專利名稱：人參莖葉總皂苷注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、新的適應(yīng)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人參莖葉總皂苷注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、及其新的適應(yīng)癥。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病，是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一，在中國其死亡率已經(jīng)超過癌癥。而且隨著生活水平的提高，患病人群日益龐大，給患者造成巨大的生命威脅，同時患者多需長期或終身服藥，生活質(zhì)量受到嚴重影響，也給患者家庭乃至整個社會造成沉重的負擔。更年期綜合癥多發(fā)生在45～55歲之間，以女性更明顯。
目前，治療冠心病的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用，而且在腦血管疾病的治療方面幾乎沒有有效的方法。中醫(yī)中藥在治療心腦血管疾病方面具有一定的特色，利用增強心肌收縮力，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能紊亂的方法治療心腦血管疾病具有一定的療效，成為近年來心腦血管疾病領(lǐng)域研究的熱點。
人參是五加科人參屬植物，以往人參的藥用部分主要是人參根，現(xiàn)已證明，人參莖葉與人參根具有相似的藥理作用，而且人參莖葉總皂苷(GSL)的含量顯著高于人參根。人們從人參植物中至少分離提取到40多種人參皂苷單體，從人參莖葉中可以提取大量的人參皂苷單體Rb1和Rc等。它能夠興奮中樞神經(jīng)，加快沖動傳導，增強機體抵抗力和對惡劣環(huán)境的耐受力，促進性功能以及降壓強心，提高機體免疫力等方面的作用已經(jīng)有所認識并加以利用。
因此，臨床上廣泛用于冠心病、更年期綜合癥、久病體虛等疾病。我們根據(jù)臨床前的動物藥理實驗分析，人參莖葉總皂苷還能夠用于治療心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥、腫瘤、腦梗塞、糖尿病動脈粥樣硬化、白血病、阻塞性黃疸、心源性休克、心力衰竭等疾病。
但是，在臨床應(yīng)用方面人參莖葉總皂苷注射液(GSL)采用肌內(nèi)注射方法，通過組織吸收，速度較慢，劑量較小，而且既增加患者的痛苦，還會造成注射局部硬結(jié)，甚至腫痛，繼發(fā)感染，經(jīng)常打針還容易導致″臀肌攣縮癥″。該用藥方法明顯的限制其臨床應(yīng)用。因此，針對此問題，我們開發(fā)了靜脈給藥途徑，克服了吸收慢、起效時間長的缺點。既增加了臨床有效劑量，又能夠較快吸收，血藥濃度較高，提高了生物利用度，增加了新的適應(yīng)癥，為臨床應(yīng)用更為方便，能夠更好為患者服務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種關(guān)于人參莖葉總皂苷注射液新的給藥途徑，及其新的適應(yīng)癥。
本發(fā)明所涉及的新給藥途徑，指人參莖葉總皂苷注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈給藥。
本發(fā)明的新適應(yīng)癥，指心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥、腫瘤、腦梗塞、糖尿病動脈粥樣硬化、機體免疫功能低下、白血病、阻塞性黃疸、心源性休克、心力衰竭等疾病。
本發(fā)明所涉及的制劑類型，包括小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型。
其中(1)注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
(2)凍干粉的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液灌裝于西林瓶中，每瓶裝2～4ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得。
(3)無菌粉末的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，分裝，即得。
(4)注射用濃溶液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和葡萄糖適量，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
(6)0.9％氯化鈉注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和氯化鈉適量，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明新的給藥途徑和原來該藥途徑的療效是否等效，抑或是哪一種更有效，我們做了臨床前的動物實驗，具體方法與結(jié)果如下1、GSL抗小鼠急性腦缺血的作用將5周齡和24周齡的小鼠分別隨機分為3組，每組10只，靜脈實驗組采用尾靜脈注射人參莖葉總皂苷注射液(GSL)50、100mg.kg-1×7；肌內(nèi)給藥組給予相同劑量的該注射液。對照組靜脈給予等容量生理鹽水，末次給藥后1h，于小鼠雙耳后部斷頭，記錄從斷頭開始至最后一次喘氣停止的時間作為斷頭喘氣持續(xù)時間，結(jié)果見表1(本文全部數(shù)據(jù)均用t檢驗)，發(fā)現(xiàn)靜脈該藥100mg.kg-1相對于肌內(nèi)給藥及對照組明顯延長5和24周齡小鼠斷頭喘氣時間。
表1GSL對不同周齡小鼠斷頭喘氣時間的影響/n＝10

兩組與對照組比較*P＜0.01 靜脈給藥組與肌內(nèi)給藥組比較**P＜0.05
2、GSL對不同周齡小鼠腦缺血再灌注損傷的影響小鼠分組給藥見表2，末次給藥后1h，乙醚淺麻醉，分離雙側(cè)頸總動脈，將直徑0.3mm的銅線絲放在頸動脈下，用粗線結(jié)扎造成部分腦缺血，腦缺血后15minz剪斷粗線，分別再灌注5，30，60min。測定腦和肝的代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)，并換算成血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)含量，結(jié)果見表2，3。
表2小鼠腦缺血及缺血再灌注分組

