專利名稱：5－羥色胺再攝取抑制劑與克塞平的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及克塞平與5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的組合用于抑郁癥和其它情感障礙的治療的用途。
背景技術(shù)：
選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(在下文中稱為SSRI)已經(jīng)成為抑郁癥、某些形式的焦慮癥和社會恐怖癥治療的首選療法，這是因為與傳統(tǒng)的三環(huán)抗抑郁藥相比，它們有效、充分耐藥并且具有有利的安全性狀。
然而，對抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明，對SSRI無反應(yīng)的實質(zhì)上最高達30％。另一個在抗抑郁治療中經(jīng)常被忽視的因素是順應(yīng)性，它對患者繼續(xù)接受藥物療法的促動具有相當(dāng)深遠的影響。
首先，SSRI的治療作用存在延遲。在治療的最初幾周內(nèi)，有時癥狀甚至?xí)又?。其次，性功能障礙是所有SSRI共有的副作用。不處理這些問題，在抑郁癥和焦慮癥的藥物療法中就不可能取得實際進展。
為了應(yīng)對無反應(yīng)，精神病學(xué)家有時采用增強策略?？挂钟糁委煹脑鰪娍梢酝ㄟ^共同給藥情緒穩(wěn)定劑(例如碳酸鋰或者三碘甲狀腺氨酸)或者通過使用電擊療法得以實現(xiàn)。
1993年，Artigas等人在Pharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述了用吲哚洛爾進行的增強策略。Artigas的觀點基于動物腦內(nèi)的微量滲析試驗。事實上，后來由Blier及其同事進行的建立在脫敏假設(shè)上的神經(jīng)化學(xué)研究表明，抗抑郁治療作用中的延遲與5-HT自身受體的逐漸脫敏有關(guān)(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，24S-35S)。他們假設(shè)的關(guān)鍵點是SSRI對控制釋放突觸前自身受體(5-HT1A)的作用限制5-HT在終端區(qū)域的釋放，并由此限制那些區(qū)域中的5-HT攝取抑制作用。這可由大鼠微量滲析試驗得到支持，該試驗表明由單一劑量SSRI引起的細胞外5-HT增加經(jīng)5-HT1A自身受體拮抗劑的共同給藥得到增強(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
抑制5-羥色胺再攝取的化合物與5-HT1A受體拮抗劑的組合給藥作用已經(jīng)在若干研究中進行了測定(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，p1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070以及Blier，P.等人，Trends inPharmacol.Science，1994，15，220)。在這些研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑可消除由5-羥色胺再攝取抑制劑誘發(fā)的對5-HT神經(jīng)傳遞的初始阻礙，并且由此產(chǎn)生5-HT傳遞的即時促進和治療作用的迅速起效。
已經(jīng)申請過若干涉及5-HT1A拮抗劑與5-羥色胺再攝取抑制劑的組合用于抑郁癥治療的用途的專利申請(參閱，例如EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一種方法是通過5-HT1B自身受體的阻斷。大鼠的微量滲析試驗確實已經(jīng)表明，由西酞普蘭所致的海馬5-HT的增加被GMC 2-29(一種試驗性5-HT1B受體拮抗劑)所加強。
還申請了若干涉及SSRI和5-HT1B拮抗劑或者部分激動劑的組合的專利申請(WO 97/28141、WO 96/03400、EP-A-701819和WO99/13877)。
發(fā)明概述現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽可以用來增強5-羥色胺再攝取抑制劑的治療作用和提供5-羥色胺再攝取抑制劑的治療作用的更快起效。
在本發(fā)明的一方面中涉及將克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于藥物組合物的制備，該藥物組合物用于與5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合使用。
本發(fā)明另一方面涉及將克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于藥物組合物的制備，該藥物組合物可用于增強-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效。
本發(fā)明另外的方面涉及藥物組合物或者試劑盒，其包括克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物，該化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，并任選地包括藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
本發(fā)明另外的方面涉及一種用于治療疾病或者病癥的方法，該疾病或者病癥對5-羥色胺再攝取抑制劑或者對任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物起反應(yīng)，包括給藥需要其的個體克塞平或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物。
本發(fā)明另外的方面涉及將克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物用于藥物組合物的制備，其中化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，藥物組合物用于對5-羥色胺再攝取抑制劑或者對任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用起反應(yīng)的疾病或者病癥的治療。
本發(fā)明另外的方面涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物用于制備試劑盒的用途，其中化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，試劑盒用于對5-羥色胺再攝取抑制劑或者對任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用起反應(yīng)的疾病或者病癥的治療。
本發(fā)明另外的方面涉及一種用于增強5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效的方法，包括給藥已經(jīng)接受或者正在接受5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平的化合物治療的個體克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，將5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物用于抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙、進食障礙(例如食欲過盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥和藥物濫用的治療，尤其是抑郁癥。
