專利名稱：基于五元雜環(huán)的p－38抑制劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本文要求2003年6月3日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/475,662和2003年12月19日提交的60/531,541的優(yōu)先權(quán)，題為“P-38抑制劑”。出于美國(guó)國(guó)家階段的目的和在適當(dāng)時(shí)，以上引用的臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)全文引用在此作為參考。
領(lǐng)域本文提供氨基芳基取代的5-元雜環(huán)化合物，它們具有細(xì)胞因子抑制活性。還提供了氨基芳基取代的5-元雜環(huán)化合物用于治療與p38α和β激酶有關(guān)的病癥和治療與p38激酶有關(guān)的病癥的用途。
背景大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α的過(guò)度產(chǎn)生牽涉于多種疾病中，包括炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素性休克、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默氏病和充血性心力衰竭等(Henry等，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Med.Chem.，6807-823(1999))。在人類患者中有證據(jù)表明，細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)拮抗劑有效治療慢性炎性疾病，例如TNF-α的單克隆抗體(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995))和可溶性TNF-α受體-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25 Ann.Intern.Med.，130478-486(1999))。
TNF-α的生物合成在很多細(xì)胞類型中響應(yīng)于外部刺激而發(fā)生，例如促細(xì)胞分裂原、感染性生物或創(chuàng)傷。TNF-α生成的重要介質(zhì)是促細(xì)胞分裂原-活化的蛋白(MAP)激酶、特別是p38激酶。這些激酶響應(yīng)于各種應(yīng)激刺激而被活化，包括但不限于促炎細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、紫外光和滲透壓休克。p38的活化要求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)對(duì)p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr基序內(nèi)蘇氨酸和酪氨酸的雙重磷酸化。
p38有四種已知的同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性細(xì)胞中被表達(dá)，是TNF-α生成的關(guān)鍵調(diào)控劑。抑制細(xì)胞中的p38α和β酶導(dǎo)致TNF-α表達(dá)水平降低。而且，在炎性疾病動(dòng)物模型中給予p38α和β抑制劑已經(jīng)證實(shí)這類抑制劑有效治療這些疾病。因此，p38酶在由IL-1和TNF-α介導(dǎo)的炎性過(guò)程中扮演重要角色。據(jù)報(bào)道抑制p38激酶和細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α、用于治療炎性疾病的化合物公開(kāi)在Scios，Inc的美國(guó)專利No.6,277,989和6,130,235；VertexPharmaceuticals Inc的美國(guó)專利No.6,147,080和5,945,418；Smith-KlineBeecham Corp.的美國(guó)專利No.6,251,914、5,977,103和5,658,903；G.D.Searle& Co.的美國(guó)專利No.5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO 00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作為p38激酶抑制劑的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(討論p38激酶抑制劑之間的關(guān)系)；和WO00/12074(可用作p38抑制劑的哌嗪和哌啶化合物)。
可用作酪氨酸激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物公開(kāi)在2000年5月18日提交的轉(zhuǎn)讓給Bristol-Myers Squibb的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/573,829。另外，吡咯并三嗪激酶抑制劑公開(kāi)在轉(zhuǎn)讓給Bristol-Myers Squibb的WO02/40486。最近的申請(qǐng)WO 03/032970、WO 03/033482、WO 03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO03/033457和WO 03/032972引用在本申請(qǐng)中。一系列可用作IMPH抑制劑的氨基芳基取代的5-與6-元雜環(huán)公開(kāi)在WO 00/25780中。本文提到的每一專利申請(qǐng)，專利和出版物都引用在此作為參考。
概述提供了用在調(diào)控細(xì)胞因子活性的組合物和方法中的化合物。在一種實(shí)施方式中，這些化合物用在調(diào)控p38激酶的組合物和方法中，包括但不限于p38α和p38β激酶活性。在某些實(shí)施方式中，這些化合物是被環(huán)烷基酰胺部分取代的雜環(huán)化合物。在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物是取代的氨基噻唑。
本文提供式I化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基、選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；?、磺酰氨基例如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；鏑ONH2、取代的氨甲?；鏑ONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；⒒酋０被?、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
基團(tuán)A、Y、R1、R2、R3、B、Q和D是這樣選擇的，以便使所得化合物具有對(duì)細(xì)胞因子活性的效應(yīng)。
任意藥學(xué)上可接受的衍生物也是所關(guān)注的，包括本文所述化合物的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑化物、水合物和前體藥物。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺與其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)-氯芐基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺與其他烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過(guò)渡金屬鹽，例如但不限于鋅、鋁；和其他金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸二鈉；還包括但不限于無(wú)機(jī)酸的鹽，例如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。
還提供了藥物組合物，配制成借助適當(dāng)?shù)耐緩胶褪侄谓o藥，含有有效濃度的一種或多種本文所提供的化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，遞送有效治療、預(yù)防或改善疾病或障礙的一種或多種癥狀的量，所述疾病或障礙受細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的調(diào)控或其他方式的影響，或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性。有效量和濃度就改善任意疾病或障礙的任意癥狀是有效的。
提供了治療、預(yù)防或改善疾病或障礙的一種或多種癥狀的方法，所述疾病或障礙受細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的介導(dǎo)或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性。這類方法包括使用一種或多種本文所提供的化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物治療、預(yù)防和改善下列疾病的一種或多種癥狀的方法炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
還提供了使用本文所提供的化合物和組合物調(diào)控細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的方法。
還提供了在有需要的受治療者中通過(guò)給予一種或多種本文所提供的化合物或組合物來(lái)減少誘導(dǎo)型促炎蛋白表達(dá)的方法，所述誘導(dǎo)型促炎蛋白包括但不限于前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱環(huán)加氧酶-2(COX-2)。
在實(shí)施這些方法時(shí)，對(duì)表現(xiàn)下列那些疾病或障礙癥狀的個(gè)體給予有效量的化合物或者含有治療有效濃度化合物的組合物，所述組合物配制用于全身遞送、包括腸胃外、口服或者靜脈內(nèi)遞送或者局部(local)或外用(topical)，用于治療細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙，或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的疾病或障礙，包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
提供了一種制品，含有包裝材料；在該包裝材料內(nèi)的本文所提供的化合物或組合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，它有效調(diào)控細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶的活性，或者治療、預(yù)防或改善細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀；和標(biāo)簽，說(shuō)明使用該化合物或組合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物調(diào)控細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性或者治療、預(yù)防或改善細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明A.定義除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所普遍理解的相同含義。所有專利、申請(qǐng)、已公布的申請(qǐng)和其他出版物都全文引用在此作為參考。在本文中一個(gè)術(shù)語(yǔ)有大量定義的情況下，本節(jié)中的含義優(yōu)先，另有規(guī)定除外。
本文所用的p38α表示公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中的酶Han J，Richter B，Li Z，Kravchenko V，Ulevitch RJ.“人p38 MAP激酶的分子克隆”，BiochimBiophys Acta.1995；1265(2-3)224-7。本文所用的p38β表示公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中的酶Jiang Y，Chen C，Li Z，Guo W，Gegner JA，Lin S，Han J.“促分裂原活化的新蛋白激酶(p38β)的結(jié)構(gòu)和功能表征”，J Biol Chem.1996年7月26；271(30)17920-6。本文所用的p38γ表示公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中的酶Li，Z.；Jiang，Y.；Ulevitch，R.J.；Han，J.“p38組MAP激酶的新成員p38γ的基本結(jié)構(gòu)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.228334-340，1996。本文所用的p38δ表示公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中的酶“促分裂原活化的新p38蛋白激酶的分子克隆和表征”，Xuhong Sunny Wang，Katrina Diener，Carl L.Manthey，Shen-wu Wang，Bradley Rosenzweig，Jeffrey Bray，John Delaney，CraigN.Cole，Po-Ying Chan-Hui，Nathan Mantlo，Henri S.Lichenstein，MarkZukowski和Zhengbin Yao。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“與p38有關(guān)的病癥”表示已知p38在其中扮演角色的任意疾病或病癥。這包括已知由IL-1、TNF、IL-6或IL-8過(guò)度表達(dá)所導(dǎo)致的病癥。這類病癥包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、感染性疾病、病毒疾病和神經(jīng)變性疾病。
本文所用的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑合物、水合物或前體藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用這類衍生作用的已知方法可以容易地制備這類衍生物。所制備的化合物可以對(duì)動(dòng)物或人類給藥，沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的毒性作用，是具有藥學(xué)活性的或者是前體藥物。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺與其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)-氯芐基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺與其他烷基胺，哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過(guò)渡金屬鹽，例如但不限于鋅；和其他金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸二鈉；還包括但不限于無(wú)機(jī)酸的鹽，例如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于酸性基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基酯，所述酸性基團(tuán)包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸(phosphinic acid)、磺酸、亞磺酸和代硼酸。藥學(xué)上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的溶劑合物和水合物是化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑或水分子的配合物，例如1至約100個(gè)或者1至約10個(gè)或者1至約2、3或4個(gè)溶劑或水分子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋響應(yīng)性和預(yù)防性措施之一或兩種，例如設(shè)計(jì)用來(lái)抑制或延緩疾病或障礙的發(fā)生、實(shí)現(xiàn)癥狀或疾病狀態(tài)的完全或部分減少和/或緩解、改善、減輕或治愈疾病或障礙和/或其癥狀。治療也涵蓋本文組合物的任意藥物用途，例如治療P-38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙的用途。
本文所用的通過(guò)給予特定化合物或藥物組合物以改善特定障礙癥狀，表示任意能夠歸因于組合物給藥或者與之有關(guān)的減輕，無(wú)論永久還是臨時(shí)、持續(xù)還是短暫。
本文所用的抑制p-38α/β激酶表示抑制p38α和/或p38β激酶。因而，對(duì)于抑制p-38α/β激酶的IC50值的稱謂意味著化合物就抑制至少一種或者兩種p38α和p38β激酶而言具有這樣的有效性。
本文所用的IC50表示特定供試化合物在測(cè)量這類響應(yīng)的測(cè)定法中實(shí)現(xiàn)最大響應(yīng)如p-38激酶活性調(diào)控的50％抑制的量、濃度或劑量。
本文所用的EC50表示特定供試化合物引起劑量-依賴性響應(yīng)達(dá)到由特定供試化合物誘導(dǎo)、激發(fā)或加強(qiáng)的特定響應(yīng)最大表達(dá)的50％的劑量、濃度或量。
本文所用的前體藥物是這樣一種化合物，在體內(nèi)給藥后，被一個(gè)或多個(gè)步驟或過(guò)程代謝或者以其他方式轉(zhuǎn)化為該化合物的生物學(xué)、藥學(xué)或治療學(xué)活性形式。為了制備前體藥物，藥學(xué)活性化合物經(jīng)過(guò)修飾，使活性化合物將被代謝過(guò)程再生。前體藥物可以被設(shè)計(jì)成改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運(yùn)特征、掩蔽副作用或毒性、改善藥物的口味或者改變藥物的其他特征或性質(zhì)。憑借藥效過(guò)程和體內(nèi)藥物代謝的知識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦知曉藥學(xué)活性化合物，即能夠設(shè)計(jì)化合物的前體藥物(例如參見(jiàn)Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，牛津大學(xué)出版社，紐約，388-392頁(yè))。
需要理解的是，本文所提供的化合物可以含有手性中心。這類手性中心可以是(R)或(S)構(gòu)型，或者可以是其混合物。因而，本文所提供的化合物可以是對(duì)映體純的，或者是立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
本文所用的基本純表示足夠均質(zhì)的，以便根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員用以評(píng)估這類純度的標(biāo)準(zhǔn)分析方法如薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜(HPLC)和質(zhì)譜(MS)測(cè)定，呈現(xiàn)不含可容易檢測(cè)的雜質(zhì)，或者表示足夠純的，以致進(jìn)一步純化將在檢測(cè)上不改變物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如酶和生物活性。純化化合物以制備基本化學(xué)純的化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。不過(guò)，基本化學(xué)純的化合物可以是立體異構(gòu)體的混合物。在這類情形中，進(jìn)一步純化可能增加化合物的比活性。本文公開(kāi)內(nèi)容意欲包括所有這類可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋和旋光純形式。旋光活性(+)與(-)、(R)-與(S)-或者(D)-與(L)-異構(gòu)體可以利用手性合成子或手性試劑制備，或者利用常規(guī)技術(shù)如反相HPLC拆分。當(dāng)本文所述化合物含有烯屬雙鍵或者其他幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有指定，這些化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣，所有互變異構(gòu)形式也包括在內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈或支鏈未取代的烴基，具有1至20個(gè)碳原子，在一種實(shí)施方式中為1至7個(gè)碳原子。措辭“低級(jí)烷基”表示1至4個(gè)碳原子的未取代烷基。當(dāng)關(guān)于烷基或其他基團(tuán)使用下標(biāo)時(shí)，該下標(biāo)表示該基團(tuán)可以含有的碳原子數(shù)。術(shù)語(yǔ)“C0-4烷基”表示一條鍵和1至4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”表示被1至4個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；⒒酋０被鏢O2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基例如CONH2、取代的氨甲酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。若烷基上的取代基被進(jìn)一步取代，它將被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)烷基與另一基團(tuán)聯(lián)用時(shí)，如同雜環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，這表示所確認(rèn)的基團(tuán)直接通過(guò)可以是直鏈或支鏈的烷基鍵合。在取代基的情況下，如同“取代的環(huán)烷基烷基”，該基團(tuán)的烷基部分可以除了是直鏈或支鏈以外，還如上關(guān)于取代的烷基所述被取代，和/或所連接的基團(tuán)可以如本文關(guān)于該基團(tuán)所述被取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代基”表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，在環(huán)部分中具有6至12個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、聯(lián)苯和二苯基。當(dāng)芳基被取代時(shí)，芳基的每個(gè)環(huán)都可以被取代。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”表示被1至4個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、羧基、羧基烷基、氨甲?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；?、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示直接通過(guò)烷基鍵合的芳基，例如芐基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的。在“取代的芳烷基”的情況下，該基團(tuán)的烷基部分可以除了是直鏈或支鏈的以外還如上關(guān)于取代的烷基所述被取代，和/或芳基部分可以如取代的芳基所述被取代。
因而，術(shù)語(yǔ)“可選被取代的芐基”表示這樣的基團(tuán)，其中每一R基團(tuán)可以是氫或者也可以選自烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基，以及如上所述其他基團(tuán)。至少兩個(gè)這些“R”基團(tuán)應(yīng)當(dāng)是氫，在一種實(shí)施方式中，至少五個(gè)“R”基團(tuán)是氫。在某些實(shí)施方式中，芐基是 術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示這樣一種芳族基團(tuán)，例如它是4至7元單環(huán)、7至11元二環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，具有含至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的環(huán)。雜芳基每一含有雜原子的環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或1至4個(gè)氮原子，條件使每一環(huán)中的雜原子總數(shù)是四或以下，并且每一環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠合環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和、部分飽和或不飽和的。氮和硫原子可以可選地被氧化，氮原子可以可選地被季銨化。二環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包括至少一個(gè)全芳族環(huán)，但是其他稠合環(huán)可以是芳族或非芳族的。雜芳基可以連接在任意環(huán)上任意可用的氮或碳原子。
“取代的雜芳基”在任意一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成雜芳基的環(huán)上具有1至4個(gè)取狀基。取代基可以選自下文關(guān)于雜環(huán)基團(tuán)所述的那些。
示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基，即 噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。
示例性二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并嘌呤基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。
示例性三環(huán)雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴基，具有2至20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方式中為2至15個(gè)碳原子，在其他實(shí)施方式中為2至8個(gè)碳原子，并且具有一至四條雙鍵。
術(shù)語(yǔ)“取代的鏈烯基”表示被一至兩個(gè)取代基取代的鏈烯基，所述取代基選自鹵代基、羥基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?、取代的氨甲?；?、胍基和取代與未取代的雜環(huán)、包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”表示直鏈或支鏈烴基，具有2至20個(gè)碳原子，在某些實(shí)施方式中為2至15個(gè)碳原子，在其他實(shí)施方式中為2至8個(gè)碳原子，并且具有一至四條叁鍵。
術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”表示被取代基取代的炔基，所述取代基選自鹵代基、羥基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；㈦一腿〈c未取代的雜環(huán)，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)，在某些實(shí)施方式中含有1至3個(gè)環(huán)和每環(huán)3至7個(gè)碳，它們可以進(jìn)一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基?！叭〈沫h(huán)烷基”被一個(gè)或多個(gè)上述烷基或取代的烷基或者一個(gè)或多個(gè)上述作為烷基取代基的基團(tuán)取代。措辭“低級(jí)環(huán)烷基”表示含有3至5個(gè)碳原子的未取代的飽和或不飽和非芳族環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)并”各自表示完全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如它是4至7元單環(huán)、7至11元二環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，在至少一個(gè)含有碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。因而，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括上述雜芳基。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每一環(huán)可以具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以可選地被氧化，氮雜原子也可以可選地被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可以連接在任意雜原子或碳原子。
示例性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)與四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基和三唑基等。
示例性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并(2，3-c)吡啶基、呋喃并(3，1-b)吡啶基或呋喃并(2，3-b)吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
也包括較小的雜環(huán)，例如環(huán)氧化物和氮丙啶。
“取代的雜環(huán)”將被一個(gè)或多個(gè)上述烷基或芳烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上述作為烷基取代基所述的基團(tuán)取代。
除非另有指示，當(dāng)提到具體命名的雜環(huán)或雜芳基時(shí)，該稱謂意欲包括具有最大非累積性雙鍵數(shù)或者小于最大雙鍵數(shù)的那些系統(tǒng)。因而例如，術(shù)語(yǔ)“異喹啉”表示異喹啉和四氫異喹啉。術(shù)語(yǔ)“二氮雜”表示具有至少一個(gè)七原子環(huán)的雜環(huán)，在該七元環(huán)中具有兩個(gè)氮原子，包括完全飽和或不飽和的二氮雜。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”應(yīng)當(dāng)包括氧、硫和氮。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示具有一個(gè)或多個(gè)鹵代取代基的烷基。
術(shù)語(yǔ)“全氟甲基”表示被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟原子取代的甲基，即CH2F、CHF2和CF3。術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”表示具有一至五個(gè)氟原子的烷基，例如五氟乙基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”表示具有一個(gè)或多個(gè)鹵代取代基的烷氧基。例如“鹵代烷氧基”包括-OCF3。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”表示飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)，其中所有環(huán)的所有原子都是碳。因而，該術(shù)語(yǔ)包括環(huán)烷基和芳基環(huán)。碳環(huán)可以被取代，在這種情況下，取代基選自如上關(guān)于環(huán)烷基和芳基所引用的那些。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)“不飽和”在本文中用于表示環(huán)或基團(tuán)時(shí)，該環(huán)或基團(tuán)可以是完全不飽和的或部分不飽和的。
如上關(guān)于取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的雜環(huán)、取代的環(huán)烷基等所引用的各種其他基團(tuán)的定義如下烷氧基是-ORa、烷?；?C(＝O)Ra、芳氧基是-OAr、烷酰氧基是-OC(＝O)Ra、氨基是-NH2、烷基氨基是NHRa、芳基氨基是-NHAr、芳烷基氨基是NH-Rb-Ar、二取代的胺或二烷基氨基是NRcRd、烷酰氨基是-NH-C(＝O)Ra、芳酰氨基是-NH-C(＝O)Ar、芳烷酰氨基是NH-C(＝O)Rb-Ar、硫羥基是-SH、烷硫基是-SRa、芳硫基是-SAr、芳烷硫基是-S-Rb-Ar、烷基硫羰基是-S(＝O)Ra、芳基硫羰基是-S(＝O)Ar、芳烷基硫羰基是-S(＝O)Rb-Ar、烷基磺?；?SO(q)Ra、芳基磺酰基是-SO(q)Ar、芳基磺酰胺是-NHSO(q)Ar、烷基磺酰胺是NHSO2Ra、芳烷基磺?；?SO(q)RbAr、磺酰氨基是-SO2NH2、硝基是-NO2、羧基是-CO2H、氨甲?；?CONH2、取代的氨甲酰基是-C(＝O)NHRc或-C(＝O)NRcRd、烷氧基羰基是-C(＝O)ORa、羧基烷基是-Rb-CO2H、磺酸是-SO3H、芳基磺酰胺是-NHSO(q)Ar、胍基是 脲基是 其中Ra是如上所定義的烷基，Rb是如上所定義的亞烷基，Rc和Rd選自烷基、芳基和芳烷基，Ar是如上所定義的芳基，q是2或3。
