專利名稱：一種含有六環(huán)水的獸用硫酸新霉素溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥的技術(shù)領(lǐng)域，涉及以硫酸新霉素為原料制備一種廣譜抗菌藥，用于畜禽細(xì)菌和支原體感染的獸用藥劑及其制法。
背景技術(shù)：
水是所有生物中最重要的成分，生物體一般含水量都在60％以上；食品中除干制品之外，含水量都在65％-90％之間；可以說水在我們的生活中起著非常重要的作用。水有許多特殊的性質(zhì)，近年來引起人們的關(guān)注。例如雜志《江西化工》1997年第四期第34頁《生命的水神奇的水》中介紹了具有六個(gè)水分子團(tuán)結(jié)構(gòu)的水，即所謂“六環(huán)水”，具有促進(jìn)健康的功能。
天津大學(xué)學(xué)報(bào)2000年1月第33卷第1期收載的《水的六環(huán)結(jié)構(gòu)及其對溶菌酶熱變性的影響》通過理論分析和實(shí)驗(yàn)證明了水的六環(huán)結(jié)構(gòu)及其生物功能。研究表明，水經(jīng)過低溫超聲定頻譜振后，大多數(shù)呈六環(huán)和六籠形水分子簇存在，這種水在生物蛋白、核酸、細(xì)胞及組織活動中起到重要作用；經(jīng)DSC法實(shí)驗(yàn)證明，用六環(huán)水水合溶菌酶時(shí)，提高了其熱抗變性能力。
化學(xué)通報(bào)2004年第四期收載的《水分子團(tuán)簇結(jié)構(gòu)的改變及其生物效應(yīng)》概述了近30年來從水分子團(tuán)簇結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)到水分子簇的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)及相關(guān)理論計(jì)算的研究進(jìn)展；總結(jié)了改變水分子團(tuán)簇結(jié)構(gòu)的四種方法，包括外加磁場、外加電場、激光輻射以及直接加熱法，分別討論了這四種方法的作用機(jī)理，介紹了水分子團(tuán)簇結(jié)構(gòu)變小后，作用于生物體，能產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，在很多方面能夠改善生物體的生理機(jī)能。
科學(xué)研究表明，水分子團(tuán)越小，活性越大，這種水喝起來越好喝，反之亦然。許多實(shí)驗(yàn)證明，改變水的結(jié)構(gòu)時(shí)對生物的生理反應(yīng)有很大的影響；具有五個(gè)水分子或六個(gè)水分子的小分子團(tuán)結(jié)構(gòu)的水，即五環(huán)水和六環(huán)水，對健康有很好的促進(jìn)作用。目前在獸用口服液的制備工藝中，純凈水是最常用的溶媒，即將自來水進(jìn)行一定的水處理后，用做藥物的溶媒。然而科學(xué)研究表明，在藥物制作的過程中使用普通水，由于水分子的結(jié)構(gòu)，使藥物的生物利用度不能得到最大限度的發(fā)揮。然而六環(huán)水能夠保持較長時(shí)間的穩(wěn)定性，對于細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復(fù)有較快的促進(jìn)作用。
水是一種特殊的物質(zhì)，它具有很多功能。首先它是一種良好的溶劑，它含有O2、CO2等物質(zhì)，具有不同的PH值。因此，可以溶解很多礦物質(zhì)，為人體輸送營養(yǎng)；水體又是一個(gè)“化學(xué)場”，其中可以進(jìn)行各種復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)如酸堿反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)等，同時(shí)，還可以發(fā)生溶解、沉淀、分解、化合、膠溶等化學(xué)作用，在獸用口服液的制備工藝中，純凈水是最常用的溶媒。即將自來水進(jìn)行一定的水處理后，用作藥物的溶媒。在藥物制作的過程中使用普通水，由于水分子的結(jié)構(gòu)及其排列等原因，使藥物的生物利用度不能得到最大限度的發(fā)揮。已知硫酸新霉素的化學(xué)式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615，化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖。本藥物為白色或類白色粉末；無臭；極易吸濕；水溶液顯右旋光性。極易溶于水，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中幾乎不溶。化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 硫酸新霉素的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，起到抑菌和殺菌作用。作用的特點(diǎn)是對靜止期細(xì)菌有殺滅作用。新霉素為氨基甙類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌有作用，特別是大腸桿菌最為敏感。同時(shí)它在腸道中不被吸收，保持97％以上的生物活性，對防治畜禽腸道、細(xì)菌性疾病，尤其是對大腸桿菌和沙門氏菌療效十分顯著。主要用于革蘭氏陰性菌所致的胃腸道感染。臨床上可治療各種幼畜的大腸桿菌病，子宮或乳腺內(nèi)注入治療子宮炎或乳腺炎，外用0.5％水溶液或軟膏治療皮膚、創(chuàng)傷、眼、耳等各種感染。此外，也可以氣霧吸入，用于防治呼吸道感染；內(nèi)服吸收很少，在腸道內(nèi)呈現(xiàn)抗菌作用。不用于注射給藥。
目前有關(guān)硫酸新霉素的藥物只要是硫酸新霉素溶液，是將硫酸新霉素與適宜的溶酶混合而成制成的溶液，含新霉素應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。性狀為無色透明溶液。
該藥物的鑒別方法為(1)取本品與新霉素標(biāo)準(zhǔn)品，分別加水制成每1ml中約含13mg(13000單位)的溶液，照薄層色譜法(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄23頁)試驗(yàn)。吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板(硅膠H 1.5g，用0.25％羧甲基纖維素鈉溶液6ml調(diào)漿制板)上，以甲醇-醋酸乙酯-丙酮-8.8％醋酸銨溶液(25∶15∶10∶40)為展開劑，展開后，晾干，在110℃烘干20分鐘，趁熱噴以10％次氯酸鈉溶液，將板于通風(fēng)干燥處冷卻片刻，再噴碘化鉀淀粉溶液(0.5％淀粉溶液100ml中含碘化鉀0.5g)，立即檢視。供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品溶液的主斑點(diǎn)相同。
(2)本品溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄15頁)。
(3)取本品5ml，加氨試液20ml，搖勻后加入10ml乙醚，振搖分取乙醚層于蒸發(fā)皿中揮盡乙醚后，殘?jiān)影l(fā)煙硝酸3滴，置水浴鍋上蒸干，得黃色殘?jiān)爬?，加乙?滴濕潤，加固體KOH一小粒，即顯深紫色。
pH值應(yīng)為5.0～6.5(《中華人民共和國獸藥典》2000年版一部附錄40頁)。
含量測定方法如下精密量取本品適量，加滅菌水制成每1ml中約含新霉素1000單位的溶液，用含3％氯化鈉磷酸鹽緩沖液(pH7.8)稀釋成濃度范圍為每1ml含4.0-25.0單位的溶液，照抗生素微生物檢定法二劑量法(《中華人民共和國獸藥典》2000版一部附錄70頁)測定，即得。
硫酸新霉素的制備方法1、定量稱量。
2、取20毫升純化水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
3、加純化水至全量40毫升4、過濾。
5、半成品送檢，測定6、合格品灌裝，裝量100±1％。
7、包裝密封性檢查。
8、裝箱打包。
以上所述的即為硫酸新霉素溶液現(xiàn)有的制備工藝及檢測方法，但是現(xiàn)有硫酸新霉素溶液存在著釋放速度慢、血藥高峰濃度存在時(shí)間短、生物利用度差等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用六環(huán)水制備的具有釋放速度快、血藥高峰濃度時(shí)間長、生物利用度高的硫酸新霉素溶液獸用制劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種畜禽抗菌藥物，包含六環(huán)水，其特征在于以六環(huán)水為載體以微溶或溶于六環(huán)水的抗菌藥物為活性成分，制備畜禽抗菌藥物。