在另一實施方案中，將5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物用于焦慮癥的治療，其中焦慮癥包含泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強迫觀念與行為癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或者社交焦慮癥。
在另一實施方案中，將5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺升高的化合物用于精神病治療，包括精神分裂癥和情感分裂癥。
在另一實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明，或者這些化合物中任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。僅僅為了清晰起見，將上面詳細說明的每一種5-羥色胺再攝取抑制劑確定為一個單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中的每一種及其用途可以單獨要求權(quán)利保護。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是艾司西酞普蘭。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
在另一實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑是選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。
在另一實施方案中，制備的藥物組合物或者試劑盒適宜于活性成分的同時給藥。在實施方案中，活性成分包含于同一單位劑型中。
在另一實施方案中，制備的藥物組合物或者試劑盒適宜于活性成分的順序給藥。在實施方案中，活性成分包含于分離的單位劑型中。
發(fā)明的描述本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于與5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合使用。
特別是，本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于增強5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效。
更具體而言，本發(fā)明涉及如上所述克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它與5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合，用于抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙(例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強迫觀念與行為癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥)、進食障礙(例如食欲過盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、精神病(包含精神分裂癥和分裂情感障礙)和藥物濫用的治療，尤其是抑郁癥的治療。
上述的焦慮癥包含泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強迫觀念與行為癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或者社交焦慮癥。
在此使用的術(shù)語增強包括改善SRI或者引起細胞外5-HT水平升高的化合物的治療作用和/或加強其治療作用。
在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物用于制備藥物組合物的用途，其中化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，藥物組合物用于對5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用起反應(yīng)的疾病或者病癥的治療。
在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽與一種化合物用于制備組分試劑盒(試劑盒)的用途，其中化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，組分試劑盒(試劑盒)用于對5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用起反應(yīng)的疾病或者病癥的治療。
對5-羥色胺再攝取抑制劑起反應(yīng)的疾病包含抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙、進食障礙(例如食欲過盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、精神病(包含精神分裂癥和分裂情感障礙)和藥物濫用，尤其是抑郁癥。
術(shù)語焦慮癥如上所定義。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備如上藥物組合物的用途，該藥物組合物適宜于活性成分的同時給藥。特別是這種藥物組合物可以將活性成分包含在同一單位劑型內(nèi)，例如包含在同一片劑或者膠囊中。這種單位劑型可以包含作為均相混合物的活性成分或者將活性成分包含于單位劑型的分開的室中。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備如上藥物組合物或者試劑盒的用途，該藥物組合物或者試劑盒適宜于活性成分的順序給藥。特別是，這種藥物組合物可以將活性成分包含在分離的單位劑型內(nèi)，例如包含在分離的含有任一活性成分的片劑或者膠囊中。這些分離的單位劑型可以包含于相同容器或者包裝中，例如囊泡包。
在此使用的術(shù)語試劑盒是指含有每種活性成分、但是每種活性成分位于分離的單位劑型中的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物或者試劑盒，其包括克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物，該化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，并任選地包括藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物或者試劑盒可以適宜于活性成分的同時給藥或者適宜于活性成分的順序給藥，如上所述。
最后，本發(fā)明涉及一種用于疾病或者病癥治療的方法，該疾病或病癥對5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物起反應(yīng)，包括向需要其的個體給藥克塞平或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物。
