專利名稱：治療心腦血管疾病、肝臟疾病的丹參酚酸復合物及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病、肝臟疾病的丹參酚酸復合物及其在制藥中的應用。
背景技術(shù)：
丹參酚酸類化合物是存在于丹參或其同屬植物中的酚酸類化合物。丹參酚酸類化合物對于心腦血管具有保護作用。能夠抗肝纖維化，抗肝損傷。可治療消化性潰瘍。還能殺傷癌細胞，增強抗癌藥物的療效，且不會相應增加抗癌藥物的毒性。丹參酚酸類化合物沒有明顯的毒副作用。
1993年，劉平等，中國醫(yī)藥學報，鎂-丹參酚性酸B抗大鼠肝纖維化的作用，8(增刊)65中，公開了丹參酚酸B抗大鼠四氯化碳所致肝纖維化的作用。
1997年，Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，Water soluble activecomponents of Salvia miltiorrhiza and related plants，6(2)57-64中報道了丹參酚酸的結(jié)構(gòu)確證。
1998年，中國科學院上海藥物研究所還申請了“丹參多酚酸鹽混合物及其制備方法和用途”的專利，申請日為1998年9月11日，并被授權(quán)，專利號為98111076.2。
1999年，上海中醫(yī)藥大學和中國科學院上海藥物研究所共同申請了“丹酚酸B鎂鹽在制備治療慢性肝病藥劑中的應用”的專利，申請日為1999年4月19日，并被授權(quán)，專利號為99113644.6。
1999年，中國藥科大學學報，丹參水溶性化學成分的研究，30(6)411～416中報道了丹參酚酸的分離和結(jié)構(gòu)確證。
2001年，云南中醫(yī)學院學報，云南丹參酚酸類成份水醇法制備工藝的初步研究，24(4)6～8報道了丹參酚酸的水醇法制備工藝。
2003年，藥學實踐雜志，大孔樹脂吸附法提取丹酚酸B的應用研究，21(6)，339～341中報道了大孔樹脂吸附法提取丹參酚酸B的方法。
2003年，時珍國醫(yī)國藥，丹酚酸的研究進展，14(6)371～373中報道了丹參酚酸類化合物對心臟的保護作用、腦保護作用、抗肝纖維化作用、對消化性潰瘍的治療作用以及抗腫瘤作用。
氨基酸是構(gòu)成人體的最基本物質(zhì)之一，是生命的物質(zhì)基礎，在食物營養(yǎng)中具有重要的地位和作用，在醫(yī)療中也具有很高價值。其中一些對于心腦血管疾病、肝臟疾病具有一定療效，如精氨酸、賴氨酸、組氨酸等。L-精氨酸可降低動脈粥樣硬化程度及改善血管內(nèi)皮功能，對于肝病及心、腦、血管疾病具有一定療效。由于這些氨基酸為人體必須之營養(yǎng)物質(zhì)，因此具有很好的安全性。D-氨基葡萄糖是一種具有生物活性的單糖小分子，中華肝臟病雜志，2004年，第12卷第11期，697頁發(fā)表了“D-氨基葡萄糖衍生物誘導肝癌細胞凋亡的研究”。將丹參酚酸和精氨酸、賴氨酸、組氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺制成復合物，對于心腦血管疾病、肝臟疾病的治療具有協(xié)同作用，相對于現(xiàn)有的丹參酚酸B鎂鹽可提高療效?，F(xiàn)有技術(shù)中包括丹參酚酸與其它中藥組成的藥物組合物，如徐江平和陸波申請了“一種防治心腦血管疾病的中藥活性成分組合物及其制備方法”的專利，申請?zhí)枮?00410026913.7，其中公開了總丹參酚酸與川芎總酚組合，用于心腦血管疾病的治療。但是，丹參酚酸與其它中藥成分組合，成分更為復雜，其中某些未知的成分可能具有安全性隱患，且中藥批間差異較大，給質(zhì)量控制帶來很大困難。而本發(fā)明中，丹參酚酸與精氨酸、賴氨酸、組氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺制成復合物，上述原料均為分子結(jié)構(gòu)已知的單一成分，且副作用小，有些甚至是常用的藥劑輔料，因此可解決上述安全性及質(zhì)量控制方面的缺點。同時，由于協(xié)同作用，在達到相同或相近療效的情況下，可用上述價廉易得的原料，以節(jié)約成本。目前尚無丹參酚酸與上述原料形成復合物的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種治療心腦血管疾病、肝臟疾病的丹參酚酸復合物及其在制藥中的應用。
本發(fā)明涉及一種丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物組成的復合物，所述丹參酚酸是指存在于丹參或其同屬植物中的，通過提取分離或合成得到的酚酸類化合物，包括丹參酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹參素中的任一單體成分，或以上述任一種或任幾種成分為主的有效部位。
所述堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或組氨酸。所述堿性葡萄糖衍生物選自葡甲胺或氨基葡萄糖。
丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物的摩爾比為1∶(0.1～10)；優(yōu)選1∶(0.5～5)；更優(yōu)選1∶2。
本發(fā)明復合物的制備方法為，將所述丹參酚酸與精氨酸、賴氨酸、組氨酸、氨基葡萄糖或葡甲胺在水和/或醇溶劑中反應，用藥學領(lǐng)域常規(guī)的減壓蒸干、冷凍干燥等方法，去除溶劑，得到丹參酚酸復鹽固體。丹參酚酸和其它與之形成復鹽的藥物的摩爾比為1∶(0.1～10)；優(yōu)選1∶(0.5～5)；更優(yōu)選1∶2。
本發(fā)明還涉及用所述的丹參酚酸復合物制成的藥物制劑，含有治療有效量的藥物成分，及藥學上可接受的藥物載體，其劑型是藥劑學上所說的任何一種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、噴霧劑、凝膠劑、吸入劑、口服劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、顆粒劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
所述藥物制劑中的藥物載體對于固體制劑，包括但不限于填充劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑，所述填充劑包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纖維素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣，崩解劑包括羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙甲基纖維素，粘合劑包括羥丙甲基纖維素、聚維酮，潤濕劑包括水、乙醇，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉；對于液體制劑，包括但不限于溶劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑，所述溶劑包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液體石蠟，增溶劑包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68，助溶劑包括精氨酸或賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽，等滲調(diào)節(jié)劑包括葡萄糖、氯化鈉，pH調(diào)節(jié)劑包括精氨酸、賴氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺，及各種無機酸、堿和有機酸、堿及其緩沖液；對于半固體制劑、栓劑或滴丸，包括但不限于基質(zhì)，基質(zhì)包括卡波姆、石蠟、植物油、皂類、高級脂肪醇、聚乙二醇。
所述的藥物制劑，其劑型優(yōu)選凍干注射劑，所用載體包括但不限于氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進一步實現(xiàn)。以上所述的藥物復合物制劑，可以是丹參酚酸類化合物及丹參酚酸類化合物與不同堿基形成的藥用復合物與適當輔料形成的制劑。例如，可以是丹參酚酸類化合物及丹參酚酸類化合物與不同堿基形成的藥用復合物與填充劑、崩解劑配方的片劑或膠囊劑；或者是丹參酚酸類化合物及丹參酚酸類化合物與不同堿基形成的藥用復合物與填充劑、羥丙甲纖維素配方的緩釋片劑或膠囊劑；或者是丹參酚酸類化合物及丹參酚酸類化合物與不同堿基形成的藥用復合物，與氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺等輔料形成的凍干制劑。
本發(fā)明所述藥物制劑的制備方法為藥劑學常規(guī)方法。
本發(fā)明所述復合物可用于制備治療肝病，及心、腦、血管疾病的藥物。藥物的施用量為治療有效量，可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴重程度等變化，其日劑量按丹參酚酸計可以是0.01～100mg/kg，優(yōu)選0.1～100mg/kg，可一次或多次使用。
本發(fā)明所用的各種藥物原料，均為現(xiàn)有技術(shù)公知的物質(zhì)，可直接從市場購買。也可用現(xiàn)有技術(shù)提取或合成。
