專利名稱：噻二嗪酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的噻二嗪酮衍生物及其生理可容性鹽 式中R1和R2各自獨(dú)立地代表H或A，R3和R4各自獨(dú)立地代表-OH、-OA、-SA、-SO-A、-SO2-A、Hal、亞甲二氧基、C3-7環(huán)烷氧基或O-CmH2m+1-kFk，R5為-NR6R7或- ，其中CH2基可被氧代替，R6和R7各自獨(dú)立地代表H或A，Q為C1-6亞烷基，A為C1-6-烷基，Hal為F、Cl、Br或Ⅰ，m為1、2、3、4、5或6，n為3、4、5或6，
k為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13。
噻二嗪酮例如從DE3719031Al是已知的。
本發(fā)明的任務(wù)是發(fā)現(xiàn)一類具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用來(lái)制備藥物的化合物。
式Ⅰ化合物證明具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，此外，還有良好的吸收性。
它們尤其具有抑制磷酸二酯酶的作用，可用于治療哮喘病?？瓜饔每梢园凑绽缦翺lsson的方法(Acta allergologica 26，438-447(1971))進(jìn)行測(cè)定。此外，這些化合物還有腦保護(hù)作用和抗抑郁以及抗炎活性。
它們可用于治療記憶障礙，有增強(qiáng)心力收縮作用和血管舒張作用，因而這些物質(zhì)可促進(jìn)血液流通。
舒張血管和對(duì)心臟作用可用麻醉或清醒的狗、貓、猴或小型豬測(cè)定，增強(qiáng)心力收縮作用也可用大鼠、豚鼠、貓和狗的離體心臟(例如心房、乳頭狀肌或灌注全心臟)進(jìn)行測(cè)定，例如按照如于Arzneimittelforschnng(藥物研究)，卷31(Ⅰ)Nr.la(1981)141-170頁(yè)所述的方法或按Schlieβ等于第9屆國(guó)際藥理學(xué)大會(huì)(倫敦)論文集9P的摘要中所述的方法進(jìn)行測(cè)定。
此外，這些物質(zhì)具有抗過(guò)敏作用。
本化合物可用于人和獸醫(yī)用藥。此外，還可作為中間體用于制備其它藥物。
本發(fā)明的內(nèi)容是式Ⅰ化合物及其制備方法，其特征是，使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)
式中R1、R2、R3、R4、R5和Q的意義同前所述，X為Cl、Br、HO或有反應(yīng)活性的被酯化的OH基;
或使式Ⅳ化合物與式Ⅴ的胺反應(yīng)
式中R1、R2、R3、R4、Q、X、R6、R7的意義同前所述，或者式Ⅳ化合物與式Ⅵ的胺反應(yīng) 式中一個(gè)CH2-基也可被O代替，n的意義同前所述;
或使相應(yīng)于式Ⅰ的、R5為伯胺或仲胺基的一種化合物用常規(guī)方法進(jìn)行烷基化;
和/或必要時(shí)使相應(yīng)于式Ⅰ的、R3和(或)R4位含有1或2個(gè)游離OH基的化合物與式R3-X或R4-X(R3、R4和X的定義同前)的化合物反應(yīng)，和/或使一種式Ⅰ的堿用酸處理，以生成其鹽。
除非另外明確地定義外，前述及后述的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q和X以及參數(shù)m、n和k在具有在式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ中所述的含義。
上面各式中的烷基優(yōu)選為直鏈烷基，較優(yōu)選含1、2、3或4個(gè)碳原子，優(yōu)選甲基，更優(yōu)選乙基和丙基，再更優(yōu)選的基團(tuán)是異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選的還有正戊基或異戊基。
烷氧基優(yōu)選為直鏈基團(tuán)，優(yōu)選含1、2或3個(gè)碳原子，優(yōu)選甲氧基，更優(yōu)選乙氧基或丙氧基，再更優(yōu)選的例如是異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或異戊氧基。
亞烷基優(yōu)選為直鏈基團(tuán)，優(yōu)選亞甲基或亞丁基，尤其優(yōu)選亞乙基或亞丙基。
R1和R2基團(tuán)之一優(yōu)選為H，另一個(gè)優(yōu)選丙基或丁基，但尤其優(yōu)選為乙基或甲基。
R3和R4可以相同或不相同，優(yōu)選處于苯環(huán)的3-或4-位。代表性地它們分別獨(dú)立地是羥基、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或Ⅰ，或R3與R4共同組成亞甲二氧基。特別優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基或者是氟一、二氟一或三氟甲氧基、1-氟代-、2-氟代-、1，2-二氟代-、2，2-二氟代-、1，2，2-三氟代-或2，2，2-三氟代乙氧基。
基團(tuán)R5優(yōu)選為甲胺基、二甲胺基、乙胺基、甲乙胺基、二乙胺基，或當(dāng)m和k分別優(yōu)選為1，2或3，n優(yōu)選為4或5，一個(gè)CH2-基可被O代替時(shí)，R5或優(yōu)選為四氫吡咯子基(Pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代基。
本發(fā)明的內(nèi)容尤其是這樣的式Ⅰ化合物，該基團(tuán)中至少一個(gè)上述基團(tuán)有上述優(yōu)選的含義。化合物的一些優(yōu)選的基團(tuán)可用如下的結(jié)構(gòu)分式Ⅰa-Ⅰf表示，這些分式與式Ⅰ對(duì)應(yīng)，其中未明確指定的基團(tuán)具有上述式Ⅰ中給定的意義，其中，Ⅰa中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位，R1為H，R2為H或烷基，R3為OA;
Ⅰb中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位，R1為H，R2為甲基或乙基，R3和R4各為OA;
Ⅰc中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位，R1為H，R2為甲基或乙基，