特別是，本發(fā)明涉及一種增強5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用更快起效的方法，包括向已經(jīng)接受或者正在接受5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療的個體給藥克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽?？梢允芤嬗谌缟纤鼋M合的治療的個體可以患有抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙、精神病、進食障礙(例如食欲過盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖癥、經(jīng)前期綜合征、精神抑郁癥、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、精神病和藥物濫用，尤其是抑郁癥。
如上所述，焦慮癥包含泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強迫觀念與行為癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或者社交焦慮癥。
精神病包含但不限于精神分裂癥和情感分裂癥。
克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑可以如上所述同時給藥。
另外，活性成分可以順序地給藥，例如以兩個如上所述分離的單位劑型給藥。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，與單獨給藥5-羥色胺再攝取抑制劑相比，克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑的共同給藥在預(yù)示抗抑郁病藥作用的動物模型(5-HT微量滲析模型)中產(chǎn)生了顯著增加的反應(yīng)。試驗中單獨給藥克塞平?jīng)]有引起顯著的作用。
如上所述，5-羥色胺再攝取抑制劑顯示了延遲的起效作用。即使在SSRI的反應(yīng)者中，為了在癥狀上獲得緩解，也需要幾周的治療時間?？巳娇梢蕴峁?-羥色胺再攝取抑制劑治療作用的迅速起效。
使用克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑的組合可以大大降低治療抑郁癥以及其它情感障礙所必需的5-羥色胺再攝取抑制劑的量，并且由此降低由5-羥色胺再攝取抑制劑所引起的副作用。特別是，降低量的SRI和克塞平的組合可以降低發(fā)生SSRI誘發(fā)的性功能障礙和睡眠障礙的危險。
克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑的共同給藥還可以對頑固性抑郁癥(即抑郁癥)的治療有用，該抑郁癥不能通過5-羥色胺再攝取抑制劑單獨給藥而得到適當(dāng)治療。一般可以將克塞平用作附加療法，用于增強病人對SRI的反應(yīng)，其中病人中至少40～60％癥狀的減輕都不能在用SRI治療的前6周內(nèi)獲得。
許多具有5-羥色胺再攝取抑制作用的抗抑郁病藥已經(jīng)公開于文獻中。任何主要或者部分通過CNS中5-羥色胺再攝取抑制作用而發(fā)揮其治療作用的藥理學(xué)活性物質(zhì)，都可以受益于使用克塞平的增強作用。
以下列表中包含許多可以受益于使用克塞平的增強作用的5-羥色胺再攝取抑制劑西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、達泊西汀、奈法唑酮、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、去甲丙咪嗪、吡喃達明、氮卓尼爾、奈福泮、芐呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、亞復(fù)西汀、塞氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、YM 922、S 33005、F 98214-TA、OPC 14523、阿拉丙酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐胺、度硫平、克塞平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、O1 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚垂寧、LY 113.821、LY214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、萘泊麥唑、雙氮奮興、曲拉唑酮、EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、斯克羅明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明和氯復(fù)新明。上述化合物可以以堿的形式或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。將上面詳細說明的每一種5-羥色胺再攝取抑制劑確定為一個單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中的每一種及其用途可以單獨要求權(quán)利保護。
一般，例如以下化合物都是適宜的SRI西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、達泊西汀、vilazodone、奈法唑酮、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、去甲丙咪嗪、吡喃達明、氮卓尼爾、奈福泮、芐呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、imeldine、亞復(fù)西汀、茚洛嗪、塞氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、阿拉丙酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐胺、度硫平、克塞平、nitroxazepine、羅克吲哚、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、吡吲哚、茚垂寧、萘泊麥唑、雙氮奮興、曲拉唑酮、斯克羅明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲西布茶明、二去甲西布茶明、氯復(fù)新明、vilazodone、[N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY27587)、[[反式-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氫吡咯并-(2，1-a)異喹啉](McN5707)、(dl-4-外-氨基-8-氯-苯并(b)-二環(huán)[3，3，1]壬-2-6α(10α)二烯鹽酸鹽)(Org6997)、(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氫-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛烯-8-胺鹽酸鹽(Org6906)、[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-異丙基-6-(甲基磺?；?-3，4-二氫-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物(LY393558)、[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP6085)、二甲基-[5-(4硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基]-胺(RU25.591)、

