專利名稱：：一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，確切的說它是一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料。
背景技術(shù)：
：植入型藥物釋放系統(tǒng)(ImplantableDrugDeliverySystems，以下簡稱IDDS)為一類經(jīng)手術(shù)植入體內(nèi)或皮下，或經(jīng)穿刺導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑，能夠起到長期平穩(wěn)給藥的目的。隨著藥劑學(xué)和材料學(xué)的發(fā)展，依賴于溫度、pH、離子強(qiáng)度、電場、磁場等外界條件的改變而發(fā)生溶解性能突變的智能高分子材料，尤其是那些可注射、生物相容性好、在體內(nèi)能夠生物降解的材料，由于在給藥的全過程避免了手術(shù)，大大提高了患者的依從性，在IDDS中得到了廣泛的應(yīng)用。溫敏型材料在水中的溶解狀態(tài)受外界溫度影響而發(fā)生溶液和半固體之間的相轉(zhuǎn)變。低溫液態(tài)、高溫半固體化的材料稱之為“反向溫敏”材料，某些此類聚合物在常溫下為液態(tài)或溶液為溶膠狀態(tài)，注射后在體溫(37℃)下形成凝膠或半固體化，成為原位半固體藥庫。和高溫液態(tài)、低溫半固體化的“正向溫敏”材料相比，在注射給藥時(shí)，“反向溫敏”材料克服了高溫注射的缺點(diǎn)，避免了灼傷機(jī)體，因此受到了更加廣泛的關(guān)注。某些纖維素類衍生物、聚乙二醇和鹽的混合溶液具有良好的可逆反向溫敏特性，可以在室溫下通過注射植入體內(nèi)，形成物理凝膠藥庫釋藥。但在體環(huán)境中纖維素類衍生物易被溶劑化而發(fā)生溶脹，從而增大凝膠孔洞，加劇起到鹽析作用、降低成膠溫度的鹽的流失，導(dǎo)致該物理凝膠的部分甚至全部解體，凝膠藥庫機(jī)械強(qiáng)度低且無法長期穩(wěn)定存在的缺點(diǎn)限制了該系統(tǒng)的應(yīng)用范圍。因此，現(xiàn)有技術(shù)中“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”系統(tǒng)無法實(shí)現(xiàn)長期可控給藥的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料。本發(fā)明的目的是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，該植入藥物載體材料是將纖維素類衍生物和多聚糖在熱水中充分溶解，冷卻至4℃后加入聚乙二醇水溶液和對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽的溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.4，在4℃下攪拌過夜，得到凝膠材料；其特征在于所得凝膠材料中各組分的重量/體積比為纖維素類衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。所述纖維素類衍生物包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基羥乙基纖維素和甲基纖維素中一種或一種以上材料的混合物。所述多聚糖包括明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、黃原膠和海藻酸鈉中一種或一種以上材料的混合物。所述對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽或檸檬酸鹽。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明為一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，在常溫或者低溫狀態(tài)下為溶膠，通過注射方式植入病患部位或者皮下，迅速發(fā)生原位凝固，作為藥庫釋藥。通過向現(xiàn)有的“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”體系中加入一定濃度多聚糖，增強(qiáng)了體系高分子間的疏水相互作用，提高了體系的膠凝速度和凝膠強(qiáng)度，降低了體系水化和溶脹程度，提高了凝膠的穩(wěn)定性。同時(shí)，體系在生理pH附近具有較快的膠凝速度、較好的凝膠強(qiáng)度和均一性，對于藥物具有更好的控緩釋特性。所選用的材料均具有良好的生物相容性和生物降解性，對人體無害，避免了手術(shù)植入和取出制劑，可作為皮下埋植、生物組織修復(fù)骨架、陰道、眼部、腦外傷治療、神經(jīng)損傷治療的給藥載體。以室溫溶膠狀態(tài)通過注射方式植入體內(nèi)，并在原位形成半固體凝膠藥庫釋藥。它在體環(huán)境中具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性，溶脹程度小，是長期植入藥物載體的理想選擇，滿足更廣泛的臨床需求。圖1多聚糖濃度對凝固動力學(xué)的影響曲線。