專利名稱：作為激酶抑制劑的2－氨基噻唑－5－芳香族甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為激酶抑制劑如蛋白酪氨酸激酶和p38激酶的抑制劑的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺、其中間體和結(jié)晶形式的制備方法。
背景技術(shù)：
式I的氨基噻唑-芳香族酰胺用作激酶抑制劑，特別是用作蛋白酪氨酸激酶和p38激酶的抑制劑， 其中Ar是芳基或雜芳基，L是任選的亞烷基連接基，以及R2、R3、R4和R5如本說明書中定義。它們被期望用于治療與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病如免疫學(xué)和腫瘤學(xué)疾病[參見，美國專利號6,596,746(′746專利)，轉(zhuǎn)讓給現(xiàn)在的受讓人并在此引入作為參考]，以及與p38激酶有關(guān)的病癥如炎性和免疫性病癥，如在2004年2月6日提交的美國專利申請序列號10/773,790中所述的，其要求2003年2月6日提交的美國臨時申請序列號60/445,410的優(yōu)先權(quán)(在下文中稱為′410申請)，這兩篇申請同樣被轉(zhuǎn)讓給現(xiàn)在的受讓人并在此引入作為參考。
式(IV)的化合物，′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一種SRC/ABL抑制劑并用于治療腫瘤疾病。
制備2-氨基噻唑-5-甲酰胺的其它方法描述在′746專利和′410申請中。該′746專利描述了一種方法，包括氯噻唑用正丁基鋰處理，接著與異氰酸苯酯反應(yīng)，得到氯噻唑-苯甲酰胺，其通過保護、氯-被-氨基取代以及脫保護后，進一步加工成氨基噻唑-苯甲酰胺最終產(chǎn)品，例如， 該′410申請描述了一種多步方法，包括首先，通過用亞硝酸叔丁酯重氮化接著用CuBr2處理，將N-未取代的氨基噻唑羧酸甲酯或乙酯轉(zhuǎn)化為溴噻唑羧酸酯，例如， 然后，將所得的溴噻唑酯水解，得到相應(yīng)的羧酸并將該酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，例如， 最后，所述的酰氯與苯胺偶合，得到溴噻唑-苯甲酰胺中間體，其進一步加工得到氨基噻唑-苯甲酰胺最終產(chǎn)品，例如， 制備2-氨基噻唑-5-甲酰胺的其它方法包括將2-氨基噻唑-5-羧酸與胺使用不同的偶合條件進行偶合，例如DCC[Roberts等，J.Med.Chem.(1972)，15，在p.1310]和DPPA[Marsham等，J.Med.Chem.(1991)，34，在p.1594)]。
上述方法的缺點是生成副產(chǎn)物，使用昂貴的偶合試劑，比所希望的收率低，以及需要多個反應(yīng)步驟來獲得所述的2-氨基噻唑-5-甲酰胺化合物。
現(xiàn)已報道了N，N-二甲基-N′-(氨基硫代羰基)-甲脒與α-鹵代酮和酯的反應(yīng)得到5-羰基-2-氨基噻唑。參見Lin，Y.等，J.Heterocycl.Chem.(1979)，16，在第1377頁；Hartmann，H.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.(2000)，1，在第4316頁；Noack，A.等；Tetrahedron(2002)，58，在第2137頁；Noack，A.；等.Angew.Chem.(2001)，113，在第3097頁和Kantlehner，W.等，J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg.(1996)，338，在第403頁。也已報道了β-乙氧基丙烯酸酯和硫脲反應(yīng)以制備2-氨基噻唑-5-羧酸酯。參見Zhao，R.，等，Tetrahedron Lett.(2001)，42，在第2101頁。然而，丙烯酰苯胺(acrylanilide)和巴豆苯胺的親電溴化已知經(jīng)歷芳香族溴化和加入α，β-不飽和碳-碳雙鍵。參見Autenrieth，Chem.Ber.(1905)，38，在第2550頁；Eremeev等，Chem.Heterocycl.Compd.Engl.Transl.(1984)，20，在第1102頁。
需要制備2-氨基噻唑-5-甲酰胺的新的和有效的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式(I)的2-氨基噻唑-5-芳香族酰胺的方法， 其中L、Ar、R2、R3、R4、R5和m如下面所定義，所述方法包括使具有式(II)的化合物 其中Q是基團-O-P*，其中P*這樣選擇，以致當與P*連接的氧原子一起考慮時，Q是離去基團，并且Ar、L、R2、R3和m如下面所定義，與鹵化劑在水存在下反應(yīng)，接著與具有式(III)的硫脲化合物反應(yīng)， 其中，R4和R5如下面所定義，得到式(I)的化合物， 其中，Ar在式(I)和(II)中是相同的，并且是芳基或雜芳基；L在式(I)和(II)中是相同的，并且是任選取代的亞烷基；R2在式(I)和(II)中是相同的，并且選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R3在式(I)和(II)中是相同的，并且選自氫、鹵素、氰基、鹵代烷基、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R4(i)在每個式(I)和(III)中是相同的，并且(ii)獨立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者，R4與R5一起形成雜芳基或雜環(huán)基；R5(i)在每個式(I)和(III)中是相同的，并且(ii)獨立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者，R5與R4一起形成雜芳基或雜環(huán)基；以及m是0或1。
申請人現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)將β-(P*)氧基丙烯?；枷阕艴０泛土螂遛D(zhuǎn)化為2-氨基噻唑衍生物的所述方法，其中所述的芳香族酰胺沒有進一步鹵化而產(chǎn)生其它副產(chǎn)物。因此能用此方法有效地制備高收率的氨基噻唑-芳香族酰胺，特別是2-氨基噻唑-5-苯甲酰胺。
另一方面，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的結(jié)晶形式。
附圖的簡要說明本發(fā)明通過參考下述附圖進行說明。


圖1表示式(IV)化合物的結(jié)晶一水合物的模擬(底部)(由在室溫下產(chǎn)生的原子坐標計算獲得)和實測的(頂部)pXRD圖。
圖2表示式(IV)化合物的一水合物結(jié)晶形式的DSC和TGA。
圖3表示式(IV)化合物的結(jié)晶丁醇溶劑合物的模擬(底部)(由在室溫下精確的(refined)原子參數(shù)獲得)和實測的(頂部)pXRD圖。
圖4表示式(IV)化合物的結(jié)晶乙醇溶劑合物的模擬(底部)(由在-40℃下精確的原子參數(shù)獲得)和實測的(頂部)pXRD圖。
圖5表示式(IV)化合物的結(jié)晶純形式(N-6)的模擬(底部)(由在室溫下精確的原子參數(shù)獲得)和實測的(頂部)pXRD圖。
圖6表示式(IV)化合物的結(jié)晶純形式(T1H1-7)的模擬(底部)(由在室溫下精確的原子參數(shù)獲得)和實測的(頂部)pXRD圖。
發(fā)明的詳細說明縮寫便于參考，在此可以使用下列縮寫Ph＝苯基Bz＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P＝異丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧基羰基CBZ＝芐氧羰基DMF＝二甲基甲酰胺DMF-DMA＝N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMSO＝二甲亞砜DPPA＝二苯基磷酰基疊氮化物DPPF＝1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵HATU＝O-苯并三唑-1-基0 N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽LDA＝二異丙基氨基化鋰TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃KOH＝氫氧化鉀K2CO3＝碳酸鉀POCl3＝三氯氧化磷EDC或EDCI＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳二亞胺DIPEA＝二異丙基乙胺HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物NBS＝N-溴琥珀酰胺
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮NaH＝氫化鈉NaOH＝氫氧化鈉Na2S2O3＝硫代硫酸鈉Pd＝巴Pd-C或Pd/C＝巴/碳min＝分鐘L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當量RT或rt＝室溫RBF＝圓底燒瓶ret.t.＝HPLC保留時間(分鐘)sat或sat′d＝飽和的aq.＝含水TLC＝薄層層析HPLC＝高效液相色譜LC/MS＝高效液相色譜/質(zhì)譜MS＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振mp＝熔點DSC＝示差掃描量熱法TGA＝熱重量分析XRPD＝X-射線粉末衍射圖pXRD＝X-射線粉末衍射圖定義下列是在本說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語的定義。除非另有說明，在此所提供的基團或術(shù)語的最初定義(單獨地或作為另一基團的一部分)適用于在整個說明書和權(quán)利要求書的基團或術(shù)語。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″烷基″是指直鏈和支鏈飽和烴，含有1-20個碳原子，1-10個碳原子或1-8個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種支鏈異構(gòu)體等。低級烷基，即，1-4個碳原子的烷基。
術(shù)語″取代烷基″是指被一個或多個取代基(例如1-4個取代基，或1-2個取代基)在任何可用的連接點取代的烷基。示例性的取代基可以選自一個或多個(或1-3個)下列基團(i)鹵素(例如，單鹵代取代基或多鹵代取代基，在后者的情況中，基團如全氟烷基或帶Cl3或CF3的烷基)、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、-ORa、-SRa、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)3H、-P(＝O)2-Re、-S(＝O)2ORe、-P(＝O)2ORe、-U1-NRbRc、-U1-N(Rd)-U2-NRbRc、-U1-NRd-U2-Rb、-NRbP(＝O)2Re、-P(＝O)2NRbRc、-C(＝O)ORe、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-NRdP(＝O)2NRbRc、-RbP(＝O)2Re、-U1-芳基、-U1-雜芳基、-U1-環(huán)烷基、-U1-雜環(huán)基、-U1-亞芳基-Re、-U1-亞雜芳基(heteroarylene)-Re、-U1-亞環(huán)烷基-Re和/或-U1-亞雜環(huán)基-Re，其中，在基團(i)中，(ii)-U1-和-U2-每個獨立地是單鍵、-U3-S(O)t-U4-、-U3-C(O)-U4-、-U3-C(S)-U4-、-U3-O-U4-、-U3-S-U4-、-U3-O-C(O)-U4-、-U3-C(O)-O-U4-或-U3-C(＝NRg)-U4-；其中，(iii)U3和U4每個獨立地是單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；其中，在基團(i)中，(iv)Ra、Rb、Rc、Rd和Re每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其每個是未取代的或被1-4個基團Rf取代，除Re不是氫外；或Rb和Rc可以與它們相連的原子一起形成3-至8-元飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或被1-4個下面所列的Rf基團取代；或者Rb和Rc可與它們相連的氮原子一起形成基團-N＝CRgRh，其中Rg和Rh每個獨立地是氫、烷基或被基團Rf取代的烷基；以及；其中，(v)Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵素、氰基、羥基、-O(烷基)、SH、-S(烷基)、氨基、烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或被1或2個鹵素、氰基、羥基、-O(烷基)、SH、-S(烷基)、氨基、烷基氨基、鹵代烷基和/或鹵代烷氧基取代的低級烷基，以及其中，(vi)t是0、1或2。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″鏈烯基″是指在正鏈中具有2至20個碳原子、或者2至12個碳原子和/或1至8個碳原子的直鏈或支鏈基團，其中在所述的正鏈中包括1至6個雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四三烯基等。取代鏈烯基是指具有一個或多個取代基(例如1至3個取代基，或1至2個取代基)的鏈烯基，所述的取代基選自上面取代烷基中所定義的那些。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″炔基″是指具有2-12個碳原子、或者2至4個碳原子以及至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等。取代炔基是指具有一個或多個取代基(例如1-4個取代基，或1至2個取代基)的炔基，所述的取代基選自上面取代烷基中所定義的那些。
