專利名稱：用作抗微生物劑的陽(yáng)離子取代的苯并呋喃的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題涉及通過(guò)陽(yáng)離子取代的化合物抗微生物感染的方法以及合成陽(yáng)離子取代的化合物的方法。更具體而言，本發(fā)明的主題涉及通過(guò)陽(yáng)離子取代的苯并呋喃化合物抗微生物感染的方法，以及合成陽(yáng)離子取代的苯并呋喃的方法，并涉及該新化合物本身。
縮寫δ＝ 化學(xué)位移Ac ＝ 乙?；鵄cO ＝ 乙酰氧基AcOH ＝ 乙酸Ac2O＝ 乙酸酐Am ＝ 脒AmOH ＝ 偕胺肟(amidoxime)Bu ＝ 丁基℃ ＝ 攝氏度calcd＝ 計(jì)算值cm ＝ 厘米dec ＝ 分解點(diǎn)
DIBAL ＝ 氫化二異丁基鋁DMF ＝ 二甲基甲酰胺DMSO＝ 二甲基亞砜D2O＝ 氧化氘EtOAc ＝ 乙酸乙酯EtOH＝ 乙醇FAB ＝ 快原子轟擊g ＝ 克h ＝ 小時(shí)HCl ＝ 氯化氫HPLC＝ 高壓液相色譜Hz ＝ 赫茲kg ＝ 千克KO-t-Bu ＝ 叔丁醇鉀L.d.＝ 杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)M ＝ 摩爾Me ＝ 甲基MeO ＝ 甲氧基MHz ＝ 兆赫mL ＝ 毫升mm ＝ 毫米mM ＝ 毫摩爾m.p.＝ 熔點(diǎn)MS ＝ 質(zhì)譜Na2CO3＝ 碳酸鈉Na2SO4＝ 硫酸鈉NBS ＝ N-溴代丁二酰亞胺
NH2OH·HCl ＝ 鹽酸羥胺NMR ＝ 核磁共振p ＝ 對(duì)位Pd-C＝ 10％鈀碳P.f.＝ 惡性瘧原蟲(Plasmodium falcparum)psi ＝ 每平方英寸磅數(shù)spp.＝ 種T.br＝ 布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma bruceirhodesiense)THF ＝ 四氫呋喃TLC ＝ 薄層色譜TMS ＝ 三甲基甲硅烷基UV ＝ 紫外背景技術(shù)在過(guò)去的若干年內(nèi)，微生物感染(如分枝桿菌、真菌以及原生動(dòng)物感染)的發(fā)病率在免疫受損的人群中顯著增加。特別地，念珠菌屬(Candida)、尤其是白色念珠菌(Candida albicans)在感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的患者中經(jīng)常為重要的病原體。另一種病原體卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)可以引起一種被認(rèn)為是導(dǎo)致患有AIDS的患者死亡的主要原因之一的肺炎(PCP)。此外，非洲人類錐蟲病(HAT)已再度出現(xiàn)并威脅著六千多萬(wàn)人的生命。目前估計(jì)有350,000至450,000人受感染。其它嚴(yán)重的威脅生命的微生物感染是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、曲霉屬(Aspergillus spp.)、隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)、藍(lán)氏賈地鞭毛蟲(Giardia lamblia)、瘧原蟲屬(Plasmodium spp.)、弓形蟲(Toxoplasma gondii)、茄病鐮刀霉(Fusariumsolani)、以及新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)引起的。
雙陽(yáng)離子分子的抗微生物性質(zhì)從20世紀(jì)30年代開(kāi)始就已有研究。這類化合物典型地利用脒基作為陽(yáng)離子部分，并且它們對(duì)包括隱孢子蟲、藍(lán)氏賈地鞭毛蟲、利什曼原蟲屬、瘧原蟲屬、卡氏肺孢子蟲、弓形蟲、錐蟲屬(Trypanosoma spp.)、白色念珠菌、曲霉屬以及新型隱球菌在內(nèi)的大量病原體的活性已有報(bào)道。例如參見(jiàn)King，H.等.，Ann.Trop.Med.Parasitol.1938，32，177-192；Blagburn，B.L.等.，Antimicrob.AgentsChemother.1991，35，1520-1523；Bell，C.A.等.，Antimicrob.AgentsChemother.1991，35，1099-1107；Bell，C.A.等.，Antimicrob.AgentsChemother.1990，34，1381-1386；Kirk，R.等.，Ann.Trop.Med.Parastiol.1940，34，181-197；Fulton，J.D.Ann.Trop.Med.Parasitol.1940，34，53-66；Ivady，V.G.等.，Monatschr.Kinderheilkd 1958，106，10-14；Boykin，D.W.等.，J.Med.Chem.1995，38，912-916；Boykin，D.W.等.，J.Med.Chem.1998，41，124-129；Francesconi，I.等.，J.Med.Chem.1999，42，2260-2265；Lindsay，D.S.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1991，35，1914-1916；Lourie，E.M.等.，Ann.Trop.Med.Parasitol.1939，33，289-304；Lourie，E.M.等.，Ann.Trop.Med.Parasitol.1939，33，305-312；Das，B.P.等.，J Med.Chem.1976，20，531-536；Del Poeta，M.等.，J.Antimicrob.Chemother.1999，44，223-228；Del Poeta，M.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1998，42，2495-2502；Del Poeta，M.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1998，42，2503-2510。
盡管雙脒類化合物表現(xiàn)出廣泛的活性，這種化學(xué)型的化合物中只有一種——噴他脒(pentamidine)——得以有效地臨床應(yīng)用。噴他脒在臨床上已用于非洲錐蟲病、耐銻性利什曼病(antimony-resistantleishmaniasis)、以及卡氏肺孢子蟲肺炎。例如參見(jiàn)Apted，F(xiàn).I.C.，Pharmacol.Ther.1980，11，391-413；Bryceson，A.D.M.等.，Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.1985，79，705-714；Hughes，W.T.等.，Antimicrob.Agents Chemother.1974，5，289-293。
因此，本領(lǐng)域中一直需要改進(jìn)，以獲得對(duì)上述代表性病原體或針對(duì)其它病原體具有期望的抗微生物活性的其它化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及治療有此需要的個(gè)體的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(I)的化合物。
其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及治療有此需要的個(gè)體的結(jié)核分枝桿菌(Mycobactrium tuberculosis)感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(II)的化合物。
其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及治療有此需要的個(gè)體的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(III)的化合物。
其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及治療有此需要的個(gè)體的微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生動(dòng)物病原體如杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosoma bruceirhodesiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)和惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)，以及真菌病原體如白色念珠菌(Candida albicans)、煙曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、以及新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)引起的感染，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(I)、(II)和(III)任意之一的化合物。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及通式(I)、(II)和(III)的化合物。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及在藥物學(xué)可接受的載體中包含通式(I)、(II)和(III)任意之一的化合物的藥物組合物。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及通式(I)、(II)和(III)任意之一的化合物的制備方法。
在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題涉及上文所述的活性化合物(即通式(I)、(II)或(III)的化合物)在制備用于治療微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
因此，在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題提供治療微生物感染的方法。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題提供可用于治療微生物感染的化合物。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題提供可用于治療微生物感染的藥物組合物。
上文已整體或部分地涉及了本發(fā)明所公開(kāi)的主題的某些方面，當(dāng)參考所附的于下文中詳細(xì)描述的實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明時(shí)，其它方面將變得明朗。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的主題現(xiàn)在將在下文中參照所附的其中展示了代表性的具體實(shí)施方案的實(shí)施例進(jìn)行更充分的描述。然而，本發(fā)明的主題可具體化為不同的形式而不應(yīng)該解釋為局限于此處所列的具體實(shí)施方案。相反地，提供這些具體實(shí)施方案是用以使公開(kāi)內(nèi)容充分和完善，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全傳達(dá)具體實(shí)施方案的范圍。
除非另有說(shuō)明，此處所用的科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的相同的意思。此處提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利、以及其它參考文獻(xiàn)均全文并入此處作為參考。
在通篇說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，如果存在光學(xué)及立體異構(gòu)體以及外消旋混合物的話，則給定化學(xué)式和化學(xué)名應(yīng)該涵蓋所有的這種異構(gòu)體以及混合物。
I.定義當(dāng)用于此處時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指C1-20端值包括在內(nèi)的、線性(即“直鏈”)、支鏈、或環(huán)狀、飽和或者至少部分飽和以及在某些情況下完全不飽和(即烯基和炔基)的烴鏈，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及丙二烯基?！爸ф湣笔侵钙渲械图?jí)烷基如甲基、乙基或丙基連接到線性烷鏈上的烷基?！暗图?jí)烷基”是指具有1至約8個(gè)碳原子(即C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7、或8個(gè)碳原子的烷基?！案呒?jí)烷基”是指具有約10個(gè)至約20個(gè)碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個(gè)碳原子的烷基。在某些具體實(shí)施方案中，“烷基”特別是指C1-8直鏈烷基。在另一些具體實(shí)施方案中，“烷基”特別是指C1-8支鏈烷基。
烷基可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的烷基取代基任選地取代。術(shù)語(yǔ)“烷基取代基”包括但不限于烷基、鹵素、芳基氨基、酰基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧基(oxo)、以及環(huán)烷基。烷鏈中可以任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫、或者取代或未取代的氮原子，其中該氮取代基為氫、低級(jí)烷基(此處也稱之為“烷基氨基烷基”)，或者芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”于此處是指芳香取代基，它可以是單一的芳環(huán)，或者是可以稠合在一起、共價(jià)連接或者連接到諸如亞甲基、亞乙基部分的共有基團(tuán)上的多個(gè)芳環(huán)。該共有的連接基也可以是如二苯甲酮中的羰基、或者如二苯醚中的氧或者如二苯胺中的氮。術(shù)語(yǔ)“芳基”特別地涵蓋雜環(huán)芳香化合物。除其它的之外，芳環(huán)可包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺以及二苯甲酮。在特殊的具體實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指包含約5個(gè)至約10個(gè)碳原子，例如5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的芳環(huán)基，并包含5-和6-元的烴芳香環(huán)以及雜環(huán)芳香環(huán)。
芳基可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的芳基取代基任選地取代，其中“芳基取代基”包括烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、?；Ⅺu素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、芳?；被?、氨甲?；?、烷基氨甲?；⒍榛奔柞；⒎剂蚧?、烷硫基、亞烷基、以及-NR′R″，其中R′和R″可以各自獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、以及芳烷基。
芳基的具體實(shí)例包括但不限于環(huán)戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、咔唑等。
在芳基中代表鍵的虛線是表示該鍵視芳環(huán)上的碳原子數(shù)目、以及在芳雜環(huán)的情況下視雜原子種類而定可以存在或不存在。
當(dāng)芳香環(huán)或芳雜環(huán)中指定的原子定義為“不存在”時(shí)，該指定的原子被直接的鍵所代替。
當(dāng)用于此處時(shí)，術(shù)語(yǔ)“被取代的烷基”以及“被取代的芳基”包括此處所定義的烷基和芳基，其中芳基或烷基的一個(gè)或多個(gè)原子或官能團(tuán)被另一個(gè)原子或官能團(tuán)例如包括鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巰基所代替。
當(dāng)用于此處時(shí)，術(shù)語(yǔ)“?；笔侵钙渲恤然?OH被另一個(gè)取代基代替的有機(jī)酸基團(tuán)(即，由RCO-表示，其中R為此處所定義的烷基或芳基)。同樣地，術(shù)語(yǔ)“?；碧貏e包括芳基?；ｕ；木唧w實(shí)例包括乙?；捅郊柞；?br> “環(huán)狀”和“環(huán)烷基”是指含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，如，3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(multicyclic ring system)。該環(huán)烷基可任選地部分不飽和。該環(huán)烷基還可以被此處所定義的烷基取代基、氧基和/或亞烷基任選地取代。該環(huán)烷基鏈中可以任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫或者其中氮取代基為氫、低級(jí)烷基、或芳基的取代或未取代的氮原子，從而得到雜環(huán)基。典型的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基以及環(huán)庚基。多環(huán)環(huán)烷基包括金剛烷基、八氫萘基、萘烷、樟腦、莰烷、以及降金剛烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基，其中的烷基如之前所定義。此處所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”可指C1-20端點(diǎn)包括在內(nèi)的、線性、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和的氧基-烴鏈，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、t-丁氧基、以及戊丁氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基，其中該芳基如之前所定義。此處所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基、以及烷基、鹵素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如之前所定義。示例性的芳烷基包括但不限于芐基、苯乙基以及萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如之前所定義。示例性的芳烷氧基為芐氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基，其中各個(gè)R和R′獨(dú)立地為之前所述的烷基。示例性的烷基氨基包括但不限于乙基甲基氨基、二甲基氨基、以及二乙基氨基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基。示例性的烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基以及t-丁氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基。示例性的芳氧基羰基包括但不限于苯氧基-和萘氧基-羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基。示例性的芳烷氧基羰基為芐氧基羰基。
“氨甲?；笔侵窰2N-CO-基。
“烷基氨甲?；笔侵窻′RN-CO-基，其中R和R′之一為氫，而R和R′中的另一個(gè)為之前所述的烷基。
“二烷基氨甲?；笔侵窻′RN-CO-基，其中各R和R′獨(dú)立地為之前所述的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基，其中酰基如之前所述。
“?；被笔侵铬；?NH-基，其中?；缰八?。
“芳?；被笔侵阜减；?NH-基，其中芳酰基如之前所述。
“亞烷基”是指含1至約20個(gè)碳原子，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)脂肪族烴基。亞烷基可以為直鏈、支鏈或環(huán)狀。亞烷基還可以為任選地不飽和和/或被一個(gè)或多個(gè)“烷基取代基”所取代。亞烷基中可以任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫、或者取代或未取代的氮原子(此處也稱之為“烷基氨基烷基”)，其中該氮取代基為之前所述的烷基。示例性的亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-(CH2)3-)、亞環(huán)己烷(-C6H10-)、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中各個(gè)q和r獨(dú)立地為0至約20的整數(shù)，如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R為氫或低級(jí)烷基、亞甲二氧基(-O-CH2-O-)、以及亞乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基可以含約2到約3個(gè)碳原子并且還可以含6-20個(gè)碳。
術(shù)語(yǔ)“氨基”是指-NH2基。
術(shù)語(yǔ)“羰基”是指-(C＝O)-基。
術(shù)語(yǔ)“羧基”是指-COOH基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“鹵化物”、“鹵素”用于此處時(shí)是指氟、氯、溴、和碘基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”是指被-OH基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“巰基”是指-SH基。
術(shù)語(yǔ)“氧基”是指其中碳原子被氧原子所代替的前述化合物。
術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-NO2基。
術(shù)語(yǔ)“硫代”是指其中碳原子或氧原子被硫原子所代替的前述化合物。
術(shù)語(yǔ)“硫酸根”是指-SO4基。
當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地選擇”時(shí)，所指的取代基(即R基，如R1和R2基、或X和Y基)可以相同或不同。例如R1和R2兩者都可以為被取代的烷基，或者R1可以為氫而R2可以為被取代的烷基等。
除非另有說(shuō)明，被命名的“R”、“R′”、“X”、“Y”、“Y′”、“A”、“A′”、“B”、“L”或“Z”基通常具有本領(lǐng)域公認(rèn)的對(duì)應(yīng)于具有所述命名的結(jié)構(gòu)。為便于說(shuō)明，上面所列的某些代表性的“R”、“X”、“Y”以及“A”基在下文加以詳細(xì)說(shuō)明。這些定義是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員在通讀本說(shuō)明書之后顯然可知的定義的補(bǔ)充和舉例說(shuō)明，而不是排除。
術(shù)語(yǔ)“回流”及其語(yǔ)法上的變化形式是指在連有冷凝器的容器如反應(yīng)瓶中使液體如溶劑沸騰，從而由于蒸汽在冷凝器的內(nèi)壁上冷凝而有利于持續(xù)沸騰而不損失液體。
術(shù)語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”是指既不能接受質(zhì)子也不能提供質(zhì)子的溶劑分子。典型的非質(zhì)子溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃(THF)和甲苯。某些非質(zhì)子溶劑是極性溶劑。極性非質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。某些非質(zhì)子溶劑是非極性溶劑。非極性非質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括但不限于乙醚、脂肪烴如己烷、芳烴如苯和甲苯以及對(duì)稱鹵代烴如四氯化碳。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子溶劑”是指含有與電負(fù)性原子如氧原子或氮原子鍵合的氫原子的溶劑分子。典型的質(zhì)子溶劑包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
術(shù)語(yǔ)“烷基金屬”是指通式MRn的化合物，其中M是金屬原子，包括但不限于鋁、硼、鎂、鋅、鎵、銦、銻和相關(guān)金屬，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的烷基金屬是三甲基鋁，縮寫為Al(CH3)3或AlMe3。
術(shù)語(yǔ)“堿金屬醇鹽”指通式MaORn的醇的堿金屬衍生物，其中Ma為堿金屬如鋰、鈉或鉀，O是氧，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的堿金屬醇鹽包括但不限于縮寫為NaOCH3或NaOMe的甲醇鈉和縮寫為KOC(CH3)3的丁醇鉀。
術(shù)語(yǔ)“酸酐”是指有機(jī)酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.治療微生物感染的方法患有微生物感染的個(gè)體可以通過(guò)此處所述的方法治療。這些感染可以由各種微生物，包括真菌、藻類、原生動(dòng)物、細(xì)菌、以及病毒所引起。通過(guò)本發(fā)明主題的方法可以治療的示例性的微生物感染包括但不限于結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、錐蟲屬(如，布氏羅得西亞錐蟲和克氏錐蟲)、卡氏肺孢子蟲、藍(lán)氏賈地鞭毛蟲、隱孢子蟲、新型隱球菌、白色念珠菌、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、鐮狀瘧原蟲、杜氏利什曼原蟲、以及墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)所引起。本發(fā)明主題的方法可抑制這些病癥的發(fā)作、發(fā)展或傳播、導(dǎo)致病癥消退、治愈病癥、或者改善患有該病癥或具有感染該病癥危險(xiǎn)的個(gè)體的全面健康狀況，因此它們可用于治療所述病癥。
治療微生物感染的方法包括向需要治療的個(gè)體給藥此處所述的活性化合物。正如上述所述，這些活性化合物包括通式(I)、(II)和(III)的化合物、其相應(yīng)的前藥、以及該化合物和前藥的藥物學(xué)可接受的鹽。
就本發(fā)明所述方法具體實(shí)施方案而言，通式(I)的化合物定義為具有以下結(jié)構(gòu) 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中
R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在包含通式(I)的化合物的本發(fā)明所述的一些具體實(shí)施方案中，X1和X2兩者都為O。在一些具體實(shí)施方案中，X1是在A-環(huán)的3′-位和4′-位之一，而X2是在B-環(huán)的3″-位和4″-位之一。在一些具體實(shí)施方案中，n是3-6的整數(shù)。
在通式(I)的化合物的一些具體實(shí)施方案中，R3和R4選自以下組中 在一些具體實(shí)施方案中，R3是在C-環(huán)如苯并呋喃環(huán)的5-位和6-位之一；而R4是在B-環(huán)的1″-位和2″-位之一。
特定的通式(I)的化合物包括但不限于2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(32)；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(33)；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(34)；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(35)；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(36)；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(37)；