在說(shuō)明書(shū)全文中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇其基團(tuán)和取代基，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。
本文所用的任意保護(hù)基團(tuán)，氨基酸和其他化合物的縮寫(xiě)除非另有指示，均按照它們的普遍用途、公認(rèn)縮寫(xiě)或者IUPAC-IUB Commission生物化學(xué)命名法(參見(jiàn)(1972)Biochem.11942-944)。本文所用的某些縮寫(xiě)列在下面Ph＝苯基Bz＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P或iPr＝異丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧羰基CBZ＝芐酯基或芐氧羰基DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽KOH＝氫氧化鉀K2CO3＝碳酸鉀POCL3＝三氯氧化磷KOtBu＝叔丁醇鉀EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA＝二異丙基乙胺HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物
m-CPBA＝間-氯過(guò)苯甲酸NaH＝氫化鈉NaOH＝氫氧化鈉Na2SO4＝硫酸鈉Na2S2O3＝硫代硫酸鈉Pd＝鈀Pd/C＝披鈀碳min＝分鐘L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT或rt＝室溫tr＝HPLC保留時(shí)間(分鐘)sat或sat’d＝飽和B.激酶抑制劑在一種實(shí)施方式中，提供了用在調(diào)控p38激酶活性的組合物和方法中的化合物。在一種實(shí)施方式中，提供了用在調(diào)控激酶p38α和β的組合物和方法中的化合物。
在某些實(shí)施方式中，這些化合物由式(I)所代表
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鏈烯基或炔基；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)是烷基或環(huán)烷基；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；Y是單鍵、-C(＝O)NH-或-SO2NH-；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H或者C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R11選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基-、OR6、O(CR9R10)r、CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基-、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C(CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)mSO2(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H，CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、HHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CO2R6、CONR6R7、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pOCR9R10qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基可以被0-2個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取代，R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基-、OR6、O(CR9R10)、CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基-、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)、CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基被0-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN，或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺酰基；R9是氫或C1-C4烷基；R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、可選被一個(gè)或多個(gè)R14取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或OR15；R14是氫、鹵代基、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷氧基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R15是氫、烷基、羥基羰基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、雜環(huán)基烷基或雜芳基烷基。
在一種實(shí)施方式中，R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2或-NR4R5。
在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。
在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(I)，其條件是環(huán)B不被NH2取代。
在一種實(shí)施方式中，R1是氫或低級(jí)烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是氫或甲基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是甲基。
在一種實(shí)施方式中，R2是氫或烷基。
在一種實(shí)施方式中，R2是氫或低級(jí)烷基。
在一種實(shí)施方式中，R2是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R3選自烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，R3是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基或雜芳基在一種實(shí)施方式中，R3是甲基、異丙基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、噁唑基或噻唑基。
在另一種實(shí)施方式中，Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-，-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。
在另一種實(shí)施方式中，Y是單鍵、-C(＝O)NH-或-SO2NH。
在另一種實(shí)施方式中，B是噻唑基、噁唑基、二噻唑基、噻二唑基、噁二唑基或三嗪基環(huán)，可選地被一個(gè)或兩個(gè)R13取代。
在另一種實(shí)施方式中，B是噻唑基環(huán)，可選地被一個(gè)或兩個(gè)R13取代。
在另一種實(shí)施方式中，B是噻唑基環(huán)，可選地被一個(gè)R13取代。
在另一種實(shí)施方式中，Q是單鍵、-CO(O)-、-C(O)-或-C(O)NH-(C0-4烷基)-。
在另一種實(shí)施方式中，Q是單鍵。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-C(O)-。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-CO(O)-。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-C(O)NH-(C0-4烷基)-。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-C(O)NH-或-C(O)NHCH2CH2-。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-C(O)NH-。
在另一種實(shí)施方式中，D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方式中，D是C1-6烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中雜原子選自O(shè)、N和S，并且D可選地被一個(gè)或四個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方式中，D選自甲基、乙基、丙基、乙氧基、環(huán)丙基、苯基、芐基、苯并咪唑基、哌嗪基、哌啶基、二氮雜噁唑基(diazaoxazolyl)或嘧啶基，并且D可選地被一個(gè)或四個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方式中，D選自1-哌嗪基、4-哌啶基、4-吡啶基、1，3，4-二氮雜噁唑基或3-吡啶基，并且D可選地被一個(gè)或兩個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方式中，D是苯基，并且D可選地被一個(gè)或兩個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方式中，w是1。
在另一種實(shí)施方式中，w是0。
在另一種實(shí)施方式中，D被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基酰氨基烷基酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基、含有1至3個(gè)雜原子并且可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和含有1至3個(gè)雜原子并且可選被兩個(gè)或多個(gè)烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)基。
在另一種實(shí)施方式中，D被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自氯代、氟代、甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基氨基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基、甲氧基羰基或苯基。
在另一種實(shí)施方式中，D被選自嗎啉基或哌啶基的雜環(huán)基環(huán)取代，其中該雜環(huán)基環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)甲基或甲氧基羰基取代。
在另一種實(shí)施方式中，D被選自異噁唑基、呋喃基、苯并咪唑基和噻唑基的雜芳基環(huán)取代，其中該雜芳基環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代。
在另一種實(shí)施方式中，D被N-嗎啉基、哌啶-4-基或1-甲氧基羰基哌啶-4-基取代。
在另一種實(shí)施方式中，D被2-苯并咪唑基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基或2-甲基噻唑-5-基取代。
在另一種實(shí)施方式中，D選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、乙氧基羰基甲基、苯基、氟代苯基、甲苯基、甲氧基苯基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、哌啶基、1，3，4-二氮雜噁唑基、嗎啉-1-基苯基、哌啶-4-基苯基、1-甲氧基羰基哌啶-4-基苯基、芐基、氯代苯基、甲基羰基氨基苯基、溴代苯基、羧甲基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、甲基氨基羰基甲基、N-甲氧基羰基哌啶基、哌啶基、吡啶基、環(huán)丙基、二甲基異噁唑基甲基、甲基異噁唑基甲基和甲基噻唑基甲基。
在另一種實(shí)施方式中，D選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、苯基、4-氟苯基、對(duì)-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基甲氧基苯基、乙氧基、2-苯并咪唑基甲基、4-甲基哌嗪1-基、1，3，4-二氮雜噁唑基、4-哌啶基、芐基、4-氯苯基、4-嗎啉-1-基苯基、4-(哌啶-4-基)苯基、4-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)苯基、4-乙氧基羰基甲氧基苯基、4-甲基酰氨基苯基和4-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基。
在另一種實(shí)施方式中，R13選自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亞甲二氧基芐基、亞乙二氧基芐基、吡啶基和苯基；R13可選地被一個(gè)或多個(gè)R14取代，其中R14是氫、氯、氟、羥基、甲基、氰基、氨基、氨基乙基、N-嗎啉基、甲基磺酰氨基、叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、氨甲基酰氨基、甲氧基羰基哌嗪基、甲基羰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、三氟甲基、羥甲基、酰氨基、氨甲基、羧基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基、氨基乙基酰氨基、甲基磺酰基、N-嗎啉代羰基、環(huán)丙基酰氨基、乙硫基、羧基甲氧基、N-嗎啉代乙氧基、氨基乙氧基、乙基酰氨基、正丁氧基、氨基丙氧基或羧基甲氧基。
在另一種實(shí)施方式中，R13選自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亞甲二氧基芐基、亞乙二氧基芐基、4-氰基甲基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、4-羥基苯基、間-甲苯基、3-氟苯基、對(duì)-甲苯基、3-氰基苯基、5-甲基羰基噻吩-2-基、5-氰基噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-羥甲基苯基、3-氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、3-氨甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、鄰-甲苯基、2，4-二氟苯基、3-氨基乙基氨基羰基苯基、4-氨基乙基氨基羰基苯基、3-氨甲基氨基羰基苯基、4-氨甲基氨基羰基苯基、4-甲基磺?；交?、4-(N-嗎啉代)羰基苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、3-環(huán)丙基酰氨基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙硫基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-羥基羰基甲氧基苯基、4-(N-嗎啉代)乙氧基苯基、4-羥基苯基、苯基、3-氨基乙氧基苯基、4-乙基氨基羰基苯基、4-正丁氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-氨基丙氧基苯基、4-氰基甲基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基乙基苯基、4-嗎啉-1-基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、4-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、4-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、3-氨甲基酰氨基苯基、4-(甲氧基羰基哌嗪-1-基)苯基和2-甲氧基嘧啶-3-基。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-1)所代表 其中B選自1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑和噻唑。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-2)所代表 其中X1選自O(shè)、S和可選被取代的N，其中N上的取代基當(dāng)存在時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基或炔基，X2是S或O。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-3)所代表
在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(I-4) 在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-5)所代表 其中n1是0-5。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-6)所代表 其中n3是1-4。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-7)所代表 其中n2是0-4。
在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-8)所代表 在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物由式(I-9)所代表 在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物選自如下式(I-10)
在一種實(shí)施方式中，這些化合物是式(I)化合物的鹽。在某些實(shí)施方式中，這些鹽是藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒、生理學(xué)上可接受的)鹽，在其他實(shí)施方式中，這些化合物是其他的鹽，它們例如可用于分離或純化本文所提供的化合物。
在另一種實(shí)施方式中，這些化合物選自列在表1中的化合物。
式(I)化合物可以與下列生成鹽堿金屬，例如鈉、鉀和鋰；堿土金屬，例如鈣和鎂，有機(jī)堿，例如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶；和氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等。這類鹽可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知而形成。
式(I)化合物可以與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸生成鹽。這類鹽包括與下列生成的那些氯化氫、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來(lái)酸、苯磺酸、甲苯磺酸和其他鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。這類鹽可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知而形成。
化合物的鹽形式可以有利于提高化合物的溶解速率和口服生物利用度。
另外，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
化合物的所有立體異構(gòu)體都涵蓋在公開(kāi)范圍內(nèi)，無(wú)論是混合物還是純的或基本純的形式。所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物都涵蓋在公開(kāi)范圍內(nèi)。這包括具有指定活性的外消旋形式和分離的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以借助物理方法拆分，例如分步結(jié)晶、非對(duì)映體衍生物的結(jié)晶或分離或者手性柱色譜分離。個(gè)別的旋光異構(gòu)體可以利用常規(guī)方法從外消旋物得到，例如與旋光活性酸生成鹽，繼之以結(jié)晶。
式(I)化合物也可以具有前體藥物形式。任意將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化提供生物活性劑(即式I化合物)的化合物都是前體藥物，屬于公開(kāi)的范圍。
各種前體藥物形式是本領(lǐng)域熟知的。關(guān)于這類前體藥物衍生物的實(shí)例，參見(jiàn)a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等編輯(AcamedicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由KrosgaardLarsen和H.Bundgaard編輯，第5章，″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，各自引用在此作為參考。
應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，式(I)化合物的溶劑合物(例如水合物)也涵蓋在本文中。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。
利用E節(jié)所述體外測(cè)定法可以證明本文所提供的化合物抑制細(xì)胞因子合成或活性的能力。
C.化合物的制備式I化合物一般可以按照下列流程和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)加以制備。除了作為參考引用的文獻(xiàn)以外，我們還公開(kāi)下列內(nèi)容?？捎糜谥苽浔疚乃峁┗衔锏姆椒▽?shí)例在流程1-18中闡述。
此處有用的適當(dāng)取代的(II)型1，2，4-氨基三唑可以借助若干手段制備，例如如流程1所示，適當(dāng)取代的胺與試劑如1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮、1，1’-硫代羰基二咪唑或硫光氣在溶劑如二氯甲烷或二噁烷中的反應(yīng)得到異硫氰酸酯。用氰胺的鈉鹽處理異硫氰酸酯，得到N-氰基硫脲的鈉鹽，再使用適當(dāng)取代的肼和脫水劑如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或DCC將其環(huán)化為氨基三唑(II)(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程1 此處有用的(II)型1，2，4-氨基三唑也可以如流程2所示制備。適當(dāng)取代的胺可以與氰基亞氨代碳酸二苯酯反應(yīng)，得到N-氰基-O-苯基異脲。使用適當(dāng)取代的肼和溶劑如乙腈，實(shí)現(xiàn)N-氰基-O-苯基異脲向適當(dāng)取代的三唑(II)的環(huán)化。
流程2 此處有用的(III)型適當(dāng)取代的1，2，4-三唑可以借助若干方法制備，例如流程3所示。?；惲蚯杷狨ナ强捎糜谏a(chǎn)一些本文所提供化合物的中間體，是商業(yè)上可獲得的或者容易通過(guò)酰氯與異硫氰酸鈉或異硫氰酸鉀在惰性溶劑如二噁烷中的反應(yīng)而制備。酰氯是商業(yè)上可獲得的，或者容易如下制備在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中，使羧酸與試劑如亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)。適當(dāng)取代的胺與酰基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到硫脲。在溶劑如乙醇或者溶劑混合物如THF與乙醇中、在優(yōu)選60℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使用肼將硫脲環(huán)化為(III)(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程3 此處有用的適當(dāng)取代的(IV)型2-氨基-1，3，4-噁二唑可以借助若干方法制備，其中之一如流程4所示。適當(dāng)取代的胺與活化劑如1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)、繼之以用適當(dāng)取代的肼處理，得到羰基酰肼。在適合的堿如三乙胺和適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译娲嬖谙?，?，2-二溴四氯乙烷和三苯膦處理羰基酰肼，得到化合物(IV)(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程4 此處有用的適當(dāng)取代的(V)型3-氨基-1，2，4-噁二唑可以借助若干方法制備，其中之一如流程5所示。適當(dāng)取代的胺與適當(dāng)取代的?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)，得到硫脲。硫脲與堿如氫氧化鈉或氫化鈉反應(yīng)、繼之以烷基化劑如甲基碘，得到S-甲基異硫氨甲?；虚g體，再在適合的溶劑如乙醇或丁醇存在下、在優(yōu)選60至110℃之間的溫度下，用羥胺處理，導(dǎo)致環(huán)化為所需的3-氨基-1，2，4-噁二唑(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程5 此處有用的適當(dāng)取代的(VI)型2-氨基-1，3，4-噻二唑可以借助若干方法制備，其中之一如流程6所示。適當(dāng)取代的異硫氰酸酯與適當(dāng)取代的酰肼反應(yīng)，得到硫脲，再在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中、在優(yōu)選80℃至140℃之間的溫度下，用脫水劑如甲磺酸環(huán)化為所需的雜環(huán)(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程6 此處有用的適當(dāng)取代的(VII)型3-氨基-1，2，4-噻二唑可以借助有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的若干方法加以制備。一種方法如流程7所示。適當(dāng)取代的異硫氰酸酯與偕胺肟在溶劑如氯仿或甲苯中、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下反應(yīng)，導(dǎo)致所需雜環(huán)的生成。此處有用的偕胺肟是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的很多方法加以制備，例如腈與無(wú)水鹽酸在無(wú)水甲醇中反應(yīng)、繼之以所得亞氨酸酯與羥胺反應(yīng)。
流程7
適當(dāng)取代的(VII*)型5-氨基-1，2，4-噻二唑可以借助有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的若干方法加以制備。一種方法如流程7*所示。適當(dāng)取代的異硫氰酸酯與N-羥基-脒在溶劑如DMF中、在微波照射下、在200℃的溫度下反應(yīng)，導(dǎo)致所需雜環(huán)的生成。此處有用的N-羥基-脒是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的很多方法加以制備，例如腈與鹽酸羥胺和適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀在乙醇中反應(yīng)。
流程7* 此處有用的(VIII)型3-氨基異噁唑可以借助若干方法制備，包括流程8所示方法。適當(dāng)取代的異氰酸酯與酮在堿如氫化鈉和烷基化劑如甲基碘的存在下反應(yīng)，得到硫甲基中間體，再在溶劑如乙醇或丁醇中、在優(yōu)選60-120℃之間的溫度下用羥胺處理，得到適當(dāng)取代的3-氨基異噁唑。此處有用的酮是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助若干方法制備，例如Friedel-Crafts?；饔茫纭癆dvanced Organic Chemistry”第3版，B部分，Carey，F(xiàn).A.和Sundberg，R.J.，Plenum出版社，紐約，1990的第11章所述；烯醇醚的水解作用或者醇的氧化作用，如“ComprehensiveOrganic Transformations，A Guide to Functional Group Preparations″Larock，R.C.，VCH Publishers，紐約，1989所述(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程8
此處有用的(IX)型5-氨基噻唑可以借助若干方法制備，包括流程9所示方法。胺與氨基酸在活化劑如1，1’-羰基二咪唑存在下、在適合的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，得到酰胺。酰胺可以容易借助大量方法制備，包括胺與酰氯反應(yīng)，或者在多種偶聯(lián)劑如EDC、DCI存在下、在胺堿存在下偶聯(lián)羧酸和胺。通過(guò)加入1-羥基苯并三唑或相似的添加劑，可以促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)。酰胺與Lawesson試劑在堿如吡啶存在下、在優(yōu)選80-120℃之間的溫度下反應(yīng)，得到適當(dāng)取代的5-氨基噻唑(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程9 此處有用的(X)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制備，包括流程10所示方法。異硫氰酸酯與氨在溶劑如二噁烷中反應(yīng)，得到硫脲。此處有用的芳基溴是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助羧酸與亞硫酰溴的反應(yīng)加以制備。在溶劑如乙醇或二噁烷存在下、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下，將硫脲用酰溴處理，得到適當(dāng)取代的2-氨基-1，3-噻唑(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程10 此處有用的(X*)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制備，包括流程10*所示方法。在溶劑如乙醇或二噁烷存在下、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下，將硫脲用另外被吸電子基團(tuán)如氰基、酯或酰胺取代的酰溴處理，得到適當(dāng)取代的2-氨基-1，3-噻唑。
流程10* 作為替代選擇，此處有用的(X**)型2-氨基噻唑可以借助流程10**所示方法制備。在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下用三溴氧化磷處理2，4-噻唑烷二酮所得的2，4-二溴噻唑與二異丙基氨基鋰和異氰酸酯在低溫下反應(yīng)，得到2，4-二溴噻唑-5-甲酰胺。在溶劑如二甲基亞砜存在下、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下，用苯胺處理該中間體，得到4-溴-2-苯氨基衍生物，再在溶劑如乙醇或二噁烷存在下、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下，用適當(dāng)取代的代硼酸(boronic acid)、催化性鈀(0)和堿處理，得到適當(dāng)取代的2-氨基-1，3-噻唑。
流程10** 此處有用的(X***)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制備，包括流程10***所示方法。適當(dāng)取代的甲基乙烯基醚如反式3-甲氧基丙烯酸甲酯與NBS在溶劑中反應(yīng)、繼之以用硫脲處理，得到氨基噻唑(TetrahedronLett.，422101-2102(2001))。
流程10*** 此處有用的取代的酰溴可以借助若干方法制備，其實(shí)例如流程10B所示?？梢詫⒘硗庠讦绿急晃娮踊鶊F(tuán)如氰基，酯或酰胺取代的適當(dāng)取代的酮用溴在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确禄蚨燃淄橹刑幚恚玫锦ｄ濉?br> 流程10B.
