專利名稱：改進型腸溶活性物質(zhì)給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對用于將活性物質(zhì)口服給藥至小腸的制劑形成腸溶阻擋層的方法。
背景技術(shù)：
接種疫苗是一種有效的并且具有成本效率的預防感染性疾病的形式。但是，大多數(shù)現(xiàn)有疫苗都是通過注射給藥，這使得大規(guī)模免疫更為昂貴并且安全性較差，特別是在資源匱乏的發(fā)展中國家。即使是在發(fā)達國家，如果存在備選的有效給藥系統(tǒng)，絕大多數(shù)患者也都會選擇避免注射?？诜呙绲囊嫣幉恢皇窃谟诒苊鈱︶橆^的畏懼。與腸胃外疫苗相比，口服疫苗還有其他若干種吸引人的特征。皮下注射針頭或者針頭插入點可能沒有得到正確消毒的風險總是存在的，而口服疫苗消除了這種風險?？诜呙绲男Яυ谑覝啬軌虮３指L的時間，使得允許最后的發(fā)送可能在沒有冷凍的情況下進行或者對冷凍的需要較少。而且它們的施用更加便宜，因為患者不需要在臨床環(huán)境中由訓練有素的醫(yī)護人員施用以獲得他們的疫苗劑量。對于整個社會而言，這種疫苗的優(yōu)點包括制造更快、貯存容易并且可以更快速地發(fā)送給需要的人。口服疫苗還因為生產(chǎn)便宜，因而使得相對于腸胃外制劑而言口服制劑的管制要求的嚴格程度較低。避免使用針頭(接種疫苗的一種附屬產(chǎn)品)還可以減少與針頭的不安全處置有關(guān)的任何問題，已知很多事故都是由針頭的不安全處置造成的。近年來，口服疫苗受到大量關(guān)注。在本領(lǐng)域中已知的是，動物的小腸包含至少一種主要免疫誘導部位，在該部位，抗原受到處理和呈遞以由宿主的免疫系統(tǒng)啟動免疫應答。與小腸關(guān)聯(lián)的淋巴組織允許在這些部位攝入抗原并且最終的結(jié)果是粘膜免疫應答以及系統(tǒng)性免疫應答?？鼓繕丝乖恼衬っ庖吆拖到y(tǒng)性免疫的同時誘導公認為是口服疫苗的額外優(yōu)點，這對于一般只引發(fā)系統(tǒng)性免疫應答的皮下疫苗或者`肌肉內(nèi)疫苗通常是觀察不到的?？诜呙邕€可以預防認為由一些經(jīng)常存在于可注射疫苗制劑中的佐劑例如角鯊烯引起的一些危險或者致命的副作用。在通過注射施用時，人體一般對其具有良好耐受性的佐劑在通過消化系統(tǒng)吸收時可能具有危險并且致命的影響(包括自體免疫關(guān)節(jié)炎和狼瘡)。口服疫苗副作用可能性較低的另外益處是使目前根據(jù)存在于可注射疫苗中的佐劑導致的所認知的傷害可能性而抗拒疫苗的特定群體對疫苗的接受度提高。另外，與其他非注射疫苗備選物(例如鼻霧接種疫苗)相比，不知道的是，腸內(nèi)施用疫苗中的活病毒行進到腦部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)-一種罕見但是可能有害的鼻內(nèi)接種疫苗的并發(fā)癥。然而，過去口服疫苗一直被認為往往有效性較差，因為疫苗抗原在誘導免疫應答之前能夠容易在胃腸道內(nèi)受到消化。目前，準許人類使用的口服疫苗的數(shù)量有限:在1999年停用(不是因為安全有關(guān)的原因)的腺病毒疫苗、已知的脊髓灰質(zhì)炎疫苗(其以滴劑形式施用于嬰兒)、Ty21a傷寒疫苗、霍亂疫苗、瘧疾疫苗等。對用于預防感染性疾病的更多口服疫苗的市場需求遠未得到滿足。將抗原有效地給藥至小腸的粘膜還是一個挑戰(zhàn)，不是可歸因于在胃部駐留過程中疫苗容易受到降解的小問題，這是因為同時受到酸和胃蛋白酶裂解消化的緣故。胃部PH非常具有酸性(一般在約PH1.5至1.9之間)。在胃部條件下，酸不穩(wěn)定的化合物一般會降解并且不容易實現(xiàn)下游攝入。胃蛋白酶這種蛋白消化酶(一般存在于胃部)還攻擊并降解疫苗的抗原(其通常由肽和蛋白的片段組成)。為此，需要適合的系統(tǒng)來確保口服施用的免疫原性蛋白免遭酸性胃環(huán)境的影響。用于解決需要口服的酸不穩(wěn)定藥物的pH敏感性問題的現(xiàn)有技術(shù)是以保護藥物免遭酸性胃部環(huán)境影響的劑型施用它們。通過一系列的配制方法(包括包衣、膠囊器件、滲透泵等)已經(jīng)實現(xiàn)了口服施用藥物的延遲釋放。腸溶包衣很可能是使用最廣泛的保護以對抗胃降解的方法。腸溶包衣方法一般在活性成分周圍形成阻擋層，包衣在暴露于胃環(huán)境的低PH時不溶解。這種腸溶包衣一般在大于6的pH (如見于小腸上段的pH)溶解，使得活性成分在它們不會有明顯降解的環(huán)境中釋放，因為能夠被吸收。然而，在本領(lǐng)域中已知全藥丸腸溶包衣仍然存在若干問題。