2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(38)；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(39)；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(40)；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(41)；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(42)；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(43)；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(44)；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(45)；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(46)；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(47)；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(48)；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(49)；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(50)；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(51)；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(52)；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒(53)；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(54)；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(55)；2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(56)；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(57)；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(58)；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(59)；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(60)；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(61)；2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(62)；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(63)；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(64)；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(65)；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(66)；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(67)；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(68)；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(69)；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(70)；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(71)；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(72)；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(73)；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(74)；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(75)；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(76)；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒(77)；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(78)；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(79)；2-(4-(3-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(182)；以及2-(4-(5-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(183)。
就本發(fā)明所述方法具體實(shí)施方案而言，通式(II)的化合物定義為具有以下結(jié)構(gòu)
其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在包含通式(II)的化合物的本發(fā)明所述方法的一些具體實(shí)施方案中，R3和R4選自以下組中 在一些具體實(shí)施方案中，R3是在C-環(huán)的5-位和6-位之一；而R4是在A-環(huán)的3′-位和4′-位之一。在一些具體實(shí)施方案中，p是1且R1是-OCH3。在一些具體實(shí)施方案中，R1是在C-環(huán)的7-位。
通式(II)的特定化合物包括但不限于2-(4-脒基苯基)苯并呋喃-5-甲脒(163)；
2-(4-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(164)；2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(165)；2-(3-脒基苯基)苯并呋喃-5-甲脒(166)；2-(3-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(167)；2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(168)；2-(3-脒基苯基)苯并呋喃-6-甲脒(169)；2-(3-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(170)；2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(171)；2-(4-脒基苯基)苯并呋喃-6-甲脒(172)；2-(4-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(173)；2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(174)；2-(4-脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(175)；2-(4-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(176)；2-(4-(5-(4，5-二氫-1 H-咪唑-2-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(177)；2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(178)；2-(4-(N-甲氧基脒基)苯基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(179)；2-(3-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(180)；以及2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(181)。
就本發(fā)明所述方法具體實(shí)施方案而言，通式(III)的化合物定義為具有以下結(jié)構(gòu)
其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
在包含通式(III)的化合物的本發(fā)明所述方法的一些具體實(shí)施方案中，R3和R4選自以下組中 在一些具體實(shí)施方案中，R3是在C-環(huán)的4-位、5-位和6-位之一。在一些具體實(shí)施方案中，R4是在C-環(huán)的4′-位、5′-位和6′-位之一。在一些具體實(shí)施方案中，n為1至5的整數(shù)。
通式(III)的特定化合物包括但不限于2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-4-甲脒(1)；2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-4-甲脒(2)；雙(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷(3)；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-5-甲脒(4)；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(5)；雙(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷(6)；雙(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷(7)；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲脒(8)；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(9)；4，5-二氫-2-(2-(2-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑(10)；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲脒(11)；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(12)；4，5-二氫-2-(2-(2-(6-(4，5-二氫-1 H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑(13)；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲脒(14)；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(15)；4，5-二氫-2-(2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑(16)；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲脒(17)；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(18)；4，5-二氫-2-(2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑(19)；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲脒(20)；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(21)；
4，5-二氫-2-(2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑(22)；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲脒(23)；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(24)；4，5-二氫-2-(2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑(25)；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲脒(26)；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒(27)；4，5-二氫-2-(2-(5-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑(28)；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲脒(29)；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒(30)；4，5-二氫-2-(2-(5-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑(31)；2-(5-(6-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(184)；2-(3-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(185)；2-(4-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(186)；2-(5-(6-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-6-甲脒(187)；2-(3-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(188)；2-(4-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(189)；2-(2-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(190)；2-(2-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(191)；2-(5-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(192)；以及2-(5-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(193)。
盡管本發(fā)明主題中所治療的個(gè)體在許多具體實(shí)施方案中更適合為人類個(gè)體，但應(yīng)理解此處所述的方法對(duì)所有脊椎動(dòng)物均有效，因此脊椎動(dòng)物也包含在術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”中。此處所述的方法尤其適用于治療和/或預(yù)防恒溫脊椎動(dòng)物的傳染性疾病。因此，該方法可用于治療哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類。
更具體而言，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物的方法，如人類以及那些由于瀕危而對(duì)人類具有重要意義的哺乳動(dòng)物(如西伯利亞虎)、對(duì)人類具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的哺乳動(dòng)物(農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)的用于人類消費(fèi)的動(dòng)物)和/或?qū)θ祟惥哂猩鐣?huì)價(jià)值的哺乳動(dòng)物(寵物或動(dòng)物園中的動(dòng)物)，例如，除人類以外的食肉動(dòng)物(如貓和狗)、豬(家豬、肉豬、以及野豬)、反芻動(dòng)物(如牛(cattle)、公牛(ox)、綿羊、長(zhǎng)頸鹿、鹿、山羊、美洲野?；驓W洲野牛(bison)以及駱駝)和馬。本發(fā)明還提供治療鳥(niǎo)類的方法，包括那些瀕危鳥(niǎo)類、動(dòng)物園內(nèi)的鳥(niǎo)類、以及禽類，更具體而言為馴養(yǎng)的禽類即家禽，如火雞、雞、鴨子、鵝、珠雞等，因?yàn)樗鼈儗?duì)人類也有經(jīng)濟(jì)價(jià)值。因此，此處所述方法的具體實(shí)施方案包括對(duì)家畜的治療，其中包括但不限于馴養(yǎng)的豬(家豬和肉豬)、反芻動(dòng)物、馬、家禽等。
III.式(I-III)的陽(yáng)離子取代的苯并呋喃的一般合成方法以下介紹的合成方法代表制備本發(fā)明公開(kāi)化合物的新方法。該方法在以下介紹的路線中進(jìn)行了概述并在實(shí)施例中詳細(xì)描述。本文還記載了對(duì)新化合物的描述和分析。
在本發(fā)明主題的一些具體實(shí)施方案中，公開(kāi)了一種合成式(I)的不對(duì)稱苯并呋喃二脒的方法。在本發(fā)明主題的一些具體實(shí)施方案中，公開(kāi)了一種合成式(II)的含2-芳基苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物的方法。在本發(fā)明主題的一些具體實(shí)施方案中，公開(kāi)了一種合成式(III)的雙苯并呋喃二脒的方法。
A.含亞甲基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(1-7)的一般合成方法(i)雙苯并呋喃甲酮(82，83)的合成方法參照路線1，雙苯并呋喃甲酮(82，83)是由以下方法合成(a)將適當(dāng)?shù)匿宕u基苯甲醛(80，81)溶于無(wú)水丁酮中，形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物回流30分鐘；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻；(d)將1，3-二氯丙酮的無(wú)水丁酮溶液加入到第一種反應(yīng)混合物中形成第二種反應(yīng)混合物；(e)將第二種反應(yīng)混合物回流4小時(shí)；(f)將第二種反應(yīng)混合物冷卻；(g)將第二種反應(yīng)混合物過(guò)濾；(h)將第二種反應(yīng)混合物濃縮形成殘余物；以及(i)以CHCl3對(duì)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶形成所需的雙苯并呋喃甲酮(82，83)。
(ii)雙-苯并呋喃甲烷(84，85)的合成方法仍舊參照路線1，雙-苯并呋喃甲烷(84，85)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將氯化鋁溶于無(wú)水乙醚中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)在惰性氣體下將第一種反應(yīng)混合物加入到氫化鋁鋰在無(wú)水乙醚的攪拌下的混懸液中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)碾p-苯并呋喃甲酮(82，83)加入到第二種反應(yīng)混合物以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)將第三種反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)；(e)將無(wú)水HCl加入到第三種反應(yīng)混合物中以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)用乙醚萃取第四種反應(yīng)混合物以形成乙醚溶液；(g)干燥乙醚溶液；以及(h)將乙醚溶液濃縮以形成所需的雙-苯并呋喃甲烷(84，85)。
(iii)雙苯并呋喃甲烷二腈(Carbodinitrile)(86，87)合成方法仍參照路線1，雙苯并呋喃甲烷二腈(86，87)是通過(guò)下列方法合成(a)將適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃甲烷(84，85)與CuCN的無(wú)水喹啉溶液混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物回流兩小時(shí)；(c)將第一種反應(yīng)混合物倒入2M HCl溶液中形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將第二種反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)形成沉淀；(e)將沉淀過(guò)濾；(f)干燥沉淀；(g)將該沉淀混懸在氯苯中形成第三種反應(yīng)混合物；(h)將第三種反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)；(i)將不溶性原料分離得到濾液；(j)將濾液濃縮形成殘余物；以及(k)通過(guò)柱色譜純化殘余物得到所需的雙苯并呋喃甲烷二腈(86，87)。
(iv)含亞甲基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(1-7)的合成方法仍參照路線1，含亞甲基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(1-7)是由適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃甲烷二腈(86-88)通過(guò)下列方法合成(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水乙醇混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物用無(wú)水HCl氣體飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃甲烷二腈(86-88)加入至第二種反應(yīng)混合物中形成第三種反應(yīng)混合物；(d)用無(wú)水乙醚稀釋第三種反應(yīng)混合物形成二亞胺酸酯；(e)在惰性氣體下收集二亞胺酸酯；(f)用乙醚洗滌二亞胺酸酯；(g)干燥二亞胺酸酯；(h)將該二亞胺酸酯混懸在無(wú)水乙醇形成第四種反應(yīng)混合物；(i)用適宜的胺將第四種反應(yīng)混合物飽和形成第五種反應(yīng)混合物；(j)用乙醚將第五種反應(yīng)混合物稀釋；(k)將稀釋的反應(yīng)混合物冷卻形成沉淀；(l)收集沉淀；(m)用乙醚洗滌沉淀；(n)干燥沉淀；以及(o)用HCl水溶液將沉淀重結(jié)晶以形成所需的雙苯并呋喃二脒(1-7)的二鹽酸鹽。
B.含亞乙基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(8-13)的一般合成方法(i)苯并呋喃甲酸酯(95-102)的合成方法參照路線2，甲基-(羥基丙基)苯并呋喃甲酸酯(95-96)是通過(guò)下列方法合成(a)將適當(dāng)?shù)募谆?羥基碘苯甲酸酯(93，94)與4-戊炔-1-醇以及氧化亞銅(I)的無(wú)水吡啶溶液混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(d)將冷卻的第一種反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋以形成第二種反應(yīng)混合物；(e)過(guò)濾第二種反應(yīng)混合物；(f)將第二種反應(yīng)混合物濃縮以形成殘余物；(g)將殘余物溶解在EtOAc中形成溶液；(h)用HCl洗滌該溶液形成洗滌過(guò)的溶液(washed solution)；(i)用鹽水洗滌該洗滌過(guò)的溶液以形成第二種洗滌過(guò)的溶液；(j)用Na2SO4干燥第二種洗滌過(guò)的溶液；(k)過(guò)濾經(jīng)干燥的第二種洗滌過(guò)的溶液；(l)將過(guò)濾的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行干燥；(m)通過(guò)柱色譜將濃縮的第二種洗滌過(guò)的溶液純化；以及(n)在己烷/乙醚中對(duì)純化的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行重結(jié)晶以得到所需的甲基-(羥基丙基)苯并呋喃甲酸酯(95，96)。
仍舊參照路線2，甲基-(甲?；一?苯并呋喃甲酸酯(97，98)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)在氬氣下將草酰氯的CH2Cl2溶液置于反應(yīng)燒瓶中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至-70℃；(c)滴加DMSO和無(wú)水CH2Cl2的混合物以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)加入適當(dāng)?shù)募谆?(羥基丙基)苯并呋喃甲酸酯(95，96)的CH2Cl2溶液以形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將第三種反應(yīng)混合物在-70℃攪拌60分鐘；(f)在-60℃下將三乙胺滴加至第三種反應(yīng)混合物中以形成第四種反應(yīng)混合物；(g)使第四種反應(yīng)混合物升至室溫；(h)將水加入至第四種反應(yīng)混合物中以形成第五種反應(yīng)混合物；(i)攪拌第五種反應(yīng)混合物；(j)分離第五種反應(yīng)混合物的有機(jī)層以形成第一種有機(jī)餾份；(k)用CH2Cl2萃取第五種反應(yīng)混合物的水層以形成第二種有機(jī)餾份；(l)將第一種和第二種有機(jī)餾分合并以形成合并的有機(jī)餾分；(m)用2M HCl洗滌合并的有機(jī)餾分以形成洗過(guò)的合并的有機(jī)餾分；(n)用Na2SO4干燥洗過(guò)的合并的有機(jī)餾分以形成干燥的合并的有機(jī)餾分；(o)濃縮干燥的合并的有機(jī)餾分以形成濃縮的合并的有機(jī)餾分；(p)通過(guò)柱色譜將濃縮的合并的有機(jī)餾分進(jìn)行純化以形成純化的合并有機(jī)餾分；以及(q)在EtOAc/己烷中對(duì)純化的合并的有機(jī)餾分進(jìn)行重結(jié)晶以形成所需的甲基-(甲?；一?苯并呋喃甲酸酯(97，98)。
仍舊參照路線2，甲基-(丁-3-炔基)苯并呋喃甲酸酯(99，100)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將二甲基-1-重氮-2-氧丙基膦酸酯與無(wú)水甲醇混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物加入至K2CO3的無(wú)水甲醇溶液中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)對(duì)第二種反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌直至完全轉(zhuǎn)化；(d)將第二種反應(yīng)混合物濃縮以形成殘余物；(e)用乙醚稀釋殘余物以形成稀釋的殘余物；(f)用水洗滌稀釋的殘余物以形成洗過(guò)的殘余物；(g)用CaCl2干燥洗過(guò)的殘余物以形成干燥的殘余物；(h)除去溶劑形成殘余物；以及(i)在EtOAc/己烷中對(duì)該殘余物進(jìn)行重結(jié)晶以形成適宜的甲基-(丁-3-炔基)苯并呋喃甲酸酯(99，100)。
仍舊參照路線2，甲基-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃甲酸酯(101，102)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)募谆?羥基碘代苯甲酸酯(93，94)與適當(dāng)?shù)募谆?(丁-3-炔基)苯并呋喃甲酸酯(99，100)以及氧化亞銅(I)在無(wú)水吡啶中相混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(d)將第一種反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋以形成第二種反應(yīng)混合物；(e)過(guò)濾第二種反應(yīng)混合物；(f)將第二種反應(yīng)混合物濃縮以形成殘余物；(g)將殘余物溶解在EtOAc中形成溶液；(h)用HCl洗滌該溶液形成洗滌過(guò)的溶液；(i)用鹽水洗滌該洗滌過(guò)的溶液以形成第二種洗滌過(guò)的溶液；(j)用Na2SO4干燥第二種洗滌過(guò)的溶液；(k)過(guò)濾第二種洗滌過(guò)的溶液；(l)將過(guò)濾的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行濃縮；(m)通過(guò)柱色譜將濃縮的第二種洗滌過(guò)的溶液純化；以及(n)在己烷/乙醚中對(duì)純化的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行重結(jié)晶以得到所需的甲基-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃甲酸酯(101，102)。
(ii)雙苯并呋喃二腈(103，104)的合成方法仍舊參照路線2，((氰基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃甲腈(103，104)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)在0℃向無(wú)水鄰-二甲苯中鼓入無(wú)水NH320分鐘以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)向第一種反應(yīng)混合物中加入2.0MAlMe3的甲苯溶液以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將NH3通入第二種反應(yīng)混合物中20分鐘以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)將第三種反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)；(e)將適當(dāng)?shù)募谆?(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃甲酸酯(101，102)加入到第三種反應(yīng)混合物中以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)使第四種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(g)用CHCl3稀釋第四種反應(yīng)混合物以形成稀釋的第四種反應(yīng)混合物；(h)劇烈攪拌下將水滴加至經(jīng)稀釋的第四種反應(yīng)混合物中以形成第五種反應(yīng)混合物；(i)從第五種反應(yīng)混合物濾除無(wú)機(jī)固體以形成有機(jī)濾液；(j)分離并濃縮有機(jī)濾液以形成殘余物；以及(k)通過(guò)柱色譜純化殘余物以形成所需的((氰基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃甲腈(103，104).