上述化合物可以以堿形式或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。將上面詳細說明的每一種5-羥色胺再攝取抑制劑確定為一個單獨的實施方案。相應(yīng)地，它們中的每一種化合物及其用途可以單獨要求權(quán)利保護。
其它可能受益于使用克塞平的增效作用的治療化合物包含引起突觸間隙中細胞外5-HT水平升高的化合物，雖然它們不是5-羥色胺再攝取抑制劑。一種上述化合物為噻奈普汀。
上述5-羥色胺再攝取抑制劑以及其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的列舉不能視為對其的限制。
在一個實施方案中，SRI選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明。僅僅為了清晰起見，這些SRI中每一種都構(gòu)成單獨的實施方案，并且可以為單個權(quán)利要求的主題。
術(shù)語選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是指單胺轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑，與多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白相比，其對于5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白具有更強的抑制效果。
選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)在根據(jù)本發(fā)明所使用的最優(yōu)選的5-羥色胺再攝取抑制劑之中。由此在更進一步的實施方案中，SRI選自SSRI，例如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、珊特拉林或者帕羅西汀。
根據(jù)本發(fā)明的活性成分，即克塞平和SRI或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，可以以游離堿形式或者以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用，后者通過堿形式與合適的酸反應(yīng)得到。
西酞普蘭優(yōu)選以氫溴酸鹽或者堿的形式使用，艾司西酞普蘭優(yōu)選以乙二酸鹽的形式使用，氟西汀、珊特拉林和帕羅西汀優(yōu)選以鹽酸鹽的形式使用，而氟伏沙明優(yōu)選以馬來酸鹽的形式使用。
如上所述，克塞平與5-羥色胺再攝取抑制劑的組合出人意料地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)顯示出了協(xié)同作用。從而，使用克塞平和與通常用于單一治療中的劑量相比更低劑量的5-羥色胺再攝取抑制劑的組合進行治療可能有效，并且與用于單一治療的較大量5-羥色胺再攝取抑制劑相關(guān)的副作用可以得到降低或者完全得到預(yù)防。
另外，使用通常劑量的5-羥色胺再攝取抑制劑與克塞平的聯(lián)合治療具有以下優(yōu)點，即可以在不響應(yīng)使用SSRI的常規(guī)單一治療的通常許許多多的病人中獲得有效的CNS作用。
用于聯(lián)合治療的克塞平的量可以為約0.001～約1g/天，例如約0.001～約0.1mg/天、約0.1～約1mg/天、約1mg/天～約10mg/天、約10mg/天～約100mg/天和約100mg/天～約1g/天。
5-羥色胺再攝取抑制劑，包括上文明確提到的SSRI，在分子量和活性上都不同。由此，用于組合治療的5-羥色胺再攝取抑制劑的量有賴于所述5-羥色胺再攝取抑制劑的性質(zhì)。在本發(fā)明的一個實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-HT水平升高的化合物，與化合物單獨使用時相比，以較低的劑量給藥。在另一實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-HT水平升高的化合物以通常的劑量給藥。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將鹽形式或者酸形式的適當(dāng)量的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體合并成充分混合的混合物，藥學(xué)上可接受的載體可以采用多種形式，這取決于希望給藥的制劑形式。這些藥物組合物合宜地為適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或者經(jīng)腸胃外注射的單位劑型。
例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等。因為便于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下明顯要使用固體藥物載體。
為了便于給藥和使劑量一致，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。用于說明書和權(quán)利要求書中的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生期望的治療作用的與需要的藥物載體組合的預(yù)定量活性成分。上述單位劑型的實例是片劑(包含刻痕片劑或者包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、紙囊劑、注射溶液或者懸浮液、一茶匙容量的制劑和一湯匙容量的制劑等，及其隔離的多重形式。
克塞平可以在5-羥色胺再攝取抑制劑給藥之前、期間或者之后給藥，條件是在克塞平給藥和5-羥色胺再攝取抑制劑給藥之間的時間間隔能使得活性成分協(xié)同作用于CNS。當(dāng)設(shè)計克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑同時給藥時，既含有5-羥色胺再攝取抑制劑又含有克塞平的組合物是尤其適宜的。另外，克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑可以以適宜組合物的形式分開給藥。可以如上文所述制備得到組合物。
本發(fā)明還包括作為組合制劑的含有克塞平和5-羥色胺再攝取抑制劑的產(chǎn)品，在精神病藥物治療中用于同時、分開或者順序使用。這種產(chǎn)品可以包括，例如試劑盒，該試劑盒包括含有克塞平的分離的單位劑型和含有5-羥色胺再攝取抑制劑的分離的單位劑型，所有劑型都包含于同一容器或者包裝中，例如囊泡包。
用于同時或者順序給藥的上述制劑可以不含有5-羥色胺再攝取抑制劑而含有另一種引起細胞外5-HT水平升高的化合物。
試驗部分動物將源于Wistar種系的雄性白大鼠(285～320g；Harlan，Zeist，The Netherlands)用于試驗。手術(shù)后，將大鼠單獨地圈養(yǎng)在塑料籠子(35×35×40cm)中，并且自由進食和喝水。使動物保持12h的光照日程(在上午7:00進行光照)。試驗符合Helsinki宣言并且得到了Groningen大學(xué)的數(shù)學(xué)和自然科學(xué)學(xué)院的動物管理委員會批準。
藥物使用以下藥物艾司西酞普蘭乙二酸鹽和克塞平(LundbeckA/S，Copenhagen，Denmark)。