當術(shù)語″烷基″被作為另一基團的后綴使用時，例如在(芳基)烷基或芳烷基中，這種連接是指取代烷基，其中所述取代基中的至少一個是在該連接中具體命名的基團。例如，(芳基)烷基是指如上所定義的取代烷基，其中烷基取代基中的至少一個是芳基，例如芐基。然而，在基團-O(烷基)和-S(烷基)中，應(yīng)當理解，在這些情況中的連接點分別是氧和硫原子。
如果烷基被定義成二價，即，具有兩個單鍵以連接兩個其它基團，那么它們被稱為″亞烷基″基團。類似地，如果如上所定義的鏈烯基和如上所定義的炔基分別是具有連接兩個其它基團的單鍵的二價基團，那么它們分別被稱為″亞烯基″和″亞炔基″。亞烷基、亞烯基和亞炔基的例子包括-CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-，-CH2-，-CH2C≡CCH2-， -(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-， 等。只要化合價允許，亞烷基可以任選獨立地被一個或多個取代烷基中所定義的基團所取代。因此，例如，取代亞烷基將包括 和 等。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指任選取代的含有1-3個環(huán)的飽和和部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環(huán)烴基團，包括單環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其含有總共3-20個構(gòu)成環(huán)的碳原子，或含有總共3-7個構(gòu)成環(huán)的碳原子。多環(huán)環(huán)烷基的其它環(huán)可以是稠合的、橋連的和/或通過一個或多個螺接連接的。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、 等。
除非提到環(huán)烷基取代基的特定選擇，否則每一個環(huán)烷基是指包括將在下面所定義的取代環(huán)烷基和未取代環(huán)烷基(例如，其中環(huán)烷基被一個或多個基團Rf所取代)。當沒有描述特定的選擇時，所述的環(huán)烷基的任選取代基可以選自下列(i)鹵素(例如，單鹵代取代基或多鹵代取代基，在后者的情況中，基團如全氟烷基或帶Cl3或CF3的烷基)、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、-ORa、-SRa、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)3H、-P(＝O)2-Re、-S(＝O)2ORe、-P(＝O)2ORe、-U1-NRbRc、-U1-N(Rd)-U2-NRbRc、-U1-NRd-U2-Rb、-NRbP(＝O)2Re、-P(＝O)2NRbRc、-C(＝O)ORe、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-NRdP(＝O)2NRbRc、-RbP(＝O)2Re和/或-U1-Re，和/或(ii)-U1-烷基、-U1-鏈烯基或-U1-炔基，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基被一個或多個(或1-3個)在(i)中所述的基團所取代，其中，在組(i)和(ii)中，(iii)-U1-和-U2-每個獨立地是單鍵、-U3-S(O)t-U4-、-U3-C(O)-U4-、-U3-C(S)-U4-、-U3-O-U4-、-U3-S-U4-、-U3-O-C(O)-U4-、-U3-C(O)-O-U4-或-U3-C(＝NRg)-U4-；其中，在組(iii)中，(iv)U3和U4每個獨立地是單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；其中，(v)Ra、Rb、Rc、Rd和Re每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其每個是未取代的或被一個或多個基團Rf取代，除Re不是氫外；或Rb和Rc可以與它們相連的原子一起形成3-至8-元飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或被一個或多個下面所列的Rf基團取代；或者Rb和Rc與它們相連的氮原子可一起形成基團-N＝CRgRh，其中Rg和Rh每個獨立地是氫、烷基或被基團Rf取代的烷基；以及；其中，(vi)Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鹵素、氰基、羥基、-O(烷基)、SH、-S(烷基)、氨基、烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或被1至2個鹵素、氰基、羥基、-O(烷基)、SH、-S(烷基)、氨基、烷基氨基、鹵代烷基和/或鹵代烷氧基取代的低級烷基，以及其中，(vii)t是0、1或2。
當使用后綴″亞(ene)″連接環(huán)狀基團時，這用來表示在此所定義的具有兩個單鍵作為與其它基團的連接點的環(huán)狀基團。因此，例如在此所使用的術(shù)語″亞環(huán)烷基″是指如上所定義的″環(huán)烷基″，其是連接基團例如 等。
術(shù)語″烷氧基″是指通過氧原子(-O-)連接的如上所定義的烷基或取代烷基，即，基團-ORi，其中Ri是烷基或取代烷基。
術(shù)語″烷硫基″是指通過硫原子(-S-)連接的如上所定義的烷基或取代烷基，即，基團-SRi，其中Ri是烷基或取代烷基。
術(shù)語″酰基″是指與基團(例如，但不局限于烷基、鏈烯基、炔基、芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基)連接的羰基，更特別地，是指基團C(＝O)Rj，其中Rj可以選自在此所定義的烷基、鏈烯基、取代烷基或取代鏈烯基。術(shù)語″烷氧基羰基″是指與烷基基團連接的羧基( )(即，以形成CO2Rj)，其中Rj如上面對?；x。當在此使用名稱″CO2″時，這用來指基團 術(shù)語″烷基氨基″是指氨基，其中一個或兩個氫原子被烷基代替，即，NRkRl，其中Rk和Rl之一是氫以及另一個是烷基，或Rk和Rl兩個都是烷基。
術(shù)語″鹵代″或“鹵素”是指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語″鹵代烷基″是指具有一個或多個鹵素取代基的取代烷基。例如″鹵代烷基″包括單、二和三氟甲基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”是指具有一個或多個鹵素取代基的烷氧基。例如″鹵代烷氧基″包括OCF3。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″芳(ar)″或″芳基(aryl)″是指任選取代的芳香族同素環(huán)(即烴)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族基團，在環(huán)部分[例如苯基、聯(lián)苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)和蒽基(antracenyl)]中含有6-14個碳，并且可以任選包括一至三個與其稠合的其它環(huán)(環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基)。例子包括
等。
除非提到芳基取代基的特定選擇，否則每一個芳基是指包括在文中所定義的取代芳基和未取代芳基(例如，當芳基被一個或多個上面的基團Rf所取代時)。當沒有描述具體的選擇時，在化合價容許的情況下，芳基的任選取代基可以選自上面所述的環(huán)烷基的那些。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″雜芳基″是指含有5-10個原子的任選取代的單環(huán)和二環(huán)芳環(huán)，其包括1-4個雜原子例如氮、氧或硫，并且這些環(huán)與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)稠合，其中所述的氮和硫雜原子可以任選被氧化以及所述的氮雜原子可以任選被季銨化。雜芳基的例子包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫噸基、
等。
除非提到雜芳基的特定選擇，否則每一個雜芳基是指包括在文中所定義的取代和未取代雜芳基(例如，當雜芳基被一個或多個上面的基團Rf所取代)。當沒有描述具體的選擇時，在化合價容許的情況下，雜芳基的任選取代基可以選自上面所述的環(huán)烷基的那些。
在此單獨地或作為另一基團的一部分所使用的術(shù)語″雜環(huán)的″或″雜環(huán)基″是指非芳香族的、任選取代的、全部飽和或部分不飽和的環(huán)狀基團(例如，3-13員單環(huán)，7-17員二環(huán)，或10-20員三環(huán)體系，或含有總共3-10個環(huán)原子)，其在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中所述的氮和硫雜原子可以任選被氧化以及所述的氮雜原子可以任選被季銨化。只要化合價容許，所述的雜環(huán)基團可以在環(huán)或環(huán)體系的任何雜原子或碳原子處連接。多環(huán)雜環(huán)的環(huán)可以是稠合的、橋連的和/或通過一個或多個螺接連接。
示例性的雜環(huán)基包括氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、唑烷基、異唑啉基(isoxazolinyl)、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮雜?；⒌s?；?、4-哌啶酮基(piperidonyl)、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基(dioxothienyl)、
等，其任選可以被取代。
除非提到雜環(huán)基的特定選擇，否則每一個雜環(huán)基是指包括在文中所定義的取代和未取代雜環(huán)基(例如，當雜環(huán)基被一個或多個上面的基團Rf所取代)。當沒有描述具體的選擇時，在化合價容許的情況下，雜環(huán)基的任選取代基可以選自上面所述的環(huán)烷基的那些。
術(shù)語″環(huán)″包括同素環(huán)(即，如文中所用的，所有環(huán)原子是碳)或″雜環(huán)的″(即，如文中所用的，環(huán)原子包括碳和1-4個選自N、O和/或S的雜原子，也稱為雜環(huán)基)，如在此所使用的，其每個(同素環(huán)的或雜環(huán)的)可以飽和或部分不飽和或完全不飽和。
除非另有說明，當提到具體名稱的芳基(例如，苯基)、環(huán)烷基(例如，環(huán)己基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基)或雜芳基(例如，咪唑基)時，除另外具體所指之外，是指包括具有0-3個或0-2個取代基的環(huán)，所述的取代基視情況選自上面所述的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基的那些。
術(shù)語″雜原子″應(yīng)包括氧、硫和氮。
術(shù)語″碳環(huán)的″是指飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中所有環(huán)的所有原子是碳。因此，該術(shù)語包括環(huán)烷基和芳環(huán)。所述的碳環(huán)可以被取代，在此情況下，所述的取代基選自上面所述的環(huán)烷基和芳基的那些。
