專利名稱：一種激素類抗癌藥物緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種激素類抗癌藥物緩釋劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
許多癌癥的發(fā)生發(fā)展與激素有關(guān)。因此，應(yīng)用激素類抗癌藥物治療腫瘤的作用效果較為明顯，如肺癌、乳腺癌、胰腺、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺及直結(jié)腸癌等。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，通過常規(guī)途徑給藥難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》1998年69期76-82頁(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82))，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》2004年111期484-93頁(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在激素類抗癌藥物之后明顯增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對激素類抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
因此，在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對激素類抗癌藥物的敏感程度便成為一個(gè)重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種激素類抗癌藥物緩釋劑，包括緩釋植入劑和緩釋注射劑。
本發(fā)明激素類抗癌藥物緩釋劑由抗癌有效成分和藥用輔料組成，其中，抗癌有效成分為抗癌有效量的激素類抗癌藥物和激素類抗癌藥物增效劑，增效劑選自鉑類化合物和/或抗癌抗生素。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17beta-diol，ICI182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯環(huán)己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導(dǎo)眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內(nèi)酯。
以上激素類抗癌藥可單選或多選，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或比卡魯胺為優(yōu)選。
以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌；氟他米特、夸單硅藍(lán)、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌。
激素類抗癌藥在緩釋劑中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
作為激素類抗癌藥物增效劑的鉑類化合物可選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miboplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin)、螺鉑(Spiroplatin)及折尼鉑(Zeniplatin)中的一種或數(shù)中。其中以順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑為優(yōu)選。
作為激素類抗癌藥物增效劑的抗腫瘤抗生素可選自鹽酸阿霉素、表阿霉素或表柔比星(Epirubicin)、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、放線菌素C、米托蒽醌(MTX)、更生霉素、道諾紅菌素(DNR)或柔紅霉素或正定霉素、博來霉素(平陽霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、環(huán)孢菌素A及新制癌菌素(neocarzinostain)、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(mDox)、克拉霉素、阿克拉霉素(ACLA、阿柔比星)、阿克拉霉素、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)(m-AMSA)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星(IDA)、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基)柋幔 K469)、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(AD 312)、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、癌霉素、派來霉素、硫酸派來霉素、抗生素、波外定、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、克大霉素、乙?？舜竺顾?乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、三鐵阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine ormitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉索甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基葸霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定和抗癌銻等抗癌抗生素中的一種或多種。
以上增效劑優(yōu)選鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素。
增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對激素類抗癌藥物的敏感性；緩釋輔料用作藥物的載體支持物，可控制藥物的釋放速度和時(shí)間從而提高和維持藥物的局部濃度。
增效劑在緩釋劑中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，優(yōu)選20/80-75/25。
本發(fā)明激素類抗癌藥物緩釋劑的特征之一是緩釋劑為植入劑。緩釋植入劑所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗癌植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
本發(fā)明抗的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋植入劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明激素類抗癌藥物緩釋劑的又一技術(shù)特征是緩釋劑為注射劑?？拱┧幬锞忈屩踩雱┻€可制成注射劑，由緩釋微球和溶媒組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為激素類抗癌藥物和/或激素類抗癌藥物增效劑，增效劑選自鉑類化合物和/或抗癌抗生素；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合；普通溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑有利于緩釋藥物的懸浮從而方便注射給藥。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下A)0.5？％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或。
C)0.5？％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
有效成分可以輔料為支持物制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法把藥用輔料與藥物直接粉碎混合，然后熔化、冷卻制備緩釋顆粒；(ii)溶解法把把藥用輔料與藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后去除溶劑而制備緩釋微球；(iii)噴霧干燥法制備微球；(iv)冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂質(zhì)體包藥法及(vii)乳化法等制備緩釋微球。所制微球的粒徑范圍可在5-400um，以10-300um為優(yōu)選，以20-200um為最優(yōu)選。
在緩釋微粒中抗癌有效成分的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
緩釋輔料在緩釋微粒中的重量百分比為40-99.5％，緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其組合。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，優(yōu)選20/80-75/25。
緩釋微?？蔀槲⒘?、顆粒、球形小丸、微球或微粉。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加任意一種或多種其它藥用輔料作為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等，其含量因具體情況而定。緩釋或藥用輔料在羅明生和高天惠主編的《藥用輔料大全》第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年3月版及屠錫德等主編的《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社85年5月版中已有詳細(xì)描述，另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、交聯(lián)劑、綁定劑、賦型劑或阻滯劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