圖2多聚糖對凝膠強(qiáng)度影響。圖3多聚糖對凝固特性的影響曲線。圖4多聚糖對凝固特性影響曲線。圖5多聚糖粘度對凝膠材料剪切模量的影響圖。圖6為多聚糖對5-氟尿嘧啶藥物累積釋放率影響曲線。圖7為多聚糖對甲氨蝶呤藥物累積釋放率影響曲線。圖8為多聚糖對甲氨蝶呤藥物累積釋放率影響曲線。具體實(shí)施例方式本發(fā)明是一種具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性的反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，該植入藥物載體材料是將纖維素類衍生物和多聚糖在熱水中充分溶解，冷卻至4℃后加入聚乙二醇水溶液和對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽的溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.4，在4℃下攪拌過夜，得到凝膠材料；所得凝膠材料中各組分的重量/體積比為纖維素類衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。上述纖維素類衍生物包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基羥乙基纖維素和甲基纖維素中一種或一種以上材料的混合物。上述多聚糖包括明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、黃原膠和海藻酸鈉中一種或一種以上材料的混合物。上述對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽或檸檬酸鹽。上述纖維素類衍生物、多聚糖以及對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽的選擇是經(jīng)過發(fā)明人大量實(shí)驗(yàn)篩選出來的，它們配合得到的反向溫敏型注射式藥物載體材料具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。為了說明多聚糖的加入提高了現(xiàn)有“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性，減慢了藥物在其間的釋放速率，現(xiàn)舉例說明如下實(shí)施例1凝膠材料的配方對于體系凝固特性的影響1.多聚糖加入對“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”反向溫敏型注射式藥物載體材料凝固特性的影響。凝膠材料組分的重量/體積比組成甲基纖維素為1.5；明膠分別為0、1和1.5；聚乙二醇為8；氯化鈉為3.5。調(diào)節(jié)上述溶膠溶液的pH至7.4，按多聚糖含量分裝為4種樣品，每種樣品進(jìn)行3組平行實(shí)驗(yàn)。通過數(shù)顯轉(zhuǎn)子粘度計(jì)檢測水溶膠在37℃較低剪切力下粘度隨時(shí)間的變化，剪切速率為1rpm，繪制體系粘度隨時(shí)間變化曲線，表征體系的體外凝固特性，如圖1所示?？梢姡尤攵嗑厶堑男虏牧先跃哂蟹聪驕孛籼匦?，且隨著多聚糖濃度的增加，體系的成膠速率加快，其中多聚糖的含量加到1以后，能把膠凝時(shí)間縮短到5分鐘左右。2.纖維素類衍生物濃度對反向溫敏型注射式藥物載體材料凝固特性的影響。凝膠材料組分的重量/體積比組成羥丙甲纖維素分別為0.5、1、2、2.5；阿拉伯膠為1；聚乙二醇為8；硫酸鈉為3.5。實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1中1所述，體系的凝固特性如圖2所示，隨著纖維素類衍生物濃度升高，體系膠凝速度加快。3.聚乙二醇濃度對反向溫敏型注射式藥物載體材料凝固特性的影響。凝膠材料組分的重量/體積比組成羥丙基纖維素為2；黃原膠為1；聚乙二醇分別為0、2、4、8；磷酸鈉為3.5。實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1中1所述，體系的凝固特性如圖3所示，隨著聚乙二醇濃度升高，體系膠凝速度加快。4.對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽的濃度對反向溫敏型注射式藥物載體材料凝固特性的影響。凝膠材料組分的重量/體積比組成甲基纖維素/羥丙甲纖維素的等量混合物為2；殼聚糖為1；聚乙二醇為8；檸檬酸鈉分別為2、3、3.5、4、6。實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1中1所述，體系的凝固特性如圖4所示，在一定范圍內(nèi)增大上述鹽的濃度，能加快體系膠凝速度。實(shí)施例2多聚糖的粘度對“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”反向溫敏型注射式藥物載體材料凝膠強(qiáng)度的影響。凝膠材料組分的重量/體積比組成為羥丙甲纖維素2；海藻酸鈉(低粘、中粘、高粘)1；聚乙二醇8；磷酸二氫鈉和磷酸氫鈉的等量混合物3.5。凝膠強(qiáng)度用凝膠的剪切模量G表征，在截面積A0及高度L0的圓柱形凝膠樣條上施加一定壓力F，30s弛豫后測定試樣被壓縮到的高度L1。