腸溶包衣開始溶解的位置仍然存在不確定性。諸如胃-腸遷移率和PH曲線等參數(shù)存在大的患者間和患者內(nèi)變化，導致給藥點相關(guān)控制的缺乏。一些已知的腸溶包衣組合物只能通過使用基于有機溶劑的包衣溶液(例如丙酮或者氯化溶劑)加以應用，這是不希望的。其他腸溶包衣方法涉及高溫應用或固化。而本領(lǐng)域已知的其他膠囊和包衣包括來自死動物(明膠)和甲殼類動物(殼聚糖)的產(chǎn)品，它們受到一些使用者的反對。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個主要方面提供了對現(xiàn)有腸溶包衣給藥系統(tǒng)的改進，這是通過提供如下腸溶給藥系統(tǒng)來實現(xiàn):其中膠囊崩解更容易、更徹底，并且在腸內(nèi)的更精確和可調(diào)的點基本釋放其全部內(nèi)容物。本發(fā)明的另一個方面提供了一種具有腸溶包衣的口服給藥系統(tǒng)，其在暴露于胃環(huán)境時不溶解，但是在小腸上段中溶解，從而使得活性成分在它們不會有顯著降解的環(huán)境釋放，因而能夠被吸收。本發(fā)明的又一個方面提供了具有腸溶包衣的口服疫苗給藥系統(tǒng)，其在沒有顯著降解的情況下將活性成分(免疫原)給藥至活性成分能夠與粘膜免疫系統(tǒng)和淋巴免疫系統(tǒng)相互作用的小腸。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)能夠使疫苗更快地到達其靶位以更快觸發(fā)免疫應答以及以縮短疫苗的副作用的持續(xù)時間。本發(fā)明的又一個方面提供了具有腸溶包衣的口服流感疫苗給藥系統(tǒng)，其在沒有顯著降解的情況下將活性成分(免疫原)給藥至活性成分能夠與粘膜免疫系統(tǒng)和淋巴免疫系統(tǒng)相互作用的小腸。
除了疫苗給藥，本發(fā)明的又一個方面為能夠從胃部下游的消化道吸收的很多其他活性藥學化合物提供了口服給藥系統(tǒng)。適當?shù)挠行лd荷(payload)包括胰島素、任何活的或者死的病毒疫苗、酶和維生素，包括維生素B12。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明包括完全封裝在外部腸溶殼體或者包衣中的內(nèi)部藥學制劑。外部殼體由多個固體殼體區(qū)段組成，所述區(qū)段通過粘合劑結(jié)合在一起，所述粘合劑對于所述區(qū)段之間的間隙還用作防水密封劑。所述固體區(qū)段可以具有各種不同形狀和厚度。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述外部殼體具有膠囊的典型卵形形狀，并且由4個區(qū)段組裝而成:兩個空心圓筒形區(qū)段和兩個形狀類似堵頭(end cap)的區(qū)段。一個環(huán)形密封劑帶端對端地連接兩個圓筒形區(qū)段以形成膠囊的中間空心部，并且另外的兩個環(huán)形密封劑帶將兩個堵頭與中間部連接，從而完全封裝用于放置藥學制劑的內(nèi)部空間。在其他一些實施方式中，區(qū)段可以具有其他的不同形狀(例如半球形、帶形、纖維形、薄片形、棒形、楔形、鱗形(scale)等)，并且可以以各種不同方式(邊緣鄰接、交織、互鎖、部分重疊等)與其他區(qū)段保持在一起。粘合劑-密封劑可以定位成以各種方式密封區(qū)段之間的間隙:作為表面帶或密封條(bead)、內(nèi)接頭密封條或填填料、內(nèi)部或者外部涂膜等。粘合劑-密封劑還可以僅作為密封劑(為區(qū)段之間的空間賦予液密性)或者其能夠同時用作粘合劑(將區(qū)段機械緊固在一起)和密封劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述區(qū)段機械地或者以其他方式自互鎖，于是，當粘合劑-密封劑溶解或者降解時，所述區(qū)段移開，從而破壞了液密性多區(qū)段殼體結(jié)構(gòu)并釋放內(nèi)部的內(nèi)容物。在又一個優(yōu)選的實施方式中，所述外部殼體的區(qū)段由適當?shù)哪せ蛘甙宀男纬刹牧现瞥?，其是阻液的并且在典型的胃部環(huán)境(酸性pH、存在胃酶等)中不可溶。在又一個優(yōu)選的實施方式中，選擇纖維素的衍生物作為外部殼體的材料，但是不受胃酶的影響并且在低于5.5的pH不可溶或者在低于6的pH不可溶的任何其他適當材料都可以使用。在又一個優(yōu)選的實施方式中，粘合劑由適當?shù)牟牧辖M成，所述適當?shù)牟牧蠈^(qū)段材料表現(xiàn)出良好的粘附性并且是阻液的且在典型的胃部環(huán)境(酸性pH、存在胃酶等)中不可溶，但是在大于6的pH或者在典型的酶環(huán)境(例如見于小腸中的環(huán)境)下是可溶的。