專利名稱：一種抗癌復(fù)方藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物制劑，特別是一種環(huán)磷酰胺與苦參素結(jié)合制成的抗癌復(fù)方藥物制劑。
背景技術(shù)：
環(huán)磷酰胺在體外無抗腫瘤活性，進入體內(nèi)后先在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，而醛磷酰胺不穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛，磷酰胺氮芥對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。同時，環(huán)磷酰胺還是目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強的藥物之一，其免疫抑制作用是由于能抑制細(xì)胞的增殖，非特異性地殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞。在抗原刺激后給予最為有效，但在抗原刺激前給予大劑量也有一定作用。實際上對受抗原刺激進入分裂對的B細(xì)胞和T細(xì)胞有相等作用，對體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用。此外尚具有抗炎作用。故環(huán)磷酰胺又可以用于各種自身免疫性疫病，對嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及全身性紅斑狼瘡大部份病例有效；對兒童腎病綜合癥，也可緩解，對多發(fā)性肉芽腫、大皰瘡療效較好，也用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病。還適用于器官移植時抗排異反應(yīng)。環(huán)磷酰胺廣泛用于白血病、實體瘤及免疫抑制，但在以常規(guī)劑量給藥時，卻往往不可避免地產(chǎn)生毒副作用，其嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)，如最常見的骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞下降，惡心、嘔吐；高劑量時可產(chǎn)生心肌壞死；引起生殖系統(tǒng)毒性；繼發(fā)性腫瘤；繼發(fā)性高尿酸血癥及尿酸性腎病等。
如何怎樣減少環(huán)磷酰胺的毒副作用，使本品更利于臨床，提高患者的生存質(zhì)量，一直是醫(yī)藥工作者努力的方向。
苦參素，即氧化苦參堿，在四氯化碳及D-氨基乳糖實驗性肝損傷中觀察到其具有肝保護作用。TNF/TNF-R和Fas/Fasl是介導(dǎo)PSV肝毒性的兩條主要系統(tǒng)，實驗結(jié)果表明氧化苦參堿通過抑制M細(xì)胞，激活及分泌TNF-a，從而阻斷TNF-a的肝毒性，氧化苦參堿可增強NK細(xì)胞活性，改善和糾正免疫紊亂狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)識別和清除病毒能力增強。在X射線照射前肌注200mg/kg，能明顯防止60Co照射所致家兔的白細(xì)胞降低，對照射所致小鼠白細(xì)胞不降也有明顯效果。同時通過與OH作用形成有機自由基或氧化苦參堿自由基，從而清除OH自由基，保護5-TMP，使其免受輻射損傷，發(fā)揮抗癌作用。目前廣泛用于慢性乙肝的治療及腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞低下及其他原因引起的白細(xì)胞減少癥?？鄥⑺匾灿糜谀[瘤放療和化療。與環(huán)磷酰胺合用，有協(xié)同抗癌作用。到目前為止，未曾見環(huán)磷酰胺與苦參素二者結(jié)合制成的復(fù)方藥物抗癌制劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗癌復(fù)方藥物制劑。該制劑含有活性成分環(huán)磷酰胺和苦參素，二者具有協(xié)同作用，苦參素不但能抑制環(huán)磷酰胺對白細(xì)胞的毒性，明顯減輕白細(xì)胞降低的程度，而且還能在降低環(huán)磷酰胺用量的情況下保持其原有的療效，臨床藥用的安全性得到了提高，毒副作用明顯降低，甚至消失，且效果更好，能提高患者的生存質(zhì)量。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下一種抗癌復(fù)方藥物制劑，其特征在于它主要是由環(huán)磷酰胺與苦參素或保留苦參素活性的衍生物活性組分按1～125∶2.5～100的重量配比制成。
所述復(fù)方藥物制劑生理可接受的量為每單位制劑含環(huán)磷酰胺0.02～2.5g、苦參素或保留其活性的衍生物0.05～2.0g。
所述復(fù)方藥物制劑生理可接受的量優(yōu)選為每單位制劑含環(huán)磷酰胺0.025～1.5g、苦參素或保留其活性的衍生物0.2～1.2g。
所述單位制劑是指每一個制劑單位如每片片劑、每粒軟膠囊或硬膠囊、每支注射劑、每粒膠丸、每片口崩片等。在每次使用過程中也可指每次給藥劑量，如每次用環(huán)磷酰胺0.025～1.5g，苦參素0.2～1.2g。
所述復(fù)方藥物制劑包括制劑學(xué)上藥物可接受的必要的輔料，所述必要的輔料包括增溶劑、助溶劑、填充劑、崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、穩(wěn)定劑、酸堿調(diào)節(jié)劑等。
所述輔料選自以下一種或任意幾種任意比例的組合水、吐溫類物質(zhì)、或淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及其衍生物、明膠、聚乙烯吡哆烷酮、聚乙二醇、硬脂酸鎂。
所述復(fù)方藥物制劑包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑等口服劑型，以及各種注射劑、注射用無菌粉末、凍干粉針等。
所述復(fù)方藥物制劑的優(yōu)選劑型為粉針、或片劑、或口崩片、或膠丸、或顆粒劑、或軟膠囊、或硬膠囊。
本發(fā)明的制備方法是按重量配比將活性組分混合均勻，和/或與輔料按照藥劑常規(guī)技術(shù)及制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型。
本發(fā)明凍干粉針的制備方法如下按照重量配比稱取環(huán)磷酰胺、苦參素，加入與環(huán)磷酰胺等量的甘露醇，再加入注射用水至完全溶解，調(diào)PH值達(dá)4.0～7.0，過濾、灌裝；預(yù)凍、冷卻干燥即得本品。
