專利名稱：復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶制劑，該制劑臨床上用于治療敏感菌所致的上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎等癥狀。
●發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的內(nèi)容是提出一種新的多西環(huán)素溶菌酶腸溶制劑，這種腸溶制劑可以是腸溶片也可是腸溶膠囊，該藥物腸溶制劑含有多西環(huán)素20～300mg，溶菌酶20～500mg。該制劑臨床上用于治療敏感菌所致的上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎等癥狀。
●背景技術(shù)溶菌酶(Lysozyme，Muramidase，Mrcopeptide-N-acetylmuramoylhydrolase，Mucopeptide glycohydrolase，EC3.2.1.17)是人體內(nèi)源性活性酶，它廣布于人體心、肝、脾、肺、腎等多種器官組織中，是人體非特異性免疫中一種重要的體液免疫因子。研究發(fā)現(xiàn)，溶菌酶對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的殺滅作用，最新的研究發(fā)現(xiàn)其有良好的抗病毒活性。溶菌酶的抗菌作用是通過(guò)作用于N-乙酰氨基葡萄糖及N-乙酰胞壁酸之間的β-1，4鍵，使細(xì)菌細(xì)胞壁中的粘多糖成分水解，導(dǎo)致細(xì)胞壁破裂，細(xì)胞內(nèi)容物逸出而使細(xì)菌溶解。溶菌酶抗病毒作用是通過(guò)與帶負(fù)電荷的病毒蛋白結(jié)合，與RNA、DNA、脫輔基蛋白形成復(fù)鹽，使病毒失活。由于溶菌酶是內(nèi)源性非特異性抵抗因子，所以具有比較好的安全性和抗耐藥性。目前，在臨床上由于抗生素的濫用導(dǎo)致的耐藥細(xì)菌的發(fā)生率不斷提高，使得目前臨床上溶菌酶的治療效果的優(yōu)勢(shì)更為突出。但是，由于溶菌酶是蛋白類藥物，在胃部受到胃酸降解會(huì)大部分失活，同時(shí)胃部吸收量又很少，簡(jiǎn)單的口服制劑很難達(dá)到給藥和治療的效果。由于口服腸溶制劑方式既解決了口服吸收的難題又具有口服服用方便的特點(diǎn)，目前溶菌酶腸溶制劑在臨床上獲得了很大的成功。
多西環(huán)素(Doxycycline，又稱強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素，多喜霉素，6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a，-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物)，是一種半合成四環(huán)素類衍生物，是土霉素6位上的羥基人工脫氧而成，這種結(jié)構(gòu)上的變化，在藥理性能上表現(xiàn)出一些優(yōu)點(diǎn)，不僅抗菌活性高，如溶血鏈球菌、肺炎球菌、部分革蘭氏陰性菌、霍亂弧菌等的抗菌活性較四環(huán)素和土霉素強(qiáng)，耐藥菌株少(對(duì)四環(huán)素耐藥菌株如金黃色葡萄球菌仍有效)，與天然四環(huán)素類無(wú)明顯交叉耐藥性，多西環(huán)素抗菌譜廣，除對(duì)常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性球菌、陰性桿菌具有一定抗菌作用外，還對(duì)衣原體，立克次體，支原體和螺旋體等原蟲(chóng)有抑制作用，臨床上常用來(lái)治療敏感菌所致的上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎等癥狀。近來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)除了良好的抑菌作用外，多西環(huán)素還有抗逆轉(zhuǎn)錄作用，并可抑制金屬蛋白酶，從而減少癌細(xì)胞明膠分解和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
多西環(huán)素在體內(nèi)經(jīng)各種途徑吸收后，其半衰期長(zhǎng)達(dá)15-22小時(shí)。其在體內(nèi)廣泛分布，在肝，腎，骨和牙中濃度最高，40％以上的多西環(huán)素在體內(nèi)代謝，代謝物無(wú)微生物活性，且大部分經(jīng)膽汁和腸分泌從糞便中排除，因此腎功能不全患者使用本品后在體內(nèi)無(wú)明顯積聚現(xiàn)象，故本品對(duì)腎功能損害患者的抗感染治療尤為適宜。
由于其胃腸道刺激性，多西環(huán)素普通制劑口服后會(huì)導(dǎo)致胃腸反應(yīng)和局部潰瘍、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，為解決這個(gè)問(wèn)題，目前市場(chǎng)也開(kāi)發(fā)了口服多西環(huán)素腸溶制劑和注射制劑。
西班牙Robert公司最早開(kāi)發(fā)了溶菌酶多西環(huán)素的復(fù)方口服制劑(商品名PULMOTROPIC)，用于呼吸道感染的治療，臨床上取得了很好的效果。我們?cè)趯?duì)該品種的調(diào)研中發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素和溶菌酶兩者均是廣譜抗菌藥物，兩者合用抗菌效果增強(qiáng)，除對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌有作用外，還可抑制立克次體、支原體、病毒等感染。同時(shí)，多西環(huán)素具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用，對(duì)敏感菌所致的上呼吸道、老年慢性支氣管炎等有較好的療效，在治療慢性支氣管炎療效較好。該復(fù)方制劑在市場(chǎng)上已經(jīng)銷售近20多年，具有很好的療效，獲得了廣泛的應(yīng)用。但是由于采用的是普通膠囊制劑方式，臨床觀察到主要副作用為胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉。