此處有用的取代的β-酮基酰胺可以借助若干方法制備，其實(shí)例如流程10Ca-c所示。用堿如二異丙基氨基鋰在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中處理生成的適當(dāng)取代的甲基酮的鋰鹽，可與異氰酸酯反應(yīng)，得到所需的β-酮基酰胺。
流程10Ca 作為替代選擇，可以將β-酮基酯與胺和催化量的溫和的酸如對(duì)-甲苯磺酸在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷中加熱，得到β-酮基酰胺。微波加熱可以加速反應(yīng)。
流程10Cb.
此處有用的必需β-酮基酯可以購(gòu)買或者借助若干方法制備，其實(shí)例如流程10D所示?？梢詫⑦m當(dāng)取代的酯用乙酸乙酯或乙酸甲酯的鋰鹽處理，得到β-酮基酯。
流程10D.
此處有用的(XI)型2-氨基-1，3-噁唑啉可以借助若干方法制備，其實(shí)例如流程1l所示。使適當(dāng)取代的異硫氰酸酯與氨基醇在適合的溶劑如二噁烷中反應(yīng)，得到硫脲。在堿如三乙胺存在下、在溶劑如乙腈中，用2-氯-3-乙基苯并噁唑鎓四氟硼酸鹽處理硫脲，得到適當(dāng)取代的2-氨基-1，3-噁唑啉。
此處有用的氨基醇是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助若干方法制備。一種適宜的方法是流程14a-14d所述類型疊氮基酮的還原，或者在披鈀碳存在下、在溶劑如乙醇或乙酸乙酯中進(jìn)行催化氫化，或者在溶劑如二噁烷或四氫呋喃中使用氫化物試劑如氫化鋁鋰(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程11 此處有用的(XII)型2-氨基噁唑可以借助若干方法制備，包括流程12所示方法。異硫氰酸酯與3-酮基胺在堿如三乙胺和溶劑如二噁烷存在下反應(yīng)，得到硫脲。硫脲在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺或EDC存在下、在溶劑如二噁烷或甲苯中、在優(yōu)選60℃至110℃之間的溫度下反應(yīng)，得到適當(dāng)取代的2-氨基噁唑。此處有用的β-酮基胺是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助若干方法制備。一種方法是借助膦試劑如三苯膦在溶劑如二噁烷中還原流程14a-14d所述類型的疊氮基酮，繼之以加入水或稀氫氧化銨(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程12 第二種制備(XII)型2-氨基噁唑的方法如流程13所示。在膦如三苯膦存在下、在溶劑如二氯甲烷或二噁烷中、在室溫至100℃的溫度下，適當(dāng)取代的異硫氰酸酯與流程14a-14d所述類型酰基疊氮化物反應(yīng)。
注意在有機(jī)疊氮化物的制備和使用期間，必須采取適當(dāng)安全性的方法，這些對(duì)于那些對(duì)進(jìn)行疊氮化物反應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)的人是已知的，例如使用防爆防護(hù)罩、防爆墻或相似的遏制裝置，特別是當(dāng)反應(yīng)牽涉加熱有機(jī)疊氮化物時(shí)，以及采用適當(dāng)?shù)膫€(gè)人保護(hù)措施，以避免暴露于可能有毒性的疊氮化物。
流程13 此處有用的疊氮化物可以利用流程14a-14d所述順序之一加以制備。
流程14a概述了在溶劑如丙酮中、一般在室溫下用疊氮化鈉處理α-溴酮，得到所需的α-疊氮基酮，可用作此處的中間體。α-溴酮是商業(yè)上可獲得的，或者容易借助酮與溴化劑的反應(yīng)加以制備，所述溴化劑例如含溴乙酸或者溴化吡啶鎓過(guò)溴化物和30％氫溴酸。
流程14a 流程14b概述了在丙酮中用疊氮化鈉處理α-溴酮，得到α-疊氮基酮。在這種情況下，α-溴酮是借助羧酸與氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉的反應(yīng)制備，得到混合酸酐，再用重氮甲烷處理，得到α-重氮甲酮。α-重氮甲酮與HBr氣體在溶劑如乙醚或二噁烷中反應(yīng)，或者與含水48％HBr反應(yīng)，得到α-溴酮。
流程14b 流程14c闡述了α-溴酮的制備，通過(guò)酮與硫酸和溴反應(yīng)，得到α，α-二溴酮，再用亞磷酸二乙酯和三乙胺處理，得到α-(單)溴酮。在丙酮中用疊氮化鈉處理α-溴酮，得到α-疊氮基酮。
流程14c 流程14d闡述了α-溴酮的制備，芳基溴與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫和二氯化雙(三苯膦)鈀反應(yīng)，得到中間體烯醇醚。在0℃至室溫的溫度下用N-溴琥珀酰亞胺處理烯醇醚，得到α-溴酮。正如前文所述，在丙酮中用疊氮化鈉處理α-溴酮，得到α-疊氮基酮。
流程14d 此處有用的咪唑可以按照流程15所示方法制備。胍與α-溴酮在堿如碳酸鉀的存在下、在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到(XIV)型2-氨基咪唑，提供所需的氨基咪唑。公認(rèn)的是，在該反應(yīng)期間可以生成一種以上異構(gòu)體咪唑，借助適合的色譜方法或重結(jié)晶可以得到所需產(chǎn)物(Bioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002))。
流程15 連接于芳基或雜芳基環(huán)系的胺可用作此處的中間體。有很多有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這類中間體。流程16-18闡述了若干制備此處有用的胺的方法。
(XV)型取代的苯胺可以從商業(yè)上可獲得的4-碘苯甲酸甲酯制備，如流程16所述。硝化、繼之以硝基的還原，得到苯胺。鈀催化的與乙炔基三甲基硅烷偶聯(lián)，繼之以去甲硅烷基化和皂化，得到所需乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶聯(lián)劑EDC與甲氧胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(XV)(Eur.J.Org.Chem，4607(2001))。
流程16 作為替代選擇，(XV)型取代的苯胺可以從4-氨基-3-硝基苯甲酸制備，如流程17所述。芳基重氮鎓鹽的碘化取代，繼之以用甲醇酯化，得到4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯。硝基可以被SnCl4還原，得到所需的苯胺。鈀催化的與乙炔基三甲基硅烷偶聯(lián)，繼之以去甲硅烷基化和皂化，得到乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶聯(lián)劑EDC與甲氧胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(XV)(Eur.J.Org.Chem.，4607(2001))。
流程17 如流程18所描繪，(XVI)型取代的苯胺可以從中間體4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯制備，后者可以如流程17所示合成。鈀催化的與乙烯基三丁基錫偶聯(lián)，繼之以所得苯乙烯雙鍵的碳烯加成，得到環(huán)丙基取代的硝基苯甲酸甲酯。硝基的還原繼之以Boc保護(hù)和皂化，得到被保護(hù)的3-氨基-4-環(huán)丙基苯甲酸。使用偶聯(lián)劑EDC與烷氧胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(XVI)。
流程18 其他合成方法的參考文獻(xiàn)如下1)J.Heterocyclic Chem.17，631(1980)2)Tetrah edron 55(48)，13703(1999)3)EP 0 713 8764)Chemische Berichte 126(10)，2317(1993)5)Journal of Organic Chem.58(24)，6620(1993)6)Tetrahedron Letters 35，3239(1973)7)Journal of Chemical Research，Synopses 1，2(1997)8)Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3)，150(1987)9)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2，35(1973)10)Comptes Rendus des Seances de l’Academie des Sciences，Series CSciences Chimiques 274(20)，1703(1972)D.藥物組合物的制劑本文所提供的藥物組合物含有治療有效量的一種或多種本文所提供的細(xì)胞因子活性調(diào)控劑，它們可用于預(yù)防、治療或改善與細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性有關(guān)的疾病或障礙的一種或多種癥狀。這類疾病或障礙包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
組合物含有一種或多種本文所提供的化合物?；衔锉慌渲瞥蛇m合的藥物制備物，例如供口服給藥的溶液、懸液、片劑、分散片、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋制劑或酏劑，或者供腸胃外給藥的無(wú)菌溶液或懸液，以及透皮貼劑制備物和干粉吸入劑。通常，利用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和工藝將上述化合物配制成藥物組合物(例如參見(jiàn)Ansel Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，F(xiàn)ourth Edition 1985，126)。
在組合物中，將有效濃度的一種或多種化合物或藥學(xué)上可接受的衍生物與適合的藥物載體或媒介物混合。在配制之前，化合物可以被衍生為對(duì)應(yīng)的鹽、酯、烯醇醚或酯、酸、堿、溶劑合物、水合物或前體藥物，如上所述?；衔镌诮M合物中的濃度在給藥后可有效遞送一定的量，該量治療、預(yù)防或改善與細(xì)胞因子活性有關(guān)或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀。這類疾病或障礙包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
通常，組合物被配制成供單一劑量給藥。為了配制組合物，將化合物重量份溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在所選擇的媒介物中，濃度為緩解或改善所治療病癥有效的濃度。適合于給藥本文所提供化合物的藥物載體或媒介物包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適合于特定給藥方式的這類載體。
另外，化合物可以作為唯一藥學(xué)活性成分被配制在組合物中，或者可以與其他活性成分組合。脂質(zhì)體懸液也可以適合作為藥學(xué)上可接受的載體，包括組織-靶向脂質(zhì)體，例如腫瘤-靶向脂質(zhì)體。這些可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。例如，脂質(zhì)體制劑可以如美國(guó)專利No.4,522,811所述制備。簡(jiǎn)而言之，在燒瓶?jī)?nèi)部干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(摩爾比7∶3)，可以形成脂質(zhì)體，例如多層泡囊(multilamellar vesicle，MLV)。加入本文所提供的化合物在不含二價(jià)陽(yáng)離子的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的溶液，搖動(dòng)燒瓶，直至脂質(zhì)膜被分散。將所得泡囊洗滌，除去未包封的化合物，離心沉淀，然后重新懸浮在PBS中。
活性化合物以足以對(duì)所治療的患者發(fā)揮治療有用效果而沒(méi)有不可取副作用的量被包括在藥學(xué)上可接受的載體中。
活性化合物在藥物組合物中的濃度將依賴于活性化合物的吸收、失活與排泄速率、化合物的理化特征、劑量安排和給藥量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。例如，所遞送的量足以改善與細(xì)胞因子活性有關(guān)或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
本文所提供的化合物的有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，包括哺乳動(dòng)物用示范劑量，約0.05至100mg/kg體重的活性化合物每天，這可以在單劑中或者以個(gè)別的分劑量形式給予，例如每天1至4次。將被理解的是，就任意特定受治療者而言的具體劑量水平和給藥頻率可以各不相同，將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性與作用長(zhǎng)度、受治療者的種類、年齡、體重、一般健康條件、性別與飲食、給藥的方式與時(shí)機(jī)、排泄速率、藥物組合和特定病癥的嚴(yán)重性。
活性成分可以被一次性給藥，或者可以分為多個(gè)較小劑量按時(shí)間間隔給藥。需要理解的是，精確的劑量和治療持續(xù)時(shí)間是所治療疾病的函數(shù)，可以利用已知測(cè)試方案憑經(jīng)驗(yàn)或者從體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推來(lái)確定。需要注意的是，濃度和劑量值也可以因所要減輕的病癥的嚴(yán)重性而異。進(jìn)一步需要理解的是，就任意特定的受治療者而言，具體劑量方案應(yīng)當(dāng)隨時(shí)間根據(jù)個(gè)體需要和給予或監(jiān)控組合物給藥的人員的專業(yè)判斷加以調(diào)節(jié)，并且此處所述濃度范圍僅僅是示例性的，不應(yīng)限制所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵤?br> 藥學(xué)上可接受的衍生物包括酸、堿、烯醇醚與酯、鹽、酯、水合物、溶劑合物和前體藥物形式。衍生物是這樣選擇的，以便使它的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)于對(duì)應(yīng)的中性化合物。
因而，將有效濃度或量的一種或多種本文所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物與適合于全身、外用或局部給藥的藥物載體或媒介物混合，形成藥物組合物。所包括的化合物的量可有效改善與細(xì)胞因子活性有關(guān)或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀，或者治療或預(yù)防該疾病或障礙，如本文所述。活性化合物在組合物中的濃度將依賴于活性化合物的吸收、失活、排泄速率、劑量安排、給藥量、特定的制劑以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。
化合物預(yù)計(jì)借助適合的途徑給藥，包括以膠囊、片劑、顆粒、粉劑或液體制劑、包括糖漿的形式口服；腸胃外，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(作為無(wú)菌注射用水性或非水性溶液或懸液)；鼻用，例如通過(guò)吸入噴霧；外用，如霜?jiǎng)┗蜍浉嘈问?；直腸，如栓劑形式；脂質(zhì)體；和局部。組合物可以是液體、半液體或固體形式，并且按照適合于每種給藥途徑的方式加以配制。在某些實(shí)施方式中，制劑的給藥包括腸胃外和口服給藥方式。在一種實(shí)施方式中，組合物通過(guò)口服給藥。
用于腸胃外、真皮內(nèi)、皮下或外用的溶液或懸液可以包括任意下列組分無(wú)菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，例如芐醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；和調(diào)節(jié)張性的試劑，例如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制備物可以被封裝在由玻璃，塑料或其他適合的材料制成的安瓿、一次性注射器或者單劑或多劑小瓶中。
在化合物溶解度不充分的情形中，可以采用使化合物增溶的方法。這類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于使用助溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、使用表面活性劑如TWEEN，或者溶解在碳酸氫鈉水溶液中。在配制有效的藥物組合物時(shí)，也可以使用化合物的衍生物，例如化合物的前體藥物。
在混合或加入化合物后，所得混合物可以是溶液、懸液、乳液等。所得混合物的形式依賴于大量因素，包括預(yù)定的給藥方式和化合物在所選擇載體或媒介物中的溶解度。有效的濃度足以改善所治療疾病、障礙或病癥的癥狀，并且可以憑經(jīng)驗(yàn)確定之。
藥物組合物對(duì)人和動(dòng)物按單元?jiǎng)┬徒o藥，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、無(wú)菌腸胃外溶液或懸液和口服溶液或懸液以及油-水乳液，其中含有適量化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物。藥學(xué)治療活性化合物及其衍生物通常以單元?jiǎng)┝啃问交蚨鄤┝啃问脚渲坪徒o藥。本文所用的單元?jiǎng)┝啃问奖硎具m合于人和動(dòng)物受治療者的物理離散單元，并且如本領(lǐng)域所知單獨(dú)包裝。每一單元?jiǎng)┝亢凶阋援a(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量治療活性化合物，以及所需的藥物載體、媒介物或稀釋劑。單元?jiǎng)┝啃问降膶?shí)例包括安瓿和注射器，以及單獨(dú)包裝的藥片和膠囊。單元?jiǎng)┝啃问娇梢园葱》莼蚱浔稊?shù)給藥。多劑量形式是被包裝在單一容器中的多個(gè)相同單元?jiǎng)┝啃问剑锤綦x的單元?jiǎng)┝啃问浇o藥。多劑量形式的實(shí)例包括小瓶、藥片或膠囊瓶或者品脫或加侖瓶。因此，多劑量形式是在包裝中不被隔離的多個(gè)單元?jiǎng)┝啃问健?br> 除活性成分外，組合物還可以含有稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；粘合劑，例如淀粉、天然樹(shù)膠如阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、纖維素及其衍生物、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他這類粘合劑。
藥學(xué)可施用的液體組合物例如可以這樣制備，將如上所定義的活性化合物與可選藥物助劑溶解、分散或者以其他方式混合在載體中，例如水、鹽水、含水右旋糖、甘油、二醇、乙醇等，由此形成溶液或懸液。如果需要，所給藥的藥物組合物也可以含有少量無(wú)毒的輔助物質(zhì)，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑或增溶劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽和其他這類試劑。實(shí)際制備這類劑型的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者顯而易見(jiàn)的；例如參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton，Pa.，第15版，1975。無(wú)論如何，所給藥的組合物或制劑將含有一定量的活性化合物，其含量足以減輕受治療者的癥狀。
可以制備其中含有0.005％至100％的活性成分、余量由無(wú)毒載體構(gòu)成的劑型或組合物。就口服給藥而言，藥學(xué)上可接受的無(wú)毒組合物是摻入任意常用的賦形劑而成，例如藥物級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。這類組合物包括溶液、懸液、片劑、膠囊、粉劑和緩釋制劑，例如但不限于植入物和微囊包封遞送系統(tǒng)，和生物可降解生物可相容聚合物，例如膠原、乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他。這些組合物的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所涵蓋的組合物可以含有0.001％-100％活性成分，在一種實(shí)施方式中為0.1-85％，在另一種實(shí)施方式中為75-95％。
化合物可以在適合于即時(shí)釋放或延遲釋放的劑型中給藥。即時(shí)釋放或延遲釋放可以用適合的藥物組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，或者特別是在延遲釋放的情況下，用裝置實(shí)現(xiàn)，例如皮下植入物或滲透泵。示例性外用給藥組合物包括外用載體，例如PLASTIBASE(用聚乙烯膠凝化的礦物油)。
組合物可以包括其他活性化合物，以獲得所需性質(zhì)的組合。本文所提供的化合物或者本文所述其藥學(xué)上可接受的衍生物也可以有利地與另一種本領(lǐng)域公知的藥理試劑一起給藥，供治療或預(yù)防目的，所述另一種試劑可用于治療一種或多種上文提到的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，例如與核受體活性有關(guān)或者其中牽涉有核受體活性的疾病或障礙。需要理解的是，這類聯(lián)合療法構(gòu)成本文所提供的治療組合物和方法的另一方面。
1.口服給藥組合物口服藥物劑型是固體、凝膠或液體。固體劑型是片劑、膠囊、顆粒和散裝粉劑(bulk powder)?？诜瑒┑念愋桶ń?jīng)過(guò)壓制的可咀嚼含片(lozenge)和可能包以腸包衣、糖衣或膜衣的片劑。膠囊可以是硬或軟明膠膠囊，而顆粒和粉劑可以是非泡騰或泡騰的形式，含有與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他成分的組合。
在某些實(shí)施方式中，制劑是固體劑型，優(yōu)選膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、錠劑(troch)等可以含有任意下列成分或者相似屬性的化合物粘合劑；稀釋劑；崩解劑；潤(rùn)滑劑；助流劑；甜味劑；和矯味劑。
粘合劑的實(shí)例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤(rùn)滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子和硬脂酸。稀釋劑例如包括乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、藻酸、藻酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤(rùn)土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑例如包括任意經(jīng)過(guò)許可驗(yàn)證的水溶性FD與C染劑、其混合物；和懸浮在水合氧化鋁上的水不溶性FD與C染劑。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味劑如糖精，和任意數(shù)量的噴霧干燥香料。矯味劑包括從植物如果實(shí)提取的天然香料，和產(chǎn)生快感的化合物的合成摻合物，例如但不限于薄荷和水楊酸甲酯。濕潤(rùn)劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。腸包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲(chóng)膠、胺化蟲(chóng)膠和乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。膜衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。
如果需要口服給藥，可以在保護(hù)免受胃酸性環(huán)境影響的組合物中提供化合物。例如，組合物可以被配制在腸包衣中，在胃中維持完整性，在腸中釋放活性化合物。組合物也可以與抗酸劑或其他這類成分聯(lián)合配制。
當(dāng)劑量單元形式是膠囊時(shí)，除了上述類型物質(zhì)以外，它還可以含有液體載體，例如脂肪油。另外，劑量單元形式可以含有各種其他修修飾劑量單元物理形狀的原料，例如糖和其他腸溶劑的包衣?；衔镆部梢宰鳛轸齽?、懸液、糖漿、紙囊、灑劑、口香糖等的組分給藥。除了活性化合物以外，糖漿還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染劑與著色劑和香料。