當在此使用的術(shù)語“不飽和的”是指環(huán)或基團時，除非另有說明，所述的環(huán)或基團可以完全不飽和的或部分不飽和的。
當在此使用時，″堿″包括金屬氧化物、氫氧化物或醇鹽、氫化物、或化合物如氨水，其在水或溶劑中接受質(zhì)子。因此，示例性的堿包括，但不局限于，堿金屬氫氧化物和醇鹽(即，MOR，其中M是堿金屬如鉀、鋰或鈉，并且R是氫或如上所定義的烷基，或其中R是直鏈或支鏈的C1-5烷基，因此包括，但不限于，氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰等)；其它氫氧化物如氫氧化鎂(Mg(OH)2)或氫氧化鈣(Ca(OH)2)；堿金屬氫化物(即，MH，其中M如上所定義，因此包括，但不限于，氫化鈉和氫化鋰)；烷基化的二硅氮烷(disilazide)，例如，六甲基二硅氮烷鉀鹽和六甲基二硅氮烷鋰鹽；碳酸鹽如碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)和碳酸氫鈉(NaHCO3)，烷基氫氧化銨如N-四丁基氫氧化銨(TBAH)等。在此所使用的術(shù)語“偶合試劑”是指用于偶合羧酸和胺或苯胺以形成酰胺鍵的試劑。它可以包括偶合添加劑，例如CDI、HOBt、HOAt、HODhbt、HOSu或NEPIS，與另一種偶合試劑組合使用以加速偶合過程和抑制副反應(yīng)。具體的肽偶合試劑可以包括CDI、DCC、EDC、BBC、BDMP、BOMI、HATU、HAPyU、HBTU、TAPipU、AOP、BDP、BOP、PyAOP、PyBOP、TDBTU、TNTU、TPTU、TSTU、BEMT、BOP-Cl、BroP、BTFFH、CIP、EDPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT-PF6、TOTT-BF4、PyBrop、PyClop和TFFH。參見“Peptide Coupling ReagentsNames，Acronyms and References，”AlbanyMolecular Research，Inc.，Technical Reports，Vol.4，No.1，在此引入作為參考。
術(shù)語″鹵化劑″或″鹵化試劑″是指能夠鹵化式(II)化合物的一種或多種試劑。鹵化劑包括無機和有機鹵化劑。無機鹵化劑的例子包括氯、溴、碘、氟和次氯酸鈉。有機鹵化劑包括N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴丁二酰亞胺(NBS)、N-碘琥珀酰亞胺(NIS)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，3-二碘-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
在此所使用的″高收率″是指收率大于80％、大于85％、大于90％或大于95％。
″離去基團″是指當與親核試劑反應(yīng)時能夠被置換的基團包括I、Br、Cl、R10SO2O-(其中R10是如在此所定義的烷基、取代烷基、芳基或雜芳基)和弱堿，例如，HSO4-。離去基團的例子包括I、Br、Cl和硫酸二甲酯(methyl sulfate)、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、三氟甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)的離子。
在式(II)的化合物中，基團Q是-O-P*，其中P*這樣選擇以致，當P*與連接在一起的氧原子一起考慮時，Q是離去基團，即，Q當與親核試劑反應(yīng)時具有能被置換的能力。因此，所述的基團P*可以選自烷基、SO2OR10、-SO2R10、-C(＝O)R11和-Si(R12)3，其中R10如上面″離去基團″的定義中所定義，R11是烷基、芳基或雜芳基，以及R12選自烷基和芳基。
在此所使用的“合適的溶劑”是指單一溶劑以及溶劑的混合物。溶劑可以視給定的反應(yīng)步驟的情況進行選擇，例如，可以選自無質(zhì)子極性溶劑如DMF、DMA、DMSO、二甲基亞丙基脲、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰三胺；醚溶劑如乙醚、THF、1，4-二烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基甲烷和乙二醇二甲醚；醇溶劑如MeOH、EtOH和異丙醇；以及含鹵素溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷。溶劑的混合物還可以包括雙相混合物。
在此所使用的術(shù)語″淤漿″是指式(IV)化合物的飽和溶液和額外量的式(IV)化合物以得到一種式(IV)化合物和溶劑的多相溶液。
本發(fā)明描述了以基本上純的形式存在的式(IV)化合物的結(jié)晶形式。在此所使用的″基本上純的″是指化合物的純度大于90％，包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100％。
作為一個例子，式(IV)化合物的結(jié)晶形式可以是基本上純的，純度大于90百分比，其中其余小于10％的物質(zhì)包含式(IV)化合物的其它形式，和/或由制備它所產(chǎn)生的反應(yīng)和/或處理雜質(zhì)?；旧霞兊氖?IV)化合物的結(jié)晶形式因此可用于藥物組合物，可向該藥物組合物中加入其它所需的組分，例如，賦形劑、載體或不同分子結(jié)構(gòu)的活性化學(xué)物質(zhì)。
當溶解時，式(IV)化合物的結(jié)晶形式喪失它的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，并因此被稱為式(IV)化合物的溶液。然而，本發(fā)明的所有形式可以被用來制備所述的藥物溶解或懸浮在其中的液體制劑。此外，式(IV)化合物的結(jié)晶形式可以混入到固態(tài)劑型中。
將治療有效量的式(IV)化合物的結(jié)晶形式與藥學(xué)上可接受的載體混合以制備本發(fā)明的藥物組合物。術(shù)語″治療有效量″是指這樣一種數(shù)量，當單獨給藥或與其它治療藥物一起給藥時，可以有效地預(yù)防、抑制或改善所述疾病或病癥或所述疾病或病癥的進展。
一般方法本發(fā)明涉及一種制備2-氨基噻唑基-5-芳香族酰胺的方法，所述的2-氨基噻唑基-5-芳香族酰胺用作激酶抑制劑，特別是蛋白酪氨酸激酶和p38激酶的抑制劑。該方法涉及鹵化β-(P*)氧基-α，β-不飽和羧基芳香族酰胺(II)(其中P*如在此所定義)，例如β-(烷基)氧基-α，β-不飽和羧基苯甲酰胺，并與硫脲(III)反應(yīng)以得到式(I)的2-氨基噻唑-5-芳香族酰胺。2-氨基和/或5-芳香族基團上的所需取代基可以在氨基噻唑生成前后連接。例如，在一種實施方案中，式(I)的化合物通過硫脲其中R4是氫的反應(yīng)制備，然后，R4的氫原子被修飾為更多的官能基，例如，在一種實施方案中，為取代嘧啶。在另一種實施方案中，式(I)的化合物通過硫脲其中R4是嘧啶基的反應(yīng)制備，接著如果需要，所述的嘧啶基任選進一步被其它取代基所修飾。
該方法提供了一種有效的制備2-氨基噻唑基-5-芳香族酰胺的途徑，基本上在一步中并且以高收率的，沒有使用昂貴的偶合試劑或催化劑。令人吃驚地，使用這種方法鹵化接著與硫脲反應(yīng)以制備所述的氨基噻唑，沒有不希望的芳香族鹵化。
本發(fā)明的一種實施方案表示在方案1中。
方案1 在方案1中，Ar是芳基或雜芳基，更優(yōu)選芳基，尤其更優(yōu)選任選取代的苯基。最優(yōu)選的是該方法涉及化合物，其中Ar是被一至三個烷基、鹵素、-C(＝O)NR8和/或NR8C(＝O)取代的苯基，其中R8是烷基、環(huán)烷基或雜芳基，更優(yōu)選其中R8是環(huán)丙基或甲基，并且尤其更優(yōu)選其中Ar選自2-氯-6-甲基苯基、N-環(huán)丙基-1-甲基-苯甲酰胺和N，1-二甲基-苯甲酰胺。本發(fā)明的方法可以在連接基L存在的情況下進行，如在式I中，但是有利地該Ar基團直接連接于甲酰胺的氮原子上，如在式(Ia)中。
正如所述的，所需的取代基可以在鹵化和環(huán)化過程前或后與基團Ar連接。同樣，具有所需的基團R4和R5(與在所需的最終產(chǎn)物上的基團相一致)的硫脲化合物(III)可以在環(huán)化之前制備，或者，所需的基團可以在環(huán)化后連接于氨基-噻唑基上。例如，可以在反應(yīng)中這樣制備和使用硫脲化合物(III)，其中R4和R5兩個都是氫，或R4和R5是其它基團，不同于最終所需產(chǎn)物的那些基團，然后，形成(I)或(Ia)的氨基噻唑后，將基團R4和R5修飾為最終所需產(chǎn)物的取代基。所有這些可供選擇的實施方案及其改變形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在式(II)和(IIa)的中間體中，基團P*優(yōu)選可以選自如上所定義的烷基、-SO2OR10、-SO2R10、-C(＝O)R11和-Si(R12)3，但P*優(yōu)選是烷基，更優(yōu)選是低級烷基，即，甲基、乙基、正丙基、異丙基或直鏈或支鏈丁基?；鶊FR2優(yōu)選是氫或低級烷基，更優(yōu)選是氫，以及R3優(yōu)選是氫。因此對于化合物(II)，β-烷氧基-α，β-不飽和羧基苯甲酰胺是優(yōu)選的，包括β-取代的和β-未取代的β-烷氧基-α，β-未取代的羧基苯甲酰胺，其中后者是更優(yōu)選的，其中苯甲酰胺的苯基如上面式(Ia)中的Ar所述的任選被取代。同樣優(yōu)選的β-未取代的β-烷氧基-α，β-未取代的羧基苯甲酰胺是β-乙氧基丙烯?；?acryl)苯甲酰胺，其中苯甲酰胺的苯基如上面Ar所述那樣被任選取代。中間體(II)和(IIa)可以通過相應(yīng)的苯胺，NHR2-Ar與烷氧基丙烯?；衔锓磻?yīng)而制備。制備β-乙氧基丙烯?；郊柞０返姆椒ɡ邕€描述在中Ashwell，M.A.等，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)，24，在第3123頁和Yoshizaki，S.，et al.Chem.Pharm.Bull.(1980)，28，在第3441頁中，在此引入作為參考。
在該方法中使用的鹵化劑可以是文中所定義的能夠鹵化文中前面所定義的化合物(II)的任何一種或多種試劑。優(yōu)選的試劑包括NBS和N-鹵代乙內(nèi)酰脲。硫脲化合物(III)包括未取代的硫脲、N-單取代的硫脲和N，N-二取代的硫脲。鹵化和環(huán)化的步驟在合適的溶劑中進行，其可以包括一種或多種溶劑例如烴、醚、酯、酰胺和酮與醚一起，其中優(yōu)選與二烷一起。
本發(fā)明的另一種實施方案表示在方案2中。
方案2 從方案2中可以看出，β-(P*)氧基-丙烯?；郊柞０?IIb)，其中R2和R3都是氫，以及P*如之前所定義，P*優(yōu)選是低級烷基，與鹵化劑如NBS在合適的溶劑中在水存在下鹵化，然后與未取代的硫脲(IIIa)環(huán)化。所得的2-(未取代的)氨基-噻唑-5-芳香族酰胺(Ib)與嘧啶化合物4反應(yīng)，其中R和R’是氫或任選的取代基，更優(yōu)選是氫或低級烷基，以及X和Y兩個都是如在此所定義的離去基團，以制備化合物Ic。離去基團X和Y優(yōu)選是I、Br、Cl或R10SO2O-(其中R10是如在本文中所定義的烷基、取代烷基、芳基或雜芳基)，更優(yōu)選X和Y選自I、Br、Cl、硫酸二甲酯、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽，尤其更優(yōu)選Cl和Br。因此，嘧啶4包括二-鹵素和磺酰氧基取代的嘧啶，其中前者如二-氯取代的嘧啶是優(yōu)選的。有利地，此步驟在堿存在下進行，其中所述的堿可以包括堿金屬氫化物和醇鹽，其中后者如叔丁醇鈉是優(yōu)選的。合適的溶劑包括溶劑如烴、醚、酯、酰胺、酮和醇或上述溶劑的混合物，其中醚如THF是優(yōu)選的。
然后，化合物(Ic)可以與胺NHR20R21(5)反應(yīng)，得到式(Id)的化合物。例如，R20和R21兩個可以都是氫，或者R20和R21可以獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R20和R21可以一起形成雜環(huán)基。優(yōu)選地，R20和R21一起，這樣NHR20R21形成任選取代的哌嗪，更優(yōu)選哌嗪N′-被取代烷基取代，更優(yōu)選羥基乙基。有利地，此步驟在堿(包括無機和有機堿，其中有機堿如叔胺是優(yōu)選的)存在下進行。合適的溶劑包括溶劑如烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺、酮、內(nèi)酰胺和醇以及上述溶劑的混合物，其中醇的一個非限制性例子是正丁醇，以及DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)和NMP(N-甲基吡咯烷)作為另外的例子。根據(jù)需要，由此生成的式(Id)的化合物可以任選進行進一步加工和/或提純和結(jié)晶。