R3為OA;
R4為單一、二-或三氟烷氧基;
Ⅰd中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位;
R1為H，R2為甲基或乙基，R3為單一，二-或三氟烷氧基，R4為OA;
Ⅰe中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位，R1為H，R2為甲基或乙基，R3和R4各自獨(dú)立地代表OA或單一、二-、或三氟烷氧基，R5-Q為3-二甲胺基丙基、2-二甲胺基乙基，3-甲胺基丙基，2-甲胺基乙基，3-乙胺基丙基或2-乙胺基乙基;
Ⅰf中R3和R4分別在苯環(huán)的3-位和4-位，R1為H，R2為甲基或乙基，R3和R4各自獨(dú)立地代表OA或單一、二-、或三氟烷氧基，R5-Q為四氫吡咯子基乙基、四氫吡咯子基丙基、哌啶子基乙基、哌啶子基丙基、嗎啉代基乙基或嗎啉代基丙基。
式Ⅰ化合物按常規(guī)已知的方法制備，如同在文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)方法Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，Georg-Thieme-出版社，斯圖加特)的報(bào)導(dǎo)，即所提及的反應(yīng)的條件是已知的并且是適宜的。因而只要不進(jìn)一步提及另外的方法，就用已知的反應(yīng)條件。
式Ⅱ化合物中R1、R2、R3和R4的含義同前，特別是前述的優(yōu)選含義。
式Ⅲ化合物中R5-Q優(yōu)選為甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、乙基甲基氨基-丙基或-乙基，或者當(dāng)X為Cl、Br、OH或有反應(yīng)活性的酯化羥基時(shí)，R5-Q為四氫吡咯子基-、哌啶子基-或嗎啉代基乙基或-丙基。若X為有反應(yīng)活性的酯化羥基時(shí)，R5-Q可優(yōu)選為具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基，如苯-、對(duì)-甲苯-或1-或2-萘磺酰氧基。
原料也可以任選地就地生成，即不必自反應(yīng)混合物中分離，而是立即轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物。另外，反應(yīng)也可以分步進(jìn)行，可將中間體分離出。
式Ⅱ和Ⅲ的原料是部分已知的。除非是未知化合物，這些原料都可用已知的方法制備。
式Ⅱ的噻二嗪酮及其制備方法例如敘述于德國(guó)專利申請(qǐng)P4134893。
式Ⅲ化合物例如可用適宜的二鹵代烷與相應(yīng)的伯胺或仲胺反應(yīng)來(lái)制備。此外，由相應(yīng)的氨基鏈烯烴開(kāi)始，可將HX經(jīng)反馬氏加成反應(yīng)將功能基X加到雙鍵上(X＝鹵素)。可由相應(yīng)的氨基醇經(jīng)已知的反應(yīng)酯化，以便生成例如有烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的有反應(yīng)活性的化合物，如生成相應(yīng)的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
詳細(xì)地說(shuō)，式Ⅱ的噻二嗪酮與式Ⅲ化合物反應(yīng)是在有或沒(méi)有惰性溶劑的存在下、溫度為大約-20～+150℃、優(yōu)選為20℃-100℃之間進(jìn)行。適宜的溶劑例如是烴類如苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯;鹵代烴如二氯甲烷、三氯乙烷或氯苯;醇類如甲醇、乙醇或異丙醇;二醇或二醇醚類如乙二醇，二乙二醇，2-甲氧基乙醇;腈類如乙腈;醚類如四氫呋喃或二噁烷;酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF);亞砜類如二甲亞砜。這些溶劑的混合物也是適宜的。
式Ⅰ化合物還可這樣制備將式Ⅳ化合物(R1、R2、R3、R4、Q和X的含義同前)與式Ⅴ或Ⅵ的一種胺反應(yīng)。
式Ⅳ化合物可以按照專業(yè)人員所熟知的方法將式Ⅱ的噻二嗪酮進(jìn)行烷基化而制備，式Ⅴ和Ⅵ的胺通常是已知化合物，可以買(mǎi)到。
此外，R5為伯胺基或仲胺基的相應(yīng)于式Ⅰ的化合物，可用常規(guī)方法烷基化。
同樣，R3和/或R4為一個(gè)或2個(gè)游離OH基的式Ⅰ化合物，也可以與式R3-X或R4-X化合物反應(yīng)，式中R3、R4和X的含義同前。該羥基的醚化可按已知方法進(jìn)行，例如按化學(xué)文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)方法(如Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，Georg Thieme出版社，斯圖加特或Organic Reactions，John Wiley & Sons公司，紐約)，按照所述的反應(yīng)條件是已知的和適宜的，也可以使用已知的、這里未提及的方法進(jìn)行。
得到的式Ⅰ的堿可與酸生成相應(yīng)的酸加合鹽。所用的酸是可生成生理上無(wú)害的鹽的那些。為此可用無(wú)機(jī)酸如硫酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，還可用有機(jī)酸，具體講有脂族、環(huán)脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸和磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸，乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，十二烷基硫酸。
如若需要，式Ⅰ的鹽可用強(qiáng)堿處理，如用氫氧化鈉或-鉀，碳酸鈉或-鉀處理，將式Ⅰ的游離堿游離出來(lái)。
式Ⅰ化合物可含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。在這種情況下通常為外消旋形式存在。得到的外消旋體可用已知的機(jī)械或化學(xué)的方法拆分成光學(xué)活性對(duì)映體。優(yōu)選的方法是將外消旋混合物與光活拆分劑反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)體。