(iii)含亞乙基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(8-13)的合成方法仍舊參照路線2，含亞乙基連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(8-13)是由適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃二腈(103，104)通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水乙醇相混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)用無(wú)水HCl氣體將第一種反應(yīng)混合物飽和以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃二腈(103，104)加入到第二種反應(yīng)混合物中以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)用無(wú)水乙醚稀釋第三種反應(yīng)混合物以形成二亞胺酯；(e)在惰性氣體中收集二亞胺酯；(f)用乙醚洗滌二亞胺酯；(g)干燥二亞胺酯；(h)將二亞胺酯混懸在無(wú)水乙醇中以形成第四種反應(yīng)混合物；(i)用適宜的胺飽和第四種反應(yīng)混合物以形成第五種反應(yīng)混合物；(j)用乙醚稀釋第五種反應(yīng)混合物；(k)將稀釋的反應(yīng)混合物冷卻以形成沉淀；(l)收集沉淀；(m)用乙醚洗滌沉淀；(n)干燥沉淀；以及(o)用HCl水溶液對(duì)該沉淀進(jìn)行重結(jié)晶得到所需的雙苯并呋喃二脒的二鹽酸酸(8-13)。
C.含-(CH2)-連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(14-31)的合成方法(i)甲基-((甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲酸酯的合成方法(105-110)現(xiàn)在參照路線3，甲基-((甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲酸酯(105-110)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)募谆?羥基碘代苯甲酸酯(93，94)與適宜的二炔(alkadiyne)例如1，6-庚二炔、1，7-辛二炔、或1，8-壬二炔，以及氧化亞銅(I)在無(wú)水吡啶中混合以形成第一種反應(yīng)混合物，或者將適當(dāng)?shù)募谆?羥基碘代苯甲酸酯(93，94)與適宜的二炔如1，6-庚二炔、1，7-辛二炔、或1，8-壬二炔，與PdCl2(PPHX)2、CuI以及1，1，3，3-四甲基胍在N，N’-二甲基甲酰胺中混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(d)將第一種反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋以形成第二種反應(yīng)混合物；(e)過(guò)濾第二種反應(yīng)混合物；(f)將第二種反應(yīng)混合物濃縮以形成殘余物；(g)將殘余物溶解在EtOAc中形成溶液；(h)用HCl洗滌該溶液形成洗滌過(guò)的溶液；(i)用鹽水洗滌該洗滌過(guò)的溶液以形成第二種洗滌過(guò)的溶液；(j)用Na2SO4干燥第二種洗滌過(guò)的溶液；(k)過(guò)濾經(jīng)干燥的第二種洗滌過(guò)的溶液；(l)將過(guò)濾的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行濃縮；(m)通過(guò)柱色譜將濃縮的第二種洗滌過(guò)的溶液純化；以及(n)在己烷/乙醚中對(duì)純化的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行重結(jié)晶以得到所需的甲基-((甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲酸酯(105-110)。
(ii)((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈(111-116)的合成方法仍舊參照路線3，((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈(111-116)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)在0℃向無(wú)水鄰-二甲苯鼓入無(wú)水NH320分鐘以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)向第一種反應(yīng)混合物中加入2.0MAlMe3的甲苯溶液以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將NH3通入第二種反應(yīng)混合物中20分鐘以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)將第三種反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)；(e)將適當(dāng)?shù)募谆?((甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲酸酯(105-110)加入到第三種反應(yīng)混合物以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)使第四種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(g)用CHCl3稀釋第四種反應(yīng)混合物以形成稀釋的第四種反應(yīng)混合物；(h)劇烈攪拌下將水滴加至經(jīng)稀釋的第四種反應(yīng)混合物中以形成第五種反應(yīng)混合物；(i)從第五種反應(yīng)混合物中濾除無(wú)機(jī)固體以形成有機(jī)濾液；(j)分離并濃縮有機(jī)濾液以形成殘余物；以及(k)通過(guò)柱色譜純化殘余物以形成所需的((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈(111-116)。
(iii)含-(CH2)-連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(14-31)的合成方法仍舊參照路線3，含-(CH2)-連接基團(tuán)的式(III)的雙苯并呋喃二脒(14-31)是由適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃二腈(111-116)通過(guò)下列方法合成(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)和無(wú)水乙醇混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)用無(wú)水HCl氣體將第一種反應(yīng)混合物飽和以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃二腈(111-116)加入到第二種反應(yīng)混合物以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)用無(wú)水乙醚稀釋第三種反應(yīng)混合物以形成二亞胺酯；(e)在惰性氣體下收集二亞胺酯；(f)用乙醚洗滌二亞胺酯；(g)干燥二亞胺酯；(h)將二亞胺酯混懸在無(wú)水乙醇中以形成第四種反應(yīng)混合物；(i)用適宜的胺飽和第四種反應(yīng)混合物以形成第五種反應(yīng)混合物；(j)用乙醚稀釋第五種反應(yīng)混合物；(k)將稀釋的反應(yīng)混合物冷卻以形成沉淀；(l)收集沉淀；(m)用乙醚洗滌沉淀；(n)干燥沉淀；以及(o)用HCl水溶液對(duì)該沉淀進(jìn)行重結(jié)晶得到所需的雙苯并呋喃二脒(14-31)的鹽酸鹽。
D.式(I)的不對(duì)稱苯并呋喃二脒(32-79)的一般合成方法(i)(甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(120，123，124)和(甲氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯(121，122)的合成方法現(xiàn)在參照路線4，(甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(120，123，124)和(甲氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯(121，122)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)牧u基碘代苯甲酸酯(94)或適當(dāng)?shù)牧u基-碘代芐腈(117)和適當(dāng)?shù)募籽趸交胰?118，119)與氧化亞銅(I)在無(wú)水吡啶中混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(d)將第一種反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋以形成第二種反應(yīng)混合物；(e)過(guò)濾第二種反應(yīng)混合物；(f)將第二種反應(yīng)混合物濃縮以形成殘余物；(g)將殘余物溶解在EtOAc中形成溶液；(h)用HCl洗滌該溶液形成洗滌過(guò)的溶液；(i)用鹽水洗滌該洗滌過(guò)的溶液以形成第二種洗滌過(guò)的溶液；(j)用Na2SO4干燥第二種洗滌過(guò)的溶液；(k)過(guò)濾經(jīng)干燥的第二種洗滌過(guò)的溶液；(l)將過(guò)濾的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行濃縮；(m)通過(guò)柱色譜將濃縮的第二種洗滌過(guò)的溶液純化；以及(n)在己烷/乙醚中對(duì)純化的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行重結(jié)晶以得到所需的(甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(120)和(甲氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯(121，122)。
仍舊參照路線4，(甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(123，124)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)在0℃向無(wú)水鄰-二甲苯鼓入無(wú)水NH320分鐘以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)向第一種反應(yīng)混合物中加入2.0 MAlMe3的甲苯溶液以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將NH3通入第二種反應(yīng)混合物中20分鐘以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)將第三種反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)；(e)將適當(dāng)?shù)?甲氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯(121，122)加入到第三種反應(yīng)混合物以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)使第四種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(g)用CHCl3稀釋第四種反應(yīng)混合物以形成稀釋的第四種反應(yīng)混合物；(h)劇烈攪拌下將水滴加至經(jīng)稀釋的第四種反應(yīng)混合物中以形成第五種反應(yīng)混合物；(i)從第五種反應(yīng)混合物中濾除無(wú)機(jī)固體以形成有機(jī)濾液；(j)分離并濃縮有機(jī)濾液以形成殘余物；以及(k)通過(guò)柱色譜純化殘余物以形成所需的(甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(123，124)。
(ii)2-(羥基苯基)苯并呋喃甲腈(125，127，128)的合成方法仍舊參照路線4，2-(羥基苯基)苯并呋喃甲腈(125，127，128)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)在160-180℃下將適當(dāng)?shù)?甲氧基苯基)苯并呋喃甲腈(120，123，124)加入到熔融的吡啶鹽酸鹽中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物在180℃下攪拌一小時(shí)；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻；(d)用水和1M HCl稀釋第一種反應(yīng)混合物形成稀釋的第一種反應(yīng)混合物；(e)將稀釋的第一種反應(yīng)混合物攪拌30分鐘形成沉淀；(f)分離沉淀；(g)用1M HCl和水洗滌沉淀；(h)干燥洗過(guò)的沉淀形成殘余物；(i)通過(guò)快速色譜純化殘余物形成純化的殘余物；以及(j)將純化的殘余物進(jìn)行重結(jié)晶以形成所需的2-(羥基苯基)苯并呋喃甲腈(125，127，128)。
(iii)(4-氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈(133-148)的合成方法現(xiàn)在參照路線5，(4-氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈(133-148)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)?-(羥基苯基)苯并呋喃甲腈(125-128)與K2CO3在無(wú)水DMF中混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物加熱至60℃；(c)將適當(dāng)?shù)?溴代烷氧基)芐腈(129-132)加入到第一種反應(yīng)混合物中形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將第二種反應(yīng)混合物維持在80-100℃過(guò)夜；(e)將第二種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(f)將第二種反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌30分鐘形成沉淀；(g)經(jīng)過(guò)濾分離沉淀；(h)用水和乙醇洗滌分離的沉淀；(i)干燥經(jīng)洗滌的沉淀；以及(j)用DMF和乙醇的混合液對(duì)經(jīng)洗滌的沉淀進(jìn)行重結(jié)晶得到所需的(4-氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈(133-148)。
(iv)式(I)的不對(duì)稱苯并呋喃二脒(32-79)的合成方法現(xiàn)在參照路線5，式I的不對(duì)稱苯并呋喃二脒(32-79)是由適當(dāng)?shù)碾p苯并呋喃二腈通過(guò)下列方法合成(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水乙醇混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)用無(wú)水HCl氣體飽和第一種反應(yīng)混合物以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)?4-氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈(133-148)加入到第二種反應(yīng)混合物中以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)用無(wú)水乙醚稀釋第三種反應(yīng)混合物形成二亞胺酯；(e)在惰性氣體下收集二亞胺酯；(f)用乙醚洗滌二亞胺酯；(g)干燥二亞胺酯；(h)將二亞胺酯混懸在無(wú)水乙醇中以形成第四種反應(yīng)混合物；(i)用適宜的胺飽和第四種反應(yīng)混合物以形成第五種反應(yīng)混合物；(j)用乙醚稀釋第五種反應(yīng)混合物；(k)將稀釋的反應(yīng)混合物冷卻以形成沉淀；(l)收集沉淀；(m)用乙醚洗滌沉淀；(n)干燥沉淀；以及(o)用HCl水溶液對(duì)該沉淀進(jìn)行重結(jié)晶得到所需的式(I)的不對(duì)稱苯并呋喃二脒(32-79)的二鹽酸鹽。
E.通式(II)的含2-芳基苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物(163-177)的一般合成方法(i)(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(151，152)、(甲基-氧羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯(155，156)及((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲醛(160)的合成方法現(xiàn)在參照路線6，(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(151，152)、(甲基-氧羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯(155，156)及((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲醛(160)是通過(guò)下列方法來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)牧u基-碘苯甲酸酯(94)、適當(dāng)?shù)牧u基-碘芐腈(117)或適當(dāng)?shù)牧u基甲氧基碘化苯甲醛(159)和適當(dāng)?shù)那杌交胰?149，150)或適當(dāng)?shù)囊胰不郊姿狨?153，154)與氧化亞銅(I)在無(wú)水吡啶中混合得到第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜；(c)將第一種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(d)將第一種反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋形成第二種反應(yīng)混合物；(e)將第二種反應(yīng)混合物過(guò)濾；(f)將第二種反應(yīng)混合物濃縮形成殘余物；(g)將殘余物溶解在EtOAc中形成溶液；(h)用HCl洗滌該溶液形成洗滌過(guò)的溶液；(i)用鹽水洗滌該洗滌過(guò)的溶液以形成第二種洗滌過(guò)的溶液；(j)用Na2SO4干燥第二種洗滌過(guò)的溶液；(k)過(guò)濾經(jīng)干燥的第二種洗滌過(guò)的溶液；(l)將過(guò)濾的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行濃縮；(m)通過(guò)柱色譜將濃縮的第二種洗滌過(guò)的溶液純化；以及(n)在己烷/乙醚中對(duì)純化的第二種洗滌過(guò)的溶液進(jìn)行重結(jié)晶以得到所需的(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(151，152)、(甲基-氧羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯(155，156)或((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲醛(160)。
(ii)(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(157，158)的合成方法仍舊參照路線6，(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(157，158)是由適當(dāng)?shù)?甲基-氧羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯(155，156)通過(guò)下列方法進(jìn)行合成(a)于0℃將無(wú)水NH3通入無(wú)水鄰二甲苯中20分鐘以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將2.0M AlMe3的甲苯溶液加入到第一種反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將NH3通入第二種反應(yīng)混合物中20分鐘以形成第三種反應(yīng)混合物；(d)于室溫下將第三種反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)；(e)將適當(dāng)?shù)?甲基-氧羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯(155，156)加入到第三種反應(yīng)混合物中以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)將第四種反應(yīng)混合物冷卻至室溫；(g)用CHCl3稀釋第四種反應(yīng)混合物以形成稀釋的第四種反應(yīng)混合物；(h)劇烈攪拌下將水滴加至稀釋的第四種反應(yīng)混合物中以形成第五種反應(yīng)混合物；(i)從第五種反應(yīng)混合物中濾除無(wú)機(jī)固體以形成有機(jī)濾液；(j)分離并濃縮有機(jī)濾液以形成殘余物；以及(k)通過(guò)柱色譜純化殘余物以形成所需的(氰基苯基)苯并呋喃甲腈(157，158)。
(iii)((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲腈(162)的合成方法仍舊參照路線6，((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲腈(162)通過(guò)下列方法進(jìn)行合成(a)將適當(dāng)?shù)?(氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲醛(160)和羥胺加入到160-180℃下的熔融的吡啶鹽酸鹽中形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物于180℃攪拌3hr；(c)冷卻第一種反應(yīng)混合物；(d)用水和1M HCl稀釋第一種反應(yīng)混合物形成稀釋的第一種反應(yīng)混合物；(e)將稀釋的第一種反應(yīng)混合物攪拌30分鐘以形成沉淀；(f)分離該沉淀；(g)用1M HCl和水洗滌沉淀；(h)將洗滌的沉淀干燥以形成殘余物；(i)經(jīng)快速色譜純化殘余物以形成純的殘余物；以及(j)將純化的殘余物重結(jié)晶以形成適當(dāng)?shù)募纂?161)。然后將甲肟(161)加入到AC2O溶液中并回流過(guò)夜以形成((氰基苯基)甲氧基)苯并呋喃甲腈(162)。
(iv)通式(II)的含2-芳基苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物(163-177)的合成方法仍舊參照路線6，通式(II)的含2-芳基苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物(163-177)是由適當(dāng)?shù)?氰基苯基)苯并呋喃甲腈(151，152，157，158，162)通過(guò)下列方法合成(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)和無(wú)水乙醇相混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)用無(wú)水HCl氣體將第一種反應(yīng)混合物飽和以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將適當(dāng)?shù)?氰基苯基)苯并呋喃甲腈(151，152，157，158，162)加入到第二種反應(yīng)混合物中形成第三種反應(yīng)混合物；(d)用無(wú)水乙醚稀釋第三種反應(yīng)混合物以形成二亞胺酯；(e)于惰性氣體下收集二亞胺酯；(f)用乙醚洗滌二亞胺酯；(g)將二亞胺酯干燥；(h)將二亞胺酯混懸于無(wú)水乙醇中形成第四種反應(yīng)混合物；(i)將第四種反應(yīng)混合物用適宜的胺飽和以形成第五種反應(yīng)混合物；(j)用乙醚稀釋第五種反應(yīng)混合物；(k)冷卻經(jīng)稀釋的反應(yīng)混合物以形成沉淀；(l)收集沉淀；(m)用乙醚洗滌沉淀；(n)干燥沉淀；以及(o)用HCl水溶液對(duì)沉淀進(jìn)行重結(jié)晶以形成預(yù)期的通式(II)的含2-芳基苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物(163-177)的二鹽酸鹽。
F.通式(I-III)的雙-偕胺肟(178、180、182、183、184-186)的一般合成方法參照路線7，雙-偕胺肟(178、180、182、183、184-186)是由適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽嫱ㄟ^(guò)下列方法合成(a)將叔丁醇鉀加入到NH2OH·HCl的無(wú)水DMSO溶液中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間；(c)將適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽婕尤氲降谝环N反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將第二種反應(yīng)混合物于室溫下攪拌四天；(e)將第二種反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌一個(gè)小時(shí)以形成沉淀；(f)過(guò)濾沉淀；(g)用水和乙醇洗滌該沉淀；(h)將經(jīng)洗滌的沉淀干燥；以及(i)將經(jīng)洗滌的沉淀從DMF-EtOH-HCl水溶液的混合物中重結(jié)晶以形成所需的雙-偕胺肟(178、180、182、183、184-86)。
G.通式(I-III)的雙-甲基偕胺肟(179，181，187-189)的一般合成方法仍舊參照路線7，雙-甲基偕胺肟(179，181，187-189)是由適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽纂咄ㄟ^(guò)下列方法合成(a)將NaOH水溶液加入到適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽纂叩臄嚢柘碌腄MSO溶液中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)冷卻第一種反應(yīng)混合物；(c)將硫酸二甲酯加入到冷卻的第一種反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將第二種反應(yīng)混合物于0℃下攪拌四小時(shí)然后于室溫下攪拌過(guò)夜；(e)用水稀釋第二種反應(yīng)混合物以形成沉淀；(f)分離沉淀；(g)通過(guò)柱色譜純化沉淀；以及(h)將殘余物從HCl水溶液中重結(jié)晶以形成所需的雙-甲基偕胺肟(179、181、187-189)。
H.按照Pinner方法合成通式(III)的雙-偕胺肟(190)和雙-甲基偕胺肟(191，193)的合成方法仍舊參照路線7，雙-偕胺肟(190)和雙-甲基偕胺肟(191，193)是由適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽?103，115)通過(guò)下列方法合成(a)于0℃下，用無(wú)水HCl氣體飽和新蒸的乙醇和1，4-二氧六環(huán)的混合物以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將適當(dāng)?shù)谋讲⑦秽?103，115)加入到第一種反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)于室溫下將第二種反應(yīng)混合物攪拌兩天；(d)用無(wú)水乙醚稀釋攪拌下的第二種反應(yīng)混合物以形成稀釋的第二種反應(yīng)混合物；(e)將經(jīng)稀釋的第二種反應(yīng)混合物放置于制冷器中三小時(shí)以形成亞胺酯沉淀；(f)過(guò)濾亞胺酯沉淀以形成亞胺酯殘余物；(g)干燥亞胺酯殘余物；以及(h)將經(jīng)干燥的亞胺酯殘余物分為兩部分。
雙-偕胺肟(190)和雙-甲基偕胺肟(191，193)是由亞胺酯殘余物通過(guò)將亞胺酯殘余物立即與羥胺和甲基羥胺反應(yīng)來(lái)合成(a)將適當(dāng)?shù)牧u胺鹽酸鹽溶于NaOMe的MeOH溶液中以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將亞胺酯粗品加入到第一種反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將第二種反應(yīng)混合物于室溫下攪拌兩天以形成反應(yīng)產(chǎn)物；(d)用制備HPLC純化反應(yīng)產(chǎn)物；以及(e)用HCl水溶液將經(jīng)純化的反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為HCl鹽以形成預(yù)期的雙-偕胺肟(190)和雙-甲基偕胺肟(191，193)的鹽。
IV.新化合物A.通式(I)的化合物此處所述的是通式(I)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
B.通式(II)的化合物此處所述的是通式(II)的化合物 其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
C.通式(III)的化合物此處所述的是通式(III)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
D.前藥在代表性的具體實(shí)施方案中，此處公開(kāi)的化合物為前藥。前藥是指在向接受者給藥時(shí)能夠(直接或間接)提供本發(fā)明主題化合物或其抑制活性的代謝物或殘余物的化合物。例如，當(dāng)將前藥向個(gè)體給藥時(shí)，這些化合物能夠(例如通過(guò)使經(jīng)口服給藥的化合物更易吸收入血)提高本發(fā)明主題化合物的生物利用度，或者相對(duì)于代謝物種而言可以改善母體化合物向生物隔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))中的傳遞。實(shí)施例中提供的許多化合物(如，化合物178-193)為前藥。
E.藥物學(xué)可接受的鹽此外，所述活性化合物可作為藥物學(xué)可接受的鹽來(lái)給藥。這種鹽包括葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、以及鹽酸鹽。通常，此處所述的化合物的鹽通?？梢酝ㄟ^(guò)將兩當(dāng)量的堿性化合物與所需的酸在溶液中反應(yīng)制備。當(dāng)反應(yīng)完成之后，可以通過(guò)加入適量的該鹽不能溶于其中的溶劑而使所述鹽自溶液中結(jié)晶。在特定的具體實(shí)施方案中，該藥物學(xué)可接受的鹽為鹽酸鹽。
V.藥物組合物通式(I)、(II)和(III)的化合物、其藥物學(xué)可接受的鹽、通式(I)、(II)和(III)的化合物的相應(yīng)的前藥及其藥物學(xué)可接受的鹽在此處都稱之為“活性化合物”。此處還提供了包含上述活性化合物的藥物組合物。這些藥物組合物包含在藥物學(xué)可接受的載體中的此處所述的活性化合物。如以下所詳述，藥物組合物可以制備用于口服、靜脈內(nèi)或氣霧劑給藥。同樣，本發(fā)明主題提供了一種能夠復(fù)溶形成藥物學(xué)可接受的用于如通過(guò)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給藥的組合物的經(jīng)凍干的活性化合物。
任何具體的活性化合物的治療有效劑量的應(yīng)用均在此處所述具體實(shí)施方案的范圍內(nèi)，該治療有效劑量在化合物與化合物之間、患者與患者之間將稍有不同，并將取決于患者的狀態(tài)以及給藥途徑。一般說(shuō)來(lái)，包括使用鹽的情況，約0.1mg/kg至約50mg/kg的劑量將具有治療效力，所有重量基于活性化合物的重量計(jì)算。包括使用鹽的情況，在高劑量水平涉及的毒性可以限制靜脈內(nèi)劑量至低水平，如最高為約10mg/kg，所有重量基于活性堿的重量計(jì)算。口服給藥可以使用約10mg/kg至約50mg/kg的劑量。代表性地，肌肉內(nèi)注射可以使用約0.5mg/kg至5mg/kg的劑量。在一些具體實(shí)施方案中，劑量為1μmol/kg至50μmol/kg。在一些具體實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)或口服給藥的劑量為22μmol/kg至33μmol/kg的化合物。治療的持續(xù)時(shí)間代表性地為在二至三周內(nèi)或者直至癥狀得以基本控制之前每天一次。可預(yù)防性地應(yīng)用以低頻率給藥的低劑量以預(yù)防或減少感染復(fù)發(fā)的發(fā)病率。
根據(jù)本發(fā)明方法，此處所述的藥物活性化合物可以作為固體或液體通過(guò)口服給藥，或者作為溶液、混懸劑或乳劑通過(guò)肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥?；蛘?，該化合物或鹽可以作為脂質(zhì)體混懸液通過(guò)吸入、靜脈內(nèi)、或肌肉內(nèi)給藥。當(dāng)通過(guò)吸入給藥時(shí)，該活性化合物或鹽應(yīng)該采用粒徑約為0.5微米至約5微米、優(yōu)選為約1微米至約2微米的多固體顆粒(plurality ofsolid particles)或多液滴(plurality of droplets)的形式。
適于靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射的藥物組合物是此處提供的進(jìn)一步的具體實(shí)施方案。該藥物組合物包含在任意藥物學(xué)可接受的載體中的此處所述的通式(I)、(II)和(III)的的化合物、此處所述的前藥或它們的藥物學(xué)可接受的鹽。如果需要溶液，水是對(duì)于水溶性化合物或鹽優(yōu)先選擇的載體。對(duì)于水溶性化合物或鹽，有機(jī)載體如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它們的混合物可以是適宜的。在后一種情況下，所述有機(jī)載體可含有大量的(substantial)水。在任一情況下的溶液均可隨后以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適當(dāng)方法、通常通過(guò)0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)行滅菌。經(jīng)滅菌之后，將該溶液分裝(dispensed)于適當(dāng)?shù)娜萜髦校绯嵩牟Ａ∑?。?dāng)然，分裝優(yōu)選為通過(guò)無(wú)菌的方法進(jìn)行。然后將已滅菌的封閉物置于小瓶上，并且如果需要可將小瓶?jī)?nèi)容物進(jìn)行凍干。
除了通式(I)、(II)和(III)的化合物或它們的鹽或前藥之外，所述藥物組合物可含有其它添加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑。具體而言，可用的pH調(diào)節(jié)劑包括酸如鹽酸、堿或緩沖劑如乳酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、或葡萄糖酸鈉。此外，所述組合物可含有抗微生物防腐劑?？捎玫目刮⑸锓栏瘎┌▽?duì)苯甲酸甲酯、對(duì)苯甲酸丙酯和芐醇。當(dāng)該組合物置于設(shè)計(jì)為多劑量使用的小瓶中時(shí)通常使用抗微生物防腐劑。此處所述的藥物組合物可以使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行凍干。
在此處所述的主題的另一方面，本發(fā)明提供一種含有通式(I)、(II)和(III)的化合物或它們的鹽的為在密封容器中的單位劑量形式的可注射的、穩(wěn)定的、滅菌組合物。所述化合物或鹽是以凍干物形式提供，它可以利用適當(dāng)?shù)乃幬飳W(xué)可接受的載體復(fù)溶以生成適于將它們向個(gè)體注射的液體組合物。所述單位劑量形式通常包含約10mg至約10克的所述化合物鹽。當(dāng)該化合物或鹽基本上不溶于水時(shí)，可以使用足以將所述化合物或鹽在含水載體中乳化的量的生理學(xué)可接受的足量的乳化劑。一種這樣的可用的乳化劑為磷脂酰膽堿。
其它藥物組合物，如水基乳劑(aqueous base emulsions)，可以由此處所述的水不溶性化合物或它們的鹽制備。在這種情況下，該組合物將包含足夠量的藥物學(xué)可接受的乳化劑以乳化所需量的化合物或其鹽。特別適用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
