專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療癌的硒吩化合物及包含其的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療癌的硒吩化合物，特別涉及一種治療肝癌的硒吩化合物及包含其的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
硒吩(Selenophene)化合物為包含硒(selenium)的雜環(huán)化合物，且硒吩(Selenophene)化合物在結(jié)構(gòu)上與天然產(chǎn)生的噻吩(thiophene)、呋喃(furan)、吡咯(pyrrole)等化合物相似。近年來(lái)，硒吩(Selenophene)化合物由于其在治療癌癥上的效能，使得硒吩化合物被廣泛且積極地研究著。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供具有特殊結(jié)構(gòu)的硒吩(Selenophene)化合物，而該硒吩化合物在肝癌的治療上具有特別的效能。該硒吩化合物的使用方法可包括對(duì)一患部施與一有效劑量的上述硒吩化合物。
本發(fā)明的另一目的則在于提供一種用來(lái)治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其具有上述的硒吩化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑。
即，本發(fā)明如下所述。
(1)一種治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其包括具有式(I)所述的硒吩化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑， 式(I)其中，每一R1及R2為彼此獨(dú)立地，可為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或 X可為Se、S、O、或NRb；而每一R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，可為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；此外，Ra及Rb為彼此獨(dú)立地，可為H、或含1至10個(gè)碳的烷基。
在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，該具有式(I)的硒吩化合物，其R1及R2之一為 而另一者則為H、-CH2OH、或-CHO；Y可為Se、S、O、或NRb1；Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，可為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或 X可為Se、S、O、或NRb2；而每一R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，可為H、或-CH2OH；Rb1、Rb2及Ra4為彼此獨(dú)立地，可為H、或含1至10個(gè)碳的烷基。此外，Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，可例如為H、-CH2OH、-CHO、或 在本發(fā)明的其他較佳實(shí)施例中，該具有式(I)的硒吩化合物，其X的定義同上所述，而R1、R2、R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，可為H或-CH2OH。
即，本發(fā)明還如下所述。
(2)如(1)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2之一為 Y為Se、S、O、或NRb1；Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或 Rb1及Ra4為彼此獨(dú)立地，且為H、或含1至10個(gè)碳的烷基。
(3)如(2)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為S。
(4)如(3)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或NCH3。
(5)如(4)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(6)如(5)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(7)如(6)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H、CH2OH、CHO、或 (8)如(7)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為 或 (9)如(2)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為Se。
(10)如(9)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或NCH3。
(11)如(10)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(12)如(11)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(13)如(12)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(14)如(13)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為 或 (15)如(2)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為NH3。
(16)如(15)項(xiàng)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S。
(17)如(16)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為CH2OH。
(18)如(17)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為H。
(19)如(12)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，Ra1、Ra2、Ra3為H。
(20)如(1)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(21)如(20)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或Se。