使用已是光學(xué)活性的原料，則按照上述的方法顯然可得到式Ⅰ的光活化合物。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是式Ⅰ化合物及其藥用鹽在制備藥物制劑方面的應(yīng)用，尤其是以非化學(xué)方法制備。為此，至少與一個(gè)固體的、液態(tài)的和/或半液態(tài)的載體或助劑相混合，并任選地與一個(gè)或多個(gè)其它有效物質(zhì)一起，制成適宜的劑型。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是一些制劑，特別是藥物制劑，其中含有至少一種式Ⅰ化合物和(或)其藥用鹽。
這些制劑可作為人用或獸用藥品。載體可考慮為適于胃腸道(如口服)、胃腸道外或局部用藥的有機(jī)物質(zhì)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，并且它們不與本發(fā)明新化合物起反應(yīng)，例如用水、植物油、芐醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、糖類如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林。用于口服的尤其是片劑、錠劑、膠囊劑、糖漿劑、漿劑或滴劑;直腸用藥的是栓劑、胃腸道外使用溶液，優(yōu)選為油溶液或水液，還有懸浮液、乳狀液或植入劑;局部應(yīng)用有軟膏、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。該新化合物也可凍干，所含的凍干鹽可用于制備注射劑。上述劑型可進(jìn)行滅菌，含有的助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和(或)濕潤(rùn)劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑、著色劑、矯味劑和(或)芳香劑。如若需要，還可含有一個(gè)或多個(gè)其它有效物質(zhì)，例如維生素。
式Ⅰ化合物可治療疾病，特別是治療哮喘病和心功能不全以及治療人或動(dòng)物疾病。
本發(fā)明物質(zhì)與已知可增強(qiáng)心臟收縮力的物質(zhì)(如氨力農(nóng))或抗哮喘藥(如阿托溫特)相類似，給藥劑量單位大約是1～100mg，尤其是2～20mg。每日劑量?jī)?yōu)選為0.02～2mg/kg體重。對(duì)特定患者的特定劑量取決于各種不同的因素，例如特定化合物的有效性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、膳食、給藥時(shí)間和途徑、排泄速率、合并用藥和疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選是口服用藥，與迄今用于治療心功能不全的洋地黃甙相比較，式Ⅰ化合物具有改善的治療范圍和外周排除的特點(diǎn)。
下面的實(shí)施例中表示的是“常規(guī)操作”如若必要，加入水或稀氫氧化鈉溶液，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷萃取，分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，用層析法和/或結(jié)晶法進(jìn)行醇化。
本說(shuō)明書(shū)中所有的溫度均為攝氏度。
實(shí)施例11.5g 5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮(由1-(3，4-二甲氧苯基)-2-溴丁-1-酮與肼基硫代甲酸甲酯反應(yīng)而得)于30ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液與0.6g叔丁醇鉀混合，攪拌30分鐘。然后加入3-氯丙基二甲胺于甲苯中的溶液，加熱沸騰3小時(shí)。真空除去溶劑，按常規(guī)處理，得到3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)，175°(鹽酸鹽)。
用類似的方法，使3-氯丙基二甲胺與5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)139°(富馬酸鹽);
與5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基丙基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)155°(富馬酸鹽);
與5-(3-氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)102°(富馬酸鹽);
與5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)181°(富馬酸鹽);
與5-(3-甲氧基-4-羥苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-羥苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
實(shí)施例2用類似于實(shí)施例1的方法，由5-(3，4-二甲氧苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與3-氯丙基二甲胺反應(yīng)，得到3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)195°。
用類似的方法由2-氯乙基二甲胺與5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
與5-(3-羥基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮反應(yīng)，得到2-二甲胺基乙基-5-(3-羥基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