此處提供的附加的具體實(shí)施方案包括此處所述的活性化合物的脂質(zhì)體組合物。制備脂質(zhì)體混懸液的技術(shù)為本領(lǐng)域所知。當(dāng)該化合物為水溶性的鹽時(shí)，使用常規(guī)的脂質(zhì)體技術(shù)，可將其包入脂質(zhì)囊(lipid vesicle)中。在這種情況下，由于活性化合物的水溶性，該活性化合物將基本被夾帶(entrained)于脂質(zhì)體的親水性中心或核心中。所采用的脂質(zhì)層可為任意常規(guī)的組成并且可以含有膽固醇或可不含膽固醇。當(dāng)所關(guān)注的活性化合物為水不溶性時(shí)，再次使用常規(guī)的脂質(zhì)體制備技術(shù)可將該鹽基本夾帶于形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂質(zhì)雙層中。在任一種情況下，例如通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)的超聲及勻化技術(shù)可以減小生成的脂質(zhì)體的尺寸。
此處公開(kāi)的含活性化合物的脂質(zhì)體組合物可被凍干以制備凍干組合物，該凍干制劑可以使用藥物學(xué)可接受的載體如水復(fù)溶以重新形成脂質(zhì)體混懸液。
本發(fā)明還提供了適于作為氣霧劑通過(guò)吸入給藥的藥物組合物。這些組合物含有此處所述的所需化合物或其鹽的溶液或混懸液或該化合物或鹽的多固體顆粒。所需組合物可以置于小室中并經(jīng)霧化。霧化可以通過(guò)壓縮空氣或通過(guò)超聲能來(lái)完成以形成含有該化合物或鹽的多液滴或多固體微粒。該液滴或固體顆粒具有范圍從約0.5微米至約10微米、更優(yōu)選為約0.5微米至約5微米的粒徑。該固體顆?？梢酝ㄟ^(guò)以本領(lǐng)域熟知的適當(dāng)?shù)姆绞饺缥⒎刍瘉?lái)處理固體化合物或其鹽而得到。更優(yōu)選地，該固體顆?；蛞旱蔚牧綖榧s1微米至約2微米。從這方面來(lái)說(shuō)，市售的噴霧器可以用于該目的。該化合物可以采用美國(guó)專利No.5,628,984中所述的方式通過(guò)可吸入顆粒的氣溶膠混懸劑(aerosol suspension)給藥，其公開(kāi)內(nèi)容全文并入此處作為參考。
當(dāng)所述藥物組合物適于作為液體形式的氣霧劑給藥時(shí)，該組合物將含有于包括水的載體中的水溶性化合物?？梢源嬖诳沙浞纸档徒M合物表面張力的表面活性劑以在進(jìn)行霧化時(shí)形成所需粒徑范圍內(nèi)的液滴。
正如所指出的，本發(fā)明提供了水溶性和水不溶性活性化合物。在本說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)“水溶性的”是用于定義可以約50mg/mL或更多的量溶于水中的任何組分。同樣，在本發(fā)明主題中所使用的術(shù)語(yǔ)“水不溶性”是用于定義在水中具有小于20mg/mL溶解度的任何組分。某些應(yīng)用可能需要水溶性化合物或鹽，而其它應(yīng)用則可能同樣需要水不溶性化合物或鹽。
實(shí)施例提供下列實(shí)施例用以闡明本發(fā)明主題的實(shí)施方式。下列實(shí)施例的某些方面是根據(jù)已發(fā)現(xiàn)或預(yù)期在本發(fā)明主題的實(shí)施中起良好作用的技術(shù)和方法來(lái)描述?？紤]到本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容以及本領(lǐng)域的總體技術(shù)水平，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，下列實(shí)施例目的僅僅是示例性的并且可以進(jìn)行許多改變、改良及變化而不偏離本發(fā)明主題的范圍。
實(shí)施例1-8的方法和材料所有的商品化學(xué)藥品及溶劑都是試劑級(jí)并且除非另有說(shuō)明均未經(jīng)進(jìn)一步經(jīng)純化而使用。無(wú)水乙醇經(jīng)鎂蒸餾后立即使用。反應(yīng)通過(guò)TLC在0.25mm的硅膠板(Whatman UV254二氧化硅)上檢測(cè)或者通過(guò)配備ZorbaxSB C8 4.6×75mm 3.5微米柱作為固定相的分析型反相HPLC利用Hewlett-Packard 1090系列來(lái)檢測(cè)。利用二元溶劑系統(tǒng)，其中A相由甲酸(80mM)、甲酸銨(20mM)以及三乙胺(15mM)的100％水溶液組成而B(niǎo)相是由甲酸(80mM)、甲酸銨(20mM)以及三乙胺(15mM)的75％乙腈和25％水溶液組成。運(yùn)行下列程序方法A線性梯度0-30％溶劑B 6分鐘，然后30-75％的溶劑B 4分鐘，維持1分鐘。方法B線性梯度30-75％溶劑B 10分鐘，維持2分鐘。流速維持在1.5mL/分鐘。柱色譜和快速色譜是利用Fisher Davisil60A(200-425目)進(jìn)行。熔點(diǎn)是通過(guò)ThomasHoover(Uni-Melt)毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定并未校正。采用VarianGemini2000 NMR光譜儀(300MHz)記錄1H NMR譜，并且以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的ppm(δ)表示。除非另有說(shuō)明，以DMSO-d6作為溶劑，并采用了以下縮寫單峰(s)、雙峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、多重峰(m)、寬峰(br)。偶合常數(shù)(J值)是以赫茲的形式給出(Hz)。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，GA)，并且除非另有說(shuō)明否則均在理論值的0.4％之內(nèi)。采用安捷倫Aligent 1100質(zhì)譜以電噴霧電離來(lái)獲得低分辨質(zhì)譜。如果質(zhì)譜測(cè)量值是在準(zhǔn)確的同位素質(zhì)量的M+H的0.5pm范圍內(nèi)則該化合物可確定為與化學(xué)式相一致。
在分析型的反向HPLC上通過(guò)由1.5M的HCl水溶液/EtOH混合液重結(jié)晶得到，分離得到的最終化合物(1-79)的純度大于95％。如果需要，可以采用配備了PS-701餾分收集器、PS-215溶劑泵、50mL泵頭大小、UV-VIS ProStar 320檢測(cè)器(λ＝254nm)以及Dynamax-60A°(41×250mm)制備柱的自動(dòng)Varian ProStar色譜工作站來(lái)進(jìn)行制備反相HPLC。使用的洗脫液為A相甲酸(40mM)和甲酸銨(10mM)的100％水的溶液，而B(niǎo)相為甲酸(40mM)、甲酸銨(10mM)的75％乙腈和25％水的溶液。運(yùn)行的程序如下。方法C線性梯度0-100％溶劑B 35分鐘，維持5分鐘。流速恒定地維持在40mL/分鐘。將純化的餾分蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水，溶液在-78℃冷凍并在VirTisBenchTop 2K冷凍干燥機(jī)上，于45-70毫托下凍干兩次。作為游離堿，將所得的雙脒溶于乙醇中并用3M的HCl水溶液將之轉(zhuǎn)化為其HCl鹽。
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實(shí)施例1路線1 路線1的試劑和條件(a)1，3-二氯丙酮，K2CO3，2-丁酮，回流，4h；(b)AlCl3，LiAlH4，EtOEt，室溫，1h然后2N HCl；(c)CuCN，喹啉，回流，3h；(d)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl，1-3天；(e)適宜的胺，EtOH，1-4天。
實(shí)施例2路線2 路線2的試劑和條件(a)NaI，NaOH，MeOH，NaOCl水溶液(4％)然后Na2S2O3水溶液(10％)；(b)H2SO4，MeOH；(c)4-戊炔-1-醇，Cu2O，吡啶，100℃，15h；(d)2M草酰氯的CH2Cl2溶液，DMSO，CH2Cl2，-70℃，1h，然后NEt3；(e)二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯，K2CO3，MeOH；(f)93或94，Cu2O，吡啶，100℃，15h；(g)Me2AlNH2，鄰二甲苯，80-100℃，3h；(h)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl，1-3天；(i)適宜的胺，EtOH，1-4天。
實(shí)施例3路線3
路線3的試劑和條件(a)適宜的二炔，PdCl2(PPh3)2，CuI，1，1，3，3-四甲基胍，DMF，室溫或80℃，3-24h；(b)適宜的二炔，Cu2O，吡啶，100℃，15h；(c)Me2AlNH2，鄰二甲苯，80-100℃，3h；(d)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl，1-3天；(e)適宜的胺，EtOH，1-4天。
實(shí)施例4路線4 路線4的試劑和條件(a)Cu2O，吡啶，100℃，過(guò)夜；(b)Me2AlNH2，鄰二甲苯，110-120℃，3h；(c)吡啶鹽酸鹽，170-180℃，3h。
實(shí)施例5路線5 路線5的試劑和條件(a)125-128，K2CO3，DMF，80℃，過(guò)夜；(b)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl(氣體)；(c)適宜的胺，EtOH。
實(shí)施例6路線6 路線6的試劑和條件(a)Cu2O，吡啶，100℃，過(guò)夜；(b)Me2AlNH2，鄰二甲苯，110-120℃，3h；(c)NH2OH×HCl，吡啶，3h；(d)Ac2O，回流，過(guò)夜；(e)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl(氣體)；(f)適宜的胺，EtOH。
實(shí)施例7路線7 路線7的試劑和條件(a)叔丁醇鉀，NH2OH·HCl，DMSO；(b)DMS，DMSO，1MNaOH水溶液；(c)1，4-二氧六環(huán)，EtOH，HCl；(d)NH2OH或NH2OMe，EtOH。
雙脒的一般合成方法(1-79)2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-4-甲脒二鹽酸鹽(1)典型工藝于0℃下將置于配備有進(jìn)氣管、溫度計(jì)及干燥管的250mL三頸瓶中的無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(40mL)及無(wú)水EtOH(10mL)的混合物用HCl氣體進(jìn)行飽和。一次性加入2-((4-氰基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-4-甲腈(86)(1.42g，4.8mmol)，密封燒瓶并將混合物于室溫下攪拌直到通過(guò)HPLC檢測(cè)不到起始原料為止(1天)。將反應(yīng)混合物用無(wú)水乙醚稀釋并于氬氣下濾除二亞胺酯，用乙醚洗滌并于高真空下干燥得到2.11g(96％)產(chǎn)品，將其立即與適宜的胺進(jìn)行反應(yīng)。
將該二亞胺酯(0.70g，1.5mmol)混懸于用氨氣飽和的無(wú)水EtOH(19mL)中。將密封的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。該反應(yīng)過(guò)程用HPLC進(jìn)行監(jiān)控。4天后，用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并置于制冷器中過(guò)夜。通過(guò)真空過(guò)濾收集所得的沉淀，用乙醚洗滌并于高真空下干燥得到粗品0.45g(89％)，用1.5M HCl重結(jié)晶得到褐色固體1(0.14g，21％)mp 310-311℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(s，4H)，9.39(s，4H)，7.91(d，J＝8，2Hz，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.2，7.7Hz，4H)，7.00(s，2H)，4.65(s，2H)。HPLC(方法A)tR4.67分鐘(96.58面積％)。分析計(jì)算為(C19H16N4O2·2.2HCl·1.3H2O)C，H，N，Cl。
2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-4-甲脒二鹽酸鹽(2)褐色固體(0.06g，8％)mp 210℃(分解)(HCl/EtOH/乙醚(1/1))。1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(d，J＝8，6Hz，2H)，9.55(s，2H)，9.41(s，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，2H)，7.55(d，J＝7.1Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.7，7.1Hz，4H)，6.96(s，2H)，4.66(s，2H)，4.18(h，J＝6.0Hz，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，12H)。M/Z417.2(游離堿的MH+)。HPLC(方法A)tR6.29分鐘(96.37面積％)。分析計(jì)算為(C25H28N4O2·2HCl·1.5H2O·0.5C2H5OH)C，H，N，Cl。
雙(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷二鹽酸鹽(3)淺黃色固體(0.48g，69.6％)mp 333-335℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(s，4H)，7.98(d，J＝8，2Hz，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.2，7.7Hz，4H)，7.25(s，2H)，4.67(s，2H)，4.04(s，8H)。HPLC(方法A)tR4.67分鐘(98.19面積％)。分析計(jì)算為(C23H20N4O2·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(4)參見(jiàn)Dann，O.；Volz，G；Demant，E.；Pfeifer，W.；Bergen，G；Fick，H.；Walkenhorst，E.；Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zweiRingsystemen.Liebigs Ann.Chem.1973，1112-1140。黃色固體(0.18g，18.8％)mp212-214℃(文獻(xiàn)值201-206℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，4H)，9.16(s，4H)，8.15(d，J＝1.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.02(s，2H)，4.59(s，2H)。HPLC(方法A)tR4.93分鐘(95.38面積％)。分析計(jì)算為(C19H16N4O2·2HCl·0.6H2O)C，H，N，Cl。
2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(5)白色固體(0.75g，64.7％)mp 238-240℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(d，J＝7.8Hz，2H)，9.44(s，2H)，9.09(s，2H)，8.03(d，J＝1.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.00(s，2H)，4.59(s，2H)，4.08(h，J＝6.0Hz，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，12H)。HPLC(方法B)tR1.49分鐘(97.45面積％)。分析計(jì)算為(C25H28N4O2·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
雙(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷二鹽酸鹽(6)淺黃色固體(0.27g，25％)mp 233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，4H)，8.38(s，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，2H)，4.60(s，2H)，4.01(s，8H)。HPLC(方法A)tR5.83分鐘(99.63面積％)。分析計(jì)算為(C23H20N4O2·2HCl·1.1H2O)C，H，N，Cl。
雙(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷二鹽酸鹽(7)淺褐色固體(0.13g，50％)mp 341-343℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，4H)，8.40(s，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(s，2H)，4.66(s，2H)，4.01(s，8H)。HPLC(方法A)tR5.83分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C23H20N4O2·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(8)黃色固體(0.17g，32％)mp 356℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，4H)，9.10(s，4H)，8.06(s，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(s，2H)，3.34(s，4H)。HPLC(方法A)tR5.89分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C20H18N4O2·2HCl·1.3H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(9)白色固體(0.18g，29％)mp 350℃(分解)(1.5M HCl)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.54(d，J＝8.0Hz，2H)，9.41(s，2H)，9.06(s，2H)，7.95(d，J＝1.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，6.85(s，2H)，4.07(h，J＝6.0Hz，2H)，3.34(s，4H)，1.27(d，J＝6.0Hz，12H)。HPLC(方法A)tR5.41分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C26H30N4O2·2HCl)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(2-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(10)淺米色固體(0.25g，42.1％)mp366℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(S，4H)，8.29(s，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(S，2H)，4.04(s，8H)，3.34(s，4H)。HPLC(方法A)tR4.69分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C24H22N4O2·2HCl·1.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(11)參見(jiàn)Dann，O.；Char，H.；Grieβmeier，H.；Synthesen biskationischer，trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann.Chem.1982，1836-1869。淺黃色固體(0.12g，60％)mp362℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，4H)，9.15(s，4H)，8.10(d，J＝1.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，6.88(s，2H)，3.34(s，4H)。HPLC(方法A)tR5.53分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C20H18N4O2·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(12)淺黃色固體(0.13g，54.0％)mp 346℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(d，J＝8.2Hz，2H)，9.47(s，2H)，9.11(s，2H)，7.98(s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.86(s，2H)，4.10(h，J＝6.6Hz，2H)，3.34(s，4H)，1.29(d，J＝6.6Hz，12H)。HPLC(方法A)tR7.51分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C26H30N4O2·2Cl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(2-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(13)黃色固體(0.21g，84％)(EtOH/DMSO/3M HCl)mp＞360℃。1H NMR(DMSO-d6/D2O(2/1))δ8.14(d，J＝1.1Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，4.02(s，8H)，3.38(s，4H)。HPLC(方法A)tR7.51分鐘(96.89面積％)。分析計(jì)算為(C24H22N4O2·1.9HCl·H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(14)白色固體(0.47g，71.2％)mp 168-170℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，4H)，9.06(s，4H)，8.08(d，J＝1.6Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，8.8，1.6Hz，2H)，6.88(s，2H)，2.95(t，J＝7.1Hz，4H)，2.17(p，J＝7.1Hz，2H)。HPLC(方法B)tR1.31分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C21H20N4O2·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(15)白色固體(0.42g，53％)mp 195-197℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(d，J＝7.9Hz，2H)，9.45(s，2H)，9.13(s，2H)，7.98(s，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，8.8Hz，2H)，6.86(s，2H)，4.10(h，J＝6.6Hz，2H)，2.95(t，J＝7.1Hz，4H)，2.17(p，J＝7.1Hz，2H)。HPLC(方法B)tR2.52分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C27H32N4O2·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(16)白色固體(0.72g，97％)mp203-205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，4H)，8.32(d，J＝1.6Hz，2H)，8.12(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.78(d，8.8Hz，2H)，6.88(s，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，4H)，2.19(p，J＝7.1Hz，2H)。HPLC(方法A)tR7.25分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O2·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(17)淺黃色固體(0.56g，53％)mp＞300℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.42(s，4H)，9.21(s，4H)，8.11(s，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(s，2H)，2.97(t，J＝7.1Hz，4H)，2.18(p，J＝7.1Hz，2H)。HPLC(方法B)tR1.14分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C21H20N4O2·2HCl·0.3H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(18)白色固體(0.52g，41％)mp 289-291℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(d，J＝6.7Hz，2H)，9.42(s，2H)，9.06(s，2H)，7.97(s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(s，2H)，4.08(h，J＝6.04Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，4H)，2.20(p，J＝7.1，2H)，1.29(d，J＝6.04Hz，12H)。HPLC(方法B)tR2.33分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C27H32N4O2·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(19)白色固體(0.69g，59％)mp＞300℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，4H)，8.3 1(s，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，6.86(s，2H)，4.02(s，8H)，2.98(t，J＝6.6Hz，4H)，2.20(p，J＝6.6，2H)。HPLC(方法B)tR1.45分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O2·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(20)參見(jiàn)Dann，O.；Char，H.；Grieβmeier，H.；Synthesen biskationischer，trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen. Liebigs Ann. Chem. 1982，1836-1869。白色固體(0.13g，38％)mp 325-327℃(分解)(文獻(xiàn)值335℃(分解))(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，4H)，9.08(s，2H)，8.08(d，J＝1.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.82(s，2H)，2.91(br s，2H)，1.81(br s，2H)。HPLC(方法B)tR1.75分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H22N4O2·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(21)白色固體(0.17g，41％)mp 283-285℃(分解)(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(d，J＝8.2Hz，4H)，9.42(s，2H)，9.09(s，2H)，7.96(d，J＝1.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.80(s，2H)，4.08(p，J＝6.0Hz，2H)，2.91(br s，2H)，1.81(br s，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，12H)。HPLC(方法B)tR3.07分鐘(95.30面積％)。分析計(jì)算為(C28H34N4O2·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(22)白色固體(0.25g，63％)mp 323-324℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s，4H)，8.33(d，J＝1.6Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(s，2H)，4.01(s，8H)，2.91(br s，2H)，1.81(br s，2H)。HPLC(方法A)tR7.82分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O2·2HCl·2.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(23)白色固體(0.45g，73％)mp 328-330℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，4H)，9.14(s，4H)，8.09(s，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(s，2H)，2.93(br s，2H)，1.82(br s，2H)。HPLC(方法A)tR7.15分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H22N4O2·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(24)白色固體(0.37g，51％)mp 282-283℃(分解)(1.5M HCl/EtOH/乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，J＝7.3Hz，2H)，9.44(s，2H)，9.09(s，2H)，7.98(s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(s，2H)，4.08(h，J＝6.0Hz，2H)，2.93(br s，2H)，1.81(br s，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，12H)。HPLC(方法B)tR2.92分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C28H34N4O2·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(25)白色固體(0.37g，54％)mp343-345℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(s，4H)，8.28(s，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(s，2H)，4.02(s，8H)，2.94(br s，2H)，1.83(br s，2H)。HPLC(方法B)tR1.94分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O2·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(26)白色固體(0.40g，67％)mp 156-157℃(1.5M HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，4H)，9.14(br s，4H)，8.07(s，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，6.80(s，2H)，2.84(t，J＝7.7Hz，4H)，1.78(m，4H)，1.45(m，2H)。HPLC(方法B)tR2.29分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C23H24N4O2·2HCl·1.6H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(27)白色固體(0.20g，32％)mp 193-195℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(d，J＝7.0Hz，2H)，9.46(s，2H)，9.16(s，2H)，7.97(s，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，4.11(h，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，4H)，1.77(m，4H)，1.45(p，J＝5.5Hz，12H)。HPLC(方法A)tR8.57分鐘(97.68面積％)。分析計(jì)算為(C29H36N4O2·2Cl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(5-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(28)白色固體(0.22g，37％)mp155-157℃(1.5M HCl)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(s，4H)，8.28(d，J＝1.6Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(s，2H)，4.01(s，8H)，2.85(t，J＝7.1Hz，4H)，1.78(m，4H)，1.46(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.25分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O2·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(29)白色固體(0.25g，25.5％)mp 243-245℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，4H)，9.21(s，4H)，8.10(s，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，4H)，1.78(m，4H)，1.44(m，2H)。HPLC(方法B)tR2.06分鐘(95.75面積％)。分析計(jì)算為(C23H24N4O2·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(30)。白色固體(0.48g，39.7％)mp 193-195℃(分解)(1.5M HCl，i-PrOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，J＝7.0Hz，2H)，9.45(s，2H)，9.10(s，2H)，7.96(s，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，4.10(m，2H)，2.86(m，4H)，1.78(m，4H)，1.46(m，2H)，1，29(d，J＝6.0Hz，12H)。HPLC(方法B)tR3.47分鐘(96.74面積％)。分析計(jì)算為(C29H36N4O2·2HCl·1.3H2O)C，H，N，Cl。
4，5-二氫-2-(2-(5-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑二鹽酸鹽(31)白色固體(0.62g，48.8％)mp308-310℃(分解)(1.5M HCl，i-PrOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，4H)，8.31(s，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(s，2H)，4.02(s，8H)，2.87(t，J＝7.14Hz，4H)，1.79(m，4H)，1.45(m，2H)。HPLC(方法B)tR2.54分鐘(96.41面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O2·2HCl·1.5H2O·0.3i-PrOH)C，H，N，Cl。