(22)如(21)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
(23)如(22)所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為
或 本發(fā)明的治療肝癌的醫(yī)藥組合物具有抑制肝癌細(xì)胞增生的功能，可用于治療肝癌。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)數(shù)個(gè)實(shí)施例及比較實(shí)施例并配合所附圖
式，以更進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的方法、特征及優(yōu)點(diǎn)，但并非用來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以本申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)所界定的范圍為準(zhǔn)。
為進(jìn)一步闡明本發(fā)明的技術(shù)特征，以下列出數(shù)個(gè)符合本發(fā)明所述的具有式(I)的硒吩化合物 化合物1化合物2化合物3 化合物4化合物5化合物6 化合物7化合物8化合物9 化合物10 化合物11 化合物12
化合物13化合物14化合物15 化合物16化合物17化合物18 化合物19化合物20化合物21 化合物22化合物23本發(fā)明所述的可用來(lái)治療肝癌的硒吩化合物，是指當(dāng)一患有肝癌、具有肝癌癥狀、或具有肝癌傾向的對(duì)象(subject)被施與至少一種本發(fā)明所述的硒吩化合物，可達(dá)到治療的效果，所謂的治療的效果是例如治愈、緩和、影響、改善或防止肝癌或其癥狀及傾向。
而本發(fā)明所述的“有效量”是指上述至少一種硒吩化合物對(duì)一患部可達(dá)到有效治療效果所需要的用量。本發(fā)明所述的“烷基”是指飽合或不飽含、直鏈或分枝的非芳香性碳?xì)涔倌芑?，例?CH3、-CH2-、-CH2CHCH-、或分枝的-C3H7。本發(fā)明所述的“環(huán)烷基”是指飽合或不飽合的非芳香性環(huán)狀碳?xì)涔倌芑?，例如環(huán)已基或3-環(huán)已烯。本發(fā)明所述的“雜環(huán)烷基(heterocycloalkyl)”是指具有至少一雜原子(例如氧、氮、或硫)于該環(huán)上的飽合或不飽合非芳香性環(huán)狀官能基，例如4-四氫吡喃基(4-tetrahydropyranyl)或4-吡喃基(4-pyranyl)。本發(fā)明所述的“芳香基”是指具有至少一芳香環(huán)的碳?xì)涔倌芑?，例如具有苯基、亞苯?phenylene)、萘基(naphthyl)、亞萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、 蒽基(anthryl)、或菲基(phenanthryl)。本發(fā)明所述的“雜芳基(heteroaryl)”是指具有至少一雜原子(例如氧、氮、或硫)于一芳香環(huán)的官能基，例如呋喃基(furyl)、亞呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoq uinolyl)、或吲哚基(indolyl)。
此外，本發(fā)明所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、或雜芳基其上的氫也可被其他的取代基所取代。該環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基或雜芳基可能的取代基可例如為含1至10個(gè)碳的烷基、含2至10個(gè)碳的烯基、含2至10個(gè)碳的炔基、含3至8個(gè)碳的環(huán)烷基、含5至8個(gè)碳的環(huán)烯基、含1至10個(gè)碳的烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、含1至10個(gè)碳的烷胺基、含2至20個(gè)碳的二烷基胺基、芳胺基(arylamino)、二芳基胺基(diarylamino)、羥基、鹵素、硫醇、含1至10個(gè)碳的烷硫基、芳硫基、含1至10個(gè)碳的烷基磺?；?、具有芳基的磺?；?、具有芳基的胺基、氨?；?aminoacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、酰基(acyl)、酰氧基(acyloxy)、羰基、或羰基酯基。另一方面，該烷基可能的取代基可例如為以上所述的取代基除了含1至10個(gè)碳的烷基、含2至10個(gè)碳的烯基、或含2至10個(gè)碳的炔基。此外，本發(fā)明所述的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、或雜芳基可為稠環(huán)的形式。
根據(jù)本發(fā)明的某一較佳實(shí)施例，本發(fā)明所述的哂吩化合物是選自由上述化合物1-10、12-16、19、21、23及其所組成的群中。
此外，本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例提供一種醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含具有一有效量的至少一種本發(fā)明所述的哂吩化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑。
本發(fā)明所述的哂吩化合物是指該哂吩化合物本身及該哂吩化合物的鹽類(lèi)、前體藥物(prodrug)、或溶劑化物(solvate)。所謂的哂吩化合物鹽類(lèi)，可例如為帶陽(yáng)離子基團(tuán)(例如銨)的哂吩化合物與一陰離子結(jié)合而成的鹽類(lèi)，該陰離子可例如為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、檸檬酸根離子、甲基磺酸根離子(methanesulfonate)、三氟醋酸根離子(trifluoroacetate)或醋酸根離子。同樣地，該哂吩化合物鹽類(lèi)，也可例如為帶陰離子基團(tuán)(例如羧酸離子)的哂吩化合物與一陽(yáng)離子結(jié)合而成的鹽類(lèi)，該陽(yáng)離子可例如為鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、或是包含銨的陽(yáng)離子(例如四甲基銨離子)，此外上述該哂吩化合物鹽類(lèi)也可為具有四級(jí)銨的鹽類(lèi)。
上述哂吩化合物前體藥物可包含酯或其它醫(yī)藥上可接受的衍生物，當(dāng)施予該前體藥物于一對(duì)象時(shí)可有效釋放出有活性的哂吩化合物。