通過(guò)臨床藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這樣的副作用主要是由于復(fù)方成分中的多西環(huán)素胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致的。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，采用普通膠囊制劑方式不僅會(huì)出現(xiàn)多西環(huán)素的副作用，同時(shí)胃酸的降解也降低了溶菌酶的吸收，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方中溶菌酶因?yàn)槭堑鞍踪|(zhì)故口服較難吸收，起效慢，生物利用度較低。而多西環(huán)素作用維持時(shí)間長(zhǎng)，口服后吸收較快，3小時(shí)后就可發(fā)揮最大效應(yīng)，有效血藥濃度長(zhǎng)，成人一次口服200毫克，24小時(shí)內(nèi)排出32％，48小時(shí)內(nèi)排出41％，主要由腎臟緩慢排泄。因此普通膠囊制劑的形式?jīng)Q定了這種口服制劑方式必然會(huì)導(dǎo)致兩種復(fù)方成分的不能很好發(fā)揮一致作用，即溶菌酶吸收差、起效慢，而多西環(huán)素吸收快、維持時(shí)間長(zhǎng)，兩者在吸收和代謝上的差異。同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生多西環(huán)素胃腸道副作用和胃酸對(duì)溶菌酶的降解使得蛋白失活。
在我們的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶制劑不僅可以避免多西環(huán)素胃腸道副作用的發(fā)生，還減少了溶菌酶在胃酸中的損耗相對(duì)地提高了溶菌酶的吸收，同時(shí)也協(xié)調(diào)了兩者在吸收和代謝上的差異，大大增強(qiáng)了該復(fù)方的療效。
本發(fā)明所描述的腸溶制劑包括腸溶片和腸溶膠囊，該制劑可以具有分散制劑的特征，即能在腸道中快速崩解；其中腸溶膠囊可以是普通腸溶膠囊，也可以是結(jié)腸腸溶膠囊。
用常規(guī)方法，將該藥物的主要活性成分即多西環(huán)素和溶菌酶與藥用輔料混合，其中包括鹽酸多西環(huán)素10～1000mg，溶菌酶10～1000mg，填充劑0～200mg，崩解劑0～1000mg，潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑0～200mg，助流劑0～200mg，腸溶性載體材料0～500mg，其他輔料0～100mg，制備腸溶片劑或腸溶膠囊。
其中該復(fù)方中采用多西環(huán)素和溶菌酶可以是任意一種可以藥用的鹽的形式，包括鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)氯苯氨基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、十六酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、愈創(chuàng)木酸鹽、愈創(chuàng)木磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、葡糖磷酸鹽、乙醛酸鹽、及門(mén)冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等各種氨基酸鹽。優(yōu)選采用鹽酸鹽、愈創(chuàng)木酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。
所采用的溶菌酶，可以是各種方式生產(chǎn)的溶菌酶，包括從自然界的植物、動(dòng)物組織中提取的，如從雞蛋清提取的溶菌酶，或是采用生物工程方法制備的，如通過(guò)在大腸桿菌、酵母、CHO細(xì)胞等重組表達(dá)生產(chǎn)的人工重組溶菌酶、或是轉(zhuǎn)基因技術(shù)從羊牛等哺乳動(dòng)物乳腺中獲得的，也可以是上述來(lái)源的溶菌酶再經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的；可以是單聚體，也可以是二聚體或者多聚體；或者是上述來(lái)源的溶菌酶的各種鹽的形式，如鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等其他形式的金屬鹽，以及這些鹽可以形成的各種水化合物或結(jié)晶。
其中制劑中含有治療有效量的各種活性成分，多西環(huán)素和溶菌酶或其可藥用鹽的重量比值范圍為20∶1-1∶20，優(yōu)選5∶1-1∶5。當(dāng)多西環(huán)素和溶菌酶可藥用鹽混合在同一單位制劑中時(shí)，單位制劑中活性成分含量?jī)?yōu)選的采用20～500mg的溶菌酶，和20～300mg的多西環(huán)素。
填充劑可以采用淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的一種或它們的混合物。
崩解劑可以采用纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣)、交聯(lián)聚維酮、淀粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、黃原膠中的一種或它們的混合物。
粘合劑可以采用淀粉漿、羥丙基淀粉、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、糖漿、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮膠漿、明膠漿的一種或它們的混合物。
潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑和助流劑可以采用水、乙醇或它們的混合物、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油中的一種或它們的混合物、改良淀粉、微晶纖維素、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或它們的混合物、微粉硅膠、滑石粉中的一種或它們的混合物。
腸溶性載體材料包括纖維素類，如醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯以及羧甲乙纖維素；聚丙烯酸樹(shù)脂類，如II號(hào)及III號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂。