2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(32)白色固體(0.23g，51％)mp 175-178℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(br s，2H)，9.22(br s，2H)，9.12(br s，2H)，8.94(br s，2H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.43(dd，J＝7.8和7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.36-4.16(m，4H)，2.30-2.18(m，2H)。HPLC(方法A)tR7.91分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O3·2HCl·1.4H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(33)白色固體(0.24g，47％)mp 205-208℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d，J＝8.2Hz，1H)，9.44(br s，1H)，9.38(d，J＝8.4Hz，1H)，9.26(br s，1H)，9.05(br s，1H)，8.87(br s，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.67(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.47(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.35-4.20(m，4H)，4.15-3.95(m，2H)，2.35-2.15(m，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)。HPLC(方法A)tR8.96分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H36N4O3·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(34)白色固體(0.12g，25％)mp193-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(br s，2H)，10.68(br s，2H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.46(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.35-4.20(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，2.35-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.35分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C29H28N4O3·2HCl·1.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(35)白色固體(0.14g，32％)mp 284-286℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(brs，2H)，9.28(br s，4H)，9.09(br s，2H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.46(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.25-4.05(m，4H)，2.05-1.85(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.28分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O3·2HCl·0.4H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(36)白色固體(0.12g，24％)mp 207-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(d，J＝8.0Hz，1H)，9.54(br s，1H)，9.43(d，J＝8.0Hz，1H)，9.35(br s，1H)，9.21(br s，1H)，9.03(br s，1H)，8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.46(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.25-4.10(m，4H)，4.20-4.00(m，2H)，2.05-1.85(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.27分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C32H38N4O3·2HCl·0.6EtOH·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(37)白色固體(0.16g，33％)mp190-195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(br s，2H)，10.64(br s，2H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，4.25-4.15(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，2.05-1.85(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.64分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C30H30N4O3·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(38)白色固體(0.24g，27％)mp 165-168℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(br s，2H)，9.19(br s，2H)，9.09(br s，2H)，8.92(br s，2H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，4.25-4.05(m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.85-1.75(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.62分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O3·2HCl·1.9H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(39)白色固體(0.12g，24％)mp 225-227℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.0Hz，1H)，9.53(br s，1H)，9.42(d，J＝8.0Hz，1H)，9.33(br s，1H)，9.20(br s，1H)，9.01(br s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.25-4.00(m，6H)，1.95-1.80(m，4H)，1.75-1.55(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.59分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C33H40N4O3·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(40)微黃色固體(0.12g，13％)mp180-182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(br s，2H)，10.66(br s，2H)，8.49(br s，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.42(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.25-4.05(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.94分鐘(97.92面積％)。分析計(jì)算為(C31H32N4O3·2HCl·1.4H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(41)白色固體(0.13g，30％)mp 208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.47(br s，2H)，9.26(br s，4H)，9.05(br s，2H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，4.15-4.05(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.92分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H30N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(42)白色固體(0.15g，31％)mp 224-227℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.66(d，J＝8.0Hz，1H)，9.53(br s，1H)，9.42(d，J＝8.0Hz，1H)，9.34(br s，1H)，9.21(br s，1H)，9.02(br s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，4.25-4.00(m，6H)，1.85-1.70(m，4H)，1.60-1.45(m，4H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4 Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.93分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C34H42N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑(43)白色固體(0.11g，23％)mp 178-182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(br s，2H)，10.64(br s，2H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.18-4.05(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，1.85-1.70(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法A)tR9.35分鐘(98.44面積％)。分析計(jì)算為(C32H34N4O3·2HCl·1.3H2O)，H，N，Cl。
2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(44)微黃色固體(0.20g，49％)mp 287-289℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(brs，2H)，9.23(br s，2H)9.15(br s，2H)，8.99(br s，2H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，3H)，7.74(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，4.33-4.20(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR7.76分鐘(98.48面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(45)白色固體(0.21g，44％)mp 301-302℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d，J＝8.8Hz，1H)，9.46(br s，1H)，9.41(d，J＝8.5Hz，1H)，9.30(br s，1H)，9.11(br s，1H)，8.96(br s，1H)，8.03(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30-4.20(m，4H)，4.20-3.97(m，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)。HPLC(方法A)tR8.80分鐘(99.17面積％)。分析計(jì)算為(C31H36N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(46)白色固體(0.24g，54％)mp262-263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(br s，2H)，10.57(br s，2H)，8.38(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40-4.20(m，4H)，4.03(s，4H)，3.96(s，4H)，2.30-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.14分鐘(99.24面積％)。分析計(jì)算為(C29H28N4O3·2HCl·1.5EtOH·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(47)白色固體(0.20g，23％)mp 310℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(br s，2H)，9.23(br s，2H)，9.14(br s，2H)，8.98(br s，2H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90-7.78(m，3H)，7.74(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，4.36-4.10(m，4H)，2.10-1.80(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.19分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O3·2HCl·0.9H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(48)白色固體(0.26g，25％)mp 305℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d，J＝8.8Hz，1H)，9.46(br s，1H)，9.40(d，J＝8.5Hz，1H)，9.29(br s，1H)，9.10(br s，1H)，8.94(br s，1H)，8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25-3.95(m，6H)，2.00-1.85(m，4H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.22分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C32H38N4O3·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(49)白色固體(0.39g，40％)mp291-293℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(br s，2H)，10.52(br s，2H)，8.36(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96-7.85(m，4H)，7.52(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，4.25-4.05(m，4H)，4.03(s，4H)，3.96(s，4H)，1.98-1.84(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.54分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C30H30N4O3·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(50)白色固體(0.23g，35％)mp 290℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(br s，2H)，9.25(br s，2H)，9.21(br s，2H)，9.05(br s，2H)，8.16(s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20-4.00(m，4H)，1.92-1.70(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法B)tR3.13分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O3·2HCl·1.1H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(51)白色固體(0.16g，21％)mp 260-263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(d，J＝8.8Hz，1H)，9.45(br s，1H)，9.38(d，J＝8.8Hz，1H)，9.28(br s，1H)，9.09(br s，1H)，8.93(br s，1H)，8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-3.95(m，6H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法B)tR4.67分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C33H40N4O3·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸(52)白色固體(0.19g，27％)mp258-261℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(br s，2H)，10.57(br s，2H)，8.38(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.75(m，3H)，7.51(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-4.05(m，4H)，4.02(s，4H)，3.96(s，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.68-1.52(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.92分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H32N4O3·2HCl·2.1H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(53)白色固體(0.27g，37％)mp 310-311℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(br s，2H)，9.19(br s，2H)，9.05(br s，2H)，8.88(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.71(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-3.95(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.90分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H30N4O3·2HCl·0.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒二鹽酸鹽(54)白色固體(0.30g，36％)mp 288-291℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(d，J＝8.5Hz，1H)，9.47(br s，1H)，9.39(d，J＝8.3Hz，1H)，9.30(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.96(br s，1H)，8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，8.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-3.95(m，6H)，1.85-1.65(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.94分鐘(98.33面積％)。分析計(jì)算為(C34H42N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(55)白色固體(0.29g，37％)mp275-277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(br s，4H)，8.36(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96-7.85(m，4H)，7.52(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20-4.00(m，4H)，4.03(s，4H)，3.96(s，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。HPLC(方法A)tR9.27分鐘(97.92面積％)。分析計(jì)算為(C32H34N4O3·2HCl·2.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(56)微黃色固體(0.14g，24％)mp 196-200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(brs，8H)，8.22(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.48(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.38-4.22(m，4H)，2.36-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR7.93分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O3·2HCl·0.4EtOH·0.6H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(57)白色固體(0.26g，38％)mp 213-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(d，J＝8.2Hz，1H)，9.59(br s，1H)，9.45(d，J＝7.7Hz，1H)，9.37(br s，1H)，9.27(br s，1H)9.06(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.48(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.35-4.25(m，4H)，4.20-4.00(m，2H)，2.36-2.20(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)。HPLC(方法A)tR8.95分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H36N4O3·2HCl·0.6H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(58)白色固體(0.28g，42％)mp208-211℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(br s，2H)，10.69(br s，2H)，8.52(br s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.35-4.20(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，2.35-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.23分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C29H28N4O3·2HCl·1.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(59)白色固體(0.28g，60％)mp 278-280℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(br s，2H)，9.28(br s，4H)9.07(br s，2H)，8.23(br s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.25-4.10(m，4H)，2.10-1.85(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.23分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O3·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(60)白色固體(0.20g，37％)mp 228-230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(br s，6H)，8.11(br s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝9.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.66(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.87Hz，1H)，7.16(d，J＝9.3Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.25-4.00(m，6H)，2.05-1.85(m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.23分鐘(98.90面積％)。分析計(jì)算為(C32H38N4O3·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(61)白色固體(0.39g，76％)mp198-200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(br s，2H)，10.67(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.25-4.15(m，4H)，4.03(s，4H)，3.94(s，4H)，2.05-1.85(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.55分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C30H30N4O3·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(62)白色固體(0.17g，27％)mp 178-182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(br s，2H)，9.26(br s，4H)，9.04(br s，2H)，8.22(br s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.59分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O3·2HCl·0.5EtOH·0.4H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(63)白色固體(0.26g，35％)mp 253-255℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.67(d，J＝7.7Hz，1H)，9.57(br s，1H)，9.43(d，J＝8.2Hz，1H)，9.34(br s，1H)，9.25(br s，1H)，9.03(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，4.25-4.00(m，6H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.3 Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.59分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C33H40N4O3·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(64)白色固體(0.30g，44％)mp188-190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(br s，2H)，10.42(br s，2H)，8.37(br s，1H)，7.96(d，J＝9.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝9.3Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.20-4.10(m，4H)，4.04(s，4H)，3.96(s，4H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.95分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H32N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(65)白色固體(0.20g，38％)mp 268-271℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(br s，2H)，9.29(br s，2H)，9.27(br s，2H)，9.07(br s，2H)，8.23(br s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝9.3Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.88分鐘(99.05面積％)。分析計(jì)算為(C28H30N4O3·2HCl·0.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(66)白色固體(0.13g，21％)mp 283-285℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(br s，1H)，9.53(br s，6H)，8.11(br s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.25-4.00(m，6H)，1.90-1.70(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.91分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C34H42N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(67)白色固體(0.31g，55％)mp182-186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(br s，4H)，8.49(br s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)，4.03(s，4H)，3.95(s，4H)，1.85-1.70(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法A)tR9.26分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C32H34N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(68)白色固體(0.24g，43％)mp 294-295℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.47(br s，2H)，9.29(br s，2H)，9.26(br s，2H)，9.09(br s，2H)，8.20(br s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35-4.15(m，4H)，2.35-2.15(m，2H)。HPLC(方法A)tR7.85分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(69)白色固體(0.25g，27％)mp 266-270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(d，J＝7.7Hz，1H)，9.54(br s，1H)，9.45(d，J＝8.2Hz，1H)，9.36(br s，1H)，9.22(br s，1H)，9.05(br s，1H)，8.08(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.8 1(d，J＝8.2Hz，1H)，8.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35-4.20(m，4H)，4.20-4.00(m，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)。HPLC(方法A)tR8.92分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H36N4O3·2HCl)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(70)白色固體(0.34g，38％)mp283-284℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(br s，2H)，10.67(br s，2H)，8.47(br s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35-4.20(m，4H)，4.02(s，4H)，3.96(s，4H)，2.35-2.20(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.22分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C29H28N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(71)白色固體(0.37g，64％)mp 324-325℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(br s，2H)，9.28(br s，2H)，9.25(br s，2H)，9.08(br s，2H)，8.20(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35-4.05(m，4H)，2.10-1.80(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.16分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H26N4O3·2HCl·0.2Et2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(72)白色固體(0.28g，42％)mp 280-283℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.63(d，J＝7.7Hz，1H)，9.54(br s，1H)，9.44(d，J＝8.8Hz，1H)，9.36(br s，1H)，9.22(br s，1H)，9.05(br s，1H)，8.08(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，8.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30-3.95(m，6H)，2.00-1.85(m，4H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.25分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C32H38N4O3·2HCl·0.4 EtOH)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(73)白色固體(0.42g，70％)mp306-307℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(br s，2H)，10.45(br s，2H)，8.36(s，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(br s，2H)，7.49(s，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25-4.10(m，4H)，4.04(s，4H)，3.97(s，4H)，2.00-1.85(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.58分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C30H30N4O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl.