實(shí)施例3向2.3g 3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-羥苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮(由1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-溴丁-1-酮與肼基硫代甲酸甲酯反應(yīng)，然后與1-氯-3-嗎啉代丙烷反應(yīng))于THF中的溶液加入等當(dāng)量的3-碘-1，1，2，2，3-五氟丙烷后，加熱沸騰2小時(shí)。然后真空除去溶劑，并按常規(guī)處理，得到3-嗎啉代基丙基-5-[3-甲氧基-4-(1，1，2，2，3-五氟丙氧苯基)]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
用類似方法，用多氟烷基鹵化物與相應(yīng)的單一或二-羥基-苯基-1，3，4-噻二嗪酮衍生物反應(yīng)，進(jìn)行醚化，得到3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基(-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-(4-三氟甲氧苯基)-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-(3，4-雙-(二氟甲氧基)-苯基]-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-(3-甲氧基-4-(1，1，2-三氟乙氧)苯基]-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-(3，4-雙-(氯甲氧基)苯基]-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
實(shí)施例4用類似于實(shí)施例1的方法，將5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
用類似的方法，使5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)136°(草酸鹽);
5-(3，4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)121°(草酸鹽);
5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-四氫吡咯子基丙烷反應(yīng)，得到3-四氫吡咯子基丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)157°(富馬酸鹽);
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)134°(富馬酸鹽);
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-四氫吡咯子基丙烷反應(yīng)，得到3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)190°(富馬酸鹽);
5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)165°(富馬酸鹽);
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)118°(富馬酸鹽);
5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)104°(鹽酸鹽);
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-四氫吡咯子基丙烷反應(yīng)，得到3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-四氫吡咯子基丙烷反應(yīng)，得到3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-四氫吡咯子基丙烷反應(yīng)，得到3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-哌啶子基丙烷反應(yīng)，得到3-哌啶子基丙基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)142°(富馬酸鹽);
5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-3-嗎啉代基丙烷反應(yīng)，得到3-嗎啉代基丙基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔點(diǎn)162°(富馬酸鹽);
實(shí)施例5按照類似于實(shí)施例4的方法，5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
按照類似的方法，使5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-四氫吡咯子基乙烷反應(yīng)，得到2-四氫吡咯子基乙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-四氫吡咯子基乙烷反應(yīng)，得到2-四氫吡咯子基乙基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-四氫吡咯子基乙烷反應(yīng)，得到2-四氫吡咯子基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉子基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉子基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-四氫吡咯子基乙烷反應(yīng)，得到2-四氫吡咯子基乙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-嗎啉代基乙烷反應(yīng)，得到2-嗎啉代基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-哌啶子基乙烷反應(yīng)，得到2-哌啶子基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與1-氯-2-四氫吡咯子基乙烷反應(yīng)，得到2-四氫吡咯子基乙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑。