其他輔料包括著色劑、芳香劑和甜味劑，芳香劑和甜味劑選自甜菊糖、甘草甜素或甘草提取物、香精或阿斯巴坦中的一種或它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明所定義的藥物復(fù)方，可以是藥物組合物的形式存在，其中兩種活性成分是同一個(gè)組合物中的基本組分混合在一起的，如復(fù)方制劑；或者指含有兩個(gè)獨(dú)立組合物成分的藥盒，第一個(gè)組合物中含有溶菌酶腸溶制劑(包括腸溶片/腸溶膠囊)、或其任一形式的藥學(xué)上可以接受的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個(gè)組合物中含有多西環(huán)素腸溶制劑(包括腸溶片/腸溶膠囊)、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽或其一水或多水化合物作為唯一的活性成分。當(dāng)藥物聯(lián)合呈組合藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)進(jìn)行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時(shí)進(jìn)行的。
參照下面的實(shí)施實(shí)例來(lái)描述本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用和請(qǐng)求保護(hù)的用途優(yōu)點(diǎn)。
●具體實(shí)施方案實(shí)施例1、復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊的制備按照如下所描述的任意一種配方和方法，制備復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊。
配方一、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶1000g，鹽酸多西環(huán)素500g，微晶纖維素250g，乳糖1200g，二氧化硅50g，分別過(guò)80目篩，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，裝入1號(hào)腸溶膠囊中，即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊。共制得10000粒膠囊，每粒含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方二、在較低溫度和濕度、控制水分、干燥的條件下，取溶菌酶粉150g、多西環(huán)素75g，粉碎過(guò)80目篩，將淀粉、微粉硅膠、羧甲基纖維素鹽、明膠等充分混合過(guò)80目篩，充分混勻，裝入0號(hào)膠囊中，共制成1000粒膠囊，每粒含有75mg鹽酸多西環(huán)素和150mg溶菌酶。
配方三、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，聚丙烯酸II號(hào)50g制備成微囊；鹽酸多西環(huán)素50g，聚丙烯酸II號(hào)25g，制備成微囊；微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，裝入1號(hào)膠囊中，即得1000粒復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊，每粒含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方四、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，聚丙烯酸II號(hào)75g，制備成微囊；微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，裝入1號(hào)膠囊中，即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊，每粒含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方五、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，聚丙烯酸II號(hào)150g，制備成微囊，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，裝入膠囊中，即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊。每粒含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方六、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，包裹腸溶材料，裝入膠囊中，即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊。每粒含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方七、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g、多西環(huán)素50g、羧甲基纖維素鹽15g、低取代羥丙基纖維素15g、交聯(lián)PVP 10g、明膠5g等充分混合，制備成微囊，然后將微囊和微晶纖維素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，裝入1號(hào)膠囊，制備成1000粒腸溶膠囊，每粒含有100mg溶菌酶和50mg多西環(huán)素。
配方八、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶100g，乳糖50g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，待用；鹽酸多西環(huán)素50g，交聯(lián)聚維酮50g，微晶纖維素50g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，將溶菌酶顆粒與多西環(huán)素顆粒充分混合，裝入腸溶膠囊中，共制成1000粒腸溶膠囊，每粒含有100mg溶菌酶和50mg多西環(huán)素。
實(shí)例2、復(fù)方多西環(huán)素腸溶膠囊的抗酸性能測(cè)定將復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊(批號(hào)041001、041002、041003)放置于100ml人工胃液中，于37±1℃的恒溫水浴中攪拌速度不超過(guò)200r/min，于2小時(shí)內(nèi)測(cè)定腸溶膠囊內(nèi)容物多西環(huán)素釋放量，每批號(hào)樣品取樣10個(gè)(n＝10)，采用HPLC方法測(cè)定溶液中的多西環(huán)素含量并和膠囊中多西環(huán)素總含量相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三批樣品多西環(huán)素釋放量為5.07±2.6％。