2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(74)白色固體(0.06g，10％)mp 285℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(br s，2H)，9.25(br s，2H)，9.22(br s，2H)，9.04(br s，2H)，8.19(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-4.00(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.53分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O3·2HCl·0.6EtOH·0.8H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(75)白色固體(0.43g，61％)mp 255-257℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(d，J＝8.8Hz，1H)，9.54(br s，1H)，9.44(d，J＝8.8Hz，1H)，9.35(br s，1H)，9.22(br s，1H)，9.05(br s，1H)，8.08(br s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30-3.95(m，6H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.58分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C33H40N4O3·2HCl·0.3H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(76)白色固體(0.45g，69％)mp212-215℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(br s，2H)，10.38(br s，2H)，8.31(br s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.48(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-4.05(m，4H)，4.04(s，4H)，3.97(s，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.93分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C31H32N4O3·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(77)白色固體(0.06g，14％)mp 310-311℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(br s，8H)，8.18(br s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-3.95(m，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法A)tR8.90分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H30N4O3·2HCl·0.7EtOH·0.6H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒二鹽酸鹽(78)白色固體(0.23g，54％)mp 264-268℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(d，J＝8.5Hz，1H)，9.52(br s，1H)，9.41(d，J＝8.3Hz，1H)，9.33(br s，1H)，9.18(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.07(br s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25-4.00(m，6H)，1.90-1.70(m，4H)，1.65-1.40(m，4H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。HPLC(方法A)tR9.90分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C34H42N4O3·2HCl·0.3H2O)C，H，N，Cl。
2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑二鹽酸鹽(79)白色固體(0.26g，63％)mp265-269℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(br s，4H)，8.45(br s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25-4.05(m，4H)，4.02(s，4H)，3.95(s，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。HPLC(方法A)tR9.28分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C32H34N4O3·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
雙-苯并呋喃甲酮一般合成方法(82，83)雙4-溴苯并呋喃-2-基)甲酮(82)將干燥的K2CO3(7g，50.1mmol)加入到2-溴-6-羥基苯甲醛(80)(6.57g，32.3mmol)的無(wú)水丁酮(35mL)溶液中。將該混懸液回流30分鐘后冷卻至室溫。加入1，3-二氯丙酮(3g，24.23mmol)的5mL無(wú)水丁酮溶液。將該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)、冷卻、通過(guò)硅藻土墊(2cm)過(guò)濾并濃縮。用CHCl3將黑色殘余物重結(jié)晶得到褐色固體82(5.05g，76％)mp 223-225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(s，2H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.2，7.7Hz，2H)。HPLC(方法B)tR9.83分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C17H8Br2O3)C，H，Br。
雙6-溴苯并呋喃-2-基)甲酮(83)根據(jù)上述合成82的方法，由81和1，3-二氯丙酮制備得到暗黃色固體狀的83(2.16g，76％)mp 176-177℃(CH2Cl2)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，2H)，8.17(br s，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H)。HPLC(方法B)tR9.62分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C17H8Br2O3)C，H，Br。
雙-苯并呋喃甲烷一般合成方法(84，85)雙(4-溴苯并呋喃-2-基)甲烷(84)于氬氣下將氯化鋁(4.8g，11.43mmol)的無(wú)水乙醚(70mL)溶液滴加到攪拌下的氫化鋁鋰(0.98g，25.78mmol)的無(wú)水乙醚(100mL)混懸液中。將預(yù)先經(jīng)高真空干燥的82(4.8g，11.43mmol)分次每次少量加入。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)接著小心加入2M HCl(100mL)，并用乙醚(2×100mL)萃取。該醚溶液經(jīng)CaCl2干燥后濃縮得到白色結(jié)晶狀的產(chǎn)物84(3.84g，83％)mp 142-143℃(乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.2，7.7Hz，2H)，6.80(s，2H)，4.52(s，2H)。HPLC(方法B)tR10.67分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C17H10Br2O3)C，H，Br。
雙6-溴苯并呋喃-2-基)甲烷(85)根據(jù)上述合成84的方法，由83制備得到白色結(jié)晶狀的85(1.43g，99％)mp 146-147℃(乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(br s，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.82(s，2H)，4.44(s，2H)。HPLC(方法B)tR10.43分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C17H10Br2O3)C，H，Br。
雙-苯并呋喃甲烷二腈的一般合成方法(86，87)2-((5-氰基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈(86)將雙(6-溴苯并呋喃-2-基)甲酮(84)(3.50g，8.62mmol)及CuCN(6.12g，69.0mmol)的混合物在無(wú)水喹啉(10mL)中加熱回流2小時(shí)。將熱反應(yīng)混合物倒入到2M HCl溶液中并將所得混合物于50-70℃攪拌1小時(shí)。橄欖色的沉淀經(jīng)過(guò)濾，高真空下干燥后懸浮于300mL氯苯中。將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，分離不溶物并濃縮濾液。經(jīng)柱色譜(SiO2，CHCl3)純化暗色固體殘余(2g，78％)得到期望的淺黃色結(jié)晶狀產(chǎn)物(1.62g，63％)mp173-174℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46(tt，J＝8.2，7.7Hz，2H)，7.09(s，2H)，4.64(s，2H)。HPLC(方法B)tR7.92分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C19H10N2O2)C，H，N。
2-((6-氰基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈(87)根據(jù)上述合成86的方法，由85制備得到淺黃色結(jié)晶狀的87(0.55g，56％)mp 207-209℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(s，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(s，2H)，4.61(s，2H)。HPLC(方法B)tR7.92分鐘(96.60面積％)。分析計(jì)算為(C19H10N2O2·0.3H2O)C，H，N。
Castro條件下合成苯并呋喃的一般方法2-(3-羥基丙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(95)參見(jiàn)Fancelli D.；Fagnola，M.C.；Bedeschi，A.Solid phase Synthesis of 2-Substituted Benzofurans viathe Palladium-catalysed Heteroannulation of acetylenes.Tetrahedron Letters1997，38，2311-2314。將4-羥基-3-碘苯甲酸甲酯(93)(35g，125.9mmol)、4-戊炔-1-醇(11.00g，130.7mmol)及氧化亞銅(I)(12.62g，88.2mmol)在無(wú)水吡啶(150mL)中的混合物于100-120℃攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋、經(jīng)硅藻土墊(5cm)過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)，用2M HCl(50mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過(guò)濾后濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc/己烷，1/1)后接著重結(jié)晶(己烷/乙醚，2/1)得到淺黃色結(jié)晶狀的95(14.39g，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.59(b，1H)，3.49(b，2H)，3.86(s，3H)，2.84(t，J＝7.1Hz，2H)，1.85(m，2H)。HPLC(方法B)tR4.20分鐘(100.00面積％)。
2-(3-羥基丙基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(96)根據(jù)上述合成95的方法，由94和4-戊炔-1-醇制備得到淺黃色固體狀的96(10.8g，66％)mp63-65℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.59(b，1H)，3.87(s，3H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.7Hz，2H)，1.85(m，2H)。HPLC(方法B)tR4.17分鐘(96.54面積％)。分析計(jì)算為(C13H14O4·0.1H2O)C，H。
2-(2-甲?；一?苯并呋喃-5-甲酸甲酯(97)于氬氣下將草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，40mL，80mmol)置于配備有加料漏斗、插入式溫度計(jì)及填充有Drierite的干燥器的反應(yīng)瓶中并冷卻至-70℃。滴加DMSO(12.2mL，171.2mmol)和無(wú)水CH2Cl2(30mL)的混合物。30分鐘后緩慢加入95(14.3g，61mmol)的CH2Cl2溶液將混合物并于-70℃攪拌60分鐘。然后于-60℃滴加三乙胺(45.2mL，405mmol)。將混合物升至室溫，小心加入水(100mL)并繼續(xù)攪拌10分鐘。分離有機(jī)層并用CH2Cl2(2×75mL)萃取水層。合并的有機(jī)層用2M HCl(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/己烷，5/1)然后重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷，1/3)得到淺黃色結(jié)晶狀的97(12.93g，91％)mp 48-49℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.87(s，3H)，3.07(m，2H)，2.96(m，2H)。分析計(jì)算為(C13H12O4·0.1H2O)C，H。
2-(2-甲?；一?苯并呋喃-6-甲酸甲酯(98)根據(jù)上述合成97的方法，由96制備得到淺黃色固體狀的98(2.78g，85％)mp 57-58℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.87(s，3H)，3.09(m，2H)，2.95(m，2H)。分析計(jì)算為(C13H12O4)C，H。
2-(丁-3-炔基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(99)參見(jiàn)Callant，P. D.H.，L.；Vandewalle，M.An efficient preparation and the intramolecularcyclopropanation of a-diazo-b-ketophosphonates and a-diazophoshono-acetates.Synth.Commun.1984，14，155-161。將二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯(8.9g，46.4mmol)的無(wú)水甲醇(50mL)溶液加入到攪拌下的97(8.5g，36.6mmol)和K2CO3(10.2g，74mmol)在500mL無(wú)水甲醇中的混合物內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌直到根據(jù)HPLC測(cè)定達(dá)到完全轉(zhuǎn)化為止(2小時(shí))并濃縮。將殘余物用乙醚(500mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌并經(jīng)CaCl2干燥。除去溶劑接著重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷，9/1)得到白色結(jié)晶(7.66g，92％)mp 57-58℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.86(s，3H)，3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，2.84(t，J＝2.8Hz，1H)，2.63(td，J＝7.1，2.8Hz，2H)。HPLC(方法B)tR6.73分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C14H12O3·0.2H2O)C，H。
2-(丁-3-炔基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(100)根據(jù)上述合成99的方法，由98制備得到白色固體狀的100(0.40g，98％)mp 68-69℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.87(s，3H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，2.86(t，J＝2.8Hz，1H)，2.63(td，J＝7.1，2.8Hz，2H)。HPLC(方法B)tR6.71分鐘(97.60面積％)。分析計(jì)算為(C14H12O3·0.1H2O)C，H。
2-(2-(5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(101)根據(jù)上述合成95的方法，由93和99制備得到白色固體狀的101(5.24g，43％)mp 165-167℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，2H)，3.86(s，6H)，3.34(s，4H)。分析計(jì)算為(C22H18O6·0.8H2O)C，H。
2-(2-(6-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(102)根據(jù)上述合成95的方法，由94和100制備得到白色固體狀的101(0.6g，24％)mp 175-177℃(CH2Cl2)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(b，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(s，2H)，3.87(s，6H)，3.33(s，4H)。HPLC(方法B)tR9.16分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H18O6)C，H。
雙苯并呋喃二腈的一般合成方法(103-124)2-(2-(5-氰基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈(103)參見(jiàn)Dann，O.；Volz，G.；Demant，E.；Pfeifer，W.；Bergen，G.；Fick，H.；Walkenhorst，E.；Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zweiRingsystemen.Liebigs Ann.Chem.1973，1112-1140。將無(wú)水NH3于0℃通入無(wú)水鄰二甲苯(100mL)20分鐘。加入2.0M AlMe3的甲苯(27mL，54mmol)溶液并將NH3通入混合物20分鐘然后于室溫下攪拌1小時(shí)。一次加入2-(2-(5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(101)(5.0g，13.2mmol)。將混合物于100-110℃保持3小時(shí)，并冷卻至室溫、用CHCl3(250mL)稀釋并在劇烈攪拌下滴加水(100mL)。濾除生成的無(wú)機(jī)固體。分離有機(jī)濾液并濃縮得到粗103(4.0g，97％)。經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2)得到預(yù)期的產(chǎn)物為淺黃色結(jié)晶(1.96g，48％)mp 243-244℃(CH2Cl2)(文獻(xiàn)值247.5-250℃；Dann，O.；Volz，G.；Demant，E.；Pfeifer，W.；Bergen，G.；Fick，H.；Walkenhorst，E.；Trypanocide diamidinesmit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen.Liebigs Ann.Chem.1973，1112-1140)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(br s，2H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.82(s，2H)，3.31(s，4H)。HPLC(方法B)tR8.15分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C20H12N2O2·0.6H2O)C，H，N。
2-(2-(6-氰基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈(104)根據(jù)上述合成103的方法，由102制備得到淺黃色固體狀的104(0.56g，27％)mp 266-267℃(CH2Cl2)(文獻(xiàn)值272-274℃；Dann，O.；Char，H.；Grieβmeier，H.；Synthesen biskationischer，trypanocider 1-Benzofuran-Verbindungen.Liebigs Ann. Chem.1982，1836-1869)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(s，2H)，3.35(s，4H)。HPLC(方法B)tR8.26分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C20H12N2O2·0.1H2O)C，H，N。
甲基-2-(3-(5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲酸酯(105)根據(jù)上述合成95的方法，由93和1，6-庚二炔制備得到白色固體狀的105(6.44g，40％)mp 87-88℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.6，2H)，7.86(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(s，2H)，3.86(s，6H)，2.92(t，J＝7.1，4H)，2.15(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.67分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C23H20O6·0.5H2O)C，H。
甲基-2-(3-(6-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲酸酯(106)根據(jù)上述合成95的方法，由94和1，6-庚二炔制備得到白色固體狀的106(6.10g，44％)mp 100-101℃(苯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，3.87(s，6H)，2.94(t，J＝7.1，4H)，2.17(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.63分鐘(93.00面積％)。分析計(jì)算為(C23H20O6)C，H。
2-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(107)根據(jù)上述合成95的方法，由93和1，7-辛二炔制備得到白色固體狀的107(5.35g，67％)mp 130-131℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(d，J＝1.1Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.8，1.1Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(s，2H)，3.86(s，6H)，2.88(b，4H)，1.80(b，4H)。分析計(jì)算為(C24H22O6·0.6H2O)C，H。
2-(4-(6-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(108)根據(jù)上述合成95的方法，由94和1，7-辛二炔制備得到白色固體狀的108(3.25g，45％)mp 130-131℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(b，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.75(s，2H)，3.86(s，6H)，2.90(m，4H)，1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.19分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C24H22O6)C，H。
甲基-2-(5-(5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲酸酯(109)根據(jù)上述合成95的方法，由93和1，8-壬二炔制備得到黃色固體狀的109(4.78g，56％)mp 83-85℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.6Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(s，2H)，3.86(s，6H)，2.81(t，J＝7.1，4H)，1.76(m，4H)，1.43(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.79分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H24O6)C，H。
甲基-2-(5-(6-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲酸酯(110)根據(jù)上述合成95的方法，由94和1，8-壬二炔制備得到黃色固體狀的110(6.2g，56％)mp 83-85℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，2H)，7.82(d，J＝8.2，Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(s，2H)，3.87(s，6H)，2.84(t，J＝7.1，4H)，1.77(m，4H)，1.45(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.63分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H24O6)C，H。
2-(3-(5-氰基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲腈(111)根據(jù)上述合成103的方法，由105制備得到白色固體狀的111(2.47g，49％)mp153-154℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝1.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，6.79(s，2H)，2.93(t，J＝7.1Hz，4H)，2.15(p，J＝7.1 Hz，2H)。HPLC(方法B)tR8.69分鐘(96.09面積％)。分析計(jì)算為(C21H14N2O2·0.2EtOAc)C，H，N。
2-(3-(6-氰基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲腈(112)根據(jù)上述合成103的方法，由106制備得到白色固體狀的112(2.92g，58％)mp199-201℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(s，2H)，7.71(d，J＝7.7Hz，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，2H)，6.83(s，2H)，2.95(t，J＝7.7Hz，4H)，2.17(p，J＝7.7Hz，2H)。HPLC(方法B)tR8.64分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C21H14N2O2)C，H，N。
2-(4-(5-氰基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲腈(113)參見(jiàn)Dann，O.；Char，H.；Grieβmeier，H.；Synthesen biskationischer，trypanocider1-Benzofuran-Verbindungen.Liebigs Ann.Chem.1982，1836-1869。根據(jù)上述合成103的方法，由107制備得到白色固體狀的113(1.42g，33％)mp 187-188℃(乙酸乙酯/己烷)(文獻(xiàn)值190-192℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(s，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，6.76(s，2H)，2.90(m，4H)，1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR9.40分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H16N2O2·0.3H2O)C，H，N。
2-(4-(6-氰基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲腈(114)根據(jù)上述合成103的方法，由108制備得到白色固體狀的114(0.4g，10.0％)mp 215-217℃(CHCl3)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，6.80(s，2H)，2.91(br s，4H)，1.80(br s，4H)。HPLC(方法B)tR9.32分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H16N2O2·0.4H2O)C，H，N。
2-(5-(5-氰基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲腈(115)根據(jù)上述合成103的方法，由109制備得到白色固體狀的115(1.7g，42％)mp133-134℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(s，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，6.71(s，2H)，2.83(m，4H)，1.77(m，4H)，1.44(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.90分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C23H18N2O2·0.1H2O)C，H，N。
2-(5-(6-氰基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲腈(116)根據(jù)上述合成103的方法，由110制備得到白色固體狀的116(3.3g，50％)mp106-107℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(br s，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H)，6.79(s，2H)，2.87(t，J＝7.1Hz，4H)，1.78(m，4H)，1.44(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.89分鐘(95.14面積％)。分析計(jì)算為(C23H18N2O2)C，H，N。
2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲腈(120)根據(jù)上述合成95的方法，由117和118制備得到白色固體狀的120(3.45g，81％)mp 129-131℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.2和2.1Hz，1H)。HPLC(方法B)tR7.85分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C16H11NO2)C，H，N。
甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲酸酯(121)根據(jù)上述合成95的方法，由94和118制備得到白色固體狀的121(16.1g，81％)mp150-152℃(乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(br s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。HPLC(方法B)tR8.26分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C17H14O4·0.1EtOAc)C，H。
甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲酸酯(122)根據(jù)上述合成95的方法，由94和119制備得到白色固體狀的122(11.6g，75％)mp163-164℃(乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(br s，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(s，1H)，.49(m，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。HPLC(方法B)tR8.25分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C17H14O4·0.1EtOAc)C，H。
2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲腈(123)根據(jù)上述合成103的方法，由121制備得到白色固體狀的123(9.31g，68％)mp 148-150℃(CHCl3/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(br s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56(ddd，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.2，1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.06(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，3.86(s，3H)。HPLC(方法B)tR7.71分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C16H11NO2)C，H，N。
2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲腈(124)根據(jù)上述合成103的方法，由122制備得到白色固體狀的124(6.93g，69％)mp 141-142℃(乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(br s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，3.84(s，3H)。HPLC(方法B)tR7.76分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C16H11NO2)C，H，N。
合成2-(羥基苯基)苯并呋喃甲腈的一般方法(125、127、128).