該哂吩化合物的溶劑化物(solvate)是指至少一種本發(fā)明所述的哂吩化合物與一醫(yī)藥上可使用的溶劑所形成的復(fù)合體，其中該醫(yī)藥上可使用的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸、或乙醇胺(ethanolamine)。
在結(jié)構(gòu)上，硒吩化合物與天然產(chǎn)生的噻吩(thiophene)、呋喃(furan)、吡咯(pyrrole)等化合物十分相似。
本發(fā)明所述的哂吩化合物可以由已知的合成方法所制備而成，例如以下所列出的反應(yīng)流程(I)～(IV)。經(jīng)由該反應(yīng)流程(I)～(IV)所述的合成方式，可獲得本發(fā)明上述的哂吩化合物1～23，而該哂吩化合物1～23的實(shí)際制備方式分別詳述于實(shí)施例1～23。
反應(yīng)流程(I) 反應(yīng)流程(II)
反應(yīng)流程(III) 反應(yīng)流程(IV) 請(qǐng)參照反應(yīng)流程1，一具有兩個(gè)五元環(huán)(即噻吩、吡咯、及硒吩環(huán))的硒吩化合物可經(jīng)由將一具有鹵素取代的第一五元環(huán)化合物與一具有三甲基錫烷基(trimethylstannyl)取代的第二五元環(huán)化合物進(jìn)行反應(yīng)而得。請(qǐng)參照反應(yīng)流程2，將反應(yīng)流程1所得的硒吩化合物進(jìn)一步鹵素化，并與一具有三甲基錫烷基(trimethylstannyl)取代的第三五元環(huán)化合物進(jìn)行與上述相同的反應(yīng)，可得一由三個(gè)五元環(huán)構(gòu)成的硒吩化合物。請(qǐng)參照反應(yīng)流程3，一具有三個(gè)五元環(huán)的硒吩化合物也可經(jīng)由將一具有雙三甲基錫烷基(trimethylstannyl)取代的五元環(huán)化合物與相同或不同的具有鹵素取代的五元環(huán)化合物同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)而得。請(qǐng)參照反應(yīng)流程4，一具有三個(gè)五元環(huán)的硒吩化合物也可通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，以將醛基或甲氧基等官能基導(dǎo)入該三個(gè)五元環(huán)的硒吩化合物。
反應(yīng)所得的硒吩化合物可以進(jìn)一步通過(guò)管柱層析、高壓液體層析、或再結(jié)晶等方法進(jìn)一步純化。
本發(fā)明主要提供可用于治療癌癥的硒吩化合物，因此對(duì)于本發(fā)明所述的硒吩化合物的制備方法沒(méi)有限定。本案于發(fā)明內(nèi)容中所述及的硒吩化合物可利用其它合適的起始物，并利用上述或其它已知的合成途徑與方法來(lái)制備。
本發(fā)明上述的反應(yīng)流程，也可在其任一步驟之前或之后還包含其它的反應(yīng)，導(dǎo)入或移除保護(hù)基，以致使順利合成本發(fā)明所述的硒吩化合物。此外，不同的反應(yīng)步驟也可在不影響最終硒吩產(chǎn)物的前提下調(diào)換反應(yīng)的順序。用于硒吩化合物的化學(xué)合成方式及保護(hù)基形成/移除方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如可見(jiàn)于R.Larock所著的“Comprehensive Organic Transformations”(由VCH于1989印制、T.W.Greene及P.G.M.Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，由JohnWiley and Sons發(fā)行(1991))、L.Fieser及M.Fieser所著“Fieserand Fieser′s Reagents for Organic Synthesis”(由John Wileyand Sons于1994發(fā)行)、以及L.Paquette，et.al.，所著“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”(由JohnWiley and Sons于1995發(fā)行)。
本發(fā)明所述的硒吩化合物也可具有非芳香的雙鍵及一或一以上個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此該硒吩化合物可為消旋混合物(racemates)、單一對(duì)映異構(gòu)體、各別的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物、或cis-/trans-同分異構(gòu)體。
本發(fā)明的較佳實(shí)施例還提供一種醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含具有一有效量的至少一種本發(fā)明所述的哂吩化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑。此外，本發(fā)明的其它較佳實(shí)例也提供一種治療癌的方法包括對(duì)一肝癌患者施予一有效量的至少一種本發(fā)明所述的哂吩化合物。該哂吩化合物的有效劑量，如熟悉本項(xiàng)技術(shù)的人員所了解，可依據(jù)治療方式、施予途徑、輔助藥劑的使用及配合使用的治療方式，作調(diào)整及變動(dòng)。
依據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，該醫(yī)藥組合物可包含一種或一種以上的硒吩化合物，而該一種或一種以上的硒吩化合物可以通過(guò)口服方式、非口服方式、鼻吸入、直腸吸收、局部施予或粘膜吸收等方式施予一患者。在此，所謂的非口服方式是指皮下(subcutaneous)注射，內(nèi)皮(intracutaneous)注射，靜脈(intravenous)注射、肌肉(intramuscular)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)(intraarticular)注射、動(dòng)脈(intraarterial)注射、滑膜內(nèi)(intrasynovial)注射、胸骨內(nèi)(intrasternal)注射、脊髓內(nèi)(intrathecal)注射、病灶內(nèi)(intralesional)注射、顱內(nèi)(intracranial)注射、或者其他任何適當(dāng)?shù)淖⑷爰夹g(shù)。