活性物質(zhì)也可以與其他不損害所需作用的活性物質(zhì)混合，或者與補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)混合，例如抗酸劑、H2阻滯劑和利尿劑?；钚猿煞质潜疚乃龅幕衔锘蛘咂渌帉W(xué)上可接受的衍生物。可以包括較高濃度的活性成分，高達(dá)約98重量％。
包括在片劑中的藥學(xué)上可接受的載體是粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤(rùn)劑。腸包衣片由于腸包衣抵抗胃酸的作用，在中性或堿性腸道中溶解或崩解。糖衣片是涂有不同層藥學(xué)上可接受物質(zhì)的壓制片。膜衣片是已涂有聚合物或其他適合包衣的壓制片。多重壓制片是采用前文提到的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)由一個(gè)以上壓制周期制成的壓制片。在上述劑型中也可以使用著色劑。矯味劑和甜味劑被用在壓制片、糖衣片、多重壓制片和咀嚼片中。矯味劑和甜味劑尤其可用于形成咀嚼片和含片。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸液、從非泡騰顆粒復(fù)原的溶液和/或懸液，以及從泡騰顆粒復(fù)原的泡騰制備物。水溶液例如包括酏劑和糖漿。乳液是水包油型或油包水型。
酏劑是澄清、甜味的水醇制備物。用在酏劑中的藥學(xué)上可接受的載體包括溶劑。糖漿是糖例如蔗糖的濃縮水溶液，并且可以含有防腐劑。乳液是一種兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散在另一種液體中。用在乳液中的藥學(xué)上可接受的載體是非水性液體、乳化劑和防腐劑。懸液采用藥學(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。用以復(fù)原為液體口服劑型的非泡騰顆粒中使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括稀釋劑、甜味劑和濕潤(rùn)劑。用以復(fù)原為液體口服劑型的泡騰顆粒中使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中都使用著色劑和矯味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實(shí)例包括甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和酒精。用在乳液中的非水性液體的實(shí)例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實(shí)例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤(rùn)土和表面活性劑如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑如糖精。濕潤(rùn)劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任意經(jīng)過(guò)許可驗(yàn)證的水溶性FD與C染劑和其混合物。矯味劑包括從植物如果實(shí)提取的天然香料和產(chǎn)生愉快口感的化合物的合成摻合物。
就固體劑型而言，在例如碳酸異丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或懸液優(yōu)選地包封在明膠膠囊中。這類溶液及其制備和包封公開(kāi)在美國(guó)專利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545。就液體劑型而言，可以將溶液、例如在聚乙二醇中的溶液用足量藥學(xué)上可接受的液體載體如水稀釋，以易于給藥量度。
作為替代選擇，液體或半固體口服制劑可以如下制備將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸異丙烯酯)和其他這類載體中，再將這些溶液或懸液包封在硬或軟明膠膠囊殼中。其他有用的制劑包括美國(guó)專利No.Re 28,819和4,358,603所述那些。簡(jiǎn)而言之，這類制劑包括但不限于這些，其中含有本文所提供的化合物；二烷基化的單-或多-烷撐二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750表示聚乙二醇的近似平均分子量；和一種或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、山梨糖醇、磷酸，硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其他制劑包括但不限于包括藥學(xué)上可接受的縮醛的水醇溶液。用在這些制劑中的醇是任意藥學(xué)上可接受的具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水混溶性溶劑，包括但不限于丙二醇和乙醇?？s醛包括但不限于低級(jí)烷基醛的縮二(低級(jí)烷基)醇，例如乙醛縮二乙醇。
在所有實(shí)施方式中，為了改變或延緩活性成分的溶解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將片劑和膠囊制劑包衣。因而例如，它們可以包以常規(guī)腸消化衣，例如水楊酸苯酯、蠟和乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。
示例性組合物可以包括速溶稀釋劑，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。在這類制劑中也可以包括高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；幫助粘膜粘附的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來(lái)酸酐共聚物(例如GANTREZ)；和控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934)。為了容易制造和使用，也可以加入潤(rùn)滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑。
2.可注射溶液和乳液本文也涵蓋腸胃外給藥，一般以注射為特征，無(wú)論皮下、肌內(nèi)還是靜脈內(nèi)。注射劑可以按常規(guī)方式制成液體溶液或懸液、適合于在注射之前溶解或懸浮在液體中的固體形式或者乳液。適合的賦形劑例如是水、鹽水、右旋糖、甘油、甘露糖醇、1，3-丁二醇、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液或乙醇。另外如果需要，所給藥的藥物組合物也可以含有少量無(wú)毒的輔助物質(zhì)，例如濕潤(rùn)或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解度增強(qiáng)劑和其他這類試劑，例如甘油單酯或二酯、脂肪酸如油酸、乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精。本文也涵蓋植入慢釋或緩釋系統(tǒng)，以便維持恒定的劑量水平(例如參見(jiàn)美國(guó)專利No.3,710,795)。簡(jiǎn)而言之，將本文所提供的化合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物如丙烯酸與甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)部分水解的聚乙酸乙烯酯，它被外部聚合物膜所包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙酸乙烯酯與乙烯氯、二氯乙烯、乙烯與丙烯的共聚物、離子交聯(lián)聚合物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其是不溶于體液的。在釋放速率控制步驟中，化合物擴(kuò)散通過(guò)外部聚合物膜。在這類腸胃外組合物中含有活性化合物的百分比大大依賴于其具體屬性，以及化合物的活性和受治療者的需要。
組合物的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。腸胃外給藥制備物包括無(wú)菌待注射溶液，無(wú)菌干燥可溶性產(chǎn)物如有待在臨使用前與溶劑混合的凍干粉末，包括皮下片，無(wú)菌待注射懸液，有待在臨使用前與載體混合的無(wú)菌干燥不溶性產(chǎn)物，和無(wú)菌乳液。溶液可以是水性的或非水性的。
如果靜脈內(nèi)給藥，適合的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，和含有增稠與增溶劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
用在腸胃外制備物中的藥學(xué)上可接受的載體包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、乳化劑、掩蔽或螯合劑和其他藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
水性媒介物的實(shí)例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無(wú)菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。非水性腸胃外媒介物包括植物來(lái)源的不揮發(fā)油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須向包裝在多劑容器中的腸胃外制備物加入抑制細(xì)菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑，包括酚或甲酚、汞制劑、芐醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和氯化芐乙銨。等滲劑包括氯化鈉和右旋糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮與分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化基包括聚山梨醇酯80(TWEEN80)。金屬離子的掩蔽或螯合劑包括EDTA。藥物載體也包括就水混溶性媒介物而言的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和就pH調(diào)節(jié)而言的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
對(duì)藥學(xué)活性化合物的濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以便使注射提供產(chǎn)生所需藥理作用的有效量。精確劑量依賴于患者或動(dòng)物的年齡、體重和條件，如本領(lǐng)域已知。
單元?jiǎng)┝磕c胃外制備物被包裝在安瓿、小瓶或帶針頭注射器中。如本領(lǐng)域所知和所實(shí)踐，所有腸胃外給藥制備物都必須是無(wú)菌的。
舉例而言，含有活性化合物的無(wú)菌水溶液的靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)輸注是有效的給藥方式。另一種實(shí)施方式是含有活性物質(zhì)的無(wú)菌水性或油性溶液或懸液，根據(jù)需要注射以產(chǎn)生所需藥理作用。
注射劑被設(shè)計(jì)成局部和全身給藥。通常，所配制的治療有效劑量含有至少約0.1％w/w、達(dá)約90％w/w或以上的濃度，優(yōu)選在所處置的組織超過(guò)1％w/w活性化合物?；钚猿煞挚梢员灰淮涡越o藥，或者可以分為多個(gè)較小劑量按時(shí)間間隔給藥。需要理解的是，精確的劑量和治療持續(xù)時(shí)間是所處置組織的函數(shù)，可以憑經(jīng)驗(yàn)利用已知測(cè)試方案或者通過(guò)從體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推來(lái)確定。需要注意的是，濃度和劑量值也可以因所治療個(gè)體的年齡而異。進(jìn)一步需要理解的是，就任意特定的受治療者而言，具體劑量方案應(yīng)當(dāng)隨時(shí)間根據(jù)個(gè)體需要和給予或監(jiān)控制劑給藥的人員的專業(yè)判斷加以調(diào)節(jié)，并且此處所述濃度范圍僅僅是示例性的，不打算限制所要求保護(hù)的制劑的范圍或?qū)嵤?br> 化合物可以以微粉化或其他適合的形式被懸浮，或者可以被衍生生成更可溶性的活性產(chǎn)物或者生成前體藥物。所得混合物的形式依賴于大量因素，包括預(yù)定的給藥方式和化合物在所選擇的載體或媒介物中的溶解度。有效的濃度足以改善病癥的癥狀，并且可以憑經(jīng)驗(yàn)確定之。
3.凍干粉末本文也涉及凍干粉末，它們可以被復(fù)原為溶液、乳液和其他混合物供給藥。它們也可以被復(fù)原和配制成固體或凝膠。
無(wú)菌凍干粉末如下制備將本文所提供的化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物溶解在適合的溶劑中。溶劑可以含有一種賦形劑，其提高粉末或者從該粉末復(fù)原的溶液的穩(wěn)定性或其他藥理組分?？梢允褂玫馁x形劑包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合的試劑。溶劑也可以含有緩沖劑，例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他這類緩沖劑，通常約中性pH。隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下無(wú)菌過(guò)濾溶液，繼之以凍干，得到所需的制劑。一般而言，所得溶液將被分裝在小瓶中供凍干。每一小瓶將含有化合物的單一劑量10-1000mg，在一種實(shí)施方式中為100-500mg，或者多重劑量。凍干粉末可以被貯存在適當(dāng)條件下，例如約4℃至室溫。
用注射用水復(fù)原這種凍干粉末，得到用于腸胃外給藥的制劑。就復(fù)原而言，每mL無(wú)菌水或其他適合的載體加入約1-50mg、優(yōu)選5-35mg、更優(yōu)選約9-30mg凍干粉末。精確量依賴于所選擇的化合物。這類量可以憑經(jīng)驗(yàn)確定。
4.外用給藥外用混合物是如局部和全身給藥所述制備。所得混合物可以是溶液、懸液、乳液等，并且被配制成霜?jiǎng)?、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸液、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑、沖洗劑(irrigation)、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或者任意其他適合于外用給藥的制劑。
化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物可以被配制成外用如借助吸入作用應(yīng)用的氣霧劑(例如參見(jiàn)美國(guó)專利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923，它們描述了遞迭用于治療炎性疾病、特別是哮喘的甾類的氣霧劑)。這些對(duì)呼吸道給藥的制劑可以是氣霧劑或霧化溶液的形式，或者是供吹入的微細(xì)粉末，單獨(dú)或者與惰性載體如乳糖組合。在這種情況下，制劑的微粒通常將具有小于50微米、優(yōu)選小于10微米的直徑。
示例性鼻用氣霧劑或吸入給藥組合物包括這樣的溶液，其可以含有例如芐醇或其他適合的防腐劑、增強(qiáng)吸收和/或生物利用度的吸收促進(jìn)劑和/或其他增溶或分散劑，例如本領(lǐng)域已知的那些。
化合物可以被配制供局部或外用，例如外用于皮膚和粘膜如眼睛中，劑型為凝膠、霜?jiǎng)┖拖磩?，用于眼睛或者用于腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)用藥。外用給藥涵蓋透皮遞送，也用于眼睛或粘膜給藥，或者用于吸入療法。也可以給予單獨(dú)或者與其他藥學(xué)上可接受賦形劑組合的活性化合物的鼻用溶液。
這些溶液、特別是打算眼用的那些，可以用適當(dāng)?shù)柠}配制成0.01％-10％等滲溶液，pH約5-7。
5.其他給藥途徑組合物本文也涵蓋其他給藥途徑，例如外用、透皮貼劑和直腸給藥。
例如，直腸給藥的藥物劑型是達(dá)到全身效果的直腸栓劑、膠囊和片劑。本文所用的直腸栓劑表示插入直腸的固體，其在體溫下熔化或軟化，釋放一種或多種藥理或治療活性成分。用在直腸栓劑中的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)是基質(zhì)或媒介物和升高熔點(diǎn)的試劑?；|(zhì)的實(shí)例包括可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳蠟(聚乙二醇)和脂肪酸甘油單-、二-與三-酯的適當(dāng)混合物?？梢允褂酶鞣N基質(zhì)的組合。升高栓劑熔點(diǎn)的試劑包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可以借助壓制法或模制法制備。直腸栓劑的典型重量為約2至3gm。
直腸給藥片劑和膠囊是使用與口服給藥制劑相同的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)并且借助相同方法制備。
6.制品(article of manufacture)化合物或者藥學(xué)上可接受的衍生物可以被包裝成一種制品，含有包裝材料；在該包裝材料內(nèi)的本文所提供的化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，它有效調(diào)控細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性，或者用于治療、預(yù)防或改善細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶所介導(dǎo)的疾病或障礙或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀；和標(biāo)簽，說(shuō)明使用該化合物或組合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物調(diào)控細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性或者治療、預(yù)防或改善細(xì)胞因子、在一種實(shí)施方式中為p38激酶所介導(dǎo)的疾病或障礙或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
本文所提供的制品含有包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如參見(jiàn)美國(guó)專利No.5,323,907、5,052,558和5,033,252。藥物包裝材料的實(shí)例包括但不限于泡眼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和任意適合于所選擇的制劑和預(yù)定的給藥方式與治療的包裝材料。本文所提供的化合物和組合物的多種制劑預(yù)期作為多種治療，用于任意其中牽涉有細(xì)胞因子活性、在一種實(shí)施方式中為p38激酶活性作為癥狀或病因的介質(zhì)或貢獻(xiàn)因素的疾病或障礙。
E.化合物活性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)方法可用于測(cè)試化合物，以鑒別具備調(diào)控細(xì)胞因子活性、包括p38激酶活性的生物活性的那些。
在放射性酶測(cè)定法中測(cè)量化合物的抑制活性。緩沖劑組成采用Lisnock等所述(Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)。肽底物選自Chen等所述(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087)。p38α、[γ-33P-ATP]和肽的濃度分別等于1nM、85μM和250μM。利用濾墊上的吸收，隨后用100mM磷酸繼之以乙醇洗滌，測(cè)量肽中摻入的33P。
文獻(xiàn)中也描述了其他p38α酶測(cè)定條件。它們不同于所述測(cè)定法之處在于緩沖劑組成(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087)或底物(Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)或二者(Protein Sci.，1998，vol.7，pp.2249-2255)。
F.化合物和組合物的使用方法在某些實(shí)施方式中，本文所提供的化合物是p38激酶活性的選擇性抑制劑，在一種實(shí)施方式中，這些化合物是p38激酶同工型、包括但不限于p38α和p38β激酶的抑制劑。因此，式(I)化合物在治療與p38激酶活性有關(guān)的病癥中具有實(shí)用性。這類病癥包括其中細(xì)胞因子水平由于細(xì)胞內(nèi)經(jīng)由p38的信號(hào)傳導(dǎo)而被調(diào)控的疾病，特別是與細(xì)胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α過(guò)度表達(dá)有關(guān)的疾病。
鑒于它們作為p38α/β激酶抑制劑的活性，式(I)化合物可用于治療與p38有關(guān)的病癥，包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
涉及與p38有關(guān)病癥的炎性疾病包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)和成人呼吸窘迫綜合征。
涉及與p38有關(guān)病癥的自體免疫疾病包括但不限于腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自體免疫性胃炎、胰島素-依賴型糖尿病(I型)、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、銀屑病或者移植物對(duì)宿主的疾病。
涉及與p38有關(guān)病癥的破壞性骨障礙包括但不限于骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性骨障礙。
涉及與p38有關(guān)病癥的增殖疾病包括但不限于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
涉及與p38有關(guān)病癥的感染性疾病包括但不限于膿毒病、膿毒性休克和志賀菌病。
涉及與p38有關(guān)病癥的病毒疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎。
涉及與p38有關(guān)病癥的變性或疾病包括但不限于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血和其他神經(jīng)變性疾病。
“與p38有關(guān)的病癥”也包括中風(fēng)中的缺血/再灌注、心臟病發(fā)作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心肌肥大和凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集。
另外，本文所提供的p38抑制劑也能夠抑制誘導(dǎo)型促炎蛋白的表達(dá)，例如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱環(huán)加氧酶-2(COX-2)。因此，其他“p38-介導(dǎo)的病癥”是水腫、痛覺(jué)缺失、發(fā)熱和疼痛如神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。
可以被本文所提供的p38抑制劑治療或預(yù)防的疾病也可以適宜地根據(jù)據(jù)信負(fù)責(zé)該疾病的細(xì)胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-8)分組。
因而，IL-1-介導(dǎo)的疾病或病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、炎性腸疾病、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎、糖尿病、胰腺β-細(xì)胞疾病和阿爾茨海默氏病。
TNF-介導(dǎo)的疾病或病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病(pulmonary sarcoisosis)、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱與肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、AIDS、ARC或惡性腫瘤、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。TNF-介導(dǎo)的疾病也包括病毒感染，例如HIV、CMV、流感和皰疹；和獸病毒感染，例如慢病毒感染。包括但不限于馬感染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或呼吸困難病毒；或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。