手術(shù)使用國產(chǎn)I-型探針進行腦5-羥色胺水平的微量滲析，該探針由聚丙烯腈/甲基磺酸鈉共聚物透析纖維制成(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)。在手術(shù)前使用異氟烷(O2/N2O；300/300ml/min)將大鼠麻醉。將10％(m/v)利多卡因-HCl用于局部麻醉。將大鼠置于立體定位的框架(Kopf，USA)中，并且將探針插入腹側(cè)海馬(V.Hippo，L+4.8mm，IA+3.7mm，V-8.0mm)中(Paxinos和Watson，1982)。插入之后，用牙科粘固粉將探針固定。
微量滲析試驗使大鼠恢復(fù)至少24小時。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人造腦脊髓液以1.5μl/min的流速灌注探針(Harvard設(shè)備，South Natick，Ma.，USA)。將15分鐘微量滲析樣品收集在含有7.5μl 0.02M乙酸的HPLC小瓶中，用于5-羥色胺分析。
5-羥色胺分析經(jīng)自動進樣器(CMA/200冷藏微量進樣器，CMA，Sweden)將20μl微量滲析液樣品注射到100×2.0mmC18 Hypersil 3μm柱(Bester，Amstelveen the Netherlands)上，用由5g/L硫酸二銨、500mg/LEDTA、50mg/L庚磺酸、4％甲醇v/v和30μl/L三乙胺組成的流動相進行分離，流動相pH值為4.65，流速為0.4ml/min(ShimadzuLC-10AD)。在500mV下，在玻璃碳電極上參比Ag/AgCl電極對5HT進行電流檢測(Antec Leyden，Leiden，The Netherlands)。檢測極限為0.5fmol 5-HT每20μl樣品(信噪比為3)。
數(shù)據(jù)表示和統(tǒng)計學(xué)將差異小于20％的四個連續(xù)的微量滲析樣品作為對照，并且設(shè)置為100％。將數(shù)據(jù)及時地表示成占對照水平的百分比(平均值±S.E.M.)。使用Sigmastat for Windows(SPSS，Jandel Corporation)進行統(tǒng)計分析。使用用于重復(fù)測量的雙向方差分析(ANOVA)對治療組與對照組進行比較，然后進行Student Newman Keuls試驗。
使用用于等級重復(fù)測量的單向ANOVA對藥物作用進行評價。將顯著性水平的級別設(shè)定在p＜0.05。
結(jié)果艾司西酞普蘭與克塞平共同給藥對腹側(cè)海馬中5-HT水平的影響給藥克塞平?jīng)]有對5-HT水平產(chǎn)生任何明顯的影響(X210＝10.0，P＝0.44)。艾司西酞普蘭(1.5μmol/kg s.c.)與0.1μmol/kg s.c.克塞平的共同給藥對海馬5-HT水平產(chǎn)生了顯著增強的影響(治療F(1，9)＝5.95，P＝0.0372，治療vs.時間F(1，64)＝4.18，P＝0.0014)。Posthoc分析顯示了在注射后t＝45分鐘和t＝60分鐘時的顯著性(參見附

圖1)。
權(quán)利要求
1.克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于與5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物組合使用。
2.克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于增強5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療作用的更快起效。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于抑郁癥；焦慮癥以及其它情感障礙；進食障礙，例如食欲過盛、食欲不振和肥胖??；恐怖癥；精神抑郁癥；經(jīng)前期綜合征；認知障礙；沖動控制障礙；注意力渙散多動癥；精神病，包含精神分裂癥和情感分裂癥；以及藥物濫用的治療。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于焦慮癥的治療，焦慮癥包含泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強迫觀念與行為癥、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或者社交焦慮癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑或者引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于抑郁癥的治療。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明，或者這些化合物中任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7的用途，其中制備的藥物組合物適宜于活性成分的同時給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中活性成分包含于同一單位劑型中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～7的用途，其中制備的藥物組合物適宜于活性成分的順序給藥。
11.一種藥物組合物，包括克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物，該化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，并任選地包括藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，5-羥色胺攝取抑制劑選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明或者這些化合物中任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求11～12的藥物組合物，該組合物適宜于活性成分的同時給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中活性成分包含于同一單位劑型中。
15.一種試劑盒，包括克塞平或者其藥學(xué)上可接受的鹽和一種化合物，該化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑或者任何其它引起細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，并任選地包括藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的試劑盒，其特征在于，5-羥色胺攝取抑制劑選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明或者這些化合物中任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15～16的試劑盒，該試劑盒適宜于活性成分的同時給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的試劑盒，該試劑盒適宜于活性成分的順序給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及克塞平和5－羥色胺再攝取抑制劑(SRI)的組合的用途，用于抑郁癥和其它情感障礙的治療。
文檔編號A61P25/24GK1845730SQ200480025142
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者T·I·F·H·克雷默斯, S·H·維利格爾斯, J·安特 申請人:H.隆德貝克有限公司