所述的畜禽抗菌藥物，包含六環(huán)水，硫酸新霉素(化學(xué)式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 其特征在于以六環(huán)水為載體制備硫酸新霉素溶液。
所述的硫酸新霉素溶液，其特征在于1、選用凈化的水(即純凈水)作為原水，一般市售合格純凈水，電導(dǎo)率小于20μs/cm即可，靜置數(shù)小時(shí)后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達(dá)-30～-50℃，使水充分結(jié)晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進(jìn)行，溶化的水及時(shí)收集儲存在4-10℃的溫度環(huán)境中，即得到六環(huán)水；2、定量稱量。
3、取20毫升六環(huán)水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
4、加六環(huán)水至全量40毫升5、過濾。
6、半成品送檢，測定7、合格品灌裝，裝量100±1％。
8、包裝密封性檢查。
9、裝箱打包。
下面以試驗(yàn)說明本發(fā)明的治療效果試驗(yàn)材料硫酸新霉素可溶性粉，購自天津某藥廠。
試驗(yàn)動物艾維因雛雞，購自天津方大禽業(yè)有限公司，飼養(yǎng)至5日齡時(shí)開始試驗(yàn)。
感染用細(xì)菌及標(biāo)準(zhǔn)血清雞源致病性大腸埃希氏桿菌O2，及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)抗血清，由中國獸藥監(jiān)察所提供。
飼料自配肉雞全價(jià)飼料(不含任何抗菌藥)試驗(yàn)方法試驗(yàn)動物人工感染前鑒定從所購艾維因雛雞只中隨機(jī)抽取20只，逐只分別采血并從泄殖腔取排泄物進(jìn)行細(xì)菌分離培養(yǎng)。用抗大腸桿菌O2標(biāo)準(zhǔn)血清作玻片凝集反應(yīng)，以確認(rèn)試驗(yàn)用雞群不存在雞大腸桿菌O2的感染。
細(xì)菌培養(yǎng)及接種將雞大腸桿菌O2接種于肉湯培養(yǎng)基，在37℃下培養(yǎng)18～20h。用細(xì)菌計(jì)數(shù)法測定每毫升液體(肉湯)含菌量，然后以5億個(gè)/只的感染劑量對雛雞進(jìn)行皮下接種。試驗(yàn)雞只感染前后正常供食，保證飲水。
試驗(yàn)分組將確認(rèn)未受雞大腸桿菌O2感染的240只健康雛雞，隨機(jī)分為4組，各組雞只數(shù)目均為60只。
分組情況如下硫酸新霉素六環(huán)水組0.1ml/kg體重；硫酸新霉素普通水組0.1ml/kg體重陽性對照組感染不給藥組；空白對照組不感染不給藥組。
在整個(gè)試驗(yàn)期內(nèi)，空白對照組與其他各感染組的飼喂用具嚴(yán)格分開，防止相互感染，各組雞飼料及喂養(yǎng)條件相同。
用藥及臨床觀察接種細(xì)菌后立即對各治療組雞只給以相應(yīng)的含藥飲水，自由采食，連續(xù)用藥5d。所用藥液均于當(dāng)日新鮮配制。在試驗(yàn)期內(nèi)每日觀察記錄雞只發(fā)病情況，包括精神、食欲、行動、糞便等臨床變化。對死亡雞進(jìn)行剖檢，取心、肝、血進(jìn)行細(xì)菌學(xué)及血清學(xué)檢查。此項(xiàng)觀察及檢查連續(xù)進(jìn)行10d。試驗(yàn)結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)各組雞只死亡數(shù)(不包括非大腸桿菌O2感染所致死雞只)，計(jì)算其死亡率及治愈率，評價(jià)藥物的治療效果。試驗(yàn)結(jié)果見表1硫酸新霉素對雞大腸桿菌病的療效試驗(yàn)


3 結(jié)果及討論接種細(xì)菌當(dāng)日，部分雞只即表現(xiàn)不同程度的臨床癥狀，包括精神萎靡不振、羽毛松亂、臥地昏睡、不愿走動、食欲減退或廢絕，并伴有腹瀉等。部分雞只呈典型的急性敗血癥病狀并死亡。從表1可以看出，在藥物濃度相同的情況下，用六環(huán)水制成的硫酸新霉素溶液的保護(hù)率明顯高于普通水制成的硫酸新霉素溶液，對雞慢性呼吸道病有較好的療效。