一包含硒吩化合物的無(wú)菌可供注射的組合物可以是一溶液或是一懸浮液，并以一藥學(xué)上可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑(例如1，3-丁二醇(1，3-butanediol))作為載劑。此外，該載劑也可為甘露醇(mannitol)、水、林格氏注射液(Ringer′s solution)、或生理食鹽水注射液(isotonic sodium chloride solution)。再者，固定油(fixed oil)為熟知可作為溶液或懸浮液的媒介。脂肪酸，例如應(yīng)用在注射組合物制備上的油酸及其甘油脂衍生物，為自然且在藥學(xué)上可使用的油，橄欖油或蓖麻油都是屬于這一類(lèi)，尤其是經(jīng)聚乙醇化之后。
由包含上述油類(lèi)的溶液或懸浮液更可進(jìn)一步包含一具有長(zhǎng)鏈的醇類(lèi)稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、或其它相似的分散劑。其它普遍使用的界面活性劑，例如吐溫類(lèi)(Tweens)或司盤(pán)類(lèi)(Spans)、其它類(lèi)似的乳化劑、或生物有益性增進(jìn)劑也可在發(fā)明中被使用，以用來(lái)制作醫(yī)藥上可接受的固體(藥碇)、液體、或其它型式的藥劑。根據(jù)本發(fā)明，一口服吸收的組合物可以是任何可服用的藥劑型式，例如膠囊、片劑、乳液、懸浮液、分散液、或是溶液。一般常用來(lái)作為片劑的載劑可為乳糖及淀粉，此外添加適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂鹽。此外，乳糖及干淀粉也可用來(lái)作為可供口服的膠囊。
若該口服吸收的組合物為一乳液或懸浮液的型式時(shí)，有效成分(即硒吩化合物)可以懸浮或溶解于一乳化或懸浮劑中，而呈油狀。此外，甘味劑、調(diào)味劑，或著色劑可視需要而添加。
根據(jù)本發(fā)明，一具有本發(fā)明所述的硒吩化合物的鼻用氣化噴霧劑或鼻用吸入劑可以依據(jù)熟知的相關(guān)技術(shù)而被制備。舉例來(lái)說(shuō)，該鼻吸收的藥劑可以被制備成一食鹽水，也可視需要額外添加使用苯甲醇、其它適當(dāng)?shù)姆栏瘎⑽沾龠M(jìn)劑、生物有益性增進(jìn)劑、碳氟化合物、或其它熟知的溶劑或分散劑。本發(fā)明所述的具有一種或一種以上硒吩化合物的組合物，也可被制被成一栓劑，以利直腸吸收并且被執(zhí)行以栓劑的形式直腸投藥。
此外，該醫(yī)藥組合物所使用的載劑必需與本發(fā)明所述的硒吩化合物兼容，意即，該載劑不會(huì)與該硒吩化合物有產(chǎn)生任何有害的反應(yīng)或產(chǎn)物。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，該載劑能進(jìn)一步穩(wěn)定該硒吩化合物。一或一以上的增溶劑可被利用作為藥用的賦形劑以傳送該硒吩化合物。其它可作為載劑的例子包括膠質(zhì)氧化硅、硬脂酸鎂鹽、纖維素，鈉十二烷基硫化物，或是D&C Yellow#10。
硒吩化合物的制備以下舉實(shí)施例1～23，用以說(shuō)明本發(fā)明所述的硒吩化合物及其制備方法，并提供其化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子量的相關(guān)分析資料，以期使本發(fā)明能更為清楚實(shí)施例1硒吩化合物1的制備 硒吩化合物1首先，以1ml的THF(四氫呋喃)溶解0.08ml(0.72mmol)的N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)。接著，在0℃下將0.4ml的正丁基鋰(n-butyl lithium，溶于已烷中，濃度為1.6M(0.64mmol))加入上述溶液中。在持續(xù)攪動(dòng)15分鐘后，將0.23g(0.64mmol)的2，5-二-硒吩-2-基-噻吩-3-甲醛(2，5-di-selenophen-2-yl-thiophene-3-carbaldehyde)(溶于7ml的THF)加入，并在0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。接著，將0.6ml(4.0mmol)TMEDA(四甲基乙二胺)及2.5ml(4.0mmol)正丁基鋰(溶于已烷中)加入上述溶液中。接著，將上述混合物在0℃攪拌兩小時(shí)后，在-78℃下加入0.8ml(10mmol)的DMF(二甲基甲酰胺)。接著，將上述混合物在兩小時(shí)間緩慢回溫至室溫。接著，加入冰水并以乙酸乙酯萃取。接著，收集該有機(jī)層的萃取液，并以鹽水洗清并濃縮。所得的粗產(chǎn)物以管柱層析法(充填硅膠，并以乙酸乙酯與已烷(3∶1)作為沖提液)純化，得到81mg的三醛基的化合物，產(chǎn)率為30％。
接著，以20ml的THF/甲醇(比例為1∶1)溶解24mg(0.05mmol)的上述三醛基化合物。接著，在0℃下加入過(guò)量NaBH4于上述溶液中。在攪拌一小時(shí)后，加入乙酸乙酯稀釋。接著，分離該有機(jī)層，并以鹽水清洗并濃縮。所得的粗產(chǎn)物以管柱層析法(充填硅膠，并以乙酸乙酯與已烷(3∶1)作為沖提液)純化，得到18mg的硒吩化合物1，產(chǎn)率為30％。
該硒吩化合物1的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.28(d，1H)，7.25(d，IH)，7.23(s，1H)，7.13(d，1H)，7.06(d，1H)，4.83(m，4H)，4.67(d，2H)，4.65(d，2H)，4.32(d，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析419(40％)，417(M++1-18，100％)，415(98％)，413(50％)，411(20％)。
實(shí)施例2硒吩化合物2的制備 硒吩化合物2以如實(shí)施例1的相同方式進(jìn)行，但以(2-硒吩-2-基)-(5-噻吩-2-基-)N-甲基-吡咯-3-甲醛((2-selenophen-2-yl)-(5-thiophene-2-)-N-methyl-pyrrole-3-carbaldehyde)作為起始物。
硒吩化合物2的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.10(m，2H)，7.00(m，2H)，6.36(s，1H)，4.80(m，4H)，4.42(m，2H)，3.65(s，3H)。
實(shí)施例3硒吩化合物3的制備 硒吩化合物3
以如實(shí)施例1的相同方式進(jìn)行，但以2，5-二-硒吩-2-基-N-甲基-吡比咯-3-甲醛(2，5-di-selenophen-2-yl-N-methyl-pyrrole-3-carbaldehyde)作為起始物。
硒吩化合物3的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.12(m，4H)，6.36(s，1H)，4.82(m，4H)，4.43(d，2H)，3.67(s，3H)。