本發(fā)明膠囊的制備方法如下按照重量配比稱取環(huán)磷酰胺、苦參素，加入占活性組分總量50％的淀粉混合均勻，再加入占活性組分總量1％的硬脂酸鎂，用5％PVP溶液制成軟材，過30～50目篩制粒，干燥后裝入膠囊中。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、通過環(huán)磷酰胺與苦參素的協(xié)同作用，能在環(huán)磷酰胺用量降低的情況下保持其原有的療效，臨床藥用的安全性得到了提高，毒副作用明顯降低，甚至消失，且效果更好，能提高患者的生存質(zhì)量。
2、氧化苦參堿是對藥物代謝過程起關(guān)鍵作用的肝微拉體細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑，可提高環(huán)磷酰胺的活化性，并且氧化苦參堿與降低劑量的環(huán)磷酰胺合用時，抗癌作用相當(dāng)于原劑量作用，同時抑制環(huán)磷酰胺對白細(xì)胞的毒性，明顯減輕了白細(xì)胞降低的程度。
3、本發(fā)明制劑為雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能，尤其以對前者的影響更大，它與DNA發(fā)生交叉聯(lián)接，抑制DNA合成，對s期作用最明顯，是第一個所謂“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥，對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、各種實體瘤、各種肉瘤及肺癌等均有療效。
具體實施例方式
實施例1環(huán)磷酰胺苦參素凍干粉針的制備處方環(huán)磷酰胺 50g苦參素 600g甘露醇 50g注射用水 適量制成1000支或2000支工藝取環(huán)磷酰胺50g、苦參素600g、甘露醇50g，加入注射用水適量至完全溶解，調(diào)PH值達(dá)4.5～6.5，過濾、灌裝；預(yù)凍、冷卻干燥即得本品。
實施例2環(huán)磷酰胺苦參素凍干粉針的制備處方環(huán)磷酰胺 100g苦參素600g山梨醇100g注射用水 適量制成1000支或2000支工藝取環(huán)磷酰胺100g、苦參素600g、山梨醇100g，加入注射用水適量至完全溶解溶解，調(diào)PH值達(dá)4.0～7.0，過濾、灌裝；預(yù)凍、冷卻干燥即得本品。
實施例3環(huán)磷酰胺苦參素膠囊的制備處方環(huán)磷酰胺25g苦參素 300g淀粉200g硬脂酸鎂0.3g5％PVP溶酸 適量制成1000粒工藝取處方量的環(huán)磷酰胺、苦參素，加入淀粉中混合均勻后，再加入硬脂酸鎂，用5％PVP溶液制成軟材，過40目篩制粒，干燥后裝入膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種抗癌復(fù)方藥物制劑，其特征在于它主要是由環(huán)磷酰胺與苦參素或保留苦參素活性的衍生物活性組分按1～125∶2.5～100的重量配比制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它的生理可接受的量為每單位制劑含環(huán)磷酰胺0.02～2.5g、苦參素或保留其活性的衍生物0.05～2.0g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它的生理可接受的量為每單位制劑含環(huán)磷酰胺0.025～1.5g、苦參素或保留其活性的衍生物0.2～1.2g。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它包括制劑學(xué)上藥物可接受的必要的輔料，所述必要的輔料包括增溶劑、助溶劑、填充劑、崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、穩(wěn)定劑、酸堿調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述輔料選自以下一種或任意幾種任意比例的組合水、吐溫類物質(zhì)、或淀粉、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及其衍生物、明膠、聚乙烯吡哆烷酮、聚乙二醇、硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液及干混懸劑口服劑型，以及各種注射劑、注射用無菌粉末和凍干粉針。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述劑型為粉針、或片劑、或口崩片、或膠丸、或顆粒劑、或軟膠囊、或硬膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它是按重量配比將活性組分混合均勻，和/或與輔料按照藥劑常規(guī)技術(shù)及制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它是按照重量配比稱取環(huán)磷酰胺、苦參素，加入與環(huán)磷酰胺等量的甘露醇，再加入注射用水至完全溶解，調(diào)PH值達(dá)4.0～7.0，過濾、灌裝；預(yù)凍、冷卻干燥制得凍干粉針。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于它是按照重量配比稱取環(huán)磷酰胺、苦參素，加入占活性組分總量50％的淀粉混合均勻，再加入占活性組分總量1％的硬脂酸鎂，用5％PVP溶液制成軟材，過30～50目篩制粒，干燥后裝入膠囊中制得膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗癌復(fù)方藥物制劑，它主要是由環(huán)磷酰胺與苦參素或保留苦參素活性的衍生物活性組分按1～125∶2.5～100的重量配比制成，其生理可接受的量為每單位制劑含環(huán)磷酰胺0.02～2.5g、苦參素或保留其活性的衍生物0.05～2.0g，它是按重量配比將活性組分混合均勻，和/或與輔料按照藥劑常規(guī)技術(shù)及制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型；本發(fā)明能抑制環(huán)磷酰胺對白細(xì)胞的毒性，明顯減輕白細(xì)胞降低的程度，而且還能在降低環(huán)磷酰胺用量的情況下保持其原有的療效，臨床藥用的安全性得到了提高，毒副作用明顯降低，甚至消失，且效果更好，提高了患者的生存質(zhì)量。
文檔編號A61K9/20GK1679594SQ20051002032
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者肖春 申請人:肖春