1、腸溶膠囊的腸溶性能將復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊(批號(hào)041001、041002、041003)放置于100ml人工腸液中，于37±1℃的恒溫水浴中攪拌速度不超過(guò)200r/min，于1小時(shí)內(nèi)測(cè)定腸溶膠囊內(nèi)容物多西環(huán)素釋放量，每批號(hào)樣品取樣10個(gè)(n＝10)，采用HPLC方法測(cè)定溶液中的多西環(huán)素含量并和膠囊中多西環(huán)素總含量相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三批樣品中腸溶膠囊內(nèi)的多西環(huán)素平均釋放量為97.3±4.8％。
2、腸溶膠囊的穩(wěn)定性在干燥器下部放入飽和氯化鈉溶液，上部放3批(批號(hào)041001、041002、041003)復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶膠囊樣品，加蓋密封，干燥器放于40±1℃恒溫培養(yǎng)箱中連續(xù)放置90天，每隔30天取樣一次，測(cè)定。
表一、恒溫恒濕加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±1℃，濕度75％)
實(shí)例3、復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片的制備按照如下所描述的任意一種配方和方法，制備復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑。
配方一、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合均勻后壓制成300mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方二、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶150g，鹽酸多西環(huán)素75g，微晶纖維素40g，淀粉180g，二氧化硅5g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的滑石粉混合均勻后壓制成450mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素75mg和溶菌酶150mg。
配方三、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，聚丙烯酸II號(hào)50g制備成微囊；鹽酸多西環(huán)素50g，聚丙烯酸II號(hào)25g，制備成微囊；硫酸鈣30g，糊精120g，分別過(guò)80目篩，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合均勻后壓制成300mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方四、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，聚丙烯酸III號(hào)75g，制備成微囊；微晶纖維素25g，甘露醇120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的氫化植物油混合均勻后壓制成300mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方五、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g，鹽酸多西環(huán)素50g，微晶纖維素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分別過(guò)80目篩，然后把主藥與輔料共置于混合機(jī)中混合，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合后直接壓制成300mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
處方六、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶150g，鹽酸多西環(huán)素75g，微晶纖維素40g，乳糖180g，二氧化硅5g，分別過(guò)80目篩，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合均勻后壓制成450mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素75mg和溶菌酶150mg。
配方七、在較低溫度和濕度下，取溶菌酶100g、多西環(huán)素50g、羧甲基纖維素鹽15g、低取代羥丙基纖維素15g、交聯(lián)PVP 10g、明膠5g等充分混合，制備成微囊，然后將微囊和微晶纖維素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合后直接壓制成225mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
配方八、在較低溫度和濕度下，稱取溶菌酶100g，乳糖50g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒，待用；鹽酸多西環(huán)素50g，交聯(lián)聚維酮50g，微晶纖維素50g，分別過(guò)80目篩，充分混合，然后加入粘合劑適量制成軟材，制粒，烘干，整粒；將溶菌酶顆粒和多西環(huán)素顆粒充分混合，再加入0.1％的硬脂酸鎂混合后直接壓制成350mg的片劑后，用腸溶材料包衣即得復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶腸溶片劑，每片含有多西環(huán)素50mg和溶菌酶100mg。