另一種方法表示在方案3中，其中使用單取代的硫脲化合物(IIIb)。
方案3 從方案3中可以看出，方案2中的β-(P*)氧基-丙烯?；郊柞０?IIb)用鹵化劑鹵化，然后進一步與連接官能性嘧啶基團的單取代硫脲(IIIb)反應(yīng)，其中R、R′和Y如方案2中所述，得到式(Ic)的中間體2-取代-氨基噻唑-芳香族酰胺。然后，式(Ic)的化合物可以任選與胺NHR20R21(5)反應(yīng)，得到式(Id)的化合物，和/或根據(jù)需要任選進一步加工和/或提純和結(jié)晶。
其它實施方案在一種實施方案中，所述的方法包括制備式(Ie)化合物的方法， 其中Z1和Z5選自氫、烷基、鹵素、羥基和烷氧基；Z2、Z3和Z4選自氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、C(＝O)NR8和/或NR8C(＝O)，其中R8是烷基、環(huán)烷基或雜芳基；包括使下式的化合物， 其中Q是基團-O-P**，其中P**這樣選擇，使得當P**與所連接的氧原子一起考慮時，Q是離去基團，以及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定義，與鹵化劑反應(yīng)，接著在水存在下與下式的硫脲化合物反應(yīng)， 得到式(Ie)的化合物 在上面的方法中，在一種實施方案中，R4是氫，其中該方法得到一種式(If)的化合物
在另一種實施方案中，R4可以是下式的基團， 其中R15和R16如在本文中所定義，其中所述的方法得到式(Ih)的化合物， 其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如在本文中所定義。
在還有另一種實施方案中，R4是下式的基團， 其中Y、R15和R16如本文中所定義，其中所述的方法得到式(Ii)的化合物 在還有另一種實施方案中，R4是下式的基團， 或 在上述方法的另一種實施方案中，例如，當R4是氫時，得到化合物(If)，該方法可以進一步包括使式(If)的化合物
與式4a的嘧啶化合物反應(yīng)， 其中X和Y是離去基團，并且R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，得到式(Ig)的化合物， 其中Y、R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上面所定義。
在上述方法的另一種實施方案中，例如，當R4是氫時，得到化合物(If)，該方法可以進一步包括使式(If)的化合物 與式4a的嘧啶化合物反應(yīng)， (例如與堿反應(yīng)或通過金屬催化)，其中X和Y是離去基團，并且R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，得到式(Ig)的化合物， 其中Y、R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定義。
化合物(Ig)可以任選進一步與式NHR20R21的胺反應(yīng)，其中R20和R21獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R20和R21可以一起形成雜環(huán)基，得到式(Ih)的化合物，
其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如上所定義。
在一種實施方案中，所述的胺NHR20R21是任選被羥基(烷基)取代的哌嗪，更優(yōu)選被羥基乙基取代的哌嗪。
在一種實施方案中，所述的胺NHR20R21是 在另一種實施方案中，當R4是氫時，得到化合物(If)，該方法可以進一步包括使式(If)的化合物， 與式4b的嘧啶化合物反應(yīng)， 其中R15、R16、R20和R21如上所定義，得到式(Ih)的化合物， 上述方法的其它改變形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括對2-氨基-噻唑-5-芳香族酰胺進一步加工的方法。
在一種實施方案中，本發(fā)明提供了式(IV)化合物的結(jié)晶一水合物
在另一種實施方案中，所述的一水合物形式是基本上純的形式。
在另一種實施方案中，所述的一水合物形式是基本上純的形式，其中基本上純的是純度大于90％。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的一水合物形式的特征為具有基本上根據(jù)圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的一水合物形式的特征為具有基本上根據(jù)圖2中所示的示差掃描量熱法熱分析圖和熱重量分析法。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的一水合物形式的特征為一種X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)，其包含4個或以上(或者，包含5個或以上，6個或以上，或包含2θ值)選自18.0±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.2±0.2、24.5±0.2、25.9±0.2和28.0±0.2的2θ值。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的一水合物形式的特征為一種X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)，其包含4個或以上(或者，包含5個或以上，6個或以上，或包含2θ值)選自4.6±0.2、11.2±0.2、13.8±0.2、15.2±0.2、17.9±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2的2θ值。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的一水合物形式的特征為晶胞參數(shù)約等于下列晶胞大小a()＝13.862(1)；b()＝9.286(1)；c()＝38.143(2)；體積＝4910(1)3空間群Pbca分子/晶胞8密度(計算值)(g/cm3)1.300其中所述的化合物處于約-50℃的溫度下。
在另一種實施方案中，在式(IV)化合物的一水合物形式中，每一分子的式(IV)化合物存在一分子的水。
在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(IV)化合物的結(jié)晶丁醇溶劑合物
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的丁醇溶劑合物形式的特征為晶胞參數(shù)約等于下列晶胞大小a()＝22.8102(6)；b()＝8.4691(3)；c()＝15.1436(5)；體積＝2910.5(2)3空間群P21/a分子/晶胞4密度(計算值)(g/cm3)1.283在另一種實施方案中，式(IV)化合物的結(jié)晶丁醇溶劑合物的特征為X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)，其包含4個或以上(或者，包含5個或以上，6個或以上，或包含2θ值)選自5.9±0.2、12.0±0.2、13.0±0.2、17.7±0.2、24.1±0.2和24.6±0.2的2θ值。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的結(jié)晶乙醇溶劑合物。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的結(jié)晶乙醇溶劑合物的特征為X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)，其包含4個或以上(或者，包含5個或以上，6個或以上，或包含2θ值)選自5.8±0.2、11.3±0.2、15.8±0.2、17.2±0.2、19.5±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2和26.2±0.2的2θ值。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的結(jié)晶純形式。
在另一種實施方案中，式(IV)化合物的結(jié)晶純形式的特征為X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)，其包含4個或以上(或者，包含5個或以上，6個或以上，或包含2θ值)選自6.8±0.2、11.1±0.2、12.3±0.2、13.2±0.2、13.7±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、24.3±0.2和24.8±0.2的2θ值。
在另一種實施方案中，本發(fā)明描述了藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種式(IV)化合物的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一種實施方案中，本發(fā)明描述了一種治療癌癥的方法，其包括給予需要這種治療的宿主治療有效量的至少一種式(IV)化合物的結(jié)晶形式。
在另一種實施方案中，本發(fā)明描述了一種治療腫瘤疾病的方法，其包括給予需要這種治療的宿主治療有效量的至少一種式(IV)化合物的結(jié)晶形式，其中所述的疾病選自慢性髓細胞性白血病(CML)、胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor)(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大細胞增生病、生殖細胞瘤、急性髓細胞性白血病(AML)、兒科肉瘤(pediatric sarcomas)、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和前列腺癌。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及至少一種式(IV)化合物的結(jié)晶形式在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的用途，如在此所述的那些疾病。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療如在此所述的腫瘤疾病的方法，其是抗或耐Gleevec(STI-571)的，包括給予需要這種治療的宿主治療有效量的式(IV)化合物或至少一種式(IV)化合物的結(jié)晶形式。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的可供選擇方面的所有組合。可以理解，本發(fā)明的任何和所有實施方案可以與任何其它實施方案一起描述本發(fā)明的其它實施方案。此外，一種實施方案的任何要素可以與任何實施方案的任何和所有其它要素結(jié)合以描述其它實施方案。
實用性根據(jù)本發(fā)明的方法制得的式(I)化合物抑制蛋白酪氨酸激酶，尤其是Src-族激酶例如Lck、Fyn、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr和Blk，并由此用于治療(包括預(yù)防和治療)與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病如免疫學(xué)和腫瘤學(xué)疾病。式(I)的化合物還可以抑制受體酪氨酸激酶包括HER1和HER2，并由此用于治療增殖性疾病例如牛皮癬和癌癥。這些化合物抑制HER1以及其它受體激酶的能力將使得它們可以作為抗血管形成試劑用于治療疾病例如癌癥和糖尿病性視網(wǎng)膜病?！芭c蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病”是那些疾病，其由異常的酪氨酸激酶活性產(chǎn)生，和/或其由抑制一種或多種這些酶減輕。例如，Lck抑制劑在治療許多這些疾病(例如，治療自身免疫性疾病)中是有價值的，因為Lck抑制阻滯了T細胞激活。T細胞介導(dǎo)的疾病的治療，包括抑制T細胞激活和增殖，是根據(jù)本發(fā)明的方法制得的式(I)化合物的特別優(yōu)選的用途。