實(shí)施例A注射瓶100g 3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪酮和5g磷酸氫＝鈉于3l雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH6.5，滅菌過(guò)濾，灌裝入注射用瓶?jī)?nèi)，無(wú)菌條件下凍干，無(wú)菌熔封，每只注射瓶?jī)?nèi)含有效成分5mg。
實(shí)施例B栓劑20g 3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與100g 大豆磷脂和1400g可可豆油混合熔融，澆注入模成型，冷卻，每只栓劑含有效成分20mg。
實(shí)施例C溶液1g 3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨于940ml雙蒸水中形成的溶液，調(diào)節(jié)pH為6.8，加成1l后，紫外線滅菌，該溶液可用作滴眼劑。
實(shí)施例D軟膏于滅菌條件下，將500mg 3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑1kg 3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂混合后，按常規(guī)方法壓制成片劑，每片中含有效成分10mg。
實(shí)施例F錠劑按照實(shí)施例E壓成片后，按常規(guī)方法用由蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑組成的敷劑包衣。
實(shí)施例G膠囊劑2kg 3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮按常規(guī)方法裝入硬明膠膠囊中，每粒膠囊中含20mg有效成分。
實(shí)施例H安瓿劑1kg 3-四氫吡咯子基丙基-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮于60l雙蒸水中形成的溶液，滅菌過(guò)濾，灌入安瓿內(nèi)。于無(wú)菌條件下凍干，無(wú)菌熔封。每只安瓿中含有效成分10mg。
所有上述的藥物制劑中可含有一種或多種式Ⅰ的有效成分或其藥用酸加合鹽。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的噻二嗪酮衍生物及其生理可容性鹽 式中，R1和R2各自獨(dú)立為H或A，R3和R4各自獨(dú)立為-OH、-OA、-SA、-SOA、-SO2A、Hal、亞甲二氧基、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或0-C10H2m+1-kFk，R5為-NR6R7或 ，式中一個(gè)CH2基也可被氧代替，R6和R7各自獨(dú)立為H或A，Q為具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，m為1，2，3，4，5，或6，n為3，4，5或6，k為1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13。
2.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的純光學(xué)異構(gòu)體。
3.a)3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;b)3-二甲胺基丙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;c)3-二甲胺基乙基-5-(3，4-二甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;d)3-哌啶子基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮;e)3-嗎啉代基丙基-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-6-乙基-3，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
4.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法，其特征是，使一種式Ⅱ化合物與一種式Ⅲ化合物反應(yīng) 式中R1、R2、R3、R4、R5和Q的含義同前所述，X為Cl、Br、OH或有反應(yīng)活性的酯化OH基，或者使式Ⅳ化合物與式Ⅴ的一種胺反應(yīng) 式中R1、R2、R3、R4、Q、X、R6和R7的含義同前所述;或者式Ⅳ化合物與式Ⅵ的一種胺反應(yīng) 式中一個(gè)CH2基可被氧代替，n的含義同前所述，或者使R5為伯胺基或仲胺基的式Ⅰ化合物按常規(guī)方法烷基化，和(或)任選使式Ⅰ中R3和(或)R4含有一個(gè)或二個(gè)游離OH基的化合物與式R3-X或R4-X化合物反應(yīng)(R3、R4和X的含義同前所述)，和(或)使式Ⅰ的堿與一種酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其鹽。
5.制備藥劑的方法，其特征是，使權(quán)利要求1中的一種式Ⅰ化合物和(或)其生理可容性鹽與至少一種固態(tài)的、液態(tài)的或半液態(tài)的載體或助劑混合，制成適宜的劑型。
6.藥物制劑，其特征是，其中至少含有一種權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和(或)其生理可容性鹽在制備治療疾病的藥品方面的應(yīng)用。
7.式Ⅰ化合物和(或)其生理可容性鹽在治療疾病方面的應(yīng)用。
全文摘要
式I為噻二嗪酮化合物。式中R
文檔編號(hào)A61P9/08GK1101644SQ9410407
公開(kāi)日1995年4月19日 申請(qǐng)日期1994年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月1日
發(fā)明者R·奧納斯, M·科勞寇, H·J·史里樸, M·沃爾夫 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司