實(shí)施例4硒吩化合物4 硒吩化合物4硒吩化合物4的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.26(q，1H)，7.38(q，1H)，7.31(q，1H)，7.11(m，2H)，6.36(s，1H)，4.80(s，2H)，4.42(s，2H)，3.66(s，3H)。
實(shí)施例5硒吩化合物5的制備 硒吩化合物5首先，以10ml的THF溶解0.8g(2.8mmol)的5-碘-硒吩-2-甲醛(5-iodo-selenophne-2-carbaldehyde)及0.83g(3.4mmol)三甲基-噻吩-2-基-錫烷(trimethyl-thiophen-2-yl-stannane)。接著，將0.025g(0.04mmol)二氯-雙(三苯基磷)鈀(dichloro bis(triphenylphosphine)palladium)加入上述溶液中，并在65℃下加熱16小時(shí)。接著，將上述反應(yīng)的產(chǎn)物利用快速管柱層析法(flash column chromatography，以乙酸乙酯與已烷(1∶10)作為沖提液)純化，得到510mg的單取代醛基化合物，產(chǎn)率為75％。
接著，以10ml的THF/甲醇(比例為1∶1)溶解150mg(0.62mmol)上述單取代醛基化合物。接著，在0℃下加入過(guò)量的NaBH4于上述溶液中。在攪拌一小時(shí)后，加入乙酸乙酯稀釋。接著，分離該有機(jī)層，并以鹽水洗清并濃縮。所得的粗產(chǎn)物以再結(jié)晶法(以乙酸乙酯與已烷(1∶1)再結(jié)晶)純化，得到130mg的硒吩化合物5，產(chǎn)率為85％。
該硒吩化合物1的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.36(d，1H)，7.22(m，1H)，7.16(d，1H)，7.03(m，2H)，4.78(d，2H)，4.58(t，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析229(30％)，227(M++1-18，100％)，225(80％)。
實(shí)施例6硒吩化合物6 硒吩化合物6硒吩化合物6以如實(shí)施例5的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物6的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，4.78(s，4H)。
實(shí)施例7硒吩化合物7
硒吩化合物7硒吩化合物7以如實(shí)施例5的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物7的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.03(d，1H)，7.35(d，1H)，7.28(m，1H)，7.07(d，1H)，6.90(d，1H)，4.76(d，2H)，4.47(t，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析229(30％)，227(M++1-18，100％)，225(80％)。
實(shí)施例8硒吩化合物8 硒吩化合物8硒吩化合物8以如實(shí)施例5的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物8的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.18(d，1H)，7.04(d，1H)，7.01(d，1H)，6.89(d，1H)，4.80(d，2H)，4.75(d，2H)，4.58(t，1H)，4.44(t，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析259(20％)，257(M++1-18，100％)，255(60％)。
實(shí)施例9硒吩化合物9 硒吩化合物9
硒吩化合物9以如實(shí)施例5的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物9的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.02(q，1H)，7.34(t，1H)，7.27(t，1H)，7.13(s，1H)，4.77(d，2H)，4.59(d，2H)，4.42(t，1H)，4.10(t，IH)。
LC-MS質(zhì)譜分析259(20％)，257(M++1-18，100％)，255(70％)。
實(shí)施例10硒吩化合物10的制備 硒吩化合物10首先，以20ml的氯仿溶解0.6g(2.49mmol)5-噻吩-2-基-硒吩-2-甲醛(5-thiophen-2-yl-selenophene-2-carbaldehyde)及0.252g(3.0mmol)碳酸氫鈉(sodiumbicarbonate)。接著，于30分鐘間，逐滴加入0.437g(2.74mmol)的溴(溶于20ml的氯仿)。將上述反應(yīng)回流4小時(shí)后，降至室溫并加以過(guò)濾。接著，加入冰水并以乙酸乙酯萃取。接著，將濾液以鹽水清洗并以硫酸鎂除水。所得的溶液利用真空抽氣法濃縮，并進(jìn)一步利用快速管柱層析法(flash column chromatography，以乙酸乙酯與已烷(1∶15)作為沖提液)純化，得到600mg的1，5-(5-溴-噻吩-2-基)-硒吩-2-甲醛(1，5-(5-bromo-thiophen-2-yl)-selenophene-2-carbaldehyde)，產(chǎn)率為76％。
以10ml的THF溶解0.23g(0.72mmol)1，5-(5-溴-噻吩-2-基)-硒吩-2-甲醛及0.275g(0.86mmol)5-(1，3)二氧戊環(huán)-2-基-噻吩-2基)-三甲基錫烷((5-(1，3)dioxolan-2-yl-thiophen-2-yl)-trlmethylstannane)。接著，加入0.025g(0.04mmol)二氯-雙(三苯基磷)鈀(dichloro-bis(triphenylphosphine)palladium)。
接著，將上述混合物在75℃下反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液濃縮，并利用快速管柱層析法(flash columnchromatography，以乙酸乙酯與已烷(1∶5)作為沖提液)純化，得到165mg的中間物，產(chǎn)率為58％。
接著，以20ml的THF/甲醇(比例為1∶1)溶解80mg(0.02mmol)的上述中間物。接著，在0℃下加入過(guò)量的NaBH4于上述溶液中。在攪拌一小時(shí)后，加入乙酸乙酯稀釋。接著，分離該有機(jī)層，并以鹽水洗清并濃縮。所得的粗產(chǎn)物以再結(jié)晶法(以乙酸乙酯與已烷(1∶1)再結(jié)晶)純化，得到70mg的硒吩化合物10，產(chǎn)率為87％。