發(fā)明效果在其它條件相同情況下，與現(xiàn)有含注射用水硫酸新霉素溶液相比，將冷凍制備的六環(huán)水加注硫酸新霉素溶液中，水分子簇的體積變小，相應(yīng)的水的粘度、表面張力等有所下降，使硫酸新霉素?cái)U(kuò)散阻力降低，促進(jìn)藥物釋放，硫酸新霉素溶液藥物釋放速率和釋放量都有所提高。六環(huán)水對于細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，生物利用度好，用于畜禽細(xì)菌和支原體感染，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復(fù)有較快的促進(jìn)作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、選用凈化的水(即純凈水)作為原水，一般市售合格純凈水，電導(dǎo)率小于20μs/cm即可，靜置數(shù)小時(shí)后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達(dá)-30～-50℃，使水充分結(jié)晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進(jìn)行，溶化的水及時(shí)收集儲存在4-10℃的溫度環(huán)境中，即得到六環(huán)水；2、定量稱量。
3、取20毫升六環(huán)水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解。
4、加六環(huán)水至全量40毫升5、過濾。
6、半成品送檢，測定7、合格品灌裝，裝量100±1％。
8、包裝密封性檢查。
9、裝箱打包。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物可用于治療治療各種畜禽的大腸桿菌病，子宮或乳腺內(nèi)注入治療子宮炎或乳腺炎，外用0.5％水溶液或軟膏治療皮膚、創(chuàng)傷、眼、耳等各種感染。用法為混飲，0.1ml/kg體重，連用3-5天。
權(quán)利要求
1.一種畜禽抗菌藥物，包含六環(huán)水，其特征在于以六環(huán)水為載體以微溶或溶于六環(huán)水的抗菌藥物為活性成分制備畜禽抗菌藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的畜禽抗菌藥物，包含六環(huán)水，硫酸新霉素(化學(xué)式為(C23H46N6O13)·xH2SO4，分子量為615)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 其特征在于以六環(huán)水為載體制備硫酸新霉素溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸新霉素溶液，其特征在于a、選用凈化的水，即純凈水作為原水，一般市售合格純凈水，電導(dǎo)率小于20μs/cm即可，靜置數(shù)小時(shí)后緩慢冷凍，降溫速率為2-5℃/h，冷凍最低溫度達(dá)-30～-50℃，使水充分結(jié)晶，而后再解凍，其解凍過程在低于10℃下進(jìn)行，溶化的水及時(shí)收集儲存在4-10℃的溫度環(huán)境中，即得到六環(huán)水；b、定量稱量；c、取20毫升六環(huán)水將適量硫酸新霉素加入攪拌至全部溶解；d、加六環(huán)水至全量40毫升；e、過濾；f、半成品送檢，測定；g、合格品灌裝，裝量100±1％；h、包裝密封性檢查；i、裝箱打包。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種畜禽抗菌藥物以硫酸新霉素為原料制備一種廣譜抗菌溶液，硫酸新霉素溶液以六環(huán)水為載體，經(jīng)冷凍制備的六環(huán)水加注硫酸新霉素溶液中，水分子簇的體積變小，相應(yīng)的水的粘度、表面張力等有所下降，使硫酸新霉素?cái)U(kuò)散阻力降低，促進(jìn)藥物釋放，發(fā)明硫酸新霉素溶液藥物釋放速率和釋放量都有所提高，六環(huán)水對于細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，用于畜禽細(xì)菌和支原體感染，能夠顯著提高藥物的療效，對于疾病的恢復(fù)有較快的促進(jìn)作用。
文檔編號A61P31/04GK1965846SQ200510016140
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者李旭東, 鮑恩東, 蘇建東 申請人:天津市潤拓生物技術(shù)有限公司