專利名稱：歸脾制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢等是臨床常見癥狀，一般多用歸脾丸，在實踐中，歸脾丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為丸劑，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發(fā)明采用高效提取技術(shù)，對歸脾丸制劑進行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，如吸濕，不穩(wěn)定，工藝繁瑣等缺陷，經(jīng)過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速治療作用的中藥歸脾新制劑。
本方中黨參補脾肺氣，補血，生津；白術(shù)健脾益氣，燥濕利尿，止汗，安胎；黃芪健脾補中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利尿，托毒生?。桓什菅a脾益氣，祛痰止咳，緩急止痛，清熱解熱，調(diào)和諸藥；益氣健脾，養(yǎng)血安神。眾藥合用，共奏益氣健脾，養(yǎng)血安神的功效。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成黨參40～500份白術(shù)80～1000份 炙黃芪40～500份炙甘草20～250份 茯苓80～1000份 遠志(制)80～1000份酸棗仁(炒)40～500份 龍眼肉80～1000份當歸80～1000份 木香20～250份 大棗(去核)20～250份優(yōu)選黨參80份 白術(shù)160份 炙黃芪80份炙甘草40份茯苓160份遠志(制)160份 酸棗仁(炒)80份龍眼肉160份 當歸160份 木香40份 大棗(去核)40份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h，提取物β-CD包合；冰片研成細粉，備用；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入8倍量水煎煮2次，每次1.5小時。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400全10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。
其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟①取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；②取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對正常小鼠記憶行為的影響1.1避暗法雄性小鼠30只，體重20.0±1.2g，均分三組，工藝①浸膏組(72mg/kg)和工藝②浸膏組(105mg/kg)，每天一次，連續(xù)15天，對照組給予等容量生理鹽水，給藥方式為灌胃。按文獻方法，訓(xùn)練和記錄一定時間內(nèi)動物在避暗法裝置內(nèi)的錯誤次數(shù)。結(jié)果見表1。
表1對正常小鼠記憶力獲得的影響

1.2跳臺法雄性小鼠30只，均分三組，每組10只。工藝①浸膏組(72mg/kg)工藝②浸膏組(105mg/kg)，每天一次，連續(xù)15天，對照組給予等容量生理鹽水，給藥方式為灌胃。
按文獻方法，訓(xùn)練并記錄動物在跳臺法裝置內(nèi)的錯誤次數(shù)。結(jié)果見表2。
表2對正常小鼠記憶力獲得的影響

從表1和表2結(jié)果可以看出，浸膏有明顯的增強正常小鼠記憶力獲得的作用。
2、對小鼠大腦、肝臟脂質(zhì)過氧化的抑制作用小鼠雌雄兼用，工藝①浸膏組(72mg/kg)工藝②浸膏組(105mg/kg)，每天一次，連續(xù)15天，對照組給予等容量生理鹽水，給藥方式為灌胃。于第16天斷頭處死小鼠，迅速取組織制成5％肝勻漿和10％腦勻漿。參考文獻方法用硫代巴比士酸顯色，比色測定。以四乙氧基丙烷為標準計算過氧化脂質(zhì)的生成量，結(jié)果見表3。
表3對小鼠大腦和肝臟內(nèi)過氧化脂質(zhì)生成的影響(x±s)

注與生理鹽水比較**P＜0.01，*P＜0.05
表3結(jié)果表明，浸膏組對小鼠肝、腦過氧化脂質(zhì)生成有顯著抑制作用。
3、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50；長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其益氣健脾，養(yǎng)血安神等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方黨參80g 白術(shù)160g 炙黃芪80g炙甘草40g茯苓160g遠志(制)160g 酸棗仁(炒)80g龍眼肉160g 當歸160g 木香40g 大棗(去核)40gPEG400 90g制成 1000丸制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方黨參335g白術(shù)670g 炙黃芪335g 炙甘草168g茯苓670g遠志(制)670g 酸棗仁(炒)335g龍眼肉670g 當歸670g 木香168g 大棗(去核)168gPEG400 350g制成 1000粒制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入適量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方黨參500g 白術(shù)1000g 炙黃芪500g炙甘草250g茯苓1000g遠志(制)1000g 酸棗仁(炒)500g龍眼肉1000g 當歸1000g 木香250g 大棗(去核)250g制成 1000g制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h，提取物β-CD包合；冰片研成細粉，備用；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入8倍量水煎煮2次，每次1.5小時；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4
本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方黨參163g白術(shù)327g 炙黃芪163g炙甘草82g茯苓327g遠志(制)327g 酸棗仁(炒)163g龍眼肉327g 當歸327g木香82g 大棗(去核)82g制成 1000片制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h，提取物β-CD包合；冰片研成細粉，備用；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入8倍量水煎煮2次，每次1.5小時；(3)將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇150.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參40～500份白術(shù)80～1000份炙黃芪40～500份炙甘草20～250份茯苓80～1000份遠志(制)80～1000份酸棗仁(炒)40～500份龍眼肉80～1000份當歸80～1000份木香20～250份大棗(去核)20～250份
2.權(quán)利要求1～2的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參80份白術(shù)160份炙黃芪80份炙甘草40份茯苓160份遠志(制)160份酸棗仁(炒)80份龍眼肉160份當歸160份木香40份大棗(去核)40份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑；方法b(工藝②)(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h，提取物β-CD包合；冰片研成細粉，備用；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入8倍量水煎煮2次，每次1.5小時。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，用超臨界萃取法提取，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取白術(shù)、當歸、木香藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h，提取物β-CD包合；冰片研成細粉，備用；(2)取剩余藥材，置于容器中，加入8倍量水煎煮2次，每次1.5小時。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療心脾兩虛，氣短心悸，失眠多夢，頭昏頭暈，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成黨參40～500份、白術(shù)80～1000份、炙黃芪40～500份、炙甘草20～250份、茯苓80～1000份、遠志(制)80～1000份、酸棗仁(炒)40～500份、龍眼肉80～1000份、當歸80～1000份、木香20～250份、大棗(去核)20～250份；優(yōu)選黨參80份、白術(shù)160份、炙黃芪80份、炙甘草40份、茯苓160份、遠志(制)160份、酸棗仁(炒)80份、龍眼肉160份、當歸160份、木香40份、大棗(去核)40份。該制劑的原料為國家標準歸脾丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61K36/06GK1742862SQ20051010533
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司