專利名稱：1，2，5，6-四氫吡啶衍生物，其制備方法和它的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，2，5，6-四氫吡啶衍生物，其制備方法及其治療用途，特別是作為鎮(zhèn)靜劑的用途。
在EP-0，192，521中已描述了下式化合物 其中R為C2-C4烷基，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性的N-異丙基-3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶，及它們用作鎮(zhèn)靜劑的治療用途。
在FR-2，416，886中，還描述了3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，5，6-四氫吡啶衍生物具有使食欲不振的特性。
本發(fā)明涉及提供新的具有鎮(zhèn)靜作用的1，2，5，6-四氫吡啶衍生物，其對α2受體的親合力顯著提高。
更具體地，本發(fā)明的目的是下式的化合物
即3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶和其與藥用酸的加成鹽。
“與藥用酸的加成鹽”指具有游離堿的生物活性而無付作用的鹽。這些鹽具體可以是與下列酸形成的鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，酸性金屬鹽如正磷酸二鈉鹽和硫酸單鉀鹽，有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、甲磺酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過式(Ⅱ)的化合物脫水來制備。
脫水反應(yīng)特別可以用鄰甲苯磺酸進行。
式Ⅱ的化合物在EP-A-0，192，521中已有描述。
所述鹽可用傳統(tǒng)方法通過式Ⅰ的化合物在適當(dāng)溶劑中與藥用酸反應(yīng)來獲得。
下列實施例說明本發(fā)明化合物的制備。
實施例1制備3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽(CRL-41711)
從8.3g(0.047mol)3-苯基-3-羥基哌啶、19.72g(0.104mol)單水鄰甲苯磺酸和200mlC6H6的混合物中蒸餾出C6H6-H2O共沸物。
混合物用30ml H2O+10ml苛性蘇打堿化，發(fā)生沉降后分離苯，用水洗滌，用MgSO4干燥并過濾。蒸發(fā)苯至干，殘余物用醚回收，混合物用氯化氫乙醇液酸化，濾出結(jié)晶，在丙酮+乙醇中重結(jié)晶。
得到5g熔點為214℃的產(chǎn)品(收率＝54%)。
下面給出說明式Ⅰ化合物的優(yōu)勢特性的藥理和毒理結(jié)果Ⅰ.前毒性(pretoxcity)前毒性研究是用產(chǎn)品的遞增劑量16，32，64，128，256和512mg/kg給NMRI小鼠(每劑量3個動物)腹膜內(nèi)給藥進行的。給出了致使三只實驗動物死亡的劑量。
化合物mg/kgIP實施例1 128Ⅱ.鎮(zhèn)靜作用a)對小鼠的自主能動性的作用用實驗化合物腹膜內(nèi)給藥半小時后，將小鼠放入活動測量設(shè)備中，記錄30分鐘內(nèi)小鼠的能動性。
使用實施例1的化合物，高于或等于0.032mg/kg劑量時觀察到運動明顯減少。
b)對組間侵略性行為的作用每個籠子用不透明隔板分開，在每半邊渡過3周后，每組3只小鼠接受實驗化合物。半小時后抽去隔板使同一籠中的兩組混在一起，記錄10分鐘內(nèi)發(fā)生打斗的次數(shù)。
大于或等于0.032mg/kg劑量，特別是在0.125mg/kg劑量時，實施例1的化合物降低了打斗次數(shù)。
c)與鼠大腦皮質(zhì)a2受體的親合力一方法將鼠(雄性，CD1，Sprague-Dawley，200-250g)去頭處死。迅速取出大腦皮質(zhì)。將4只鼠的大腦皮質(zhì)均漿化在40ml緩沖液中。漿液在20，000rpm下離心15分鐘。將此片狀物重新懸浮在40ml緩沖液中，并進行第二次離心(20，000rpm，15分鐘)。將由此得到的片狀物懸浮在8ml緩沖液中，然后-80℃貯存?zhèn)溆?。在實驗的?dāng)天，用冷凍懸浮液制備一懸浮液膜。等份這種懸浮液膜與放射性配體(用作每種類型受體的標(biāo)記)混合，再與濃度遞增的實驗化合物混合，然后溫育(終體積1ml)。反應(yīng)通過48-孔HARVESTER系統(tǒng)(WHAT-MAN GF/B濾帶)過濾而終止。然后用5ml緩沖液洗滌此濾帶3次，此后置于自動切割系統(tǒng)(BRANDEL)中。切好的濾條放進計數(shù)瓶中，并用相同系統(tǒng)(BRANDEL)自動充入4ml閃爍液。用液體閃爍計數(shù)器(KONTRON)測量每個樣品的放射活性。用實驗化合物進行三個實驗系列，每個實驗進行兩次。
特異性結(jié)合定義為完全結(jié)合和非特異性結(jié)合(被過量非放射性配體取代)之間的區(qū)別。然后按計數(shù)器的效率將所得每分鐘計數(shù)值(cpm)轉(zhuǎn)化成每分鐘的衰變值(dpm)。
IC50定義為取代50%的特異性結(jié)合的放射性標(biāo)記所需的所研究物質(zhì)的濃度。
實驗數(shù)據(jù)用LIGAND＊軟件進行分析，計算50%抑抽制率的濃度(IC50)。
用[3H]氯壓定作為標(biāo)記物所得結(jié)果如下所示。
d)小鼠中與鹽酸育亨賓的相互作用腹膜內(nèi)給1mg/kg劑量的鹽酸育亨賓減輕了由i.p.給0.5和2mg/kg劑量的實施例1的化合物所引起的活動減退。
相似地，腹膜內(nèi)給0.5mg/kg劑量的鹽酸育亨賓減輕了由腹膜內(nèi)給0.125和0.5mg/kg劑量的實施例1的化合物所引起的降溫。
因為鹽酸育亨賓已知為a2去甲腎上腺素受體阻斷劑，這些結(jié)果證實了實施例1的化合物作用于a2受體。
本發(fā)明的目的還在于含有式Ⅰ的化合物或它與藥用酸的加成鹽作為活性成分的治療組合物。
根據(jù)本發(fā)明的治療組合物可用于人或動物口服或胃腸外給藥。
它們可以為固體、半固體或液體制劑。例如可提及片劑、硬明膠膠囊、栓劑和注射液或懸浮液，還有緩釋形式和緩釋植入形式。
在這些組合物中，活性成分一般與一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)藥用賦形劑混合。
所服用活性成分的量當(dāng)然取決于所治療病人、給藥途徑和疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明還涉及治療焦慮癥的方法，其包括給需治療的人服用有效量的選自式(Ⅰ)化合物和它與藥用酸的加成鹽的化合物。
更具體地說，這些化合物可用于治療人的泛化焦慮和恐懼癥(generalized anxiety condition and panic attack disorders)(如DSM Ⅲ-R中所定義)。對這樣的治療，使用這些化合物的劑量為1-100mg/天。
權(quán)利要求
1.選自式(Ⅰ)的化合物和它與藥用酸的加成鹽的化合物
2.具有鎮(zhèn)靜作用的治療組合物，其包括有效量的選自式(Ⅰ)化合物和它與藥用酸的加成鹽的化合物; 與藥用賦形劑混合。
3.制備選自式(Ⅰ)化合物和它與藥用酸的加成鹽的化合物的方法 其包括式(Ⅱ)的化合物脫水
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物和它與藥用酸的加成鹽。這些化合物可用作鎮(zhèn)靜劑。
文檔編號A61K31/445GK1099386SQ9410407
公開日1995年3月1日 申請日期1994年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月31日
發(fā)明者L·菲利浦 申請人:L·拉峰試驗公司