IL-8-介導(dǎo)的疾病或病癥包括以大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的疾病，例如銀屑病、炎性腸疾病、哮喘、心臟與腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。
另外，本文所提供的化合物可以外用治療或預(yù)防由IL-1或TNF所導(dǎo)致或惡化的病癥。這類病癥包括關(guān)節(jié)發(fā)炎、濕疹、銀屑病、炎性皮膚病癥如曬傷、炎性眼病癥如結(jié)膜炎、pyresis、疼痛和其他與炎癥有關(guān)的病癥。
在一種實(shí)施方式中，可以用本文所提供的化合物治療的具體病癥或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、銀屑病、移植物對(duì)宿主的疾病、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β-細(xì)胞疾?。灰源罅渴戎行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)為特征的疾??；類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱與肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、流感、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性骨障礙、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒病、膿毒性休克和志賀菌??；阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血或者由創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病；血管生成障礙，包括實(shí)體瘤、眼新血管化和嬰兒血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風(fēng)、心肌缺血、中風(fēng)性心臟病發(fā)作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心臟與腎再灌注損傷、血栓形成、心肌肥大、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。
另外，本文所提供的p38抑制劑抑制誘導(dǎo)型促炎蛋白的表達(dá)，例如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱環(huán)加氧酶-2(COX-2)。因此，其他與p38有關(guān)的病癥包括水腫、痛覺(jué)缺失、發(fā)熱與疼痛如神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、由癌癥所導(dǎo)致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。本文所提供的化合物也可以用于治療獸病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于馬感染性貧血病毒；或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
G.聯(lián)合療法本文還提供了治療與p38激酶有關(guān)病癥的方法，該方法對(duì)有需要的受治療者給予有效量的單獨(dú)或者彼此組合的式(I)化合物和/或與其他適合于治療這類病癥的治療劑。示例性這類其他治療劑包括皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并(1，2-A)喹喔啉，如美國(guó)專利No.4,200,750和S.Ceccarelli等的“咪唑并(1，2-a)喹喔啉-4-胺一類新的非黃嘌呤AI腺苷受體拮抗劑”，European Journal of Medicinal Chemistry Vol.33，(1998)，pp.943-955所述；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽、氧化氮和其他免疫抑制劑；核轉(zhuǎn)位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎藥(NSAID)，例如布洛芬、塞來(lái)昔布和洛芬昔布；類固醇，例如潑尼松或地塞米松；抗病毒劑，例如阿波卡韋；抗增殖劑，例如甲氨蝶呤、來(lái)氟洛米、FK506(他克莫司，Prograf)；細(xì)胞毒性藥，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達(dá)普、抗-TNF抗體或可溶性TNF受體，和雷帕霉素(西羅莫司或Rapamune)或其衍生物。
上述其他治療劑當(dāng)與本文所提供的化合物聯(lián)合使用時(shí)，例如可以按照Physicians′Desk Reference(PDR)所示量使用，或者由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定用量。在本文所提供的方法中，這類其他治療劑可以在給予本文所提供的化合物之前、同時(shí)或者之后給藥。
下列實(shí)施例闡述示例性實(shí)施方式，而不打算限制權(quán)利要求的范圍。用在實(shí)施例中的縮寫(xiě)如本文所定義。實(shí)施例化合物由該實(shí)施例和制備它們的步驟確定(例如“1A”表示實(shí)施例1步驟A標(biāo)題化合物)，或者僅由其中該化合物是實(shí)施例標(biāo)題化合物的實(shí)施例確定(例如“2”表示實(shí)施例2標(biāo)題化合物)。
通用方法質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲自Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap質(zhì)譜儀。HPLC數(shù)據(jù)在C18Betasol柱(2.1×50mm)上獲得，使用梯度洗脫10-90％(溶劑A乙腈+0.025％v TFA；溶劑B水+0.025％v TFA)，歷經(jīng)6分鐘(流速0.40mL/min)或者歷經(jīng)4分鐘(流速0.50mL/min)。制備型HPLC純化條件Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18柱250×21.2mm，粒徑5μm，流動(dòng)相A，水+0.025％TFA；B，乙腈+0.025％TFA；梯度從40至70％B；流速15mL/min。
實(shí)施例1N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制備 A.3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺向攪拌著的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(420mg，1.94mmol，制備BMS WO 02/40486 A2，P66)的CH2Cl2(10ml)懸液加入異硫氰酸苯甲?；?332mg，2.03mmol)，繼之以加入N，N-二異丙基乙胺(372μl，2.14mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌一小時(shí)，然后用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物?；旌衔锶缓蠼?jīng)過(guò)快速色譜純化，用1∶2 EtOAc/己烷洗脫，得到苯甲酰胺1A，為灰白色固體(578mg，1.68mmol，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.71(s，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.94(s，1H)，8.01(d，J＝7.4Hz，2H)；MS m/z 343.9[M+H]+。
B.N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺向苯甲酰胺1A在THF(2ml)與EtOH(1ml)中的混合物加入一水合肼。然后將混合物回流(浴溫＝77-80℃)1.5小時(shí)。將其冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(9.4mg，0.029mmol，9.0％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.39(s，3H)，3.81(s，3H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.53(m，3H)，7.94-7.97(m，2H)，8.08(s，1H)；MSm/z 324.0[M+H]+。
實(shí)施例2N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制備 A.3-(3-苯甲?；?2-甲基-異硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺向攪拌著的3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(101mg，0.29mmol，參見(jiàn)制備1A)的CH2Cl2(2ml)懸液加入THF(1ml)，形成均勻的溶液。加入MeI(20μl，0.32mmol)，繼之以N，N-二異丙基乙胺(56μl，0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí)。加入更多的MeI(40μl，0.64mmol)和N，N-二異丙基乙胺(112μl，0.64mmol)，將反應(yīng)在RT下攪拌過(guò)夜。然后將混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物2A，為白色固體(113mg)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。MS m/z 357.9[M+H]+。
B.N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺將羥胺(58μl，0.58mmol)加入到2A(113mg，粗品，～0.29mmol)的EtOH(1ml)懸液中。將混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。然后冷卻至RT，經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(11.2mg，兩步收率12％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.41(s，3H)，3.82(s，3H)，7.31-7.40(m，2H)，7.59-7.66(m，3H)，8.13-8.18(m，3H)；MS m/z 324.9[M+H]+。
實(shí)施例3N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制備 A.3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在RT下，向3-氨基-4-甲基-苯甲酸(10.2g，67.5mmol)與環(huán)丙胺(9.33mL，135.0mmol，2eq)在DMF(150ml)中的混合物加入EDCI(15.5g，81mmol，1.2eq)，繼之以DMAP(催化劑)。將反應(yīng)在RT下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將殘余物重新溶于水，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(梯度洗脫1∶1 EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)，得到3A，為固體(9.5g，72％)。
B.N-環(huán)丙基-3-異氰硫基-4-甲基-苯甲酰胺向1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(10.35g，44.6mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3A(8.5g，44.6mmol，1eq)。將混合物在RT下攪拌3小時(shí)。生成沉淀，過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌，備用。將有機(jī)濾液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，與前面得到的固體合并，得到硫代異氰酸酯3B，為白色固體(7.45g)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
C.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺將N-環(huán)丙基-3-異氰硫基-4-甲基-苯甲酰胺3B(7.45g)在7N氨的甲醇溶液(40ml)中的懸液在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮，然后重新溶于MeOH，重新濃縮，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(6.1g，兩步收率60％)。
D.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺向攪拌著的N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺3A(41mg，0.16mmol)在5mL乙醇中的溶液加入2-溴苯乙酮(33mg，0.16mmol)，將反應(yīng)在75℃下加熱過(guò)夜。16小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2的硅膠快速色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯繼之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(32mg，94％)。HPLC，tR，3.54分鐘(6分鐘方法)；MS，m/z 350.0[M+1]+。
在步驟D中使用適當(dāng)取代的溴苯乙酮，借助相同方法制備下列類似物3D-2.3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.38分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 375.0[M+1]+.
3D-3.N-環(huán)丙基-3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.38分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 368.0[M+1]+.
3D-4.N-環(huán)丙基-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.68分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.
3D-5.N-環(huán)丙基-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.74分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.
3D-6.N-環(huán)丙基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.50分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.
在步驟D中使用2-溴苯基乙基酮，借助相同方法制備下列類似物3D-7.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺HPLC，tR，2.38分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 364.1[M+1]+。
實(shí)施例4
2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸苯基酰胺的制備 A.2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯.
向攪拌著的N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺3A(100mg，0.48mmol)載10mL乙醇中的溶液加入溴丙酮酸乙酯(89mg，0.48mmol)，將反應(yīng)在75℃下加熱過(guò)夜。16小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2的硅膠快速色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯繼之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(75mg，45％)。HPLC，tR，2.97分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 346.0[M+1]+。
B.(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸苯基酰胺.
向攪拌著的酯4A(60mg，0.17mmol)的MeOH(5ml)溶液加入10％NaOH(3ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，此時(shí)溶液用濃HCl酸化至pH＜3.0。將混合物用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。將該固體溶于10mL DMF，溶液用EDCI(49mg，0.25mmol)和HOBt(39mg，0.25mmol)處理。在室溫下攪拌15分鐘后，加入苯胺(46mL，0.25mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水猝滅，用CH2Cl2萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(42mg，62％)。HPLC，tR，2.26分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 393.0[M+1]+。
實(shí)施例5N-異丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制備
A.3-異氰硫基-4-甲基-苯甲酸甲基酯.
向1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(5.72g，34.6mmol)載20mL CH2Cl2中的溶液加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸乙酯(8.05g，34.6mmol，1eq)。將混合物在RT下攪拌3小時(shí)。濾出沉淀，用CH2Cl2洗滌。將有機(jī)濾液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2的硅膠快速色譜純化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到5A，為白色固體(5.16g，72％)。
B.4-甲基-3-硫脲基-苯甲酸甲基酯.
向攪拌著的硫代異氰酸酯5A(5.16g，25mmol)的CH2Cl2溶液加入7N氨的甲醇溶液(10.6mL，75mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)，同時(shí)加入額外的氨的甲醇溶液。將混合物濃縮，然后重新溶于MeOH，重新濃縮，得到所需產(chǎn)物5B，為白色固體(5.5g，98％)。
C.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯.
向攪拌著的硫脲5B(4.87g，21.7mmol)載5mL乙醇中的溶液加入2-溴苯乙酮(4.33g，21.7mmol)，將反應(yīng)在75℃下加熱過(guò)夜。16小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，過(guò)濾沉淀，備用。濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2/甲醇的硅膠快速色譜純化，用10∶1己烷/乙酸乙酯繼之以6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。合并純化產(chǎn)物與前面得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物，為氫溴酸鹽(8.30mg，94％)。MS，m/z 325.1[M+1]+。
D.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸.
向攪拌著的酯5C(6.43g，19.8mmol)的MeOH(50ml)溶液加入氫氧化鈉溶液(10％水溶液，40ml)，將反應(yīng)在65℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔镉脻釮Cl酸化至pH＜3。過(guò)濾白色沉淀，用水洗滌，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(4.1g，67％)。HPLC，tR，2.38分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 311.1[M+1]+。
E.N-異丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺.
向酸5D(100mg，0.32mmol，1eq)在DMF中的混合物加入EDCI(185mg，0.97mmol，3eq)，HOBt(148mg，0.97mmol，3eq)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，此時(shí)加入2-丙基胺(0.97mmol，3eq)和DIPEA(1.93mmol，6eq)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)，加入水。將混合物用CH2Cl2萃取，萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2的硅膠快速色譜純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(106mg，94％)。HPLC，tR，2.49分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 352.1[M+1]+.
在步驟E中使用適當(dāng)?shù)陌?，借助相同方法制備下列類似?E-2.N-乙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺HPLC，tR，2.33分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 338.1[M+1]+.
5E-3.N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺HPLC，tR，2.20分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 368.0[M+1]+.
5E-4.[4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮HPLC，tR，2.31分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.
5E-5.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-I-噻唑-2-基-苯甲酰胺HPLC，tR，1.62分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 393.0[M+1]+.
5E-6.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-N-[1，2，4]三唑-4-基-苯甲酰胺HPLC，tR，2.00分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 377.7[M+1]+.
5E-7.4-甲基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺HPLC，tR，2.51分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 408.6[M+1]+。
實(shí)施例6N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制備 A.2-疊氮基-1-苯基-乙酮.
