試劑盒(kit-of-parts)(試劑盒)中的用途，該試劑盒用于治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用有響應(yīng)的疾病或病癥。
對5-羥色胺再攝取抑制劑有響應(yīng)的疾病包括抑郁癥、焦慮癥及其它情感障礙，進食障礙例如貪食癥、厭食和肥胖癥，恐怖癥，精神抑郁癥，經(jīng)前期綜合癥，認知障礙，沖動控制障礙，注意缺陷多動癥，精神病，包括精神分裂癥和分裂情感性障礙，和藥物濫用，特別是抑郁癥。
術(shù)語焦慮癥如以上所定義。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備上述藥物組合物中的用途，所述藥物組合物適合于活性成分的同時給予。特別是，這種藥物組合物可以在同一單元劑型內(nèi)含有活性成分，例如在同一片劑或膠囊中。這種單元劑型可以含有作為同質(zhì)混合物的活性成分，或含有在單元劑型的分開隔室中的活性成分。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及阿莫沙平或其可藥用鹽在制備上述藥物組合物或試劑盒中的用途，所述藥物組合物或試劑盒適合于活性成分的順序給藥。特別是，這種藥物組合物可以在離散的單元劑型中，例如在含有任何一種活性成分的離散的片劑或膠囊中，含有活性成分。這些離散的單元劑型可以包含在同一容器或包裝中，例如在泡罩包裝中。
本文中使用的術(shù)語試劑盒是指含有每種活性成分的藥物組合物，但是呈離散的單元劑型。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物或試劑盒，其包括阿莫沙平或其可藥用鹽，和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，和任選的可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒可以適合于活性成分的同時給藥、或活性成分的順序給藥，如上所述。
最后，本發(fā)明涉及治療對5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向需要的個體給予阿莫沙平或其可藥用鹽、和5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物。
具體地說，本發(fā)明涉及加強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效的方法，包括向?qū)⒁没蛘谟?-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療的個體給予阿莫沙平或其可藥用鹽。可受益于上述組合治療的個體可患有抑郁癥、焦慮癥及其它情感障礙，精神病，進食障礙例如貪食癥、厭食和肥胖癥，恐怖癥，經(jīng)前期綜合癥，精神抑郁癥，認知障礙，沖動控制障礙，注意缺陷多動癥，精神病，和藥物濫用，特別是抑郁癥。
如上所述，焦慮癥包括廣泛焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥。
精神病包括但是不局限于精神分裂癥和分裂情感性障礙。
阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑可以同時給藥，如上所述。
或者，活性成分可以順序給藥，例如在兩個離散的單元劑型中，如上所述。
現(xiàn)在人們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，與單獨給予5-羥色胺再攝取抑制劑相比，共同給予阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑，可以在預(yù)示抗抑郁效果的動物模型-5-HT微量滲析模型中產(chǎn)生顯著增加的響應(yīng)。在實驗中，單獨給予阿莫沙平?jīng)]有導(dǎo)致顯著的效果。
如上所述，5-羥色胺再攝取抑制劑顯示了延遲起效。即使在對于SSRI的響應(yīng)者中，為了達到癥狀的減輕，幾個星期的治療是必要的。阿莫沙平可以提供5-羥色胺再攝取抑制劑的治療作用的快速起效。
利用阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑的組合，可以大大地降低治療抑郁癥及其它情感障礙所必需的5-羥色胺再攝取抑制劑的量，并可以由此降低5-羥色胺再攝取抑制劑所引起的副作用。特別是，低量SRI和阿莫沙平的組合可以降低SSRI引起的性機能障礙和睡眠失調(diào)的危險。
共同給予阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑也可以有效治療難治的抑郁癥，即不能通過單獨給予5-羥色胺再攝取抑制劑來適當治療的抑郁癥。通常，阿莫沙平可以作為用于加強患者對SRI響應(yīng)的附加治療，在這些患者中，用SRI治療的頭6周期間，癥狀沒有實現(xiàn)減輕至少40-60％。
許多具有5-羥色胺再攝取抑制作用的抗抑郁藥已經(jīng)在文獻中作出了描述。任何主要或部分借助于抑制CNS中的5-羥色胺再攝取產(chǎn)生治療效果的藥理學活性化合物，可以從阿莫沙平的加強作用中受益。
下列目錄含有許多5-羥色胺再攝取抑制劑，其可以從阿莫沙平的加強作用中受益西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、地昔帕明、吡喃達明、氮尼爾、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯米帕明、cianoimipramine、利托西汀、西文氯胺、塞羅西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、伊福西汀、替氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴嗪普令、YM 922、S 33005，F(xiàn) 98214-TA，OPC 14523，阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙米嗪、奎紐帕明、度琉平、阿莫沙平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、Ol 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚達曲林、LY 113.821、LY214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、奈帕咪唑、雙氯奮興、曲唑酮、EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、斯克羅明、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸(ademethionine)、西布曲明和氯伏胺。