2-(3-羥基苯基)苯并呋喃-5-甲腈(125)于160-180℃下，向熔融的吡啶鹽酸鹽(15.0g)中一次性加入2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲腈(120)并于180℃繼續(xù)攪拌2.5h。將該混合物冷卻，用水(100mL)及1M HCl(50mL)稀釋并于室溫?cái)嚢?0分鐘。分離生成的沉淀，用1M HCl(150mL)及水(150mL)洗滌并干燥。殘余物經(jīng)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/3)純化接著重結(jié)晶得到白色固體狀的125(1.50g，69％)mp 222-224℃(乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(d，J＝1.1Hz，1H)，8.21(br s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.2，1.6，1.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)。HPLC(方法B)tR5.70分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C15H9NO2)C，H，N。
2-(3-羥基苯基)苯并呋喃-6-甲腈(127)白色固體(6.78g，80％)mp 225-227℃(乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.25(br s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)。HPLC(方法B)tR5.77分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(CXH9NO2·0.1EtOAc)C，H，N。
2-(4-羥基苯基)苯并呋喃-6-甲腈(128)白色固體(5.00g，80％)mp 272-274℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.18(br s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)。HPLC(方法B)tR5.76分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C15H9NO2)C，H，N。
合成(4-氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃-甲腈的一般方法(133-148)2-(3-(3-(4-氰基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(133)將2-(3-羥基苯基)-5-氰基苯并呋喃(125)(1.176g，5mmol)和K2CO3(0.829g，6mmol)在無(wú)水DMF(25mL)中的混合物加熱至60℃。一次性加入4-(3-溴丙氧基)芐腈(129)并將反應(yīng)維持于80-100℃過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫后倒入冰水中(100mL)并攪拌30分鐘。過(guò)濾分離生成的沉淀，用水(50mL)及乙醇(50mL)洗滌。高真空下干燥并從DMF與乙醇的混合物中重結(jié)晶得到預(yù)期的白色固體狀產(chǎn)物(1.65g，84％)mp 157-158℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，4.35-4.15(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.63分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H18N2O3)C，H，N。
2-(3-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(134)白色固體(1.57g，81％)mp 130-132℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(br s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，3H)，7.60(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，4.25-4.00(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.04分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H20N2O3)C，H，N。
2-(3-(5-(4-氰基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(135)白色固體(3.24g，85％)mp 142-145℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.44(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，4.20-3.95(m，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.46分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H22N2O3·0.1DMF)C，H，N。
2-(3-(6-(4-氰基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(136)白色固體(1.65g，79％)mp 134-136℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.44(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，4.15-3.95(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.90分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H24N2O3)C，H，N。
2-(4-(3-(4-氰基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(137)白色固體(3.68g，93％)mp 188-189℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30-4.15(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.62分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H18N2O3)C，H，N。
2-(4-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(138)白色固體(3.88g，89％)mp 186-188℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-4.00(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.03分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H20N2O3·0.1DMF)C，H，N。
2-(4-(5-(4-氰基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(139)白色固體(4.24g，94％)mp 163-166℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.00(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.48分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H22N2O3·0.1DMF·0.2H2O)C，H，N。
2-(4-(6-(4-氰基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲腈(140)白色固體(4.30g，93％)mp 148-15 1℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-3.95(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.99分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H24N2O3·0.2DMF·0.2H2O)C，H，N。
2-(3-(3-(4-氰基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(141)白色固體(1.89g，71％)mp 128-129℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(br s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，4.35-4.15(m，4H)，2.30-2.10(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.61分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H18N2O3)C，H，N。
2-(3-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(142)白色固體(1.84g，81％)mp 129-130℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(br s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.46(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，4.25-4.00(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.03分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H20N2O3·0.1DMF)C，H，N。
2-(3-(5-(4-氰基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(143)白色固體(1.88g，65％)mp 138-140℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(br s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，4.20-3.95(m，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.44分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H22N2O3)C，H，N。
2-(3-(6-(4-氰基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(144)白色固體(2.16g，89％)mp 125-127℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(br s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，4.15-3.95(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.89分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H24N2O3·0.1DMF)C，H，N。
2-(4-(3-(4-氰基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(145)白色固體(1.87g，86％)mp 208-210℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，4.35-4.15(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)。HPLC(方法B)tR9.61分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H18N2O3)C，H，N。
2-(4-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(146)白色固體(2.14g，93％)mp 187-189℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20-4.00(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.02分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C26H20N2O3)C，H，N。
2-(4-(5-(4-氰基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(147)白色固體(2.27g，90％)mp 165-167℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.1 1(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-3.95(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(方法B)tR10.47分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C27H22N2O3)C，H，N。
2-(4-(6-(4-氰基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲腈(148)白色固體(1.51g，84％)mp 159-160℃(DMF/EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，4H)，4.15-3.95(m，4H)，1.85-1.65(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。HPLC(方法B)tR10.98分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C28H24N2O3)C，H，N。
合成雙-偕胺肟的一般方法(178、180、182、183、184-186)2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(178)向NH2OH·HCl(6.00g，86.3mmol)的無(wú)水DMSO(50mL)溶液加入叔丁醇鉀(9.00g，80.2mmol)并將混合物攪拌30分鐘，接著加入二腈151(3.00g，12.3mmol)的無(wú)水DMSO(50mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4天后倒入冰水中(200mL)并攪拌1小時(shí)。濾除白色沉淀，用水(200mL)及乙醇(100mL)洗滌，干燥并從DMF-EtOH-HCl水溶液的混合物中重結(jié)晶得到3.46g(74％)mp 185℃(分解)。HPLC(方法A)tR4.28分鐘(98.22面積％)。分析計(jì)算為(C16H14N4O3·2HCl)C，H，N，Cl。
2-(3-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(180)白色固體(0.68g，72％)mp 210℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(br s，2H)，9.40-8.50(br m，4H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)7.64(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)。HPLC(方法A)tR4.55分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C16H14N4O3·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(181)白色固體(0.78g，83％)mp 210℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.00-8.50(br m，6H)，8.19(d，J＝8.2Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)。HPLC(方法A)tR4.33分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C16H14N4O3·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(3-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(182)白色固體(2.35g，76％)mp 204℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，11.14(s，1H)，9.20(br，4H)，8.04(s，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，2H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，4.25(m，4H)，2.24(m，2H)。HPLC(方法A)tR8.26分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C25H24N4O5·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(183)白色固體(0.92g，71％)mp 202℃(分解)(HCl水溶液)。HPLC(方法A)tR9.04分鐘 (95.38面積％)。分析計(jì)算為(C27H28N4O5·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(6-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒(184)白色固體(1.10g，71％)mp 220℃(分解)(HCl水溶液-EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.19(s，2H)，9.04(br，4H)，7.95(s，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，6.77(s，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，4H)，1.76(m，4H)，1.45(m，2H)。HPLC(方法B)tR3.11分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C23H24N4O4·2.1HCl·0.2H2O)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(185)白色固體(0.51g，35％)mp 145-147℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(s，2H)，9.20(br，6H)，7.99(d，J＝1.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，6.87(s，2H)，2.95(m，4H)，2.17(m，2H)。HPLC(方法B)tR1.67分鐘(97.60面積％)。分析計(jì)算為(C21H20N4O4·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(186)白色固體(0.97g，34％)mp 231℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s，2H)，9.01(br，4H)，7.97(s，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，2H)，2.90(br，4H)，1.81(br，2H)。HPLC(方法B)tR2.27分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C22H22N4O4·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(192)白色固體(2.03g，72％)mp 120℃(分解)(HCl水溶液，EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，2H)，9.11(br，4H)，7.99(s，2H)，7.67(m，4H)，6.81(s，2H)，2.85(br，4H)，1.78(br，4H)，1.47(br，2H)。HPLC(方法B)tR2.84分鐘(96.95 面積％)。分析計(jì)算為(C23H24N4O4·2HCl·0.5H2O·0.5EtOH)C，H，N，Cl。
合成雙-甲基偕胺肟的一般方法(179、181、187-189)2-(4-(N-甲氧基脒基)苯基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(179)將1MNaOH水溶液(20mL)加入到178(1.70g，5.5mmol)在DMSO(20mL)的攪拌下的溶液中。將混合物冷卻并于0℃滴加硫酸二甲酯(1.5mL，15.9mmol)?；旌衔镉?℃攪拌4小時(shí)并于室溫下過(guò)夜，用水(100mL)稀釋。分離得到白色固體狀產(chǎn)物，經(jīng)柱色譜(SiO2，乙酸乙酯，己烷)純化并從HCl水溶液中重結(jié)晶得到0.4g(22％)mp 270-271℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.55(s，2H)，6.16(br，2H)，6.13(br，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)。HPLC(方法A)tR9.41分鐘(100.0面積％)。分析計(jì)算為(C18H18N4O3·2HCl)C，H，N，Cl。
2-(5-(6-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-6-甲脒(187)白色固體(0.33g，25％)mp 230-231℃(分解)(HCl水溶液，EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(br，4H)，7.92(s，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(s，2H)，3.85(s，6H)，2.85(t，J＝7.1Hz，4H)，1.77(m，4H)，1.44(m，2H)。HPLC(方法B)tR7.71分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H28N4O4·2HCl·0.6H2O·0.3EtOH)C，H，N，Cl。
2-(3-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(188)白色固體(0.14g，11％)mp 89-90℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(br，4H)，7.97(s，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(s，2H)，3.85(s，6H)，2.93(t，J＝7.1Hz，4H)，2.16(m，2H)。HPLC(方法B)tR6.03分鐘(94.52面積％)。分析計(jì)算為(C23H24N4O4·2.2HCl·4H2O)C，H，N，Cl。
2-(4-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(189)黃色固體(0.20g，27％)mp 248-250℃(分解)(HCl水溶液，EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(br，4H)，7.96(s，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，2H)，3.85(s，6H)，2.89(br，4H)，1.81(br，4H)。HPLC(方法B)tR6.74分鐘(96.52面積％)。分析計(jì)算為(C24H26N4O4·2HCl)C，H，N，Cl。
通過(guò)Pinner法合成雙-偕胺肟和雙-甲基偕胺肟的一般方法(190、191、193)2-(2-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒(190)將新蒸的乙醇(7mL)及1，4-二氧六環(huán)(20mL)的混合物于0℃用無(wú)水HCl(氣體)飽和。加入二腈103(1.05g，3.3mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2天，用無(wú)水乙醚(70mL)稀釋并置于制冷器中3小時(shí)。濾除生成的沉淀，高真空下干燥3小時(shí)，分成2部分并立即與羥胺和甲基羥胺反應(yīng)。
將鹽酸羥胺(1.04g，15.0mmol)溶于0.5M NaOMe的MeOH(30mL)溶液。加入粗亞胺酯(0.75g，1.6mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2天。產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化并用1M HCl水溶液轉(zhuǎn)化為它們的鹽酸鹽。淺黃色固體(0.12g，17％)mp 225℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(br，4H)，7.95(d，J＝1.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.85(s，2H)，3.33(s，4H)。HPLC(方法A)tR4.76分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C20H18N4O4·2HCl)C，H，N，Cl。
2-(2-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(191)淺黃色固體(0.09g，12％)mp 245-246℃(分解)(HCl水溶液)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝1.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，6.81(s，2H)，3.33(s，4H)。HPLC(方法A)tR5.55分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C22H22N4O4·1.9HCl·1.3H2O)C，H，N，Cl。
2-(5-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒(193)白色固體(0.21g，23％)mp 118℃(分解)(HCl水溶液，EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(br，2H)，8.01(d，J＝1.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，6.78(s，2H)，3.87(s，4H)。HPLC(方法B)tR7.48分鐘(100.00面積％)。分析計(jì)算為(C25H28N4O4·2HCl·0.7H2O·0.1EtOH)C，H，N，Cl。
實(shí)施例8現(xiàn)在參見(jiàn)表I，在含脒的雙陽(yáng)離子化合物的不對(duì)稱苯并呋喃系列中，發(fā)現(xiàn)三種化合物在抗杜氏利什曼原蟲無(wú)菌無(wú)鞭毛體方面比噴他脒更為有效。在苯并呋喃系統(tǒng)的5-位具有脒基并且在A環(huán)的4’-位和B環(huán)的4”-位具有二醚連接基的化合物在該系列中顯示出最佳的活性。然而，該類化合物對(duì)J774巨嗜細(xì)胞的毒性與抗寄生蟲活性平行。
現(xiàn)在參見(jiàn)表II，不對(duì)稱苯并呋喃的異丙基脒系列的若干成員具有的抗利什曼原蟲活性與噴他脒抗杜氏利什曼原蟲類無(wú)鞭毛生物體的活性相當(dāng)，但是該系列中的成員均不如含脒的不對(duì)稱苯并呋喃有效。正如在脒系列中，A環(huán)的4’-位和B環(huán)的4”-位具有二醚連接基的化合物顯示出它們是該系列中具有最佳的活性的分子。此外，相對(duì)于J774巨嗜細(xì)胞，它們對(duì)寄生蟲幾乎沒(méi)有選擇性。
現(xiàn)在參見(jiàn)表III，含咪唑啉的不對(duì)稱苯并呋喃70和所有含脒的化合物同樣有效，并且相對(duì)于J774巨嗜細(xì)胞對(duì)無(wú)菌無(wú)鞭毛體還具有中等(5倍)的選擇性。其它所有的含咪唑啉的化合物——甚至在A環(huán)的4’-位和B環(huán)的4”-位具有二醚連接基的化合物——的抗利什曼原蟲活性至少小10倍。這些發(fā)現(xiàn)表明在咪唑啉系列中烷基鏈的長(zhǎng)度對(duì)于抗利什曼原蟲的活性具有重要作用。
現(xiàn)在參見(jiàn)表IV，在2-芳基苯并呋喃系列中，在4’-位含有脒基的雙陽(yáng)離子化合物最有效，具有異丙基脒及咪唑啉的化合物還是具有較低的活性。在苯并呋喃系統(tǒng)的7-位具有甲氧基的類似物的抗寄生蟲活性強(qiáng)。
現(xiàn)在參見(jiàn)表V，雙-苯并呋喃11和8是迄今測(cè)試的抗杜氏利什曼原蟲無(wú)菌無(wú)鞭毛體的活性最強(qiáng)的含苯并呋喃的雙陽(yáng)離子化合物。初步的構(gòu)效研究顯示這些5，5’-和6，6’-取代的化合物比4，4’-取代的雙-苯并呋喃類更為有效。脒類還表現(xiàn)出強(qiáng)于異丙基脒或咪唑啉類的活性。最重要的是，11和8對(duì)巨嗜細(xì)胞比對(duì)利什曼原蟲顯示出小得多的毒性，它們的抗寄生蟲活性分別比哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞高41和14倍。















表IX、通式(II)的不對(duì)稱苯并呋喃化合物的生物活性數(shù)據(jù)總結(jié)


權(quán)利要求
1.一種治療有此需要的個(gè)體中微生物感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(I)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q各自獨(dú)立地是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述微生物感染選自以下組中結(jié)核分枝桿菌感染、杜氏利什曼原蟲感染、布氏錐蟲羅德西亞亞種感染、克氏錐蟲感染、惡性瘧原蟲感染、白色念珠菌感染、煙曲霉菌感染以及新型隱球菌感染。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自以下組中2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；以及2-(4-(5-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中所述通式I的化合物是以藥物學(xué)可接受的鹽的形式給藥。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中所述藥物學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。
11.一種治療有此需要的個(gè)體的微生物感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(II)的化合物 其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述微生物感染選自以下組中結(jié)核分枝桿菌感染、杜氏利什曼原蟲感染、布氏錐蟲羅德西亞亞種感染、克氏錐蟲感染、惡性瘧原蟲感染、白色念珠菌感染、煙曲霉菌感染以及新型隱球菌感染。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
14.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
15.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
16.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
17.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
18.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；p為1；R1為-OCH3；并且R1在C環(huán)的7-位。
19.如權(quán)利要求11的方法，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；p為1；R1為-OCH3；并且R1在C環(huán)的7-位。
20.如權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物選自以下組中2-(4-脒基苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-脒基苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-脒基苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-脒基苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(N-異丙基脒基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(N-甲氧基脒基)苯基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒；以及2-(4-(N-羥基脒基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒。
21.如權(quán)利要求11的方法，其中所述通式II的化合物是以藥物學(xué)可接受的鹽的形式給藥。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中所述藥物學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。
23.一種治療有此需要的個(gè)體的微生物感染的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的通式(III)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