應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系可用方程F/A＝-G(λ-λ-2)表征，其中，λ＝L1/L0為形變比(λ＝1.0～0.7)，從而可以計(jì)算凝膠的剪切模量G。如圖5所示，對比不含多聚糖的空白樣，加入多聚糖的含量1的不同粘度多聚糖都較大程度地提高了凝膠材料的強(qiáng)度。實(shí)施例3多聚糖加入對“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”反向溫敏型注射式藥物載體材料釋藥特性的影響。分別選用5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、格列吡嗪為模型藥物。凝膠材料組分的重量/體積比組成為甲基纖維素2；海藻酸鈉0～1；聚乙二醇8；檸檬酸鈉3.5。調(diào)節(jié)pH至7.4，分裝，做3組平行實(shí)驗(yàn)。釋放條件水浴振蕩儀，溶出介質(zhì)PBS緩沖溶液(pH＝7.4，0.15M)；溫度37℃轉(zhuǎn)速100rpm。定期取樣測定釋放液中藥物的含量，計(jì)算藥物累積釋放率。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、格列吡嗪載藥量均為2mg/mL，釋放曲線分別見附圖6、7、8。對比不含多聚糖的體系，加入濃度為1％的多聚糖減慢了體系對上述三種藥物的釋藥速率。綜上所述，本發(fā)明在“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”體系基礎(chǔ)上添加了多聚糖，形成的新的反向溫敏型注射式植入凝膠材料，膠凝速度、凝膠強(qiáng)度、凝膠穩(wěn)定性都有了提高。同時(shí)，體系在生理pH附近具有較快的膠凝速度、較好的凝膠強(qiáng)度和均一性，對于幾種模型藥物均具有更好的控緩釋特性。材料的溶膠溶液在室溫下可注射，且具有良好的生物相容性和生物降解性，對人體無害，避免了手術(shù)植入和取出制劑，因此可作為皮下埋植、生物組織修復(fù)骨架、陰道、眼部、腦外傷治療、神經(jīng)損傷治療的給藥載體。權(quán)利要求1.一種反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，該植入藥物載體材料是將纖維素類衍生物和多聚糖在熱水中充分溶解，冷卻至4℃后加入聚乙二醇水溶液和對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽的溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.4，在4℃下攪拌過夜，得到凝膠材料；其特征在于所得凝膠材料中各組分的重量/體積比為纖維素類衍生物∶聚乙二醇∶多聚糖∶對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽＝0.5～3∶4～12∶0～2.5∶2～6。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，其特征在于所述纖維素類衍生物為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基羥乙基纖維素和甲基纖維素中的一種或一種以上的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，其特征在于所述多聚糖為明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、黃原膠和海藻酸鈉中的一種或一種以上的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述反向溫敏型注射式可植入藥物載體材料，其特征在于所述對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽和檸檬酸鹽中的一種或一種以上的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域的一種反向溫度敏型可注射式植入藥物載體材料。由纖維素類衍生物、聚乙二醇、多聚糖和對纖維素類衍生物有鹽析作用的鹽按凝膠材料組分的重量/體積比組成。本發(fā)明通過向“纖維素類衍生物—聚乙二醇—鹽”體系中加入一定濃度多聚糖，增強(qiáng)了體系高分子間的疏水相互作用，加快了體系的膠凝速度，提高了凝膠強(qiáng)度，降低了水化和溶脹程度，提高了凝膠的穩(wěn)定性，減慢了藥物的釋放速率。本材料的溶膠溶液在室溫下可注射，具有良好的生物相容性和生物降解性，避免了手術(shù)植入和取出制劑，可作為皮下埋植、生物組織修復(fù)骨架、陰道、眼部、腦外傷治療、神經(jīng)損傷治療的給藥載體。文檔編號A61K47/38GK1698902SQ20051007688公開日2005年11月23日申請日期2005年6月20日優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日發(fā)明者林瑩,朱德權(quán),昝佳,蔣國強(qiáng),丁富新申請人:清華大學(xué)