緩釋體系與注射體系可分開單獨(dú)消毒后分別分裝、儲(chǔ)存，使用時(shí)再混懸、注射；也可將緩釋體系與一定比例的助懸劑混合后消毒、分裝，使用時(shí)將之懸浮于分開消毒分裝的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指臨床常用注射液，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液等。特殊溶媒為含有一種或數(shù)種助懸劑的普通溶媒；緩釋體系還可懸浮于注射體系后消毒、分裝，用時(shí)直接注射，此種情況下可加一定量的防腐劑。
本發(fā)明緩釋注射劑可進(jìn)一步分為凝膠型緩釋注射劑、溶液型緩釋注射劑、混懸型緩釋注射劑、微囊型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑或脂質(zhì)體緩釋注射劑。以上多種緩釋注射劑中，優(yōu)選混懸型緩釋注射劑、凝膠型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑。凝膠型緩釋注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可注射于瘤周或瘤內(nèi)。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球型緩釋注射劑包括微球、亞微球、微乳、納米球、脂質(zhì)體或凝膠等微粒分散制劑，所用藥物載體為上述任意一種或其組合。嵌段共聚物膠束注射劑由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1,000？5,000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um，以20-200um之間的為優(yōu)選。
在上述各類緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為最優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合。懸浮的方式分為多種，但以以下三種為主，一是將含藥的緩釋微粒與助懸劑包裝一起，在注射前將其懸浮于普通溶媒中，即“緩釋微粒和助懸劑+普通溶媒”方案；二是將含藥的緩釋微粒單獨(dú)包裝，在注射前將其懸浮于特殊溶媒中，即“緩釋微粒+特殊溶媒”方案；三是將含藥的緩釋微粒與助懸劑和普通溶媒一起混懸后消毒分裝，用時(shí)直接注射。
緩釋注射劑所用藥用輔料為上述一種或數(shù)種輔料，可導(dǎo)入體腔內(nèi)、瘤內(nèi)或瘤周；凝膠型緩釋注射劑是將生物降解聚合物PLA、PLGA、透明質(zhì)酸、軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白等和兩親溶劑相溶解制成聚合物溶液，然后與藥物混溶后制成，呈果凍狀、糊劑或軟膏等凝膠型；溶液型緩釋注射劑可選用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混懸型緩釋注射劑也可將藥物單獨(dú)或包裝于高分子聚合物之后制成油混懸劑、將藥物與高分子化合物結(jié)合成難溶性鹽混懸劑或?qū)⑺幬锱c鹽反應(yīng)形成藥物鹽結(jié)晶體的混懸液。
抗癌有效成分中激素類抗癌藥物可為上述任意一種或其組合，但優(yōu)選曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦。
抗癌有效成分中的鉑類化合物可選自可為上述任意一種或其組合，但優(yōu)選順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑。
抗癌有效成分中的抗腫瘤抗生素可選自可為上述任意一種或其組合，但優(yōu)選鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素。
抗癌有效成分優(yōu)選為(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑組合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素的組合；或(3)1-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與1-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑與1-30％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素的組合。以上均為重量百分比。
本發(fā)明激素類抗癌藥物緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，其中主要取決于其劑型。為在原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤部位達(dá)到效濃度，可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)途徑藥物，抗癌緩釋植入劑通過穿刺或手術(shù)放置，而抗癌緩釋注射劑可及注射給藥，但均可手術(shù)中包埋、涂撒、灌注。以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑或植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明激素類抗癌藥物緩釋劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)對本發(fā)明的優(yōu)良效果作進(jìn)一步的描述。
試驗(yàn)1、鉑類化合物對激素類抗癌藥物抑瘤的增效作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將激素類抗癌藥物和鉑類化合物按10ug/ml藥物濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表1所示。
表1
以上結(jié)果表明，所用各種激素類抗癌藥物(亮丙瑞林、他莫昔芬、他莫昔芬)及鉑類化合物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，鉑類化合物可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
試驗(yàn)2、抗腫瘤抗生素對激素類抗癌藥物抑瘤的增效作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直腸癌。將激素類抗癌藥物和鉑類化合物按10ug/ml藥物濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用抗腫瘤抗生素(阿霉素)及激素類抗癌藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗腫瘤抗生素可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
試驗(yàn)3、抗腫瘤抗生素對激素類抗癌藥物抑瘤的增效作用。
所用的腫瘤細(xì)胞包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直腸癌。將激素類抗癌藥物和鉑類化合物按10ug/ml藥物濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表3所示。
表3
以上結(jié)果表明，所用抗腫瘤抗生素(表阿霉素)及激素類抗癌藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗腫瘤抗生素可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
試驗(yàn)4、鉑類化合物及對激素類抗癌藥物緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)乳腺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋注射劑經(jīng)瘤內(nèi)注射。藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用各種鉑類化合物及激素類抗癌藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，鉑類化合物可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
試驗(yàn)5、抗腫瘤抗生素對激素類抗癌藥物抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用抗腫瘤抗生素(表柔比星、伊達(dá)比星、吡柔比星)及激素類抗癌藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗腫瘤抗生素可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
試驗(yàn)6、抗癌抗生素緩釋注射劑對激素類抗癌藥物緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用各種抗癌抗生素(阿霉素、絲裂霉素C和米托蒽醌)及激素類抗癌藥物(亮丙瑞林、他莫昔芬、可莫昔芬)及在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗癌抗生素可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥物的抑瘤作用。
總之，所用各種藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，鉑類化合物及抗癌抗生素均可顯著增強(qiáng)激素類抗癌藥的抑瘤作用。雖然其增效作用有待新一步研究，但所用的藥物組合已充分說明鉑類化合物或抗癌抗生素對激素類抗癌藥抑瘤作用的顯著增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌有效成分為任意一種鉑類化合物和或或抗癌抗生素與任意一種強(qiáng)激素類抗癌藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球或任意劑型的緩釋注射劑或植入劑，其中以緩釋植入劑和與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸緩釋注射劑為優(yōu)選。
具體實(shí)施方式
以下各實(shí)施例，特殊溶媒中助懸劑的含量均為體積重量百分比，即單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。緩釋微粒中抗癌有效成分的含量均為重量百分比。
實(shí)施例1.