向攪拌著的2-溴苯乙酮(5.37g，27mmol)載丙酮(50ml)與水(18ml)中的溶液加入疊氮化鈉(1.84g，28mmol，1.05eq)，將混合物攪拌30分鐘。將混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到所需產(chǎn)物，為黃色的油(3.23g，74％)。
B.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺.
向攪拌著的化合物6A(74mg，0.32mmol)與3B(58mg，0.36mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入三苯膦(94mg，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)載有CH2Cl2/MeOH的硅膠快速色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯繼之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(82mg，77％)。(TTM2003.201.A105)。HPLC，tR，3.19分鐘(4分鐘方法)；MS，m/z 334.0[M+H]+。
實(shí)施例7N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制備 A.3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺將硫代異氰酸酯3B(500mg，2.63mmol)與苯胺3A(429mg，2.63mmol)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，得到所需化合物7A，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。HPLC，tR，2.78分鐘(6分鐘方法)；MS，m/z 334.0[M+H]+。
B.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[124]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺向攪拌著的化合物7A(150mg，0.42mmol)的DMF溶液加入一水合肼(41μL，0.84mmol)，繼之以加入三乙胺(0.24mL，1.68mmol)和氯化汞(II)(0.23g，0.84mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc洗滌。濃縮有機(jī)層，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，用2∶1CH2Cl2/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(66mg，47％)。HPLC，tR，2.78分鐘(6分鐘方法)；MS，m/z 334.0[M+H]+。
實(shí)施例8N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制備 向攪拌著的化合物7A(167mg，0.47mmol)的DMF加入羥胺(50％H2O溶液，62μL，0.94mmol)，繼之以加入三乙胺(0.26mL，1.88mmol)和氯化汞(II)(0.25g，0.94mmol)。在室溫下3小時(shí)后，加入額外的羥胺(50％H2O溶液，62μL，0.94mmol)和氯化汞(II)(0.25g，0.94mmol)，將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc洗滌。濃縮有機(jī)層，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，用9∶1CH2Cl2/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(83mg，52％)。HPLC，tR，3.61分鐘(6分鐘方法)；MS，m/z 335.9[M+H]+。
實(shí)施例9N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 A.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-([3-苯甲酰氨基]-硫脲基)-苯甲酰胺將苯甲酰肼(72mg，0.529mmol)和硫代異氰酸酯3B(123mg，0.529mmol)懸浮在EtOH(3ml)中，在80℃下攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，濾出所得沉淀，用乙醇洗滌，得到所需化合物9A，為純的白色固體(131mg，0.355mmol，67％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.90分鐘；MS m/z 368.94[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.23(s，3H)，2.84(m，1H)，7.28(d，J＝7.7，1H)，7.66-7.48(m，5H)，7.96(d，J＝7.3，2H)，8.42(d，J＝3.3，1H)，9.65(s，1H)，9.70(s，1H)，10.56(s，1H)ppm。
B.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酰胺向化合物9A(106mg，0.2877mmol)加入凈的濃硫酸(1.5ml)，將所得懸液在室溫下攪拌50分鐘。將混合物緩慢加入到冰水(10ml)中，將所得懸液加入到氨水溶液中。濾出所得固體，用水洗滌，得到粗產(chǎn)物(64mg)。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至2％的CH2Cl2)，得到純的標(biāo)題化合物，為白色粉末(32mg，0.091mmol，32％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.44分鐘；MSm/z 351.02[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.85(m，1H)，7.32(d，J＝7.8，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.83(m，2H)，8.21(s，1H)，8.37(d，J＝3.5，1H)，9.73(br s，1H)ppm。
實(shí)施例10N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-苯甲酰胺 A.N-羥基-芐脒將芐腈(1ml，9.79mmol)與鹽酸羥胺(1.36g，1.96mmol)和K2CO3(2.71g，1.96mmol)混合在無(wú)水乙醇(15ml)中。將溶液在80℃下攪拌16小時(shí)。加入水，將水相用EtOAc萃取(3x)，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去揮發(fā)物，得到粘性的油(816mg，5.99mmol，62％)?；衔?0A無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。HPLC(4分鐘梯度)tR0.62分鐘；MS m/z 137.06[M+H]+。
B.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-苯基[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-苯甲酰胺將化合物10A(68mg，0.499mmol)和硫代異氰酸酯3B(77mg，0.331mmol)溶于無(wú)水DMF(1ml)。將混合物在200℃微波照射下加熱10分鐘。加入水，將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出米色固體，用水和己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(25mg，0.071mmol，14％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.76分鐘；MS m/z 351.01[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.59(m，2H)，0.68(m，2H)，2.36(s，3H)，2.88(m，1H)，7.36(d，J＝7.7，1H)，7.49-7.65(m，4H)，8.15(m，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，8.58(s，1H)，10.31(s，1H)ppm。
實(shí)施例112-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酯 向攪拌著的乙酰乙酸芐基酯(555mg，2.887mmol)的CHCl3(5ml)溶液滴加溴(147μl，2.869mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空中除去揮發(fā)物，得到油性殘余物。將這種殘余物(200mg，ca.0.74mmol)與硫脲3C(184mg，0.738mmol)混合在乙醇(1.5ml)中，將所得溶液在80℃下攪拌3小時(shí)。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至5％的CH2Cl2)。隨后在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(59mg，0.140mmol，19％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.99分鐘；MS m/z 422.02[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m 2H)，0.67(m，2H)，2.26(s，3H)，2.83(m，1H)，5.22(s，2H)，7.35(m，6H)，7.60(d，J＝7.7，1H)，8.03(s，1H)，8.39(d，J＝3.4，1H)，10.06(s，1H)ppm。
實(shí)施例122-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
從乙酰乙酰芐基酰胺開(kāi)始、按照實(shí)施例10的工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至10％的CH2Cl2)，得到淡褐色固體(46％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.97分鐘；MS m/z 421.06[M+H]+。
實(shí)施例132-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯 將硫脲3C(124mg，0.497mmol)與溴丙酮酸乙酯(69μl，0.550mmol)混合在乙醇(1.5ml)中，在80℃下加熱45分鐘。在真空中除去揮發(fā)物后，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到白色粉末(105mg，0.304mmol，61％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.25分鐘；MS m/z345.97[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.28(t，J＝7.0，3H)，2.28(s，3H)，2.83(m，1H)，4.24(q，J＝7.1，2H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.51(d，J＝7.7，1H)，7.70(s，1H)，8.14(s，1H)，8.34(s，1H)，9.64(s，1H)ppm。
實(shí)施例145-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯
向攪拌著的化合物13(23.6mg，0.0683mmol)的CHCl3(0.5ml)懸液滴加N-溴琥珀酰亞胺(13mg，0.0730mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在真空中除去揮發(fā)物。在CH2Cl2/EtOAc中研制粗產(chǎn)物，得到灰白色固體，濾出，干燥(18mg，0.042mmol，62％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.65分鐘；MS m/z 423.90，425.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.29(t，J＝7.1，3H)，2.28(s，3H)，2.83(m，1H)，4.26(q，J＝7.0，2H)，7.32(d，J＝7.9，1H)，7.54(d，J＝7.4，1H)，8.12(s，1H)，8.35(d，J＝3.6，1H)，9.84(s，1H)ppm。
實(shí)施例152-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙基酯 從4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯開(kāi)始、按照實(shí)施例10的工藝制備標(biāo)題化合物。加熱30分鐘后，標(biāo)題化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，得到純的黃色固體產(chǎn)物(67％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR3.03分鐘；MS m/z 467.02[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.16(t，J＝7.0，3H)，2.32(s，3H)，2.84(m，1H)，4.14(q，J＝6.7，2H)，7.38(d，J＝7.9，1H)，7.63(d，J＝7.7，1H)，7.97(d，J＝8.5，2H)，8.17(s，1H)，8.27(d，J＝8.4，2H)，8.42(d，J＝3.3，1H)，10.29(s，1H)ppm。
實(shí)施例16N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺 從α-溴-4-硝基苯乙酮開(kāi)始、按照實(shí)施例13的工藝制備標(biāo)題化合物。加熱1.5小時(shí)后，該化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，得到純的橙色固體產(chǎn)物(85％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.90分鐘；MS m/z 395.00[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.50(d，J＝.7.7，1H)，7.72(s，1H)，8.14(d，J＝8.7，2H)，8.27(d，J＝8.7，2H)，8.40(d，J＝3.6，1H)，8.54(s，1H)，9.61(s，1H)ppm。
實(shí)施例173-[5-溴-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺 按照實(shí)施例13的工藝制備標(biāo)題化合物。一小時(shí)后，該化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，為純的橙色固體(63％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR3.28分鐘；MS m/z 472.92，474.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.60(m，2H)，2.32(s，3H)，2.85(m，1H)，7.32(d，J＝7.9，1H)，7.51(d，J＝7.6，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，8.32(d，J＝8.7，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，8.43(s，1H)，9.78(s，1H)ppm。
實(shí)施例182-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 A.N-芐基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺在氮?dú)夥障?，通過(guò)注射器在無(wú)水THF(10ml)中加入LDA(在庚烷/THF/乙基苯中的1.8M溶液，4.1ml，7.38mmol)。將混合物冷卻至-78℃C，通過(guò)注射器滴加4-嗎啉代苯乙酮(1.01g，4.92mmol)的THF溶液(5ml)。使混合物升溫至0℃達(dá)30分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加異氰酸芐基酯(0.30ml，2.43mmol)。將混合物在-78℃下攪拌25分鐘，升溫至室溫過(guò)夜。將混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，化合物用EtOAc萃取(3x)。合并萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去揮發(fā)物。向所得油加入CH2Cl2，誘導(dǎo)不溶性固體的生成。濾出化合物，得到中間體18A，為黃色固體(202mg，0.597mmol，25％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.30分鐘；MS m/z 339.07[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.32(m，4H)，3.74(m，4H)，3.85(s，2H)，4.30(d，J＝5.8，2H)，6.99(d，J＝8.8，2H)，7.24-7.35(m，5H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，8.60(t，J＝5.4，1H)ppm。
B.2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺向攪拌著的中間體18A(90mg，0.266mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液滴加溴(42.4mg，0.264mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌25分鐘，在真空中除去揮發(fā)物，得到微黃色固體(112mg，0.140mmol，85％粗收率)。將該固體(111mg，0.223mmol)與硫脲3C(56mg，0.225mmol)混合在乙醇(1.5ml)中，將所得混合物在80℃下攪拌30分鐘。在真空中除去揮發(fā)物，將殘余物溶于含有少量甲醇的CH2Cl2。將有機(jī)相用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去揮發(fā)物。加入EtOAc后，預(yù)期化合物沉淀出來(lái)，為非常純的形式，過(guò)濾分離，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(63mg，0.222mmol，50％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.60分鐘；MS m/z 568.15[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.31(s，3H)，2.84(m，1H)，3.15(br s，4H)，3.75(br s，4H)，4.32(d，J＝5.6，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，7.23-7.35(m，6H)，7.53(m，3H)，8.21(br t，1H)，8.33(s，1H)，8.38(d，J＝3.8，1H)，9.67(s，1H)ppm。
實(shí)施例192-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸甲基酯 按照文獻(xiàn)工藝制備該化合物(Tet.Lett.，42(2001)2101-2102)。將反式3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.12ml，1.116mmol)溶于水(1ml)與1，4-二噁烷(1ml)的混合物，冷卻至-15℃。加入N-溴琥珀酰亞胺(145mg，1.23mmol)，在攪拌下使溶液升溫至室溫達(dá)3小時(shí)。加入硫脲3C(306mg，1.23mmol)，將混合物在80℃下攪拌30分鐘。加入濃的含水NH4OH，用CH2Cl2萃取化合物(2x)。合并萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到預(yù)期化合物，為灰白色固體(223mg，0.673mmol，61％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.11分鐘；MS m/z 331.95[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.82(m，1H)，3.75(s，3H)，7.34(d，J＝7.9，1H)，7.57(d，J＝7.6，1H)，7.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.40(d，J＝3.6，1H)，10.10(br s，1H)ppm。
實(shí)施例20
2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸 將化合物19(99mg，0.299mmol)懸浮在甲醇(0.5ml)、THF(0.5ml)與水(0.5ml)的混合物中，在60℃下攪拌13小時(shí)(HPLC測(cè)定轉(zhuǎn)化率為90％)。在80℃下加熱3小時(shí)，完成反應(yīng)。在真空中除去溶劑，加入水使殘余物溶解。加入濃HCl溶液沉淀出標(biāo)題化合物，為純的形式。過(guò)濾，干燥，得到褐色固體(58mg，61％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.63分鐘；MS m/z 318.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.84(m，1H)，7.33(d，J＝7.9，1H)，7.56(d，J＝7.6，1H)，7.80(s，1H)，8.14(s，1H)，8.40(d，J＝3.7，1H)，10.02(br s，1H)ppm。
實(shí)施例212-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺 A.N-環(huán)丙基甲基-3-氧代-3-苯基-丙酰胺將苯甲酰基乙酸乙酯(621mg，3.23mmol)和環(huán)丙基甲胺(0.34ml，3.92mmol)溶于1，4-二噁烷(1ml)。加入對(duì)-甲苯磺酸(3粒晶體，催化性)，將混合物在150℃微波照射下加熱30分鐘。將粗產(chǎn)物倒在SiO2柱上，經(jīng)過(guò)快速色譜純化(用含EtOAc 10至35％的己烷洗脫)。分離標(biāo)題化合物，為黃色固體(309mg，44％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.04分鐘；MS m/z 218.0[M+H]+。
B.2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺從中間體21A開(kāi)始、按照實(shí)施例10的工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)，得到淡褐色固體(33％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.62分鐘；MS m/z 446.57[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.12(m，2H)，0.38(m，2H)，0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，0.91(m，1H)，2.32(s，3H)，2.84(m，1H)，2.99(t，J＝6.2，2H)，7.32(d，J＝7.8，1H)，7.39(m，3H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.70(d，J＝6.2，2H)，7.85(br t，1H)，8.35(s，1H)，8.40(d，J＝3.7，1H)，9.71(s，1H)ppm。
實(shí)施例224-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-甲氧基羰基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯 A.4-(3-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸甲基酯向攪拌著的4-(3-甲氧基羰基苯基)哌啶鹽酸鹽(871mg，3.406mmol)的無(wú)水CH2Cl2(10ml)溶液加入三乙胺(1.04ml，7.48mmol)。將混合物冷卻至0℃，通過(guò)注射器滴加氯甲酸甲酯(0.32ml，4.141mmol)。使混合物歷經(jīng)3小時(shí)升溫至室溫。加入0.2N HCl溶液后，將化合物用CH2Cl2萃取，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含EtOAc 20至30％的己烷)，得到標(biāo)題化合物21A，為無(wú)色粘性的油(874mg，3.151mmol，93％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.83分鐘；MS m/z 278.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.52(qd，J＝4.0，J＝12.5，2H)，1.77(d，J＝12.3，2H)，2.82(m，3H)，3.61(s，3H)，3.85(s，3H)，4.11(m，2H)，7.46(t，J＝7.5，1H)，7.56(d，J＝7.6，1H)，7.81(m，2H)ppm。
B.4-[3-(2-甲氧基羰基-乙?；?-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯在氮?dú)夥障?，將LDA溶液(在庚烷/THF/乙基苯中的1.8M溶液，3.7ml，6.66mmol)與THF(10ml)混合在干燥燒瓶中，冷卻至-78℃。通過(guò)注射器滴加無(wú)水乙酸甲酯(0.24ml，3.026mmol)，將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。滴加酯21A(836mg，3.014mmol)的THF(5ml)溶液，使混合物歷經(jīng)3小時(shí)升溫至室溫。將反應(yīng)用飽和氯化銨猝滅，化合物用EtOAc萃取(2x)，合并萃取液，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含EtOAc 10至35％的己烷)，分離標(biāo)題化合物21B，為粘性黃色的油(255mg，0.798mmol，27％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.59分鐘；MS m/z 319.92[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.52(qd，J＝4.0，J＝12.5，2H)，1.77(d，J＝12.1，2H)，2.79(m，3H)，3.61(s，3H)，3.65(s，3H)，4.11(m，2H)，4.23(s，2H)，7.48(t，J＝7.6，1H)，7.57(d，J＝7.5，1H)，7.81(m，2H)ppm。
C.4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-甲氧基羰基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯從中間體22B開(kāi)始、按照實(shí)施例10的工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)，得到灰白色固體(58％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.85分鐘；MS m/z 549.14[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.54(qd，J＝3.5，J＝12.2，2H)，1.80(d，J＝12.2，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，4H)，3.61(s，3H)，3.65(s，3H)，4.11(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.55-7.63(m，3H)，8.25(s，1H)，8.41(d，J＝3.8，1H)，10.16(s，1H)ppm。
實(shí)施例234-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-(環(huán)丙基甲基-氨甲酰基)-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯
A.4-{3-[2-(環(huán)丙基甲基-氨甲?；?-乙?；鵠-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯從中間體22B開(kāi)始、按照實(shí)施例20所用工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含EtOAc 20至60％的己烷)，得到泡沫狀固體(36％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.38分鐘；MS m/z 359.10[M+H]+。
B.4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-(環(huán)丙基甲基-氨甲?；?-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯從中間體22A開(kāi)始、按照實(shí)施例10所用工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到灰白色固體(41％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.74分鐘；MS m/z 588.09[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.13(m，2H)，0.37(m，2H)，0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，0.80(m，1H)，1.53(qd，J＝3.2，J＝12.0，2H)，1.80(d，J＝11.9，2H)，2.32(s，3H)，2.85(m，4H)，2.99(t，J＝6.0，2H)，3.60(s，3H)，4.10(m，2H)，7.25-7.36(m，3H)，7.51-7.60(m，3H)，7.89(br t，1H)，8.40(s，2H)，9.70(s，1H)ppm。
實(shí)施例244-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶鎓三氟乙酸鹽 A.4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯將化合物22C(98mg，0.179mmol)溶于甲醇(1ml)、水合肼(1ml)和DMF(4滴)。將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物。將所得黃色固體懸浮在原甲酸三甲酯(2ml)中，在120℃微波照射下加熱30分鐘。除去揮發(fā)物后，將殘余物溶于1，4-二噁烷(2ml)與乙酸(0.1ml)的混合物，在160℃微波照射下加熱30分鐘。在真空中除去溶劑后，標(biāo)題化合物24A經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到米色固體(83mg，0.149mmol，83％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.58分鐘；MS m/z559.12[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，1.53(qd，J＝3.4，J＝12.3，2H)，1.80(d，J＝12.2，2H)，2.34(s，3H)，2.84(m，4H)，3.60(s，3H)，4.09(m，2H)，7.37(m，3H)，7.56(m，3H)，8.37(s，1H)，8.41(d，J＝3.7，1H)，9.13(s，1H)，10.14(s，1H)ppm。
B.4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶鎓三氟乙酸鹽在氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?4A(57mg，0.102mmol)溶于33％HBr的AcOH溶液(0.5ml)，在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)在0℃下用飽和NaHCO3猝滅，所得固體用CH2Cl2萃取(3x)。將有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去揮發(fā)物，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物TFA鹽，為玻璃狀固體(3.8mg，0.0062mmol，6％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.86分鐘；MS m/z 501.24[M+H]+。