該硒吩化合物10的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.19(d，1H)，7.15(m，2H)，7，07(d，1H)，6.06(s，1H)，4.82(d，2H)，4.66(t，1H)，4.12(m，2H)，4.02(m，2H)。
LC-MS質(zhì)譜分析401(30％)，399(M++1，100％)，397(60％)。
實(shí)施例11硒吩化合物11 硒吩化合物11硒吩化合物11以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物11的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下
1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.10(d，1H)，7.34(d，1H)，7.29(d，1H)，7.12(m，2H)，6.28(d，1H)，6.25(d，1H)，4.80(d，2H)，3.77(s，3H)。
LC-MS質(zhì)譜分析372(M++1，100％)，370(50％)，368(15％)。
實(shí)施例12硒吩化合物12 硒吩化合物12硒吩化合物12以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物12的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.94(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.15(dd，2H)，6.85(d，1H)，6.83(d，1H)，6.15(d，1H)，6.13(d，1H)，4.64(d，2H)，4.32(t，1H)，3.63(s，3H)。
LC-MS質(zhì)譜分析324(M++1，100％)，322(60％)，320(20％)。
實(shí)施例13硒吩化合物13 硒吩化合物13硒吩化合物13以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物13的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.12(d，2H)，7.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.82(d，2H)，4.80(d，2H)，4.63(d，2H)，4.46(t，1H)，4.11(t，1H)，3.79(s，3H)，3.42(t，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析384(M++1，30％)，368(30％)，366(M++1-H2O，100％)，364(70％)。
實(shí)施例14硒吩化合物14 硒吩化合物14硒吩化合物14以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物14的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，7.05(d，2H)，6.91(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.29(dd，1H)，6.06(dd，1H)，4.74(s，2H)，3.79(s，3H)。
實(shí)施例15硒吩化合物15 硒吩化合物15硒吩化合物15以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物15的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.28(d，1H)，7.23(s，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)，6.30(s，1H)，5.98(s，1H)，4.82(d，2H)，4.65(t，1H)，4.13(m，4H)，4.01(m，4H)。
LC-MS質(zhì)譜分析473(30％)，371(M++1，100％)，469(80％)。
實(shí)施例16硒吩化合物16 硒吩化合物16硒吩化合物16以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物16的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.92(s，1H)，7.92(d，1H)，7.47(m，2H)，7.34(d，1H)，7.21(d，1H)，7.08(d，1H)，4.81(d，2H)，4.69(t，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析357(30％)，355(M++1，100％)，353(80％)。
實(shí)施例17硒吩化合物17 硒吩化合物17硒吩化合物17以如實(shí)施例10的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物17的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.80(s，1H)，8.14(m，2H)，7.61(d，1H)，7.51(t，1H)，7.45(d，1H)，7.32(q，1H)，7.26(d，1H)。
LC-MS質(zhì)譜分析375(20％)，373(M++1，100％)，371(70％)，369(35％)。
實(shí)施例18
硒吩化合物18的制備 硒吩化合物18首先，以10ml的THF溶解0.5g(1.22mmol)的5-碘-硒吩-2-甲醛(5-iodo-selenophene-2-carbaldehyde)及0.76g(2.66mmol)2，5-雙-三甲基錫烷-噻吩(2，5-bis-trimethylstannanyl-thiophene)。接著，將0.025g(0.04mmol)二氯-雙(三苯基磷)鈀(dichloro bis(triphenylphosphine)palladium)加入上述溶液中，并在65℃下加熱16小時(shí)。接著，將上述反應(yīng)的產(chǎn)物以快速管柱層析法(flash columnchromatography，以乙酸乙酯與已烷(1∶3)作為沖提液)純化，得到584mg的雙醛基化合物，產(chǎn)率為55％。
接著，以45ml的TH F/甲醇(比例為2∶1)溶解50mg(0.12mmol)上述單取代醛基化合物。接著，在0℃下加入過(guò)量的NaBH4于上述溶液中。在攪拌一小時(shí)后，加入乙酸乙酯稀釋。接著，分離該有機(jī)層，并以鹽水洗清并濃縮。所得的粗產(chǎn)物以再結(jié)晶法(以乙酸乙酯與已烷(1∶1)再結(jié)晶)純化，得到41mg的硒吩化合物18，產(chǎn)率為80％。