本發(fā)明的創(chuàng)造性在于，將丹參酚酸和堿性氨基酸，如精氨酸、賴氨酸、組氨酸形成復合物；或與葡甲胺、氨基葡萄糖等葡萄糖衍生物形成復合物，對于心腦血管疾病、肝臟疾病的治療具有協(xié)同作用，相對于現(xiàn)有的丹參酚酸B鎂鹽可提高療效?，F(xiàn)有技術(shù)中包括丹參酚酸與其它中藥組成的藥物組合物，用于心腦血管疾病的治療。但是，丹參酚酸與其它中藥成分組合，成分更為復雜，其中某些未知的成分可能具有安全性隱患，且中藥批間差異較大，給質(zhì)量控制帶來很大困難。而本發(fā)明中，與丹參酚酸形成復合物的原料均為分子結(jié)構(gòu)已知的單一成分，且副作用小，有些甚至是常用的藥劑輔料，因此可解決上述安全性及質(zhì)量控制方面的缺點。同時，由于協(xié)同作用，在達到相同或相近療效的情況下，可用上述價廉易得的原料，以節(jié)約成本。
實施例1丹參酚酸B或總丹參酚酸精氨酸復合物的制備在反應瓶中依次加入丹參酚酸B或總丹參酚酸7.19g，精氨酸1.74g，蒸餾水300ml，攪拌反應至澄清液，減壓蒸干溶劑，即得。
實施例2丹參酚酸B或總丹參酚酸組氨酸復合物的制備在反應瓶中依次加入丹參酚酸B或總丹參酚酸7.19g，組氨酸1.55g，蒸餾水300ml，攪拌反應至澄清液，減壓蒸干溶劑，即得。
實施例3丹參酚酸B或總丹參酚酸賴氨酸復合物的制備在反應瓶中依次加入丹參酚酸B或總丹參酚酸7.19g，賴氨酸1.46g，蒸餾水300ml，攪拌反應至澄清液，減壓蒸干溶劑，即得。
實施例4丹參酚酸B或總丹參酚酸氨基葡萄糖復合物的制備在反應瓶中依次加入丹參酚酸B或總丹參酚酸7.19g，氨基葡萄糖1.79g，蒸餾水300ml，攪拌反應至澄清液，減壓蒸干溶劑，即得。
實施例5丹參酚酸B或總丹參酚酸氨基酸復合物膠囊劑的制備(1000粒)丹參酚酸B或總丹參酚酸精氨酸復合物 15g微晶纖維素 60g乳糖100g羧甲基淀粉鈉14g2％HPMC溶液 適量硬脂酸鎂2g丹參酚酸B或總丹參酚酸精氨酸復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以2％HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實施例6丹參酚酸B或總丹參酚酸賴氨酸復合物片劑的制備(1000片)丹參酚酸B或總丹參酚酸賴氨酸復合物20g微晶纖維素 30g
乳糖40g羧甲基淀粉鈉7g2％HPMC溶液 適量硬脂酸鎂1g丹參酚酸B或總丹參酚酸賴氨酸復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以2％的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例7丹參酚酸B或總丹參酚酸精氨酸復合物、丹參酚酸B或總丹參酚酸賴氨酸復合物，或丹參酚酸B或總丹參酚酸組氨酸復合物粉針劑的制備(1000瓶)丹參酚酸B精氨酸復合物、丹參酚酸B賴氨酸復合物或丹參酚酸B組氨酸復合物 10.0g甘露醇20.0g注射用水至1000ml取丹參酚酸B精氨酸復合物、丹參酚酸B賴氨酸復合物或丹參酚酸B組氨酸復合物置適宜容器中，加注射用水900ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經(jīng)鈦砂芯脫碳抽濾到潔凈的容器中，補加注射用水至1000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡膠賽，送至凍干箱內(nèi)的板層上，插入溫度探頭，關(guān)閉箱門。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實施例8丹參酚酸B或總丹參酚酸氨基葡萄糖復合物緩釋膠囊(1000粒)丹參酚酸B或總丹參酚酸氨基葡萄糖復合物80g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 2g將丹參酚酸B或總丹參酚酸氨基葡萄糖復合物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實施例9丹參酚酸氨基葡萄糖復合物口服液(50瓶)取丹參酚酸提取物(有效部位)10.2克(含總丹參酚酸80％)，氨基葡萄糖2.1g，蒸餾水300ml，攪拌反應至澄清液，減壓蒸干溶劑，得丹參酚酸(有效部位)氨基葡萄糖復合物，取該復合物1.0g溶于1000ml純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調(diào)節(jié)pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得丹參酚酸氨基葡萄糖復合物口服液。
實施例10丹酚酸B及其復合物在保肝和心血管方面的藥效研究，試驗方法與結(jié)果如下一、試驗藥物丹酚酸B(藥物1號)，丹酚酸B精氨酸復合物(藥物2號)，丹酚酸B和氨基葡萄糖復合物(藥物3號)二、試驗方法1.取體重為20g±2g的小鼠，雄性，隨機分為5組，正常對照組、模型對照組及藥物1-3號組。灌胃給藥，給藥量(以丹酚酸B計)25mg/kg，正常對照組和模型對照組給予等量蒸餾水，連續(xù)給藥7天，于第6天給藥后6小時，除正常對照組外，均腹腔注射0.1％CCl410ml/kg于末次給藥后24小時，眼眶取血(取血前禁食16小時)，測血清ALT、AST及LPO(脂質(zhì)過氧化物)，剖取同一位置小塊肝臟稱質(zhì)量，用生理鹽水制成10％肝組織勻漿，測其中丙二醛(MDA)水平。