將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿霉素和20mg他莫昔芬，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，制得含10％阿霉素和20％他莫昔芬的抗癌植入劑。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，植入小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-40天。
實(shí)施例2.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg阿那曲唑和10表阿霉素，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含20％阿那曲唑和10％表阿霉素的抗癌植入劑。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，放置在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-40天。
實(shí)施例4.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內(nèi)酯與10％阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合。以上均為重量百分比。
實(shí)施例5.
將80mg分子量峰值為30000-50000聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和10mg依西美坦，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％順鉑和10％依西美坦的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，放置在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。
實(shí)施例6.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑中的組合。以上均為重量百分比。
實(shí)施例7.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克卡鉑和10mg來曲唑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含10％卡鉑和10％來曲唑的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。
實(shí)施例8.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，所不同的是所用輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為20∶80)，得制得的的抗癌植入劑含10％順鉑和10％亮丙瑞林。
實(shí)施例9.
將80mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奧沙利鉑和10mg亮丙瑞林，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％奧沙利鉑和10％亮丙瑞林的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑的組合。以上均為重量百分比。
實(shí)施例11.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg他莫昔芬和10mg絲裂霉素C，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％他莫昔芬和10％絲裂霉素C的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例12加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內(nèi)酯與10％阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合。以上均為重量百分比。
實(shí)施例13.
將70mg分子量峰值為45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg鹽酸阿霉素和20mg阿那曲唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％鹽酸阿霉素和20％阿那曲唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實(shí)施例14.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌與10％阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內(nèi)酯的組合。
實(shí)施例15.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為聚乳酸(PLA)；b)分子量為聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實(shí)施例16.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
權(quán)利要求
1.一種激素類抗癌藥物緩釋劑，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為激素類抗癌藥物和激素類抗癌藥物增效劑；藥用輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠或白蛋白；激素類抗癌藥物增效劑為鉑類化合物和/或抗癌抗生素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之激素類抗癌藥物緩釋劑，其特征在于所述的激素類抗癌藥物選自阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之激素類抗癌藥物緩釋劑，其特征在于所述的鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑和折尼鉑中的一種或數(shù)中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之激素類抗癌藥物緩釋劑，其特征在于所述的抗癌抗生素選自鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之激素類抗癌藥物緩釋劑，其特征在于該抗癌藥物緩釋劑為植入劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于該植入劑的抗癌有效成分為(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑的組合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素的組合。以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌抗癌藥物緩釋劑，其特征在于該抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，其組成為(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為激素類抗癌藥物和激素類抗癌藥物增效劑；藥用輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠或白蛋白；激素類抗癌藥物增效劑為鉑類化合物和/或抗癌抗生素；混懸注射劑的緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之緩釋注射劑，其特征在于激素類抗癌藥物增效劑為選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的鉑類化合物；或選自鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來霉素、(鹽酸)博來霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素的抗癌抗生素。
9.如權(quán)利要求7所述之緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐溫20；或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
10.如權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
全文摘要
一種激素類抗癌藥物緩釋劑，其特點(diǎn)是將抗癌有效成分包于緩釋輔料中制成緩釋植入劑或緩釋注射劑。而緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成，溶媒分為普通溶媒和含有助懸劑的特殊溶媒。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇等，用于將抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的緩釋顆?；蛭⑶驊腋。谧⑸?。腫瘤局部放置或注射該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1824319SQ20051020085
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者孫娟, 孫中厚, 孔慶新, 田紹蘭 申請人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司