在又一個優(yōu)選的實施方式中，含有脂肪酸或者脂肪酸的混合物的組合物優(yōu)選用作粘合劑-密封劑，其中硬脂酸是優(yōu)選的材料。可以使用任何適當?shù)钠渌牧?，所述適當?shù)钠渌牧先菀妆淮嬖谟谛∧c中的典型的酶所降解，或者在大于7的pH溶解，或者在大于6的PH溶解。在合理選擇具有不同酶或者pH不穩(wěn)定性的粘合劑的基礎(chǔ)上，關(guān)于膠囊崩解的精確腸位置的進一步精細點調(diào)節(jié)是可能的。在一個優(yōu)選的實施方式中，封裝在腸溶殼體中的藥學制劑是酸不穩(wěn)定的藥學化合物，該化合物如果暴露于酸性胃部環(huán)境將會降解。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式可以使用的藥學化合物的代表示例有:胰島素、疫苗、酶和維生素，包括維生素B12。在胰島素的情況中，腸溶包衣膠囊在進食前約半小時服用。在又一個優(yōu)選的實施方式中，封裝在腸溶殼體中的藥學制劑是需要在沒有顯著降解的情況下給藥至小腸的口服疫苗，所述口服疫苗在小腸能夠和粘膜免疫系統(tǒng)和淋巴免疫系統(tǒng)相互作用。通常，這種疫苗含有作為免疫原組分(抗原)的適當?shù)碾幕蛘叩鞍灼??？紤]到一般存在于小腸環(huán)境中的酶能夠容易攻擊并降解蛋白和肽，在一個優(yōu)選的實施方式中，將酶抑制劑和各種其他可選的賦形劑(例如PH調(diào)節(jié)劑、滲透增強劑、粘膜粘附劑、佐劑、微膠囊添加劑等)一起添加至口服疫苗制劑中。在又一個優(yōu)選的實施方式中，封裝在本發(fā)明所述的腸溶殼體中的口服疫苗是口服流感疫苗。


在閱讀具體實施方式
部分并參考附圖后將清楚本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點，其中:圖1顯示了本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式的簡圖，包括具有膠囊的典型形狀的由4個區(qū)段組裝而成的外部殼體:兩個圓筒形區(qū)段I和兩個類似于堵頭的區(qū)段2。一個環(huán)形密封劑帶3將兩個圓筒形區(qū)段端對端連接而形成膠囊的中間空心部，而另外兩個環(huán)形密封劑帶將兩個堵頭與中間部連接，從而完全封裝待放置藥學制劑的內(nèi)部空間。圖2顯示了另一個備選的優(yōu)選實施方式的簡圖，其中所述外部殼體由通過環(huán)形密封劑帶3結(jié)合在一起的兩個半殼體2和2a組裝而成。
具體實施例方式在詳細解釋本發(fā)明之前應當理解的是，本發(fā)明不限于本文所包含的優(yōu)選實施方式。本發(fā)明可包括其他實施方式并且可以以不同方式實踐或者實施。應當理解的是，本文所采用的措辭和術(shù)語為用于描述目的而非為限制限制目的。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式基本展示在圖1中。外部殼體具有膠囊的典型形狀，由4個區(qū)段組裝而成:兩個圓筒形區(qū)段和兩個形狀類似堵頭的區(qū)段。在該優(yōu)選的實施方式中，殼體區(qū)段由纖維素的衍生物制成，但是能夠與膠囊的有效荷載相兼容、阻液且在典型胃部環(huán)境(低pH、存在胃酶等)中不可溶的任何其他膜或者板材形成材料都可以使用。這種材料不需要在腸內(nèi)溶解；只要當膠囊裂開時區(qū)段不具有尖銳邊緣，它們就可以由最后將消除于糞便中的任何適當?shù)亩栊圆牧现瞥伞Ｔ诒景l(fā)明的于圖1中顯示的該優(yōu)選實施方式中，密封劑帶連接4個區(qū)段而形成帶有用于放置藥學制劑的空心內(nèi)部空間的液密性封裝。在該優(yōu)選的實施方式中，使用基于硬脂酸的組合物來將區(qū)段粘合并密封在一起。硬脂酸是蠟狀物質(zhì)，熔點大于正常體溫，并且不受典型胃部環(huán)境的影響。然而，將區(qū)段粘合在一起的硬脂酸帶容易被通常在小腸中分泌的胰腺酶和膽汁所溶解，從而導致液密性膠囊封裝的結(jié)構(gòu)破壞并使有效載荷被給藥至腸腔。但是，容易被存在于小腸內(nèi)的典型的酶所降解或者在大于7的pH溶解或者在大于6的pH溶解的任何其他適當?shù)?密封劑材料都可以用來代替硬脂酸作為密封劑。為了增強腸溶釋放的選擇性并且防止膠囊在胃部的意外提前崩解，本發(fā)明的其他實施方式可以進一步采用一種或者更多種額外的涂層以在膠囊駐留在胃部的過程中為膠囊賦予高的化學和/或機械耐性。