24.如權(quán)利要求23的方法，其中所述微生物感染選自以下組中結(jié)核分枝桿菌感染、杜氏利什曼原蟲感染、布氏錐蟲羅德西亞亞種感染、克氏錐蟲感染、惡性瘧原蟲感染、白色念珠菌感染、煙曲霉菌感染以及新型隱球菌感染。
25.如權(quán)利要求23的方法，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
26.如權(quán)利要求23的方法，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
27.如權(quán)利要求23的方法，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
28.如權(quán)利要求23的方法，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
29.如權(quán)利要求23的方法，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
30.如權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物選自以下組中2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-4-甲脒；2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-4-甲脒；雙(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-5-甲脒；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；雙(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；雙(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(2-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(2-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(5-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(5-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(5-(6-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；2-(5-(6-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)乙基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒；2-(5-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；以及2-(5-(5-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-5-甲脒。
31.如權(quán)利要求23的方法，其中所述通式III的化合物是以藥物學(xué)可接受的鹽的形式給藥。
32.如權(quán)利要求31的方法，其中所述藥物學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。
33.通式(I)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
34.如權(quán)利要求33的化合物，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
35.如權(quán)利要求33的化合物，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
36.如權(quán)利要求33的化合物，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
37.如權(quán)利要求33的化合物，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
38.如權(quán)利要求33的化合物，其中X1和X2均為O；X1在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；X2在B環(huán)的3”-位和4”-位之一；n是3-6的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在B環(huán)的1”-位和2”-位之一。
39.如權(quán)利要求33的化合物，其中所述化合物選自以下組中2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(3-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(3-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-脒基苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(3-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(3-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(4-(4-脒基苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(4-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)丁氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(4-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(5-(4-脒基苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(5-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(5-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)戊氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(6-(4-脒基苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(6-(4-(N-異丙基脒基)苯氧基)己氧基)苯基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(4-(6-(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基)己氧基)苯基)苯并呋喃-6-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；2-(4-(3-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)丙氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；以及2-(4-(5-(4-(N-羥基脒基)苯氧基)戊氧基)苯基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒。
40.一種如權(quán)利要求33的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。
41.如權(quán)利要求40的藥物學(xué)可接受的鹽，其中所述鹽是鹽酸鹽。
42.通式(II)的化合物 其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
43.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
44.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
45.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
46.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
47.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；并且R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一。
48.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；p為1；R1為-OCH3；并且R1在C環(huán)的7-位。
49.如權(quán)利要求42的化合物，其中R3和R4各自為 R3在C環(huán)的5-位和6-位之一；R4在A環(huán)的3’-位和4’-位之一；p為1；R1為-OCH3；并且R1在C環(huán)的7-位。
50.一種如權(quán)利要求42的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。
51.如權(quán)利要求50的藥物學(xué)可接受的鹽，其中所述鹽是鹽酸鹽。
52.通式(III)的化合物 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。
53.如權(quán)利要求52的化合物，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
54.如權(quán)利要求52的化合物，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
55.如權(quán)利要求52的化合物，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
56.如權(quán)利要求52的化合物，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
57.如權(quán)利要求52的化合物，其中n是1-5的整數(shù)；R3和R4各自為 R3在C環(huán)的4-位、5-位和6-位之一；并且R4在C’環(huán)的4’-位、5’-位和6’-位之一。
58.如權(quán)利要求52的化合物，其中所述化合物選自以下組中2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-4-甲脒；2-((4-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-4-甲脒；雙(4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)苯并呋喃-5-甲脒；2-((5-脒基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；雙(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；雙(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲烷；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(2-(5-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(2-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(2-(6-脒基苯并呋喃-2-基)乙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(2-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)乙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(3-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(3-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丙基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(3-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丙基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(4-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(4-(6-脒基苯并呋喃-2-基)丁基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(4-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)丁基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-甲脒；2-(5-(5-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-5-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(5-(5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-甲脒；2-(5-(6-脒基苯并呋喃-2-基)戊基)-N-異丙基苯并呋喃-6-甲脒；4，5-二氫-2-(2-(5-(6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-2-基)戊基)苯并呋喃-6-基)-1H-咪唑；2-(5-(6-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-羥基苯并呋喃-6-甲脒；2-(3-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丙基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；2-(4-(5-(N-羥基脒基)苯并呋喃-2-基)丁基)-N-羥基苯并呋喃-5-甲脒；以及2-(5-(6-(N-甲氧基脒基)苯并呋喃-2-基)戊基)-N-甲氧基苯并呋喃-6-甲脒。
59.一種如權(quán)利要求52的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。
60.如權(quán)利要求59的藥物學(xué)可接受的鹽，其中所述鹽是鹽酸鹽。
61.一種藥物組合物，其包含(a)通式(I)的化合物；以及(b)藥物學(xué)可接受的載體。
62.一種藥物組合物，其包含(a)通式(II)的化合物；以及(b)藥物學(xué)可接受的載體。
63.一種藥物組合物，其包含(a)通式(III)的化合物；以及(b)藥物學(xué)可接受的載體。
64.一種制備通式(I)的化合物的方法 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；X1和X2各自獨(dú)立地選自以下組中O、S和NR5，其中R5選自以下組中H、烷基、芳基、烷氧基以及芳氧基；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。該方法包括(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水烷基醇混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將第所述一種反應(yīng)混合物用無(wú)水氣體酸飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將(氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成二亞胺酯；(d)將二亞胺酯混懸于無(wú)水質(zhì)子溶劑中形成第三種反應(yīng)混合物；以及(e)用胺使所述第三種反應(yīng)混合物飽和以形成通式(I)的化合物。
65.如權(quán)利要求64的方法，其中所述(氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈通過(guò)以下方法制備(a)將鹵代的羥基芐腈和烷氧基芐腈與金屬氧化物在無(wú)水非質(zhì)子溶劑中混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間形成(烷氧基苯基)苯并呋喃甲腈；(c)將(烷氧基苯基)苯并呋喃甲腈加入到熔融的吡啶鹽酸鹽中形成(羥基苯基)苯并呋喃甲腈；(d)將(羥基苯基)苯并呋喃甲腈與碳酸鹽在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中混合形成第二種反應(yīng)混合物；以及(e)將鹵代烷氧基芐腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成(氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈。
66.如權(quán)利要求64的方法，其中所述(氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈通過(guò)以下方法制備(a)將鹵代羥基苯甲酸酯和烷氧基芐腈與金屬氧化物在無(wú)水非質(zhì)子溶劑中混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間形成(烷氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯；(c)將無(wú)水NH3通入無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑一段時(shí)間，形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將金屬烷基化物在非極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加入到所述第二種反應(yīng)混合物形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將NH3通入所述第三種反應(yīng)混合物一段時(shí)間形成第四種反應(yīng)混合物；(f)將(烷氧基苯基)苯并呋喃甲酸酯加入到所述第四種反應(yīng)混合物中形成(烷氧基苯基)苯并呋喃甲腈；(g)將(烷氧基苯基)苯并呋喃甲腈加入到熔融的吡啶鹽酸鹽中形成(羥基苯基)苯并呋喃甲腈；(h)將(羥基苯基)苯并呋喃甲腈與碳酸鹽的無(wú)水極性非質(zhì)子性溶劑的溶液相混合形成第五種反應(yīng)混合物；以及(i)將鹵代烷氧基芐腈加入到所述第五種反應(yīng)混合物形成(氰基苯氧基)烷氧基)苯基)苯并呋喃甲腈。
67.一種制備通式(II)的化合物的方法 其中p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；并且R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。該方法包括(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水烷基醇相混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物用無(wú)水氣體酸飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將(氰基苯基)苯并呋喃甲腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成二亞胺酯；(d)將二亞胺酯混懸于無(wú)水質(zhì)子溶劑中形成第三種反應(yīng)混合物；以及(e)用胺使所述第三種反應(yīng)混合物飽和以形成通式(II)的化合物。
68.如權(quán)利要求67的方法，其中所述(氰基苯基)苯并呋喃甲腈通過(guò)以下方法制備(a)使鹵代的羥基芐腈和炔基芐腈與金屬氧化物在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中接觸以形成第一種反應(yīng)混合物；以及(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間以形成(氰基苯基)苯并呋喃甲腈。
69.如權(quán)利要求67的方法，其中所述(氰基苯基)苯并呋喃甲腈通過(guò)以下方法制備(a)使鹵代羥基苯甲酸酯和炔基苯甲酸酯與金屬氧化物在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中接觸以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間以形成(烷氧基羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯；(c)將無(wú)水NH3通入無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑一段時(shí)間以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將金屬烷基化物在無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將NH3通入所述第三種反應(yīng)混合物一段時(shí)間以形成第四種反應(yīng)混合物；以及(f)將(烷氧基羰基苯基)苯并呋喃甲酸酯加入到所述第四種反應(yīng)混合物中以形成(氰基苯基)苯并呋喃甲腈。
70.如權(quán)利要求67的方法，其中(氰基苯基)苯并呋喃甲腈通過(guò)以下方法制備(a)使鹵代羥基烷氧基苯甲醛和炔基芐腈與金屬氧化物在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中接觸形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間以形成((氰基苯基)烷氧基)苯并呋喃甲醛；(c)將((氰基苯基)烷氧基)苯并呋喃甲醛加入到熔融的吡啶鹽酸鹽中以形成甲肟；以及(d)將甲肟的酸酐溶液回流一段時(shí)間以形成((氰基苯基)烷氧基)苯并呋喃甲腈。
71.一種制備通式(III)的化合物的方法 其中n是1-8的整數(shù)；p和q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自以下組中烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基以及芳烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自以下組中 其中R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自以下組中H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或R6和R7一起代表C2至C10的烷基、C2至C10的羥基烷基、或C2至C10的亞烷基。該方法包括(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水烷基醇相混合形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物用無(wú)水氣體酸飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將雙-苯并呋喃二腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成二亞胺酯；(d)將二亞胺酯混懸于無(wú)水質(zhì)子溶劑中形成第三種反應(yīng)混合物；以及(e)用胺使所述第三種反應(yīng)混合物飽和以形成通式(III)的化合物。
72.如權(quán)利要求71的方法，其中n是3-8的整數(shù)并且所述雙-苯并呋喃二腈通過(guò)以下方法制備(a)在催化劑存在下，使鹵代的烷基羥基苯甲酸酯和二炔與金屬鹵化物和烷基胍在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中接觸以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間以形成烷基-((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸酯；(c)將無(wú)水NH3通入無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑一段時(shí)間以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將金屬烷基化物在非極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加入到所述第二種反應(yīng)混合物以形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將NH3通入所述第三種反應(yīng)混合物一段時(shí)間以形成第四種反應(yīng)混合物；以及(f)將烷基-((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸酯加入到所述第四種反應(yīng)混合物中以形成((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈。
73.如權(quán)利要求71的方法，其中n是3-8的整數(shù)并且所述雙-苯并呋喃二腈通過(guò)以下方法制備(a)使鹵代的烷基羥基苯甲酸酯和二炔與金屬鹵化物和烷基胍在無(wú)水非質(zhì)子溶劑中接觸以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間以形成烷基-((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸酯；(c)將無(wú)水NH3通入無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑一段時(shí)間以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將金屬烷基化物在非極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加入到所述第二種反應(yīng)混合物以形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將NH3通入所述第三種反應(yīng)混合物一段時(shí)間以形成第四種反應(yīng)混合物；以及(f)將烷基-((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸酯加入到所述第四種反應(yīng)混合物中以形成((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈。
74.如權(quán)利要求71的方法，其中n是1并且所述雙-苯并呋喃二腈通過(guò)以下方法制備(a)使鹵代的羥基苯甲醛與二鹵代酮和碳酸鹽在非質(zhì)子溶劑中接觸以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物回流一段時(shí)間以形成雙-苯并呋喃甲酮；(c)將金屬鹵化物溶于無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑中以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)在惰性氣氛下將所述第二種反應(yīng)混合物加入到金屬氫化物在無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑中的混懸液內(nèi)以形成第三種反應(yīng)混合物；(e)將雙-苯并呋喃甲酮加入到所述第三種反應(yīng)混合物中以形成第四種反應(yīng)混合物；(f)將含水的酸加入到所述第四種反應(yīng)混合物中以形成雙-苯并呋喃甲烷；(g)將雙-苯并呋喃甲烷與金屬氰化物在無(wú)水喹啉中混合以形成第六種反應(yīng)混合物；(h)將所述第六種反應(yīng)混合物回流一段時(shí)間；以及(i)使所述第六種反應(yīng)混合物與含水的酸接觸以形成雙-苯并呋喃甲烷二腈。
75.如權(quán)利要求71的方法，其中n是2并且所述雙-苯并呋喃二腈通過(guò)以下方法制備(a)將鹵代的烷基羥基苯甲酸酯和炔基醇在無(wú)水非質(zhì)子溶劑中混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)使所述第一種反應(yīng)混合物與金屬氧化物在無(wú)水非質(zhì)子溶劑中接觸以形成烷基-(羥基丙基)苯并呋喃羧酸酯；(c)將烷基-(羥基丙基)苯并呋喃羧酸酯加入到草酰氯、極性非質(zhì)子溶劑和無(wú)水鹵化非質(zhì)子溶劑的混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將烷基胺加入到所述第二種反應(yīng)混合物以形成烷基-(甲?；一?苯并呋喃羧酸酯；(e)將烷基-(甲酰基乙基)苯并呋喃羧酸酯加入到二烷基-重氮基-氧代丙基膦酸酯和碳酸鹽在無(wú)水質(zhì)子溶劑中的混合物內(nèi)以形成烷基-(炔基)苯并呋喃羧酸酯；(f)將(炔基)苯并呋喃羧酸烷基酯加入到鹵代烷基-羥基苯甲酸酯和金屬氧化物的無(wú)水非質(zhì)子溶劑溶液中以形成((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸烷基酯；(g)將無(wú)水NH3通入無(wú)水非極性非質(zhì)子溶劑一段時(shí)間以形成第三種反應(yīng)混合物；(h)將金屬烷基化物在非極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加入到所述第三種反應(yīng)混合物以形成第四種反應(yīng)混合物；(i)將NH3通入所述第四種反應(yīng)混合物一段時(shí)間以形成第五種反應(yīng)混合物；以及(j)將烷基-((烷氧基羰基)苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃羧酸酯加入到所述五種反應(yīng)混合物中以形成((氰基苯并呋喃-2-基)烷基)苯并呋喃甲腈。
76.一種制備通式(I)、(II)及(III)之一的雙-偕胺肟化合物的方法，該方法包括(a)將堿金屬的醇化物加入到NH2OH·HCl在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑中的溶液內(nèi)以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將苯并呋喃甲腈加入到所述第一種反應(yīng)混合物中以形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將所述第二種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間；(d)將所述第二種反應(yīng)混合物倒入冰水中以形成沉淀；(e)過(guò)濾沉淀；(f)用質(zhì)子溶劑的混合物洗滌沉淀；(g)將洗滌的沉淀進(jìn)行干燥；以及(h)將洗滌的沉淀重結(jié)晶以形成雙-偕胺肟。
77.一種制備通式(I)、(II)及(III)之一的雙-烷基偕胺肟化合物的方法，該方法包括(a)將氫氧化物水溶液加入到攪拌下的苯并呋喃甲脒在極性非質(zhì)子溶劑中的溶液內(nèi)以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻；(c)將硫酸二烷基酯加入到冷卻的所述第一種反應(yīng)混合物以形成第二種反應(yīng)混合物；(d)將所述第二種反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間；(e)用質(zhì)子溶劑稀釋所述第二種反應(yīng)混合物以形成殘余物；(f)分離殘余物；(g)純化殘余物；以及(h)將殘余物從含水的酸中重結(jié)晶以形成雙-烷基偕胺肟。
78.一種制備通式(III)的雙-偕胺肟的方法，該方法包括(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水烷基醇混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物用無(wú)水氣體酸飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將雙-苯并呋喃二腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成二亞胺酯；以及(d)使亞胺酯與羥胺在堿金屬醇化物的質(zhì)子溶劑的溶液中接觸以形成通式(III)的雙-偕胺肟。
79.一種制備通式(III)的雙-烷基偕胺肟的方法，該方法包括(a)將無(wú)水1，4-二氧六環(huán)與無(wú)水烷基醇混合以形成第一種反應(yīng)混合物；(b)將所述第一種反應(yīng)混合物用無(wú)水氣體酸飽和形成第二種反應(yīng)混合物；(c)將苯并呋喃二腈加入到所述第二種反應(yīng)混合物中形成亞胺酯；以及(d)將亞胺酯與烷基羥胺在堿金屬醇化物的質(zhì)子溶劑的溶液中接觸以形成通式(III)的雙-烷基偕胺肟。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種通過(guò)向有此需要的個(gè)體給藥有效量的陽(yáng)離子取代的苯并呋喃化合物來(lái)治療結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染的方法。本發(fā)明還公開(kāi)通過(guò)向有此需要的個(gè)體給藥有效量的陽(yáng)離子取代的苯并呋喃化合物以治療所述個(gè)體的微生物感染包括來(lái)自原生動(dòng)物病原體如布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)以及惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的感染以及真菌病原體如白色念珠菌(Candida albicans)、煙曲霉菌(Aspergillusfumigatus)以及新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)引起的感染的方法。本發(fā)明還公開(kāi)新型陽(yáng)離子取代的苯并呋喃化合物的合成方法及這些新化合物本身。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1914188SQ200480041439
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2004年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者卡爾·韋爾鮑沃茨, 斯科特·加里·弗朗茨布勞, 理查德·R·蒂德韋爾, 斯韋特蘭娜·巴庫(kù)諾娃, 斯坦尼斯拉夫·巴庫(kù)諾夫 申請(qǐng)人:北卡羅來(lái)納大學(xué)查珀?duì)栂柗中? 卡爾·韋爾鮑沃茨, 斯科特·加里·弗朗茨布勞