2.雄性大鼠20只，分為4組，分別由舌靜脈注入磷酸緩沖液及藥物1-3號，給藥量(以丹酚酸B計)10mg/kg，給藥后10min由腹主動脈取血制備PRP(富含血小板血漿)和PPP(貧血小板血漿)，用血小板計數(shù)，并以PPP調(diào)PRP中血小板數(shù)至2.5-3.5×108/ml。在血小板聚集儀上測加誘導劑后5min內(nèi)血小板的聚集率，誘導的終濃度分別為5‘-腺苷二磷酸(ADP)5μmol/L，花生四烯酸(AA)0.6mmol/L，膠原25ml/L。
3.大鼠擊頭致昏，迅速取出心臟，制備Langendorff離體心臟，以95％O2±5％CO2混合氣體飽和的K-H緩沖液(37℃±0.5℃)，逆向恒速灌流，速度6-8ml/min，灌注壓7.0～7.5kPa，K-H緩沖液中含(mmol/L)Nacl 118，Kcl 0.8，Mgcl21.2 Cacl21.27，KH2PO41.2，NaHCO3.25，Glucose 10，待心臟恢復正常節(jié)律活動后穩(wěn)定30min，然后結(jié)扎冠狀動脈左前降支，完全阻斷其血流。缺血15min，剪斷結(jié)扎線，恢復血流再灌注10min，以標準II導聯(lián)記錄不同時間心電活動情況。以出現(xiàn)心室纖顫(VF)為心律失常陽性，求各組VF的發(fā)生率。
灌流液中LDH和GOT含量測定分別于結(jié)扎前、結(jié)扎后15min和再灌注10min，取冠脈流出液測定LDH和GOT。
心肌組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的測定灌流結(jié)束后，剪取缺血區(qū)心肌組織，稱重后以100mmol/L磷酸緩沖液(pH7.4)制成勻漿，測定MDA含量。
各給藥組在緩沖液中分別加入藥物1-3號，濃度為1.0μmol/L(以丹酚酸B計)。
三、試驗結(jié)果1、丹酚酸B類藥物對CCl4致肝損傷小鼠的保護作用見表1。模型對照組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)及肝臟勻漿丙二醛(MDA)的濃度都明顯高于正常對照組，說明模型是成功的。而各給藥組的上述指標都明顯低于模型組，說明藥物1-3號對CCl4致小鼠肝損傷有明顯的保護作用，且藥物2-3號作用強于藥物1號。
表1 丹酚酸B類藥物對CCl4致肝損傷小鼠的保護作用

X±SD，與模型組比較**P＜0.012、丹酚酸B類藥物半體內(nèi)抗血小板聚集作用見表2。丹酚酸B類藥物對5‘-腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)及膠原誘導的血小板聚集均有明顯的抑制作用；且藥物2-3號作用強于藥物1號。
表2 丹酚酸B類藥物對由ADP、膠原、AA誘導的大鼠血小板聚集的影響

X±SD，與正常組比較*P＜0.05**P＜0.013、丹酚酸B類藥物對大鼠心肌缺血再灌注性損傷的保護作用3.1丹酚酸B類藥物對大鼠心肌缺血性室顫的影響見表3。對照組在結(jié)扎冠脈15min后恢復再灌注，可見心電圖出現(xiàn)典型的心室纖顫或/和室性心動過速等心律失常等表現(xiàn)，室顫發(fā)生率為78.6％，給藥組明顯室顫率明顯下降，且藥物2-3號作用強于藥物1號。
表3 丹酚酸B類藥物對大鼠心肌缺血性室顫的影響

與正常組比較*P＜0.05**P＜0.01
3.2丹酚酸B類藥物對大鼠缺血性心臟勻漿中的MDA的影響見表4。正常心肌組織中亦含有微量的丙二醛(MDA)，缺血再灌注可使心肌組織中MDA含量比正常心肌含量高43.6％，用含藥灌流液灌流心臟，缺血再灌注區(qū)心肌組織中的MDA含量無明顯增加。
表4 丹酚酸B類藥物對大鼠缺血性心臟勻漿中的MDA的影響

X±SD，與對照組比較*P＜0.05**P＜0.013.3丹酚酸B類藥物對大鼠冠脈灌流液中的LDH的影響見表5。分別于缺血前、缺血15min和再灌注10min時取冠脈流出液0.1ml測定其中LDH活性。缺血再灌注后LDH活性比再灌注前增高60％，而用含藥灌流液再灌注后，灌流液中LDH活性無明顯升高，說明藥物1-3號降低了LDH從胞內(nèi)中漏出，對心肌有保護作用，且藥物2-3號作用強于藥物1號。
表5 丹酚酸B類藥物對大鼠冠脈灌流液中的LDH的影響(U/100ml)

X±SD，與對照組比較*P＜0.05**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物組成的復合物，所述丹參酚酸是指存在于丹參或其同屬植物中的，通過提取分離或合成得到的酚酸類化合物，包括丹參酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹參素中的任一單體成分，或以上述任一種或任幾種成分為主的有效部位。
2.權(quán)利要求1所述的復合物，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或組氨酸。