式(I)的化合物在治療與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病中的用途例如，但不局限于，治療一系列疾病例如移植(例如器官移植、急性移植或異種移植或同種移植(例如在燒傷治療中使用))排異反應(yīng)；保護缺血性或再灌注損傷例如在器官移植、心肌梗死、中風(fēng)或其它原因期間引起的缺血性或再灌注損傷；移植耐受誘導(dǎo)(transplantation tolerance induction)；關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎)；多發(fā)性硬化；慢性阻塞性肺病(COPD)、例如肺氣腫；炎性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。焕钳?系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；移植物抗宿主病；T-細胞介導(dǎo)的超敏性疾病，包括接觸性過敏反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和谷蛋白敏感性腸病(乳糜瀉)；牛皮癬；接觸性皮炎(包括由于毒藤導(dǎo)致的那些皮炎)；橋本氏甲狀腺炎；斯耶格倫氏綜合征；自身免疫性甲狀腺機能亢進，例如格雷夫斯氏病；阿狄森(氏)病(腎上腺自身免疫性疾病)；自身免疫性多腺病(亦稱自身免疫性多腺綜合征)；自身免疫性脫發(fā)；惡性貧血；白斑?。蛔陨砻庖咝阅X下垂體機能減退；格-巴二氏綜合征；其它自身免疫性疾?。话┌Y，包括癌癥其中Lck或其它Src-族激酶例如Src被激活或過度表達，例如結(jié)腸癌和胸腺瘤，以及其中Src-族激酶活性促進腫瘤生長或存活的癌癥；腎小球腎炎；血清?。籾ticaria；變應(yīng)性疾病例如呼吸性變態(tài)反應(yīng)(respiratory allergies)(哮喘，花粉熱，過敏性鼻炎)或皮膚變態(tài)反應(yīng)；scleracierma；蕈樣真菌病；急性炎性反應(yīng)(例如急性呼吸窘迫綜合征和缺血性/再灌注損傷)；皮肌炎；斑禿；慢性光化性皮炎；濕疹；貝切特氏??；掌跖膿皰病(Pustulosis palmoplanteris)；壞疽性膿皮癥；賽雜瑞氏綜合征；特應(yīng)性皮炎；全身性硬化癥(systemic schlerosis)和硬斑病。
本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥例如慢性髓細胞性白血病(CML)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大細胞增生病、生殖細胞瘤、急性髓細胞性白血病(AML)、兒科肉瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌以及其它已知與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的，例如，SRC、BCR-ABL和c-KIT。本發(fā)明的化合物還可用于治療對化療劑敏感的以及抗化療劑的癌癥，該化療劑的靶標是BCR-ABL和c-KIT，例如，Gleevec(STI-571)。在本發(fā)明的一種實施方案中，例如，式(IV)的化合物(包括，但不限于在此所述的化合物的結(jié)晶形式，例如結(jié)晶一水合物)用于治療患者抗或耐Gleevec(STI-571)的疾病例如在此所述的慢性髓細胞性白血病(CML)或其它癌癥(包括其它白血病)。
在本發(fā)明的另一種實施方案中，式I的化合物和至少一種抗腫瘤劑一起給藥。
在此所使用的術(shù)語“抗腫瘤劑”或“抗癌藥”與″化療劑″和/或″抗增生性藥劑″具有相同的含義，并且是指預(yù)防癌癥或過度增殖性細胞繁殖的化合物?？乖鲋承运幫ㄟ^(1)干涉細胞復(fù)制DNA的能力和(2)在癌細胞中誘發(fā)細胞死亡和/或程序性細胞死亡預(yù)防癌細胞繁殖。
可以用作抗增殖的細胞毒素劑和/或抗增殖性藥的化合物的類型包括下列烷基化試劑(包括，但不限于，氮芥類、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯)尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺(Cytoxan@)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括，但不限于葉酸拮抗藥、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁(Pentostatine)和吉西他濱。
天然產(chǎn)物和它們的衍生物(例如，長春花生物堿，抗腫瘤抗生素，酶，淋巴因子和表鬼臼脂素(epipodophyllotoxins))長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、Ara-C、紫杉醇(紫杉醇以Taxol形式可市售購得)、普卡霉素、噴司他丁(Deoxyco-formycin)、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它抗增殖性細胞毒素劑和/或抗增殖性藥劑是長春瑞濱、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬、環(huán)磷酰胺、ifosamide和屈洛昔芬。
短語“放射治療”包括但不局限于X-射線或γ-射線，其由外部施加的來源如光束或通過植入小的放射源來釋放。放射治療可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用。
當給予本發(fā)明的化合物時，還可以結(jié)合使用下列物質(zhì)。
微管作用試劑(Microtubule affecting agents)妨礙細胞有絲分裂，它們的抗增殖的細胞毒性活性在本領(lǐng)域中是公知的。在本發(fā)明中使用的微管作用試劑包括但不局限于，allocolchicine(NSC406042)，Halichondrin B(NSC609395)，秋水仙堿(NSC757)，秋水仙堿衍生物(例如，NSC33410)，多拉司他汀10(NSC376128)，美坦生(maytansine)(NSC153858)，根霉素(NSC332598)，紫杉醇(Taxol，NSC125973)，Taxol衍生物(例如，衍生物(例如，NSC608832)，硫代秋水仙堿(NSC361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)，硫酸長春堿(NSC49842)，硫酸長春新堿(NSC67574)，天然和合成的epothilones包括，但不局限于epothilone A、epothilone B、epothilone C、epothilone D、desoxyepothilone A、desoxyepothilone B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(在2001年7月17日出版的US專利6,262,094中公開)，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(在2000年2月17日提交的USSN 09/506,481以及文中實施例7和8中公開)，[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17氧雜雙環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，及其衍生物；以及其它微管破壞試劑(microtubule-disruptor agents)。其它抗腫瘤劑包括，discodermolide(參見Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、諾考達唑、MAP4等。這些試劑的例子還描述在學(xué)術(shù)和專利文獻中，例如，參見Bulinski(1997)J.cell Sci.1103055 3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem27129807-29812。
在用本發(fā)明的化學(xué)治療方法進行治療之前，如果希望使異常增殖性細胞靜止(quiescent)，還可以結(jié)合給予患者激素和甾類(包括合成類似物)17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、hlorotrianisene、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、諾雷德。
同樣適合與本發(fā)明的化學(xué)治療方法聯(lián)合使用的還包括抗血管形成藥(antiangiogenics)如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑以及其它VEGF抑制劑，例如抗-VEGF抗體和小分子如ZD6474和SU6668。還可以使用Genetech的抗-Her2抗體。一種合適的EGFR抑制劑是EKB-569(一種不可逆抑制劑)。還可以包括的是對EGFR免疫專一的Imclone抗體C225和src抑制劑。
同樣適合作為抗增殖性細胞生長抑制劑使用的是CasodexTM，其使得雄激素-依賴性的癌癥變得非增殖性。細胞生長抑制劑的還有另一例子是抗雌激素藥他莫昔芬，其抑制雌激素依賴的乳腺癌的增殖或生長。細胞增生性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑是細胞生長抑制劑。例子是表皮生長因子抑制劑、Her-2抑制劑、MEK-l激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3抑制劑、Src激酶抑制劑和PDGF抑制劑。
如之前所提及的，某些抗增殖藥是抗血管形成和抗血管劑(antivascularagents)，通過阻斷血液流向?qū)嶓w瘤，通過剝奪它們的營養(yǎng)使癌細胞靜止。還可以使用閹割，其也可以使雄激素依賴的癌癥變得非增殖性。除外科手術(shù)破壞血流以外，饑餓是細胞生長抑制劑的另一例子。一類具體的抗血管細胞生長抑制劑是考布他汀。其他示例性的細胞生長抑制劑包括MET激酶抑制劑、MAP激酶抑制劑、非受體和受體酪氨酸激酶抑制劑、整聯(lián)蛋白信號抑制劑和胰島素樣生長因子受體抑制劑。
同樣合適的是蒽環(huán)類抗生素(例如，柔紅霉素、多柔比星)、阿糖胞苷(ara-C；Cytosar-U)；6-硫鳥嘌呤(Tabloid)、米托蒽醌(Novantrone)和依托泊苷(VePesid)、安吖啶(AMSA)以及全反式維甲酸(ATRA)。
本發(fā)明的化合物可以與BCR-ABL抑制劑聯(lián)合(combination)使用，例如，但不局限于，Gleevec(imatinib，STI-571)或AMN-107，該化合物如下所示 本發(fā)明的化合物可以與抗癌化合物聯(lián)合使用，例如芬太尼、多柔比星、干擾素alfa-n3、帕洛諾司瓊、多拉司瓊、阿那曲唑、依西美坦、貝伐單抗、比卡魯胺、順鉑、達卡巴嗪、阿糖胞苷、可樂定、表柔比星、左旋咪唑、托瑞米芬、氟維司群、來曲唑、坦洛新、硝酸鎵、曲妥單抗、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、干擾素α-1、吉非替尼(gefitinib)、格拉司瓊、亮丙瑞林、屈大麻酚、甲地孕酮、哌替啶、異丙嗪、嗎啡、長春瑞濱、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、尼魯米特、硫乙拉嗪、亮丙瑞林、培門冬酶、莫羅單抗-CD3、卟菲爾鈉、順鉑、阿巴瑞克、卡羅單抗、釤SM153 lexidronam、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、曲普瑞林、戊柔比星、nofetumomab merpentan锝99m Tc、長春新堿、卡培他濱、strptozocin和昂丹司瓊。
因此，本發(fā)明提供治療各種癌癥的方法，包括但不限于下列癌包括膀胱癌(包括加速性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌)、乳腺癌、結(jié)腸癌(包括結(jié)腸直腸癌)、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌以及肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、食道癌、胃癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系(lymphoid lineage)的造血性腫瘤包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金(氏)淋巴瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、組織細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burketts lymphoma)；骨髓系的造血性腫瘤包括急性和慢性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、髓細胞性白血病和前髓細胞性白血?。恢袠泻屯庵苌窠?jīng)系統(tǒng)的腫瘤包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)源的腫瘤包括纖維肉瘤、rhabdomyoscarcoma和骨肉瘤；和其它腫瘤包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、keratoactanthoma、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。