該硒吩化合物1的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.27(d，2H)，7.14(s，2H)，7.04(d，2H)，5.66(t，2H)，4.64(d，4H)。
LC-MS質(zhì)譜分析389(50％)，387(M++1-18，100％)，385(90％)，383(80％)，381(30％)。
實(shí)施例19硒吩化合物19
硒吩化合物19硒吩化合物19以如實(shí)施例18的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物19的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.27(s，2H)，4.82(d，2H)，4.79(d，2H)，3.78(s，3H)。
LC-MS質(zhì)譜分析356(10％)，354(M++1，50％)，352(30％)，350(10％)，336(M++1-18，100％)。
實(shí)施例20硒吩化合物20 硒吩化合物20硒吩化合物20以如實(shí)施例18的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物20的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.14(s，2H)，6.93(d，2H)，6.77(d，2H)，4.62(d，4H)，4.36(t，2H)。
實(shí)施例21硒吩化合物21 硒吩化合物21硒吩化合物21以如實(shí)施例18的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物21的NMR光譜及質(zhì)譜分析如下
1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.27(s，2H)，7.14(s，2H)，4.75(d，4H)，4.59(d，4H)，4.54(t，2H)，4.20(t，2H)。
LC-MS質(zhì)譜分析356(10％)，354(M++1，50％)，352(30％)，350(10％)，336(M++1-18，100％)。
實(shí)施例22硒吩化合物22 硒吩化合物22硒吩化合物22以如實(shí)施例18的相同方式進(jìn)行。
硒吩化合物22的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.10(m，4H)，6.24(s，2H)，4.80(d，4H)，3.77(s，3H)。
實(shí)施例23硒吩化合物23 硒吩化合物23硒吩化合物23以如實(shí)施例1的相同的方式進(jìn)行。
硒吩化合物23的NMR光譜分析如下1H-NMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.10(m，2H)，7.00(m，2H)，6.35(s，1H)，4.80(m，4H)，4.42(m，2H)，3.64(s，3H)。
硒吩化合物的分析實(shí)驗(yàn)本發(fā)明所述的硒吩化合物其對(duì)待肝癌的效能可通過(guò)一動(dòng)物體外分析實(shí)驗(yàn)(請(qǐng)參照以下所述的實(shí)施例24)而作初步的被篩選，并進(jìn)一步通過(guò)一活體體內(nèi)分析實(shí)驗(yàn)(請(qǐng)參照以下所述的實(shí)施例25)來(lái)加以證實(shí)。
實(shí)施例24動(dòng)物體外分析實(shí)驗(yàn)在此實(shí)施例中，22種組合物(即分別包含上述硒吩化合物1及3-22的藥學(xué)組合物，與包含上述硒吩化合物2及23的藥學(xué)組合物)被用來(lái)測(cè)試其抑制八種不同腫瘤(tumor)細(xì)胞(包括Hep-3B肝癌細(xì)胞、MKN-45胃癌細(xì)胞、HCT-116結(jié)腸細(xì)胞、NPC-TW01鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)細(xì)胞、NCI-H226肺癌(ung cancer)細(xì)胞、A-498腎臟癌(kidney cancer)細(xì)胞，LNCap前列腺癌(prostate cancer)細(xì)胞、及MCF-乳癌細(xì)胞)的效能。一般來(lái)說(shuō)，該腫瘤細(xì)胞在被用來(lái)進(jìn)行測(cè)試的16小時(shí)前，以一介于2×103至8×103個(gè)細(xì)胞/孔的密度范圍被培育在一具有96孔(well)的細(xì)胞培養(yǎng)皿中。在加入不同濃度的硒吩組合物培育72小時(shí)后，0.2mg/ml的MTS((3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，(3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)，MTS)被加入該腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)皿中進(jìn)一步培育兩小時(shí)。由于MTS會(huì)被存活的細(xì)胞代謝成為有機(jī)色素formazan(甲臢)，因此通過(guò)微量滴定偵測(cè)儀器測(cè)量在波長(zhǎng)490nm下的吸收強(qiáng)度可得知該MTS的轉(zhuǎn)換率。
一未加入硒吩組合物的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)皿用來(lái)作為對(duì)照組，以判定加入哪一種硒吩化合物的培養(yǎng)皿其腫瘤細(xì)胞的成長(zhǎng)率被抑制在50％以下(即所謂的IC50)。
意外地，在抑制Hep-3B肝癌細(xì)胞方面，有12種組合物的IC50值(半數(shù)抑制濃度)介于0.1μM到1μM之間，此外，還有10種組合物的IC50值介于0.01μM到0.1μM之間。上述硒吩組合物在抑制Hep-3B肝癌細(xì)胞上的增生上，與抑制HCT-116直腸癌細(xì)胞增生相比，更具有2～30倍以上的效能。此外，21種上述硒吩組合物在抑制Hep-3B肝癌細(xì)胞上的增生上，與抑制MKN-45胃癌細(xì)胞增生相比，更具有4～500倍以上的效能。