上述化合物可以以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。上面敘述的每個5-羥色胺再攝取抑制劑被認定為單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中間每一個和其用途可以單獨地要求保護。
通常，化合物例如西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、地昔帕明、吡喃達明、氮尼爾、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯米帕明、cianoimipramine、利托西汀、西文氯胺、塞羅西汀、imeldine、伊福西汀、茚洛秦、替氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴嗪普令、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙米嗪、奎紐帕明、度琉平、阿莫沙平、nitroxazepine、羅克吲哚、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、吡吲哚、茚達曲林、奈帕咪唑、雙氯奮興、曲唑酮、斯克羅明、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氯伏胺維拉佐酮、N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、[反式-6-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氫吡咯并-(2，1-a)異喹啉](McN5707)、(dl-4-外氨基-8-氯-苯并(b)-二環(huán)[3.3.1]壬-2-6α(10α)-二烯鹽酸鹽)(Org 6997)、(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氫-5，9-甲撐苯并環(huán)辛烯-8-胺鹽酸鹽(Org 6906)、[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-異丙基-6-(甲基磺?；?-3，4-二氫-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物(LY393558)、[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP6085)、二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基1-胺(RU 25.591)、 (A 80426)、 (EMD 86006)、 (S33005)、
(OPC 14523)、 (McN 5652)、 (YM 35992)、 (Org 6582)作為SRI是合適的。上述化合物可以以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。上面敘述的每個5-羥色胺再攝取抑制劑被認定為單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中間每一個和其用途可以單獨地要求保護。
可以受益于阿莫沙平的加強作用的其它治療化合物包括可導(dǎo)致突觸間隙中的5-HT的細胞外水平升高的化合物，盡管它們不是5-羥色胺再攝取抑制劑。一種這樣的化合物是噻奈普汀。
上述列舉的5-羥色胺再攝取抑制劑及其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，不能將其看作是限制性的。
在一個實施方案中，SRI選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明。僅僅為了闡明起見，這些SRI中的每一個構(gòu)成單獨的實施方案，并且可以是單獨要求保護的主題。
術(shù)語選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是指單胺運載蛋白的抑制劑，相對于多巴胺和去甲腎上腺素運載蛋白，其具有更強的5-羥色胺運載蛋白抑制效果。
按照本發(fā)明，在最優(yōu)選的5-羥色胺再攝取抑制劑之中，使用選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。因此在進一步的實施方案中，SRI選自SSRI，例如西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林或帕羅西汀。
按照本發(fā)明的活性成分，即阿莫沙平和SRI或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物，可以以游離堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用，后者可通過堿形式與合適的酸反應(yīng)得到。
優(yōu)選，西酞普蘭以氫溴化物或堿的形式使用，依地普侖以草酸鹽的形式使用，氟西汀、舍曲林和帕羅西汀以鹽酸鹽的形式使用，氟伏沙明以馬來酸鹽的形式使用。