本發(fā)明提供治療各種非癌性增殖性疾病的方法。
本發(fā)明可用于治療GIST、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、NSCLC、CML和ALL、肉瘤以及各種兒科癌癥。
本發(fā)明的化合物是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，因此，除腫瘤疾病外，還可用于治療免疫性疾病。美國專利號6,596,746描述了該化合物在免疫性疾病中的用途，該文獻在此引入作為參考用于說明該化合物在這些免疫性疾病中的用途。
本發(fā)明還包括可用于治療癌癥的藥物組合物，在有或者沒有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑存在的情況下，包括給予治療有效量的本發(fā)明的組合(combination)。本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種抗增殖藥(式I化合物)以及藥學(xué)上可接受的載體。所述方法需要腫瘤藥與式I化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明的組合物可進一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的其它組分，例如明礬、穩(wěn)定劑、抗菌劑、緩沖劑、著色劑、芳香劑、佐劑等。所述的抗腫瘤劑，本發(fā)明的式I化合物和組合物，可以口服給藥或胃腸外給藥，胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥。
本發(fā)明還提供使用由本發(fā)明的方法獲得的化合物以進一步制備能夠治療與Src-激酶有關(guān)的病癥，包括如上所述的病癥的藥物組合物。所述的組合物可以含有其它治療藥物。藥物組合物可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域公知的技術(shù)，使用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑，以及一種適合于所需給藥方式的類型的藥物添加劑(例如，賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)進行配制。
所述的藥物組合物可以通過適合于所治療疾病的任何方式給藥，其可取決于位點特異性治療需要或所釋放藥物的數(shù)量。對于與皮膚有關(guān)的疾病，局部給藥通常是優(yōu)選的，對于癌性疾病或癌變前疾病，全身性(systematic)治療是優(yōu)選的，不過也可以考慮其它給藥方式。例如，式(I)的化合物可以經(jīng)口給藥，例如以片劑、膠囊、粒劑、粉劑或液體制劑(包括糖漿)的形式；局部給藥，例如以溶液、懸浮液、凝膠劑或軟膏劑的形式；舌下給藥；口腔給藥；胃腸外給藥，例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)(例如，以無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液的形式)；鼻內(nèi)給藥，例如通過噴霧吸入；局部給藥，例如以乳劑或膏劑的形式；直腸給藥，例如以栓劑的形式；或脂質(zhì)體給藥?？梢越o予含有無毒的、藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的劑量單位制劑。根據(jù)本發(fā)明的方法制得的式(I)化合物可以以適于立即釋放或緩釋的形式給藥。立即釋放或緩釋可以用合適的藥物組合物實現(xiàn)，或特別是在緩釋的情況中，用裝置如皮下植入物或滲透泵來實現(xiàn)。
局部給藥的示例性的組合物包括局部載體例如PLASTIBASE(用聚乙烯凝膠化的礦物油)。
口服給藥的示例性組合物包括懸浮液，其可以含有例如，用于賦予體積的微晶纖維素，海藻酸或海藻酸鈉作為助懸劑，作為粘度增強劑的甲基纖維素，以及增甜劑或芳香劑例如本領(lǐng)域已知的那些；和立即釋放片劑其可以含有例如，微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑例如本領(lǐng)域已知的那些。式(I)的化合物還可以通過舌下和/或口腔給予經(jīng)口釋放，例如，模制(molded)片劑、壓制片劑或凍干片劑。示例性的組合物可以包括快速溶解的稀釋劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。在這些制劑中可以還包括高分子量賦形劑例如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；幫助粘膜粘附的賦形劑例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如，GANTREZ)；以及控制釋放的試劑例如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL 934)。還可以加入潤滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑和穩(wěn)定劑以便于制造和使用。
口服給藥的組合物的例子是式(IV)化合物、乳糖一水合物(粒內(nèi)相(intra-granular phase))，微晶纖維素(粒內(nèi)相)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(粒內(nèi)相)，羥丙基纖維素(粒內(nèi)相)，微晶纖維素(粒外相(extra-granular phase))，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(粒外相)和硬脂酸鎂(粒外相)。
鼻內(nèi)氣霧劑或吸入給藥的示例性組合物包括溶液，其可以含有例如，芐醇或其它合適的防腐劑，吸收促進劑以改善吸收和/或生物利用度，和/或其它增溶劑或分散劑例如本領(lǐng)域已知的那些。
腸胃外給藥的示例性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可以含有例如，合適的無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液、或其它合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑，包括合成單-或甘油二酸酯，以及脂肪酸，包括油酸。
直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可以含有例如，合適的無刺激性賦形劑，例如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，其在正常溫度下是固體，但是在直腸腔內(nèi)液化和/或溶解以釋放所述的藥物。
式(I)化合物的有效量可以由本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員確定，哺乳動物的示例性劑量為每日約0.05-100mg/kg體重的活性化合物，其可以以單一劑量給藥或以分開的分劑量形式給藥，例如每日1-4次。可以理解，任何特定患者的具體劑量水平和劑量頻率可以變化，并且取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時間、患者的類型、年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速度、聯(lián)合用藥以及具體病癥的嚴重程度。優(yōu)選的治療對象包括動物，最優(yōu)選哺乳動物例如人，以及家畜例如狗、貓、馬等。因此，當在此使用術(shù)語“患者”時，此術(shù)語包括所有對象，最優(yōu)選是哺乳動物，其受Src激酶水平調(diào)節(jié)的影響。
當靜脈內(nèi)給藥時，本發(fā)明的化合物包括式IV的化合物的結(jié)晶形式，使用本發(fā)明的制劑給藥。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物，通過IV輸液在約10分鐘-約3小時內(nèi)，優(yōu)選在約30分鐘-約2小時，更優(yōu)選在約45分鐘-90分鐘，以及最優(yōu)選約1小時給藥。典型地，所述的化合物以約0.5mg/m2-65mg/m2，優(yōu)選約1mg/m2-50mg/m2，更優(yōu)選約2.5mg/m2-30mg/m2，以及最優(yōu)選約25mg/m2的劑量靜脈內(nèi)給藥。
在患者給定身高和/或體重的情況下，本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將很容易知道如何將劑量從mg/kg轉(zhuǎn)換為mg/m2(參見，例如http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。
如上所述，本發(fā)明的化合物包括式IV化合物的結(jié)晶形式，可以口服給藥、靜脈內(nèi)或兩種方式給藥。特別地，本發(fā)明的方法包括劑量方案例如一天一次給藥2-10天，優(yōu)選每3-9天，更優(yōu)選每4-8天以及最優(yōu)選每5天。在一種實施方案中，在治療周期之間，有3天-5周，或4天-4周，或5天-3周，或1周-2周沒有進行治療。在另一種實施方案中，本發(fā)明的化合物包括式IV化合物的結(jié)晶形式，可以通過口服、靜脈內(nèi)或通過兩種方式給藥，一天一次給藥三天，其中在治療周期之間有1周-3周的時間沒有進行治療。在還有另一種實施方案中，本發(fā)明的化合物包括式IV化合物的結(jié)晶形式，可以通過口服、靜脈內(nèi)或通過兩種方式給藥，一天一次給藥五天，其中在治療周期之間有1周-3周的時間沒有進行治療。
在另一種實施方案中，本發(fā)明化合物(式IV化合物的結(jié)晶形式)的給藥治療周期為每天一次連續(xù)給藥5天，治療周期之間的時間為2-10天，或者一周。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物例如式IV的化合物，每天給藥一次連續(xù)給藥5天，接著2天沒有進行治療。
本發(fā)明的化合物，式IV化合物的結(jié)晶形式，還可以通過口服、靜脈內(nèi)或通過兩種方式給藥，每1-10周給藥一次，每2-8周給藥一次，每3-6周給藥一次，或每3周給藥一次。
在本發(fā)明的另一種方法中，本發(fā)明的化合物，式IV化合物的結(jié)晶形式，在28天周期中給藥，其中所述的化合物在第1、7和14天靜脈內(nèi)給藥以及在第21天口服給藥?；蛘?，本發(fā)明的化合物，式IV化合物的結(jié)晶形式，在28天周期中給藥，其中所述的式IV化合物在第1天口服給藥以及在第7、14和28天靜脈內(nèi)給藥。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的化合物，包括式IV化合物，一直給藥直到患者表現(xiàn)出反應(yīng)為止，例如，腫瘤大小減少或直到達到劑量最大容許毒性為止。
在式(I)范圍內(nèi)的化合物可以使用如下所述的試驗或其本領(lǐng)域常規(guī)熟練技術(shù)人員可以預(yù)見的改變形式，用于測試作為蛋白激酶抑制劑的活性。
細胞試驗(1)細胞酪氨酸磷酸化將Jurkat T細胞與測試化合物一起培養(yǎng)，然后通過加入CD3抗體(單克隆抗體G19-4)進行刺激。4分鐘后細胞裂解，或在另一個所需的時間通過加入含有NP-40洗滌劑的裂解緩沖液對細胞進行裂解。蛋白磷酸化通過抗-磷酸酪氨酸免疫印跡法進行檢測。使人感興趣的特異性蛋白的磷酸化例如ZAP-70的檢測通過免疫沉淀法進行檢測，使用抗-ZAP-70抗體接著抗-磷酸酪氨酸免疫印跡法。這些方法描述在中Schieven，G.L.，Mittler，R.S.，Nadler，S.G，Kirihara，J.M.，Bolen，J.B.，Kanner，S.B.，and Ledbetter，J.A.，“ZAP-70tyrosine kinase，CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2inducedT cell signal transduction”，J.Biol.Chem.，269，20718-20726(1994)中，這些文獻在此引入作為參考。Lck抑制劑抑制由抗-CD3抗體誘導(dǎo)的細胞蛋白的酪氨酸磷酸化。