各種糖例如半乳糖可以用于該目的，但是，任何適當?shù)陌禄蛘吣c溶包衣和非腸溶白的組合都可一起用于本發(fā)明。在一個優(yōu)選的實施方式中，封裝在腸溶殼體中的藥學制劑是酸不穩(wěn)定的藥學化合物，如果暴露于酸性胃部環(huán)境，該藥學化合物將被降解?？梢杂糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的實施方式的藥學化合物的非限制性代表示例為:胰島素、疫苗、酶和維生素，包括維生素B12。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)與化學和物理相容性有關(guān)的已知信息應當能夠確定有效載荷、殼體材料、密封劑材料的任意組合的合用性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應當能夠確定本發(fā)明的各種實施方式在具體情況中所可能面臨的限制。例如，使用硬脂酸作為密封劑和粘合劑的實施方式如果預計伴隨消耗醇則將不能制得適當?shù)哪c溶給藥系統(tǒng)，這是因為醇將溶解硬脂酸或者將與硬脂酸反應并且使膠囊在胃部提前崩解。
權(quán)利要求
1.用于在動物中對活性物質(zhì)進行腸溶給藥的方法，所述方法包括施用口服組合物，所述口服組合物包含: -液密性外部殼體，所述液密性外部殼體包括板材形成材料的多個區(qū)段，其中，所述區(qū)段通過粘合試劑結(jié)合在一起；和 -內(nèi)部制劑，所述內(nèi)部制劑包含一種或者更多種活性物質(zhì)和適當?shù)馁x形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述板材形成材料在胃部內(nèi)的pH環(huán)境中是不可溶的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述板材形成材料在小于約5.5的胃部pH是不可溶的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述板材形成材料在小于約6的胃部pH是不可溶的。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中，所述板材形成材料由纖維素及其衍生物組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中，所述粘合試劑在胃部內(nèi)的pH環(huán)境中是不可溶的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述粘合試劑在小于約5.5的胃部pH是不可溶的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述粘合試劑在小于約6的胃部pH是不可溶的。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述粘合試劑在7.0以上的小腸pH是可溶的。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述粘合試劑在6以上的小腸pH是可溶的。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述粘合試劑能夠被小腸的天然酶分泌物所降解。
12.根據(jù)權(quán)利要求6至11中任一項所述的方法，其中，所述粘合試劑由脂肪酸或者含有脂肪酸的混合物組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述脂肪酸由硬脂酸組成。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的方法，其中，所述活性物質(zhì)由藥學活性物質(zhì)組成。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述藥學活性物質(zhì)由疫苗制劑組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述疫苗制劑由流感疫苗制劑組成。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述藥學活性物質(zhì)由胰島素制劑組成。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的方法，其中，所述適當?shù)馁x形劑包含至少一種酶抑制劑。