如上所述，阿莫沙平與5-羥色胺再攝取抑制劑的組合在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)上出乎意料地顯示了協(xié)同作用。因此，使用阿莫沙平與低劑量5-羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合治療，可以比通常使用的單療法有效，并且可以降低或完全預(yù)防與單療法中使用的較大量5-羥色胺再攝取抑制劑有關(guān)的副作用。
另外，使用正常劑量的5-羥色胺再攝取抑制劑與阿莫沙平的聯(lián)合治療有下列好處，即在許多對使用SSRI的傳統(tǒng)單療法不響應(yīng)的患者中，可以得到有效的CNS效果。
在聯(lián)合治療中使用的阿莫沙平的量可以在大約0.001至大約1g/天的范圍，例如從大約0.001至大約0.1mg/天，大約0.1至大約1mg/天，大約1mg/天至大約10mg/天，大約10mg/天至大約100mg/天和從大約100mg/天至大約1g/天。
5-羥色胺再攝取抑制劑，包括上文敘述的SSRI，在分子量和活性兩個方面是不同的。因此，在聯(lián)合治療中使用的5-羥色胺再攝取抑制劑的量，取決于所述5-羥色胺再攝取抑制劑的性質(zhì)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-HT水平增加的化合物，是以比單獨使用該化合物時所要求的劑量更低的劑量給藥的。在另一個實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-HT水平增加的化合物，是以正常劑量給藥的。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將合適量的呈鹽形式或堿形式的活性成分與可藥用載體以密切混合物的形式混合，所述可藥用載體可以采用多種形式，這取決于所希望給予的制劑形式。這些藥物組合物以單元的劑型存在是合意的，優(yōu)選適合于口服、直腸、經(jīng)皮膚或經(jīng)腸胃外注射的形式給藥。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以采用任何常用藥物介質(zhì)，例如，在口服的液體藥劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情況下使用例如水、二醇類、油類、醇等等；或固體載體，例如，在粉劑、藥丸、膠囊和片劑的情況下使用淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等等。由于片劑和膠囊易于給藥，它們代表最有利的口服劑量單元形式，在這樣的情況下采用固體藥物載體是顯而易見的。
以便于給藥和劑量均勻的劑量單元形式配制上述的藥物組合物是特別有利的。在本文說明書和權(quán)利要求中所使用的單元劑型是指適合用作單元劑量的物理上離散的單元，每個單元含有與所需藥學載體結(jié)合的、預(yù)計產(chǎn)生所需要治療效果的預(yù)定量的活性成分。這種劑量單元形式的例子是片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量等等，和其分開的多重份。
阿莫沙平可以在給予5-羥色胺再攝取抑制劑之前、期間或之后給予，條件是在給予阿莫沙平和給予5-羥色胺再攝取抑制劑之間的時間，使得成分能在CNS上協(xié)同起作用。當預(yù)計同時給予阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑時，含有5-羥色胺再攝取抑制劑和阿莫沙平的組合物就顯得特別方便?；蛘?，阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑可以分別以合適的組合物形式給予。組合物可以按照上文描述的方式制備。
本發(fā)明也包括含有阿莫沙平和5-羥色胺再攝取抑制劑作為用于在精神病藥物療法中同時、分開或順序使用的組合制劑的產(chǎn)品。這種產(chǎn)品可以包括例如一種試劑盒，該試劑盒包括含有阿莫沙平的離散單元劑型和含有5-羥色胺再攝取抑制劑的離散單元劑型，所有這些都包含于同一容器或包裝，例如泡罩包裝。
上述用于同時或順序給予的制劑，可以含有另一種導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的化合物來代替5-羥色胺再攝取抑制劑。
實驗部分動物用于實驗的是Wistar-衍生品系的雄性白毛大鼠(285-320g；Harlan，Zeist，荷蘭)。臨近手術(shù)時，將大鼠分別放置在塑料籠(35×35×40cm)中，并且使之自由獲取食物和水。使動物保持12小時的光照計劃(在7:00a.m.光照)。實驗與Helsinki的宣告一致，并且被Groningen大學的數(shù)學和自然科學學院的動物管理委員會(the animalcare committee of the faculty of mathematics and natural science ofthe University of Groningen)認可。
藥物使用下列藥物草酸依地普侖和阿莫沙平(Lundbeck A/S，Copenhagen，Denmark)手術(shù)使用由聚丙烯腈/甲基磺酸鈉共聚物透析纖維(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)制成的自制I型探針，進行腦部5-羥色胺水平的微量滲析。手術(shù)前，使用異氟烷使大鼠麻醉(O2/N2O；300/300ml/min)。10％(m/v)的利多卡因-HCl用于局部麻醉。將大鼠放置在立體定位的框架(Kopf，USA)上，并將探針嵌入腹側(cè)海馬區(qū)(V.Hippo，L+4.8mm，IA+3.7mm，V-8.0mm)(Paxinos and Watson，1982)。插入之后，用牙科膠接劑固定探針。
微量滲析實驗使大鼠恢復(fù)至少24小時。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人造腦脊髓液，以1.5μl/min的流動速率灌注探針(Harvard apparatus，South Natick，Ma.，USA)。將每15分鐘的微量滲析樣品收集在含有7.5μl 0.02M乙酸的HPLC管形瓶中，用于5-羥色胺分析。