表3對不同該藥途徑小鼠腦缺血及缺血再灌注損傷腦內(nèi)過氧化脂質(zhì)的影響

兩組與假手術(shù)對照組比較*P＜0.05 靜脈給藥組與肌內(nèi)給藥組比較**P＜0.05由實驗可以看出人參莖葉總皂苷對小鼠急性腦缺血及缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用，抑制腦缺血再灌注后LPO的生成，加快腦內(nèi)代謝，抑制脂質(zhì)過氧化物的生成，減弱其對細胞膜的損傷作用，從而達到對腦缺血再灌注的保護作用。
3、對小鼠耐缺氧能力的影響小鼠45只，體重18～22g，雌雄各半，隨機分3組；空白對照組(靜注生理鹽水)、陽性對照組(肌注50mg/kg)及藥物組(靜注50mg/kg)，15或30min后，將小鼠分別放入容量為280ml的密閉瓶中，觀察存活時間，結(jié)果如表4表4對小鼠耐缺氧能力的影響

注與生理鹽水比較※※※P＜0.01結(jié)果表明，靜注人參莖葉總皂苷50mg/kg較肌注更能提高小鼠對缺氧的耐受能力。
4、毒理學研究急性毒性試驗表明，小鼠尾靜脈注射毛冬青注射液未測出LD50；長期毒性試驗小鼠分組，每日尾靜脈注射一次，連注90d，結(jié)果，給藥組小鼠與對照組小鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，人參莖葉總皂苷注射液是一種較好的心腦血管、抗腫瘤、提高機體免疫力、抗衰老的藥物，可以用于治療冠心病、更年期中和癥、久病體虛等疾病。我們根據(jù)臨床前的動物藥理實驗分析，人參莖葉總皂苷還能夠用于治療心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥、腫瘤、腦梗塞、糖尿病動脈粥樣硬化、機體免疫功能低下、白血病、阻塞性黃疸、心源性休克、心力衰竭等疾病。而且改變原來的肌內(nèi)給藥為靜脈給藥，動物實驗已經(jīng)表明能夠明顯增加其臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。
實施例1本發(fā)明注射液的制備方法處方人參莖葉總皂苷 6.7gF-68 3g制成 1000ml制備方法取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加3g F-68溶解后，加注射用水至1000ml，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例2本發(fā)明凍干粉的制備方法處方人參莖葉總皂苷 13.3gF-68 3g右旋糖苷-40 30g制成 1000ml制備方法取人參莖葉總皂苷，加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，向濾液中加入右旋糖苷-40，攪拌均勻，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至1000ml，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液灌裝于15ml的西林瓶中，每瓶裝5ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋，即得。
實施例3本發(fā)明無菌粉末的制備方法處方人參莖葉總皂苷 56.5gF-68 10g甘露醇 750g制成 1000瓶制備方法
取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，向濾液中加入甘露醇，攪拌均勻，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，分裝，即得。
實施例4本發(fā)明注射用濃溶液的制備方法處方人參莖葉總皂苷 56.5gF-68 10g制成 1000ml制備方法取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加10g F-68溶解后，加注射用水至1000ml，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
實施例5本發(fā)明5％葡萄糖注射液的制備方法處方人參莖葉總皂苷 6.7gF-68 3g葡萄糖 50g制成 1000ml制備方法取人參莖葉總皂苷，加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和葡萄糖，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
實施例6本發(fā)明0.9％氯化鈉注射液的制備方法處方人參莖葉總皂苷 6.7gF-68 3g氯化鈉 9g
制成 1000ml制備方法取人參莖葉總皂苷，加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和氯化鈉適量，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1 一種新的人參莖葉總皂苷注射劑，其特征在于由人參莖葉總皂苷為原料加工制備而成。
2 權(quán)利要求1的新給藥途徑，指人參莖葉總皂苷注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈給藥。
3 權(quán)利要求1的新適應(yīng)癥，指心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥、腫瘤、腦梗塞、糖尿病動脈粥樣硬化、機體免疫功能低下、白血病、阻塞性黃疸、心源性休克、心力衰竭等疾病。
4 權(quán)利要求2的制劑類型，包括小容量注射劑(注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型。
5 權(quán)利要求5所述制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
6 權(quán)利要求5所述的制劑類型，在制備過程中，必要時可加入適量的增溶劑，增溶劑選自poloxamer 188(F-68)、吐溫-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。優(yōu)選poloxamer 188。
7 權(quán)利要求5任何一項注射劑的制備方法，其特征在于其中a)注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。(2)凍干粉的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液中加入適量右旋糖苷-40，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液灌裝于西林瓶中，每瓶裝2～4ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得。(3)無菌粉末的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液中加入適量甘露醇，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，分裝，即得。(4)注射用濃溶液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和葡萄糖適量，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。(6)0.9％氯化鈉注射液的制備步驟如下取人參莖葉總皂苷加注射用水，置水浴上加熱溶解，放冷，過濾，濾液用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F-68和氯化鈉適量，攪拌均勻，溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療冠心病、更年期綜合癥、心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥等疾病的中藥注射劑的制備工藝、新的給藥途徑及其新的適應(yīng)癥。該注射劑以人參莖葉總皂苷為原料；本發(fā)明藥物注射用濃溶液、凍干粉、無菌粉末5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液，是將中藥原料加注射用水，置水浴鍋上加熱溶解，放冷，過濾，濾液(可根據(jù)制劑需要加入藥物可接受的賦型劑)用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～6.8，加F－68溶解后，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，按照制劑學的常規(guī)技術(shù)制成；新的給藥途徑供靜脈注射用；新的適應(yīng)癥；心肌缺血、缺血缺氧性腦病、高脂血癥、心源性休克、心力衰竭等疾病。
文檔編號A61P3/00GK1730009SQ20051008907
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司