對于G19-4的制備，參見Hansen，J.A.，Martin，P.J.，Beatty，P.G.，Clark，E.A.，and Ledbetter，J.A.，“Human T lymphocyte cell surface molecules definedby the workshop monoclonal antibodies，”in Leukocyte Typing I，A.Bernard，J.Boumsell，J.Dausett，C.Milstein，and S.Schlossman，eds.(New YorkSpringerVerlag)，p.195-212(1984)；and Ledbetter，J.A.，June，C.H.，Rabinovitch，P.S.，Grossman，A.，Tsu，T.T.，and Imboden，J.B.，“Signal transduction through CD4receptorsstimulatory vs.inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to theCD3/T cell receptor”，Eur.J.Immunol.，18，525(1988)。
(2)鈣試驗Lck抑制劑阻斷用抗-CD3抗體刺激的T細胞中的鈣動員。將細胞用鈣指示劑染料indo-1負載，用抗-CD3抗體例如單克隆抗體G19-4處理，鈣動員使用流式細胞計通過記錄藍/紫indo-1比值變化進行測量，如Schieven，G.L.，Mittler，R.S.，Nadler，S.G.，Kirihara，J.M.，Bolen，J.B.，Kanner，S.B.，andLedbetter，J.A.，“ZAP-70 tyrosine kinase，CD45 and T cell receptor involvementin UV and H2O2induced T cell signal transduction”，J.Biol.Chem.，269，20718-20726(1994)中所述，這些文獻在此引入作為參考。
(3)增殖試驗Lck抑制劑抑制正常人外周血T細胞的增殖，所述T細胞用抗-CD3抗體加抗-CD28抗體刺激生長。將96孔板用CD3單克隆抗體(例如G19-4)包被，將該抗體結(jié)合，然后對板進行洗滌。與板結(jié)合的抗體用來刺激細胞。將正常人外周血T細胞與測試化合物加抗-CD28抗體一起加入到孔中以提供共刺激。一段所需的時間(例如3天)后，將[3H]-胸苷加入到細胞中，進一步培養(yǎng)以使標記摻入到新合成的DNA中，收獲細胞并在閃爍計數(shù)器中計數(shù)以測定細胞增殖。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)該解釋成對本發(fā)明的限制。
實施例實施例1中間體的制備(S)-1-仲丁基硫脲 在0℃下，向S-仲丁基-胺(7.31g，0.1mol)在氯仿(80mL)中的溶液中緩慢加入苯甲?；惲蚯杷狨?13.44mL，0.1mol)。將混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌10分鐘。然后，在減壓下除去溶劑，殘余物溶于MeOH(80mL)中。將NaOH(4g，0.1mol)的水溶液(10mL)加入到此溶液中，接著混合物在60℃下再攪拌2小時。然后，在減壓下除去MeOH，殘余物在水(50mL)中攪拌。真空過濾收集沉淀，干燥，得到S-1-仲丁基-硫脲(12.2g，92％收率)。mp133-134℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ7.40(s，1H)，7.20(br s，1H)，6.76(s，1H)，4.04(s，1H)，1.41(m，2H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H)，0.81(d，J＝7.7Hz，3H)；13CNMR(125 MHz，DMSO-D6)δ182.5，50.8，28.8，19.9，10.3；LRMS m/z133.2(M+H)；元素分析C5H12N2S的計算值C，45.41；H，9.14.；N，21.18；S，24.25.實測值C，45.49；H，8.88；N，21.32；S，24.27.
實施例2中間體的制備(R)-1-仲丁基硫脲 (R)-1-仲丁基硫脲根據(jù)實施例1所列的一般方法進行制備，收率為92％。mp133-134℃；1H NMR(500MHz，DMSO)δ0.80(m，3H，J＝7.7)，1.02(d，3H，J＝6.1)，1.41(m，2H)，(3.40，4.04)(s，1H)，6.76(s，1H)，7.20(s，br，1H)，7.39(d，1H，J＝7.2)；13C NMR(500MHz，DMSO)δ10.00，19.56，28.50，50.20，182.00；m/z133.23(M+H)；元素分析C5H12N2S的計算值C，45.41；H，9.14.；N，21.18；S，24.25.實測值C，45.32；H，9.15；N.21.14；S，24.38.
實施例3制備 3A.
在0℃下，向3-氨基-N-甲基-4-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(1.0g，5mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中通過注射器滴加吡啶(1.2mL，15mmol)。加入3-甲氧基丙烯酰氯(0.72mL，6.5mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。將溶液再次冷卻至0℃，接著通過移液管滴加1N HCl(1.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后通過加料漏斗加入水(8.5mL)。在真空中除去丙酮，接著將所得溶液攪拌4小時。在15分鐘內(nèi)開始結(jié)晶。攪拌4小時后，將容器在冰浴中冷卻30分鐘，過濾，接著用冰冷水(2×3mL)漂洗，得到白色固體形式的化合物3A(0.99g，78％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.29(m，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，5.47(d，J＝12.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.54(d，J＝4.7Hz，3H)，2.03(s，3H)；HPLC rt 2.28分鐘(條件A).
3B.實施例3向含有上述化合物3A(0.5g，2.0mmol)的50mL RBF中加入THF(2.5mL)和水(2mL)，接著加入NBS(0.40g，2.22mmol)，接著將該溶液攪拌90分鐘。加入R-仲丁基硫脲(實施例2)(267mg)，接著將溶液于75℃加熱8小時。加入濃NH4OH，將pH值調(diào)節(jié)到10，接著加入EtOH(15mL)。加入水(15mL)，將淤漿攪拌16小時，過濾，用水洗滌，得到淺褐色固體形式的實施例3(0.48g，69％收率，98％純度)。MS 347.1；HPLC 2.59。
實施例4制備 實施例4按照實施例3的方法但使用合適的丙烯?；?acryl)苯甲酰胺和實施例1進行制備。
實施例5制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(式(IV)化合物) 5A.1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫脲
向攪拌下的4-氨基-5-氯-2-甲基嘧啶(6.13g，42.7mmol)在THF(24mL)中的淤漿中加入異氰硫基甲酸乙酯(ethylisothiocyanatoformate)(7.5mL，63.6mmol)，接著將混合物加熱至回流。5小時后，加入另一部分的乙基異硫氰酸甲酯(1.0mL，8.5mmol)，10小時后，加入最后一部分的乙基異硫氰酸甲酯(1.5mL，12.7mmol)，接著再將混合物攪拌6小時。所述淤漿在真空中蒸發(fā)以除去大部分溶劑，接著向殘余物中加入庚烷(6mL)。真空過濾收集固體，用庚烷(2×5mL)洗滌，得到8.01g(68％收率)中間體6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基碳亞硫?；?carbamothioyl)氨基甲酸乙酯。
加熱6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基碳亞硫?；?carbamothioyl)氨基甲酸乙酯(275mg，1.0mmol)和1N氫氧化鈉(3.5當量)的溶液并在50℃攪拌2小時。將所得淤漿冷卻至20-22℃。真空過濾收集固體，用水洗滌，干燥，得到185mg的1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫脲(91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(S，3H)，7.05(s，1H)，9.35(s，1H)，10.07(s，1H)，10.91(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ25.25，104.56，159.19，159.33，167.36，180.91.
5B.(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺 向冷的攪拌下的2-氯-6-甲基苯胺(59.5g，0.42mol)和吡啶(68mL，0.63mol)在THF(600mL)中的溶液中緩慢地加入3-乙氧基丙烯酰氯(84.7g，0.63mol)，同時保持溫度在0-5℃的范圍內(nèi)。然后，將混合物溫?zé)嶂?0℃并在該溫度下攪拌2小時。在0-10℃下加入鹽酸(1N，115mL)。將混合物用水(310mL)稀釋，所得溶液在真空中濃縮至稠的淤漿。將所述淤漿用甲苯(275mL)稀釋并在20-22℃下攪拌15分鐘，接著在0℃下攪拌1小時。真空過濾收集固體，用水(2×75mL)洗滌，干燥，得到74.1g(73.6％收率)的(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7Hz)，2.15(s，3H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，5.58(d，1H，J＝12.4Hz)，7.10-7.27(m，2H，J＝7.5Hz)，7.27-7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(d，1H，J＝12.4Hz)，9.28(s，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ14.57，18.96，67.17，97.99，126.80，127.44，129.07，131.32，132.89，138.25，161.09，165.36.
5C.2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺 在-10至0℃下，向化合物5B(5.00g，20.86mmol)在1，4-二烷(27mL)和水(27mL)中的混合物中加入NBS(4.08g，22.9mmol)。將所得淤漿溫?zé)岵⒃?0-22℃攪拌3小時。加入硫脲(1.60g，21mmol)，接著將混合物加熱至80℃。2小時后，將所得溶液冷卻至20-22℃并滴加濃氨水(4.2mL)。將所得淤漿在真空中濃縮至約一半體積，接著冷卻至0-5℃。真空過濾收集固體，用冷水(10mL)洗滌，干燥，得到5.3g(94.9％收率)的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，7.09-7.29(m，2H，J＝7.5)，7.29-7.43(d，1H，J＝7.5)，7.61(s，2H)，7.85(s，1H)，9.63(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ18.18，120.63，126.84，127.90，128.86，132.41，133.63，138.76，142.88，159.45，172.02.
5D.2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺 向攪拌下的化合物5C(5.00g，18.67mmol)和4，6-二氯-2-甲基嘧啶(3.65g22.4/mmol)在THF(65mL)中的溶液中緩慢地加入30％重量的叔丁醇鈉在THF(21.1g，65.36mmol)中的溶液，同時冷卻以保持溫度在10-20℃之間。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著冷卻至0-5℃。緩慢地加入2N鹽酸(21.5mL)，接著將混合物在0-5℃攪拌1.75小時。真空過濾收集固體，用水(15mL)洗滌，干燥，得到6.63g(86.4％收率)的化合物5D。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.58(s，3H)，6.94(s，1H)，7.18-7.34，(m，2H，J＝7.5)，7.34-7.46(d，1H，，J＝7.5)，8.31(s，1H)，10.02(s，1H)，12.25(s，1H).