5-羥色胺分析將20μl微量滲析液樣品借助于自動注射器(CMA/200冷卻微量取樣器，CMA，Sweden)注入到一個100×2.0mm C18 Hypersil3μm柱(Bester，Amstelveen，荷蘭)上，并且用如下流動相分離，該流動相由5g/L硫酸二銨、500mg/L EDTA、50mg/L庚烷磺酸、4％甲醇v/v和30μl/L的三乙胺構(gòu)成，pH值4.65，流速0.4ml/min(Shimadzu LC-10AD)。5-HT是在500mV處、在玻璃化炭黑電極上對Ag/AgCl上利用電流計檢測的(Antec Leyden，Leiden，The Netherlands)。檢測限是0.5fmol5-HT/20μl樣品(信噪比是3)。
數(shù)據(jù)表示和統(tǒng)計學將差異低于20％的四個連續(xù)微量滲析樣品作為對照，并定為100％。數(shù)據(jù)用時間以對照水平的百分比表示(平均值±S.E.M.)。使用用于Windows的Sigmastat進行統(tǒng)計分析(SPSS，JandelCorporation)。使用用于重復(fù)測定的雙向方差分析(ANOVA)、而后進行Student Newman Keuls檢驗法來與對照組比較治療效果。使用用于重復(fù)測定的單向ANOVA、按等級來評價藥物效果。顯著性水平定為p＜0.05。
結(jié)果共同給予依地普侖與阿莫沙平對腹側(cè)海馬區(qū)5-HT水平的影響給予兩個劑量的阿莫沙平(1和10μmol/kg，皮下給藥(s.c.))沒有對海馬區(qū)的5-HT水平引起任何明顯的影響(X216＝16.6 P＝0.08，X210＝9.63，P＝0.47)。共同給予依地普侖(1.5μmol/kg s.c.)與1μmol/kg s.c.的阿莫沙平?jīng)]有引起依地普侖對5-HT水平的加強效果(治療F(1，13)＝0.464，P＝0.50)。共同給予10μmol/kg s.c.的阿莫沙平與1.5μmol/kg依地普侖，顯著地加強了5-HT水平的提高(治療F(1，8)＝7.35，P＝0.0265，治療對時間F(1，106)＝6.34，P＜0.0001)。Posthoc分析顯示了在t＝75和90分鐘時的顯著性差異(見

圖1)。
權(quán)利要求
1.阿莫沙平或其可藥用鹽在制備將與5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合使用的藥物組合物中的用途。
2.阿莫沙平或其可藥用鹽在制備用于加強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效的藥物組合物中的用途。
3.按照權(quán)利要求1或2的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物被用于治療抑郁癥，焦慮癥及其它情感障礙，進食障礙例如貪食癥，厭食和肥胖癥，恐怖癥，精神抑郁癥，經(jīng)前期綜合癥，認知障礙，沖動控制障礙，注意缺陷多動癥，精神病，包括精神分裂癥和分裂情感性障礙，和藥物濫用。
4.按照權(quán)利要求3的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物被用于治療焦慮癥，包括廣泛焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥。
5.按照權(quán)利要求3的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或?qū)е录毎?-羥色胺水平升高的化合物被用于治療抑郁癥。
6.按照權(quán)利要求1至5的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或這些化合物中任一個的可藥用鹽。
7.按照權(quán)利要求1-6的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
8.按照權(quán)利要求1-7的用途，其中所制備的藥物組合物適合于活性成分的同時給藥。
9.按照權(quán)利要求8的用途，其中活性成分包含在同一單元劑型中。
10.按照權(quán)利要求1-7的用途，其中所制備的藥物組合物適合于活性成分的順序給藥。
11.一種藥物組合物，其包括阿莫沙平或其可藥用鹽，和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，和任選的可藥用載體或稀釋劑。
12.按照權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或這些化合物中任一個的可藥用鹽。
13.按照權(quán)利要求11至12的藥物組合物，其適合于活性成分的同時給藥。
14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，其中活性成分包含在同一單元劑型中。
15.一種試劑盒，包括阿莫沙平或其可藥用鹽，和5-羥色胺再攝取抑制劑化合物或任何其它導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，和任選的可藥用載體或稀釋劑。
16.按照權(quán)利要求15的試劑盒，其特征在于，5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明，或這些化合物中任一個的可藥用鹽。
17.按照權(quán)利要求15至16的試劑盒，其適合于活性成分的同時給藥。
18.按照權(quán)利要求13的試劑盒，其適合于活性成分的順序給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿莫沙平和5－羥色胺再攝取抑制劑(SRI)或任何其它導(dǎo)致細胞外5－羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合用于治療抑郁癥及其它情感障礙的用途。
文檔編號A61P25/24GK1845744SQ200480025089
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者T·I·F·H·克雷默斯, S·H·維利格爾斯, J·安特 申請人:H·隆德貝克有限公司