19.一種腸溶包衣口服藥學組合物，所述藥學組合物包含: -液密性外部殼體，所述液密性外部殼體包括板材形成材料的多個區(qū)段，其中，所述區(qū)段通過粘合試劑結(jié)合在一起；和 -內(nèi)部制劑，所述內(nèi)部制劑包含一種或者更多種活性物質(zhì)和適當?shù)馁x形劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥學組合物，其中，所述板材形成材料在胃部內(nèi)的pH環(huán)境中是不可溶的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥學組合物，其中，所述板材形成材料在小于約5.5的胃部pH是不可溶的。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥學組合物，其中，所述板材形成材料在小于約6的胃部pH是不可溶的。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項所述的藥學組合物，其中，所述板材形成材料由纖維素及其衍生物組成。
24.根據(jù)權(quán)利要求19至23中任一項所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑在胃部內(nèi)的pH環(huán)境中是不可溶的。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑在小于約5.5的胃部pH是不可溶的。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑在小于約6的胃部pH是不可溶的。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑在7以上的小腸pH是可溶的。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑在6以上的小腸pH是可溶的。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑能夠被小腸的天然酶分泌物所降解。
30.根據(jù)權(quán)利要求24至29中任一項所述的藥學組合物，其中，所述粘合試劑由脂肪酸或者含有脂肪酸的混合物組成。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥學組合物，其中，所述脂肪酸由硬脂酸組成。
32.根據(jù)權(quán)利要求19至31中任一項所述的藥學組合物，其中，所述活性物質(zhì)由藥學活性物質(zhì)組成。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥學組合物，其中，所述藥學活性物質(zhì)由疫苗制劑組成。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥學組合物，其中，所述疫苗制劑由流感疫苗制劑組成。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥學組合物，其中，所述藥學活性物質(zhì)由胰島素制劑組成。
36.根據(jù)權(quán)利要求19至35中任一項所述的藥學組合物，其中，所述適當?shù)馁x形劑包含至少一種酶抑制劑。
全文摘要
口服腸溶給藥系統(tǒng)包括外部殼體，所述外部殼體由利用粘合劑結(jié)合在一起的多個固體殼體區(qū)段組裝而成。所述粘合劑在暴露于胃環(huán)境時沒有溶解，但是在小腸上段中溶解，從而使所述殼體崩解并使包含在所述殼體內(nèi)的有效載荷釋放在胃部下游的消化管中。
文檔編號A61K9/52GK103153289SQ201180041181
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者格蘭特·魯弗斯·斯柏林二世, 塔哈·巴瑟姆·艾爾-基希, 維沙爾·普拉桑斯·巴布, 松德斯·穆罕默德·陶菲克·貝洛, 索米·帕克, 克里沙·杰伊·帕特爾, 羅德·羅德賈納皮凱斯, 瓦因·斯里達蘭, 唐麗莎, 拉梅茲·莫埃茲·巴德爾丁·維斯蘭·維爾基, 朱琪慧(杰西卡) 申請人:格蘭特·魯弗斯·斯柏林二世, 塔哈·巴瑟姆·艾爾-基希, 維沙爾·普拉桑斯·巴布, 松德斯·穆罕默德·陶菲克·貝洛, 索米·帕克, 克里沙·杰伊·帕特爾, 羅德·羅德賈納皮凱斯, 瓦因·斯里達蘭, 唐麗莎, 拉梅茲·莫埃茲·巴德爾丁·維斯蘭·維爾基, 朱琪慧(杰西卡)