實(shí)施例25活體體內(nèi)分析實(shí)驗(yàn)在此實(shí)施例中，硒吩化合物3被用來(lái)測(cè)試了其對(duì)抑制Hep-3B肝癌細(xì)胞增生的效能。兩只被植入Hep-3B肝癌細(xì)胞的老鼠每日被喂食的劑量分別為50mg/kg和75mg/kg。另一只被植入Hep-3B肝癌細(xì)胞且未接受任何治療的老鼠作為對(duì)照組。在此實(shí)施例中所使用的是公的先天性無(wú)胸腺大鼠(Male athymic mice(Hernu/nu))，其年齡約為4-6個(gè)星期，重量約為20-25g。老鼠被安置在具有通風(fēng)設(shè)備的籠子內(nèi)，且被喂食無(wú)菌食物和水。溫度被維持在23-25℃之間，而濕氣維持在50±10％。在光線的控制方面則是12小時(shí)光/黑暗的周期交替。所有的實(shí)驗(yàn)依據(jù)由臺(tái)灣財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中心所采行的IACUC指南。
Hep-3B肝癌細(xì)胞以皮下方式植于老鼠體內(nèi)。在實(shí)驗(yàn)組中，當(dāng)老鼠體內(nèi)的腫瘤達(dá)到大約50mm3的體積時(shí)，老鼠每二天三次被施與50mg/kg或75mg/kg的硒吩化合物3。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組所使用的老鼠各為7只?；衔?經(jīng)由腹腔吸收以提供給老鼠。腫瘤的大小至少每個(gè)星期經(jīng)輪尺測(cè)量?jī)纱?，且腫瘤體積已同時(shí)被計(jì)算出來(lái)。老鼠的體重與腫瘤體積同時(shí)監(jiān)測(cè)。腫瘤成長(zhǎng)的百分比由實(shí)驗(yàn)組所得的腫瘤體積除以對(duì)照組所得的腫瘤體積。
結(jié)果顯示，在施予藥量50mg/kg三劑之后，老鼠的腫瘤體積在第14天減少了37％。而在施予藥量75mg/kg三劑之后，老鼠的腫瘤體積在第14天減少了63％。
以上所述僅為本發(fā)明較佳實(shí)施例，然其并非用以限定本發(fā)明的范圍，任何熟悉本項(xiàng)技術(shù)的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可在此基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的改進(jìn)和變化，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)以本申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)所界定的范圍為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其包括具有式(I)所述的硒吩化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑， 式(I)其中，每一R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或 X為Se、S、O、或NRb；而每一R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；此外，Ra及Rb為彼此獨(dú)立地，且為H、或含1至10個(gè)碳的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2之一為 Y為Se、S、O、或NRb1；Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H、含1至10個(gè)碳的烷基、含3至20個(gè)碳的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或 Rb1及Ra4為彼此獨(dú)立地，且為H、或含1至10個(gè)碳的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為S。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或NCH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H、CH2OH、CHO、或
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為下述式(1)至式(11)的化合物 式(1)式(2) 式(3)式(4) 式(5)式(6) 式(7)式(8) 式(9)式(10)或 式(11)
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為Se。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或NCH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，Ra1、Ra2、Ra3為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為下述式(12)至式(18)的化合物 式(12)式(13) 式(14)式(15) 式(16)式(17)或 式(18)
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中Y為NH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為CH2OH。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為H。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，Ra1、Ra2、Ra3為H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R1及R2為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中X為S或Se。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中R3、R4、R5及R6為彼此獨(dú)立地，且為H或CH2OH。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的治療肝癌的醫(yī)藥組合物，其中該具有式(I)的硒吩化合物為下述式(19)至式(23)的化合物 式(19)式(20) 式(21)式(22)或 式(23)
全文摘要
本發(fā)明提供一種用來(lái)治療肝癌的硒吩化合物以及包含其的醫(yī)藥組合物。該用于治療癌的硒吩化合物具有式(I)所述的結(jié)構(gòu)，其中，每一R
文檔編號(hào)A61K31/33GK1985818SQ20051013207
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者陳思豐, 謝琬萍, 洪寶春, 鄒先巖, 莊聲宏, 李育真, 許碧真, 陳世上, 黃禮源, 張錦哲, 徐證禮, 黃清瑋 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中心