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方多西環(huán)素溶菌酶的腸溶制劑，其特征在于含有多西環(huán)素和溶菌酶，臨床上用于治療敏感菌所致的上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎等癥狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑，其特征是所用的多西環(huán)素和溶菌酶可以是任意一種可以藥用的鹽的形式，包括鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)氯苯氨基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、十六酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、愈創(chuàng)木酸鹽、愈創(chuàng)木磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、葡糖磷酸鹽、乙醛酸鹽、及門(mén)冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等各種氨基酸鹽。優(yōu)選采用鹽酸鹽、愈創(chuàng)木酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑，其特征在于所采用的溶菌酶，可以是各種方式生產(chǎn)的溶菌酶，包括從自然界的植物、動(dòng)物組織中提取的，如從雞蛋清提取的溶菌酶，或是采用生物工程方法制備的，如通過(guò)在大腸桿菌、酵母、CHO細(xì)胞等重組表達(dá)生產(chǎn)的人工重組溶菌酶、或是轉(zhuǎn)基因技術(shù)從羊牛等哺乳動(dòng)物乳腺中獲得的，也可以是上述來(lái)源的溶菌酶再經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的；可以是單聚體，也可以是二聚體或者多聚體；或者是上述來(lái)源的溶菌酶的各種鹽的形式，如鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等其他形式的金屬鹽，以及這些鹽可以形成的各種水化合物或結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑，其特征是該制劑可以是腸溶片或腸溶膠囊，該制劑可以具有分散制劑的特征，即能在腸道中快速崩解；其中腸溶膠囊可以是普通腸溶膠囊，也可以是結(jié)腸腸溶膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑，其特征在于可以是采用普通口服制劑的方式外面包裹腸溶材料制備的腸溶片，或采用灌裝腸溶膠囊殼的制劑方式制備的腸溶膠囊，也可以是采用腸溶技術(shù)制粒的多西環(huán)素、溶菌酶的腸溶微囊或微粒、或外包覆腸溶包衣，然后將微囊/微粒制備成腸溶片或放置在普通或腸溶性膠囊中，其制備方法也可以是，將兩者多西環(huán)素、溶菌酶單獨(dú)制成微囊或微粒，再與輔料混合；也可以將多西環(huán)素和溶菌酶先混合后再制成微囊或微粒與輔料混合；還可以將多西環(huán)素、溶菌酶、輔料三者混合后制成微囊或微粒，再裝入膠囊中或和輔料混合壓片。也可以是將多西環(huán)素和溶菌酶分別制備成小的普通或/和腸溶膠囊再將兩個(gè)小腸溶膠囊套放在一個(gè)大的腸溶或/和普通膠囊中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶制劑，其特征在于每單位制劑中含有多西環(huán)素10～1000mg，溶菌酶10～1000mg和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑0～200mg，崩解劑0～1000mg，潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑0～200mg，助流劑0～200mg，腸溶性載體材料0～500mg，其他輔料0～100mg。優(yōu)選的采用含有多西環(huán)素20～300mg，溶菌酶20～500mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的腸溶制劑，其中所述的填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的一種或它們的混合物。崩解劑選自纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣)、交聯(lián)聚維酮、淀粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、黃原膠中的一種或它們的混合物。粘合劑選自淀粉漿、羥丙基淀粉、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、糖漿、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮膠漿、明膠漿的一種或它們的混合物。潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑和助流劑選自水、乙醇或它們的混合物、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油中的一種或它們的混合物，以及改良淀粉、微晶纖維素、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或它們的混合物，還有微粉硅膠、滑石粉中的一種或它們的混合物。腸溶性載體材料包括纖維素類，如醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯以及羧甲乙纖維素；聚丙烯酸樹(shù)脂類，如II號(hào)及III號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂。其他輔料包括著色劑、芳香劑和甜味劑，芳香劑和甜味劑選自甜菊糖、甘草甜素或甘草提取物、香精或阿斯巴坦中的一種或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方腸溶制劑，它含有多西環(huán)素和溶菌酶，臨床上用于治療敏感菌所致的上呼吸道感染、膽道感染、尿路感染，老年慢性支氣管炎、急慢性氣管炎、肺炎、支氣管炎、蜂窩組織炎等癥狀。本制劑充分發(fā)揮了腸溶制劑特點(diǎn)，既避免了多西環(huán)素在胃腸道的副作用，也保護(hù)了溶菌酶不受胃酸破壞而失活，同時(shí)還增強(qiáng)了兩者的協(xié)同效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1843505SQ20051003392
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者王霆, 孫明杰 申請(qǐng)人:廣州威尓曼新藥開(kāi)發(fā)中心有限公司, 湘北威爾曼制藥有限公司