實(shí)施例25N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺 從化合物15開(kāi)始、按照實(shí)施例24A的工藝制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至2％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(15％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.57分鐘；MS m/z 463.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.27(s，3H)，2.84(m，1H)，7.37(d，J＝7.9，1H)，7.60(d，J＝8.1，1H)，8.02(d，J＝8.6，2H)，8.29(m，3H)，8.42(d，J＝3.7，1H)，9.17(s，1H)ppm。
實(shí)施例262-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 將化合物20(45mg，0.142mmol)和芐胺(16μl，0.146mmol)溶于無(wú)水DMF(1ml)。向該攪拌著的溶液加入HOBt·H2O(26mg，0.170mmol)和EDCI(33mg，0.172mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物倒在SiO2柱上，用含1至6％MeOH的CH2Cl2洗脫化合物。合并CH2Cl2相，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(19mg，0.047mmol，33％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.28分鐘；MS m/z 407.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.83(m，1H)，4.40(d，J＝5.6，2H)，7.25-7.37(m，6H)，7.53(d，J＝7.7，1H)，7.86(s，1H)，8.18(s，1H)，8.38(d，J＝3.4，1H)，8.84(br t，1H)，9.76(s，1H)ppm。
實(shí)施例274-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺的制備
A.2，4-二溴-噻唑?qū)嚢柚?，4-噻唑烷二酮(5g，42.7mmol)的三溴氧化磷(25g，87.2mmol)溶液加熱至110℃達(dá)3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入250g碎冰(小心)。將所生成的沉淀過(guò)濾，溶于丙酮/二氯甲烷/MeOH混合物。剩余水相用乙醚和二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(含EtOAc 20％至100％的己烷)，得到2，4-二溴-噻唑26A，為黃色固體(5.36g，55％收率)。
B.2，4-二溴-噻唑-5-甲酸芐基酰胺在-78℃下，向攪拌著的2，4-二溴-噻唑(4.95g，20.4mmol)的THF溶液緩慢加入LDA(1.8M THF/己烷溶液，13.6ml，24.5mmol)。然后將反應(yīng)在-78℃下攪拌30分鐘，此時(shí)緩慢加入異氰酸芐基酯(3.8ml，30.6mmol)。然后將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后緩慢升溫至RT。然后小心地加入水，以猝滅反應(yīng)。將混合物用EtOAc萃取，合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(10％EtOAc/己烷)，得到2，4-二溴-噻唑-5-甲酸芐基酰胺26B，為白色固體(5.05g，13.43mmol，66％)。
C.4-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺向2，4-二溴-噻唑-5-甲酸芐基酰胺27B(3.86g，10.3mmol)與3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺3A(7.81g，41.1mmol)在DMSO(10ml，無(wú)水級(jí))中的混合物加入二異丙基乙胺(1.79ml，10.3mmol)，使溶液脫氧，然后在110℃氮下加熱20小時(shí)。將混合物冷卻至RT，溶于二氯甲烷，用水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物用EtOAc研制，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物21C，為灰白色固體(2.93g，6.04mmol，59％)。
實(shí)施例282-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 向微波反應(yīng)燒瓶裝入4-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺(10mg，0.02mmol，1.0eq)，3-甲基-4-氟苯基代硼酸(32mg，0.21mmol，10eq)、四(三苯膦)鈀(5mg，0.004mmol，0.2eq)、200μL二噁烷和200μL飽和含水K2CO3。將混合物在120℃微波中攪拌加熱10分鐘。分離各層，濃縮二噁烷層，經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化。濃縮含有產(chǎn)物的部分，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7.5mg，71％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.61分鐘；MS m/z 515.24[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.53(m，2H)，0.66(m，2H)，2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.82(m，1H)，4.29(d，J＝4.3，2H)，7.05(t，J＝8.9，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.44-7.51(m，3H)，8.30-8.36(m，3H)，9.72(s，1H)ppm。
使用適當(dāng)取代的代硼酸，借助這種方法制備其他類似物，進(jìn)行HPLC和MS分析。
表1






實(shí)施例292-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 從化合物27和3-(甲磺酰氨基)苯基代硼酸開(kāi)始、如同實(shí)施例28制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)SiO2快速色譜純化(含MeOH 1至5％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(81％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.55分鐘；MS m/z 576.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)，2.97(s，3H)，4.32(d，J＝5.5，2H)，7.15-7.35(m，9H)，7.54(m，2H)，8.25(s，1H)，8.40(m，2H)，9.81(s，2H)ppm。
實(shí)施例304-(4-氨基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 從化合物27和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺開(kāi)始、如同實(shí)施例28制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(83％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.10分鐘；MS m/z 498.13[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.31(s，3H)，2.84(m，1H)，4.32(d，J＝5.7，2H)，5.37(s，2H)，6.50(d，J＝8.3，2H)，7.20-7.36(m，8H)，7.50(d，J＝7.5，1H)，8.04(br t，1H)，8.35(s，1H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，9.62(s，1H)ppm。
實(shí)施例314-(3-氨基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 從化合物27和3-氨基苯基代硼酸鹽酸鹽開(kāi)始、如同實(shí)施例28制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(59％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.08分鐘；MSm/z 498.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.62(m，2H)，2.31(s，3H)，2.73(m，1H)，4.31(d，J＝5.5，2H)，5.12(s，2H)，6.56(d，J＝7.6，1H)，6.72(d，J＝7.4，1H)，6.84(s，1H)，6.98(t，J＝7.7，1H)，7.18-7.33(m，6H)，7.53(d，J＝7.6，1H)，7.89(br t，1H)，8.21(s，1H)，8.38(d，J＝3.5，1H)，9.71(s，1H)ppm。
實(shí)施例32({3-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯 向攪拌著的化合物31(29mg，0.058mmol)的無(wú)水DMF(0.5ml)溶液加入N-Boc甘氨酸(10mg，0.057mmol)、EDCI(13mg，0.069mmol)、HOBt·H2O(11mg，0.072mmol)和DMAP(1粒晶體，催化性)。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱7小時(shí)。冷卻至室溫后，將粗混合物倒在SiO2柱上，用含MeOH 1至5％的CH2Cl2洗脫。將化合物溶于CH2Cl2，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(16mg，0.0244mmol，42％)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.78分鐘；MS m/z 654.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.39(s，9H)，2.31(s，3H)，2.83(m，1H)，3.72(d，J＝5.8，2H)，4.30(d，J＝5.5，2H)，7.07(t，J＝5.81H)，7.18-7.35(m，8H)，7.55(m，2H)，7.91(s，1H)，8.22(m，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，9.80(s，1H)，10.00(s，1H)ppm。
實(shí)施例33
(2-{3-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯 從N-Bocβ-丙氨酸開(kāi)始、按照實(shí)施例32的工藝制備。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(49％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.81分鐘；MS m/z 668.71[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ一個(gè)信號(hào)由溶劑信號(hào)所覆蓋0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.37(s，9H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)，3.22(m，2H)，4.31(d，J＝5.5，2H)，6.89(br t，1H)，7.18-7.35(m，8H)，7.55(d，J＝7.7，1H)，7.61(br s，1H)，7.89(s，1H)，8.21(s，2H)，8.39(d，J＝3.6，1H)，9.78(s，1H)，10.01(s，1H)ppm。
實(shí)施例34({4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯 從化合物30開(kāi)始、按照實(shí)施例32的工藝制備。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為玻璃狀固體(72％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.49分鐘；MS m/z 655.01[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.39(s，9H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，3.72(d，J＝5.8，2H)，4.31(d，J＝5.7，2H)，7.06(br t，1H)，7.22(d，J＝7.5，2H)，7.30(d，J＝7.8，2H)，7.50-7.58(m，5H)，8.33-8.38(m，3H)，9.72(s，1H)，10.01(s，1H)ppm。
實(shí)施例35(2-{4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯 從化合物30開(kāi)始、按照實(shí)施例33的工藝制備。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(64％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.51分鐘；MS m/z 668.89[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ一個(gè)信號(hào)被溶劑信號(hào)覆蓋0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.36(s，9H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，3.20(m，2H)，4.30(d，J＝5.8，2H)，6.90(br t，1H)，7.23(m，3H)，7.31(m，3H)，7.50(d，J＝7.1，1H)，7.56(s，3H)，8.32-8.37(m，3H)，9.69(s，1H)，10.02(s，1H)ppm。
實(shí)施例364-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽
向攪拌著的化合物32(14mg，0.0214mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液加入三氟乙酸(0.3ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物二-三氟乙酰胺鹽，為灰白色玻璃狀物(17mg，0.0217mmol，100％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.97分鐘；MS m/z 555.05[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)，3.78(d，J＝5.3，2H)，4.32(d，J＝5.4，2H)，7.19-7.35(m，9H)，7.55(d，J＝7.7，1H)，7.63(d，J＝7.1，1H)，7.84(s，1H)，8.08(br s，3H)，8.23(s，1H)，8.40(br s，2H)，9.78(s，1H)，10.45(s，1H)ppm。
實(shí)施例374-[3-(3-氨基-丙酰氨基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽 從化合物33開(kāi)始、按照實(shí)施例36的工藝制備標(biāo)題化合物，為無(wú)色玻璃狀物(100％)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.94分鐘；MS m/z 569.10[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ一些信號(hào)被溶劑信號(hào)覆蓋0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.32(s，3H)，2.82(m，1H)，3.09(m，2H)，4.32(d，J＝5.5，2H)，7.19-7.35(m，9H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.63(d，J＝6.8，1H)，7.72(br s，3H)，7.87(s，1H)，8.23(s，1H)，8.28(t，J＝5.7，1H)，8.39(d，J＝3.8，1H)，9.75(s，1H)，10.20(s，1H)ppm。
實(shí)施例384-[4-(2-氨基-乙?；被?-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽 從化合物34開(kāi)始、按照實(shí)施例36的工藝制備標(biāo)題化合物，為灰白色固體(100％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.90分鐘；MS m/z 555.20[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，3.79(d，J＝5.6，2H)，4.32(d，J＝5.8，2H)，7.24(d，J＝7.5，2H)，7.30(d，J＝5.4，2H)，7.50(d，J＝7.4，1H)，7.54(d，J＝8.5，2H)，7.62(d，J＝8.5，2H)，8.08(br s，3H)，8.38(d，J＝3.9，2H)，8.45(d，J＝5.9，1H)，9.69(s，1H)，10.48(s，1H)ppm。
實(shí)施例392-{4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-乙基-銨二-三氟乙酸鹽 從化合物35開(kāi)始、按照實(shí)施例36的工藝制備標(biāo)題化合物，為灰白色固體(100％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.89分鐘；MS m/z 569.13[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，4.51(t，J＝6.5，2H)，2.83(m，1H)，3.09(q，J＝6.0，2H)，4.32(d，J＝5.7，2H)，7.23(d，J＝7.5，2H)，7.30(d，J＝5.9，2H)，7.50(d，J＝7.6，1H)，7.56(d，J＝8.7，2H)，7.60(d，J＝＝8.6，2H)，7.70(br s，3H)，8.37-8.43(m，3H)，9.68(s，1H)，10.23(s，1H)ppm。
實(shí)施例404-(4-氰基甲基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺 從化合物27和4-氰基甲基苯基代硼酸開(kāi)始、借助實(shí)施例28的方法制備標(biāo)題化合物。經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)，得到所需化合物40，為灰白色固體(73％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR2.66分鐘；MS m/z 522.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，4.08(s，2H)，4.32(d，J＝5.5，2H)，7.22-7.33(m，8H)，7.53(d，J＝7.7，1H)，7.64(d，J＝7.8，2H)，8.36(s，1H)，8.40(d，J＝3.4，1H)，8.48(br t，1H)，9.77(s，1H)ppm。
實(shí)施例414-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺
利用J.Med.Chem.，2003，46，345-348所述化學(xué)法制備。向攪拌著的化合物40(45mg，0.0862mmol)的MeOH(1.5ml)懸液加入氯化鈷六水合物(0.172mmol)。加入NaBH4(33mg，0.872mmol)后，溶液立即變黑。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入1N HCl(5ml)，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物。向溶液加入濃NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取化合物(3x)。萃取液經(jīng)MgSO4干燥，除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，用含1至10％MeOH的CH2Cl2洗脫除去雜質(zhì)，然后用10∶1∶89 MeOH/NEt3/CH2Cl2洗脫標(biāo)題化合物，為灰白色固體(34％收率)。HPLC(4分鐘梯度)tR1.93；MS m/z 526.13[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m 2H)，0.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76(m，2H)，2.89(m，3H)，4.32(d，J＝5.6，2H)，7.16-7.33(m，9H)，7.50-7.58(m，3H)，8.39(m，3H)ppm。
實(shí)施例42利用下列體外測(cè)定法可以證明本文所提供的化合物抑制細(xì)胞因子合成或活性的能力。
p38激酶的生成借助PCR克隆人p38α和β的cDNA。將α和βcDNA亞克隆到DEST2質(zhì)粒(Gateway，InVitrogen)中。在大腸桿菌中表達(dá)His6-p38融合蛋白，使用Ni+2-NTA-瓊脂糖，借助親和性色譜從細(xì)菌溶解產(chǎn)物中純化。與組成型活性MKK6一起溫育，活化His6-p38蛋白。借助親和性色譜從MKK6中分離活性p38。組成型活性MKK6以與Raingeaud等.(Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996))相似的方式生成。
LPS-刺激的PBMC生成TNF-α從健康志愿者獲得肝素化人全血。借助Accu-paque密度梯度離心從人全血中純化外周血單核細(xì)胞(PBMC)，以5×106/ml的濃度重新懸浮在測(cè)定培養(yǎng)基中(含有10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)。在RT下，將175μL細(xì)胞懸液與10μL供試化合物(在4％DMSO中)在96孔組織培養(yǎng)平板中孵育30分鐘。然后向細(xì)胞懸液加入15μL LPS(13.33μg/ml儲(chǔ)備溶液)，在37℃下將平板在含有5％CO2的濕潤(rùn)氣氛中孵育18小時(shí)。孵育后，收集培養(yǎng)基，貯存在-20℃下。
洗滌THP-1細(xì)胞(TIB-202，ATCC)，以1×105/ml的濃度重新懸浮在測(cè)定培養(yǎng)基中(含3％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)。在RT下，將175μL細(xì)胞懸液與10μL供試化合物(在4％DMSO中)在96孔組織培養(yǎng)平板中孵育30分鐘。然后向細(xì)胞懸液加入15μL LPS(13.33μg/ml儲(chǔ)備溶液)，在37℃下將平板在含有5％CO2的濕潤(rùn)氣氛中孵育18小時(shí)。孵育后，收集培養(yǎng)基，貯存在-20℃下。
利用標(biāo)準(zhǔn)ELISA試劑盒(BioSource International，Camarillo，CA)量化培養(yǎng)基中的TNF-α濃度。借助四參數(shù)邏輯曲線(SigmaPlot，SPSS，Inc.)計(jì)算TNF-α的濃度和供試化合物的IC50值(化合物抑制LPS-刺激的TNF-α生成達(dá)50％的濃度)。
p38α測(cè)定法所用p38α測(cè)定法基于測(cè)量在與丙酮酸激酶偶聯(lián)所得NADH氧化反應(yīng)和乳酸脫氫酶反應(yīng)中釋放的ADP。測(cè)定是在384孔UV-平板中進(jìn)行。最終體積為25μL，由2.5μL化合物的10％DMSO溶液、17.5μL測(cè)定緩沖液和5μL ATP組成。測(cè)定緩沖液含有下列試劑，得到在測(cè)定中的最終濃度25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸pH 7.6、10mM MgCl2、0.1mM原釩酸鈉、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐溫80和20nM來(lái)自Upstate的p38α激酶。將供試化合物與p38α激酶預(yù)孵育60分鐘，加入ATP至0.15mM最終濃度以開(kāi)始反應(yīng)。在37℃下，利用SpectraMax平板讀數(shù)分光光度計(jì)在340nm下測(cè)量反應(yīng)速率10分鐘。利用SigmaPlot，借助非線性最小二乘回歸分析抑制數(shù)據(jù)。
LPS-刺激的小鼠生成TNF-α向小鼠(Balb/c雌性，6-8周齡，Taconic Labs；n＝8/治療組)腹膜內(nèi)注射脂多糖(LPS)(50μg/kg大腸桿菌菌株0111B4，Sigma)的無(wú)菌鹽水懸液。90分鐘后，借助CO2∶O2吸入使小鼠鎮(zhèn)靜，獲得血樣。分離血清，借助商業(yè)化ELISA測(cè)定、按照廠商指導(dǎo)(BioSource International)分析TNF-α濃度。在LPS注射前于不同時(shí)間口服給予供試化合物。所服用的化合物是在不同載體或增溶劑中的懸液或溶液。
結(jié)果獲得本文所提供的化合物的IC50數(shù)據(jù)。大多數(shù)化合物表現(xiàn)小于10μM的p38α激酶IC50值，很多小于1μM。所選擇的化合物的數(shù)據(jù)如下表所示。
*+表示＞100nM++表示50-100nM+++表示＜50nM由于各種變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)，本文所要求保護(hù)的主題僅受附加權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2或-NR4R5；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、S02NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；⒎佳趸?、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺酰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?、取代的氨甲?；ONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
2.式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3RU、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pORU)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺?；?、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；ONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
3.式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基磺酰基；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺酰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?、取代的氨甲?；ONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；?、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
4.任意權(quán)利要求1-3的化合物，其中R1是低級(jí)烷基。
5.任意權(quán)利要求1-4的化合物，其中R1是甲基。
6.任意權(quán)利要求1-5的化合物，其中R2是氫或烷基。
7.任意權(quán)利要求1-6的化合物，其中R2是氫或低級(jí)烷基。
8.任意權(quán)利要求1-7的化合物，其中R2是氫。
9.任意權(quán)利要求1-8的化合物，其中R3選自烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。
10.任意權(quán)利要求1-9的化合物，其中R3是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基或雜芳基。
11.任意權(quán)利要求1-10的化合物，其中R3是甲基、異丙基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、噁唑基或噻唑基。
12.任意權(quán)利要求1-11的化合物，其中Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。
13.任意權(quán)利要求1-12的化合物，其中Y是單鍵、-C(＝O)NH-或-SO2NH。
14.任意權(quán)利要求1-13的化合物，其中B是噻唑基、噁唑基、二噻唑基、噻二唑基、噁二唑基或三嗪基環(huán)，可選地被一個(gè)或兩個(gè)R13取代。
15.任意權(quán)利要求1-14的化合物，其中B是噻唑基環(huán)，可選地被一個(gè)或兩個(gè)R13取代。
16.任意權(quán)利要求1-15的化合物，其中B是噻唑基環(huán)，可選地被一個(gè)R13取代。
17.任意權(quán)利要求1-16的化合物，其中Q是單鍵、-CO(O)-、-C(O)-或-C(O)NH-(C0-4烷基)-。
18.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是單鍵。
19.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是-C(O)-。
20.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是-CO(O)-。
21.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是-C(O)NH-(C0-4烷基)-。
22.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是-C(O)NH-或-C(O)NHCH2CH2-。
23.任意權(quán)利要求1-17的化合物，其中Q是-C(O)NH-。
24.任意權(quán)利要求1-23的化合物，其中D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
25.任意權(quán)利要求1-23的化合物，其中D是C1-6烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中雜原子選自O(shè)、N和S，D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
26.任意權(quán)利要求1-23的化合物，其中D選自甲基、乙基、丙基、乙氧基、環(huán)丙基、苯基、芐基、苯并咪唑基、哌嗪基、哌啶基、二氮雜噁唑基或嘧啶基，D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
27.任意權(quán)利要求1-23的化合物，其中D選自1-哌嗪基、4-哌淀基、4-吡啶基、1，3，4-二氮雜噁唑基或3-吡啶基，D可選地被一個(gè)或兩個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
28.任意權(quán)利要求1-23的化合物，其中D是苯基，D可選地被一個(gè)或兩個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代。
29.任意權(quán)利要求1-28的化合物，其中w是1。
30.任意權(quán)利要求1-28的化合物，其中w是0。
31.任意權(quán)利要求1-26的化合物，其中D被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基酰氨基烷基酰氨基、羥基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基、含有1至3個(gè)雜原子并且可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基，和含有1至3個(gè)雜原子并且可選被兩個(gè)或多個(gè)烷基或烷氧基羰基取代的雜環(huán)基。