3.權(quán)利要求1所述的復合物，其中堿性葡萄糖衍生物選自葡甲胺或氨基葡萄糖。
4.權(quán)利要求1所述復合物，其中丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物的摩爾比為1∶(0.1～10)。
5.權(quán)利要求1所述復合物，其中丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物的摩爾比為1∶(0.5～5)。
6.權(quán)利要求1所述復合物，其中丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物的摩爾比為1∶2。
7.權(quán)利要求1中所述的丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物組成的復合物的制備方法，將丹參酚酸和堿性氨基酸或堿性葡萄糖衍生物在水和/或醇溶劑中反應，用藥學領(lǐng)域常規(guī)方法去除溶劑，得到丹參酚酸復合物固體。
8.用權(quán)利要求1至6中任一項所述的丹參酚酸復合物制成的藥物制劑，含有治療有效量的藥物成分，及藥學上可接受的藥物載體，其劑型是藥劑學上所說的任何一種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、噴霧劑、凝膠劑、吸入劑、口服劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、顆粒劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
9.權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中的藥物載體對于固體制劑，包括但不限于填充劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑，所述填充劑包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纖維素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣，崩解劑包括羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙甲基纖維素，粘合劑包括羥丙甲基纖維素、聚維酮，潤濕劑包括水、乙醇，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉；對于液體制劑，包括但不限于溶劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑，所述溶劑包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液體石蠟，增溶劑包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68，助溶劑包括精氨酸或賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽，等滲調(diào)節(jié)劑包括葡萄糖、氯化鈉；pH調(diào)節(jié)劑包括精氨酸、賴氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺，及各種無機酸、堿和有機酸、堿及其緩沖液；對于半固體制劑、栓劑或滴丸，包括但不限于基質(zhì)，基質(zhì)包括卡波姆、石蠟、植物油、皂類、高級脂肪醇、聚乙二醇。
10.權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其劑型為凍干注射劑，所用載體包括但不限于氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺。
11.權(quán)利要求1至6中任一項所述藥物復合物在制備治療肝病的藥物中的應用。
12.權(quán)利要求1至6中任一項所述藥物復合物在制備治療心、腦、血管疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病、肝臟疾病的丹參酚酸復合物及其在制藥中的應用。將丹參酚酸和堿性氨基酸，或堿性葡萄糖衍生物組成復合物，對于心腦血管疾病、肝臟疾病的治療具有協(xié)同作用?？蓪⒋藦秃衔镏苽涑筛鞣N制劑，成份明確，質(zhì)量可控，安全可靠，可用于心腦血管疾病、肝臟疾病的治療。
文檔編號A61K31/185GK1762341SQ20051009459
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者叢曉東 申請人:叢曉東, 江蘇聯(lián)創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)有限公司