32.任意權(quán)利要求1-26的化合物，其中D被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自氯代、氟代、甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基氨基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基、甲氧基羰基或苯基。
33.任意權(quán)利要求1-31的化合物，其中D被選自嗎啉基或哌啶基的雜環(huán)基環(huán)取代，其中該雜環(huán)基環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)甲基或甲氧基羰基取代。
34.任意權(quán)利要求1-31的化合物，其中D被選自異噁唑基、呋喃基、苯并咪唑基和噻唑基的雜芳基環(huán)取代，其中該雜芳基環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代。
35.任意權(quán)利要求1-31的化合物，其中D被N-嗎啉基、哌啶-4-基或1-甲氧基羰基哌啶-4-基取代。
36.任意權(quán)利要求1-31的化合物，其中D被2-苯并咪唑基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基或2-甲基噻唑-5-基取代。
37.任意權(quán)利要求1-36的化合物，其中D選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、乙氧基羰基甲基、苯基、氟代苯基、甲苯基、甲氧基苯基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、哌啶基、1，3，4-二氮雜噁唑基、嗎啉-1-基苯基、哌啶-4-基苯基、1-甲氧基羰基哌啶-4-基苯基、芐基、氯代苯基、甲基羰基氨基苯基、溴代苯基、羧甲基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、甲基氨基羰基甲基、N-甲氧基羰基哌啶基、哌啶基、吡啶基、環(huán)丙基、二甲基異噁唑基甲基、甲基異噁唑基甲基和甲基噻唑基甲基。
38.任意權(quán)利要求1-36的化合物，其中D選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、苯基、4-氟苯基、對(duì)-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基甲氧基苯基、乙氧基、2-苯并咪唑基甲基、4-甲基哌嗪1-基、1，3，4-二氮雜噁唑基、4-哌啶基、芐基、4-氯苯基、4-嗎啉-1-基苯基、4-(哌啶-4-基)苯基、4-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)苯基、4-乙氧基羰基甲氧基苯基、4-甲基酰氨基苯基和4-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基。
39.任意權(quán)利要求1-38的化合物，其中R13選自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亞甲二氧基芐基、亞乙二氧基芐基、吡啶基和苯基；R13可選地被一個(gè)或多個(gè)R14取代，其中R14是氫、氯、氟、羥基、甲基、氰基、氨基、氨基乙基、N-嗎啉基、甲基磺酰氨基、叔丁氧基酰氨甲基酰氨基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、氨甲基酰氨基、甲氧基羰基哌嗪基、甲基羰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、三氟甲基、羥甲基、酰氨基、氨甲基、羧基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基、氨基乙基酰氨基、甲基磺?；?、N-嗎啉代羰基、環(huán)丙基酰氨基、乙硫基、羧基甲氧基、N-嗎啉代乙氧基、氨基乙氧基、乙基酰氨基、正丁氧基、氨基丙氧基或羧基甲氧基。
40.任意權(quán)利要求1-38的化合物，其中R13選自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亞甲二氧基芐基、亞乙二氧基芐基、4-氰基甲基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、4-羥基苯基、間-甲苯基、3-氟苯基、對(duì)-甲苯基、3-氰基苯基、5-甲基羰基噻吩-2-基、5-氰基噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-羥甲基苯基、3-氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、3-氨甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、鄰-甲苯基、2，4-二氟苯基、3-氨基乙基氨基羰基苯基、4-氨基乙基氨基羰基苯基、3-氨甲基氨基羰基苯基、4-氨甲基氨基羰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-(N-嗎啉代)羰基苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、3-環(huán)丙基酰氨基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙硫基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-羥基羰基甲氧基苯基、4-(N-嗎啉代)乙氧基苯基、4-羥基苯基、苯基、3-氨基乙氧基苯基、4-乙基氨基羰基苯基、4-正丁氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-氨基丙氧基苯基、4-氰基甲基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基乙基苯基、4-嗎啉-1-基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、4-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、4-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、3-氨甲基酰氨基苯基、4-(甲氧基羰基哌嗪1-基)苯基和2-甲氧基嘧啶-3-基。
41.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-1) 其中B選自1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑和噻唑。
42.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-2) 其中X1選自O(shè)，S和可選被取代的N，其中N上的取代基當(dāng)存在時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基或炔基，X2是S或O。
43.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-3)
44.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-4)
45.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-5) 其中n1是0-5。
46.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-6) 其中n3是1-4。
47.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-7) 其中n2是0-4。
48.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-8)
49.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有式(I-9)
50.任意權(quán)利要求1-40的化合物，具有任意式(I-10)
51.任意權(quán)利要求1-50的化合物，選自N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；N-異丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；N-乙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；[4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮；4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-I-噻唑-2-基-苯甲酰胺；4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-N-[1，2，4]三唑-4-基-苯甲酰胺；4-甲基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-苯甲酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酯；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯；5-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙基酯；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；3-[5-溴-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸甲基酯；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺；4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-甲氧基羰基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯；4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-(環(huán)丙基甲基-氨甲?；?-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯；4-{3-[2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-4-基]-苯基}-哌啶鎓三氟乙酸鹽；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-溴-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(4-氰基甲基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(4-氰基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4，5-二氫-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(2-氯-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-羥甲基苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基1)-4-間-甲苯基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-對(duì)-甲苯基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(3-氰基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(5-乙?；?噻吩-2-基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸乙基酯；3-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基-氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)噻唑-4-基]-苯甲酸甲基酯；2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-羥甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(3-氨甲?；交?-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(4-氨甲酰基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(3-氨甲基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；3-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酸；4-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基-氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)噻唑-4-基]-苯甲酸；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-鄰-甲苯基-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(3-環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-乙氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-乙硫基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(2-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-乙氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-乙基氨甲?；?苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-羥基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(4-丙氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-[3-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-[3-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基苯基-氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(4-氨基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；4-(3-氨基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；({3-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯；(2-{3-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；({4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯；(2-{4-[5-芐基氨甲?；?2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；4-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽；4-[3-(3-氨基-丙酰氨基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽；4-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺二-三氟乙酸鹽；2-{4-[5-芐基氨甲酰基-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基氨甲?；鶀-乙基-銨二-三氟乙酸鹽；4-(4-氰基甲基-苯基)-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺；和4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸芐基酰胺。
52.藥物組合物，包含任意權(quán)利要求1-51的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
53.權(quán)利要求52的藥物組合物，被配制成供單一劑量給藥。
54.用于治療p38激酶介導(dǎo)的疾病的任意權(quán)利要求1-51的化合物。
55.任意權(quán)利要求1-51的化合物在配制用于治療p38激酶介導(dǎo)的疾病的藥品中的用途。
54.治療、預(yù)防或改善疾病或障礙的一種或多種癥狀的方法，所述疾病或障礙受到細(xì)胞因子活性的調(diào)控或其他方式的影響，或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性，該方法包括給予任意權(quán)利要求1-51的化合物。
55.減少誘導(dǎo)型促炎蛋白表達(dá)的方法，包括給予任意權(quán)利要求1-51的化合物。
56.治療、預(yù)防或改善與誘導(dǎo)型促炎蛋白有關(guān)的疾病或障礙的一種或多種癥狀的方法，包括給予任意權(quán)利要求1-51的化合物。
57.抑制p38激酶活性的方法，包括給予任意權(quán)利要求1-51的化合物。
58.治療、預(yù)防或改善疾病或障礙的一種或多種癥狀的方法，所述疾病或障礙受到細(xì)胞因子活性的調(diào)控或其他方式的影響，或者其中牽涉有細(xì)胞因子活性，該方法包括給予式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NRU)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rRr、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；⒒酋０被?、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲?；?、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；⒒酋０被?、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
59.權(quán)利要求54或權(quán)利要求58的方法，其中所述細(xì)胞因子活性受到p38激酶的調(diào)控。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述p38激酶是p38α、p38β、p38γ或p38δ。
61.任意權(quán)利要求54和58-60的方法，其中所述疾病或障礙選自炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述炎性疾病選自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)和成人呼吸窘迫綜合征。
63.權(quán)利要求61的方法，其中所述自體免疫疾病選自腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自體免疫性胃炎、胰島素-依賴型糖尿病(I型)、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、銀屑病或者移植物對(duì)宿主的疾病。
64.權(quán)利要求61的方法，其中所述破壞性骨障礙選自骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性骨障礙。
65.權(quán)利要求61的方法，其中所述增殖障礙選自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
66.權(quán)利要求61的方法，其中所述感染性疾病選自膿毒病、膿毒性休克和志賀菌病。
67.權(quán)利要求61的方法，其中所述病毒疾病選自急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎。
68.權(quán)利要求61的方法，其中所述變性疾病選自急性阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血和其他神經(jīng)變性疾病。
69.權(quán)利要求54或58的方法，其中所述疾病或障礙受到細(xì)胞因子IL-1、TNF、IL-6或IL-8活性的調(diào)控或其他方式的影響。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或障礙受到細(xì)胞因子IL-1活性的調(diào)控或其他方式的影響。
71.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述細(xì)胞因子IL-1調(diào)控的疾病或障礙選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、炎性腸疾病、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰腺β-細(xì)胞疾病和阿爾茨海默氏病。
72.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述細(xì)胞因子TNFα調(diào)控的疾病或障礙選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱與肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、AIDS、惡性腫瘤、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
73.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述細(xì)胞因子TNFα調(diào)控的疾病或障礙與病毒感染有關(guān)。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述病毒感染選自HIV、CMV、流感和皰疹。
75.權(quán)利要求73的方法，其中所述病毒感染是由馬感染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒、逆轉(zhuǎn)率病毒感染所導(dǎo)致的獸病毒感染。
76.權(quán)利要求69或70的方法，其中所述細(xì)胞因子IL-8調(diào)控的疾病或障礙選自銀屑病、炎性腸疾病、哮喘、心臟再灌注損傷、腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。
77.減少誘導(dǎo)型促炎蛋白表達(dá)的方法，包括給予式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；⒎佳趸?、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?、取代的氨甲?；?、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；⒒酋０被?、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述促炎蛋白是前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)。
79.治療、預(yù)防或改善與誘導(dǎo)型促炎蛋白有關(guān)的疾病或障礙的一種或多種癥狀的方法，包括給予式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺酰基和雜芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；⒎佳趸?、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；⒎纪榛酋；?、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；⑷〈陌奔柞；?、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述疾病或障礙選自水腫、痛覺(jué)缺失、發(fā)熱、疼痛、神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、由癌癥所導(dǎo)致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。
81.抑制p38激酶活性的方法，包括給予式(I)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1是氫、甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R2連接于苯基環(huán)A上任意可用的碳原子，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、低級(jí)環(huán)烷基、鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亞芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3選自氫、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；Y是單鍵、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-C(＝O)-；Z是NR4、S或O；B是5-元雜環(huán)系統(tǒng)，可選地被至多兩個(gè)R13取代；Q獨(dú)立地選自單鍵、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；D是單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，可選地含有至多四個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中相鄰于任意所述N、O或S雜原子的CH2可選地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D可選地被1至4個(gè)(CR9R10)wE基團(tuán)取代；w是整數(shù)0-4；R10選自H、C1-C4烷基羥基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E選自H、鹵素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、芳基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜環(huán)基、可選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的雜芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自R12；m是整數(shù)2-6；p是整數(shù)1-3；q是整數(shù)0-3；r是整數(shù)0-6；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R5是氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；R6、R7和R8獨(dú)立地如下選擇i)R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、雜環(huán)基(C0-C5烷基)羰基、雜環(huán)基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或者被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、鹵代烷基、NO2和CN；或者ii)當(dāng)兩個(gè)取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子上時(shí)(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，選自1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮雜二環(huán)(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述雜環(huán)可選地被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；碗s芳基磺?；?；R9是氫或C1-C4烷基；且R13是氫、烷基、鹵代烷基、氨基羰基、羥基羰基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷硫基、烷基氨基羰基或低級(jí)環(huán)烷基；其中烷基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；⒒酋０被?、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲?；?、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基選自1至4個(gè)取代基，選自烷基、取代的烷基、鹵代烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羥基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、雜環(huán)基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb、其中Ra和Rb選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所取代的氮一起構(gòu)成3-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述p38激酶選自p38α激酶、p38β激酶、p38γ激酶和p38δ激酶。
83.權(quán)利要求81或82的方法，其中所述p38激酶選自p38α激酶和p38β激酶。
84.權(quán)利要求58的方法，其中所述疾病或障礙選自胰腺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、銀屑病、移植物對(duì)宿主的疾病、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β-細(xì)胞疾病；以大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的疾??；類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱與肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、流感、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤-相關(guān)性骨障礙、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒病、膿毒性休克和志賀菌??；阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、由創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病或者腦缺血；血管生成障礙、實(shí)體瘤、眼新血管化和嬰兒血管瘤；病毒疾病、急性肝炎感染、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染、CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC、惡性腫瘤、皰疹；中風(fēng)、心肌缺血、中風(fēng)性心臟病發(fā)作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心臟與腎再灌注損傷、血栓形成、心肌肥大、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。
85.任意權(quán)利要求58-84的方法，其中R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2或-NR4R5。
86.任意權(quán)利要求58-84的方法，其中R1是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；R3選自烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-CR4環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。
87.任意權(quán)利要求58-84的方法，其中RU是甲基、鹵代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2，-NR4R5或-OR4；Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。
全文摘要
本發(fā)明提供了基于氨基芳基取代的5－元雜環(huán)的p38激酶、包括p38α和p38β激酶的抑制劑、含有這些化合物的藥物組合物，還提供了使用這些化合物和組合物的方法，包括治療、預(yù)防或改善p38激酶介導(dǎo)的疾病和障礙、包括但不限于炎性疾病和障礙的一種或多種癥狀的方法。
文檔編號(hào)C07D249/00GK1829513SQ200480021972
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日
發(fā)明者董慶, F·皮埃爾, 王建強(qiáng) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司