5E.實施例5向化合物5D(4.00g，10.14mmol)和羥基乙基哌嗪(6.60g，50.69mmol)在正丁醇(40mL)中的混合物中加入DIPEA(3.53mL，20.26mmol)。將所得淤漿在118℃加熱4.5小時，然后緩慢地冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用正丁醇(5mL)洗滌，接著干燥。將產(chǎn)物(5.11g)溶于熱的80％EtOH-H2O(80mL)中，所得溶液通過過濾凈化。將該熱溶液用水(15mL)緩慢地稀釋并緩慢地冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用50％乙醇-水(5mL)洗滌，干燥，得到4.27g(83.2％收率)的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺的一水合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.40(s，3H)，2.42(t，2H，J＝6)，2.48(t，4H，J＝6.3)，3.50(m，4H)，3.53(q，2H，J＝6)，4.45(t，1H，J＝5.3)，6.04(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.6)，7.27(dd，1H，J＝7.6，1.7)，7.40(dd，1H，J＝7.6，1.7)，8.21(s，1H)，9.87(s，1H)，11.47.
實旋例6制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺 在0℃下，向(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺5B(120mg，0.50mmol)在THF(0.75mL)和水(0.5mL)中的淤漿中加入NBS(98mg，0.55mmol)。將所得混合物溫?zé)岵⒃?0-22℃攪拌3小時。向此混合物中加入1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫脲5A(100mg，0.49mmol)，接著將該淤漿在回流下加熱和攪拌2小時。將該淤漿冷卻至20-22℃，真空過濾收集固體，得到140mg(71％收率)的2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5D。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.58(s，3H)，6.94(s，1H)，7.18-7.34，(m，2H，J＝7.5)，7.34-7.46(d，1H，，J＝7.5)，8.31(s，1H)，10.02(s，1H)，12.25(s，1H).
按照步驟5E，將化合物5D進一步加工成N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。
實施例7制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺7A.2-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇 在室溫下，將2-哌嗪-1-基-乙醇(8.2g，63.1mmol)加入到4，6-二氯-2-甲基嘧啶(5.2g，31.9mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。將混合物攪拌兩小時，接著加入三乙胺(0.9ml)。將混合物在室溫下攪拌20小時。所得固體過濾。濾餅用二氯甲烷(20mL)洗滌。將濾液濃縮，得到一種油。將此油在高真空中干燥20小時，得到一種固體。將此固體與庚烷(50ml)一起在室溫下攪拌5小時。過濾，得到白色固體形式的7C(8.13g)。
7B.實施例7 向250ml圓底燒瓶中加入化合物5C(1.9g，7.1mmol)、化合物7C(1.5g，5.9mmol)、K2CO3(16g，115.7mmol)、Pd(OAc)2(52mg，0.23mmol)和BINAP(291mg，0.46mmol)。將燒瓶放置在真空中并用氮氣沖洗。加入甲苯(60mL)。將所得懸浮液加熱至100-110℃并在此溫度下攪拌20小時。冷卻至室溫后，將混合物施加于硅膠柱上。柱子首先用EtOAc洗脫，然后用含10％MeOH的EtOAc洗脫。最后，柱子用10％的在MeOH/90％EtOAc中的2M氨溶液洗。收集含所需產(chǎn)物的級分(fractions)，濃縮，得到黃色固體形式的化合物IV(2.3g)。
分析方法固態(tài)核磁共振(SSNMR)所有固態(tài)C-13NMR用Bruker DSX-400，400MHz核磁共振波譜儀進行測量。高分辨率波譜使用高功率質(zhì)子去耦和TPPM脈沖序列以及在約12kHz具有魔角旋轉(zhuǎn)(MAS)的斜坡振幅(ramp amplitude)交叉極化(RAMP-CP)技術(shù)獲得(A.E.Bennett等，J.Chem.Phys.，1995，103，6951)，(G.Metz，X.Wu和S.O.Smith，J.Magn.Reson.A，.1994，110，219-227)。在每次試驗中，將約70mg樣品裝入罐狀設(shè)計(canister-design)的氧化鋯旋轉(zhuǎn)體(rotor)中?；瘜W(xué)位移(δ)以在38.56ppm具有高頻共振的外金剛烷(external adamantane)為基準(W.L.Earland D.L.VanderHart，J.Magn.Reson.，1982，48，35-54)。
X-射線粉末衍射本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員應(yīng)當理解，取決于所使用的測量條件，所獲得的X-射線衍射圖具有一定的測量誤差。特別地，通常已知，X-射線衍射圖中的強度可以隨所使用的測量條件而波動。應(yīng)進一步理解，相對強度也可能隨實驗條件而改變，因此，不應(yīng)考慮強度的精確數(shù)量級(exact order)。此外，對于常規(guī)X-射線衍射圖，衍射角的測量誤差典型地約5％或更少，對于上述衍射角，應(yīng)考慮這樣程度的測量誤差。因此，應(yīng)當理解，本發(fā)明的晶形不局限于其X-射線衍射圖完全等同于在此公開的附圖中所述的X-射線衍射圖的那些晶形。其X-射線衍射圖基本上等同于附圖中所示的任何晶形都落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員能夠確定X-射線衍射圖之間是否基本相同。
化合物(IV)的結(jié)晶形式的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)使用BrukerGADDS(BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711USA)(General Area Detector Diffraction System)manual chi platform goniometer獲得。將粉末樣品放在1mm或更小直徑的薄壁玻璃毛細管中；在數(shù)據(jù)收集期間旋轉(zhuǎn)該毛細管。樣品-檢測器距離是17cm。輻射線是Cu Kα(45kV 111mA，λ＝1.5418)。數(shù)據(jù)從3＜2θ＜35°收集，其中樣品暴露時間至少300秒。
單晶X-射線所有單晶數(shù)據(jù)在Bruker-Nonius上收集(BRUKER AXS，Inc.，5465 EastCheryl Parkway Madison，WI 53711 USA)Kappa CCD 2000系統(tǒng)使用Cu Kα輻射線(λ＝1.5418)并僅對洛倫茲-極化因子進行修正。測得的強度數(shù)據(jù)用在收集程序組(Collect program suite)(Data collection and processing user interfaceCollectData collection software，R.Hooft，Nonius B.V，1998)中的HKL2000軟件包進行索引和加工(Otwinowski，Z. & Minor，W.(1997)in MacromolecularCrystallography，eds.Carter，W.C.Jr & Sweet，R.M.(Academic，NY)，Vol.276，pp.307-326)。
結(jié)構(gòu)通過直接法解析，在所觀察的反射基礎(chǔ)上使用帶較少局部修飾的SDP軟件包(SDP，Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY11716 Scattering factors，including fand f′，in the SDP*software were taken fromthe″International Tables for Crystallography″，Kynoch Press，Birmingham，England，1974；Vol IV，表2.2A和2.3.1)或結(jié)晶學(xué)軟件包MAXUS(maXussolution and refinement software suiteS.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N.Stewart，K.Shankland.maXusa computer program for thesolution and refinement of crystal structures from diffraction data)進行精算(refined)。
衍生的原子參數(shù)(坐標和溫度因素)通過全矩陣最小二乘法進行精算。在精算中最小的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2其中w是基于觀察強度誤差的合適的加權(quán)函數(shù)。在精算的所有階段都檢測示差圖(Difference maps)。將氫引入具有各向同性溫度因子的理想的位置，但沒有改變氫參數(shù)。
衍生的原子參數(shù)(坐標和溫度因素)通過全矩陣最小二乘法進行精算。在精算中最小的函數(shù)是∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2其中w是基于觀察強度誤差的合適的加權(quán)函數(shù)。在精算的所有階段都檢測示差圖。將氫引入具有各向同性溫度因子的理想的位置，但沒有改變氫參數(shù)。
示差掃描量熱法用于測試結(jié)晶形式的DSC儀是TA InstmmentsQ1000型。DSC室/樣品室用100mL/min的超高純度氮氣進行吹掃。該儀器用高純銦進行校準。使用這種方法測得的樣品溫度的準確性在約+/-1℃的范圍之內(nèi)，熔化熱可以在一個約+/-5％的相對誤差內(nèi)進行測定。將樣品放入開口鋁DSC盤中，并相對于空的參考盤進行測量。將至少2mg樣品粉末放入到盤的底部，輕輕地抽頭降壓(tapped down)，以保證與盤良好接觸。精確地測定樣品的重量，記錄到毫克的百分之一。將所述儀器以10℃/分鐘的速度在25至350℃的溫度范圍內(nèi)進行程序加熱。
熱流，其通過樣品重量歸一化(normalized)，對測得的樣品溫度繪圖。數(shù)據(jù)以瓦特/克(″W/g″)的單位記錄。該圖用朝下的吸熱峰制成。在此分析中，吸熱的熔化峰用外推的始點溫度、峰值溫度和熔化熱進行評價。
熱重量分析(TGA)用于測試結(jié)晶形式的TGA儀是TAInstrumentsQ500型。將至少10毫克樣品以10℃/min的加熱速率在25℃至約350℃的溫度范圍之間進行分析。
實施例8制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(IV)的結(jié)晶一水合物獲得結(jié)晶一水合物形式的結(jié)晶方法的實施例在此給出。
加入48g式(IV)化合物。
加入約1056mL(22mL/g)乙醇，或其它合適的醇。
加入約144mL水。
通過加熱到約75℃，溶解該懸浮液。
任選的凈化過濾(Polish filter)，將式(IV)化合物溶液在75℃下通過預(yù)熱過濾器轉(zhuǎn)移到接收器中。
用43mL乙醇和5mL水的混合物沖洗溶解(dissolution)反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移管線。
將接收器中的物質(zhì)加熱到75-80℃并在75-80℃下保持以獲得完全的溶解。
加入約384mL水，水的加入速度使物料溫度保持在75-80℃之間。
冷卻至75℃，并任選地加入一水合物晶種。晶種對獲得一水合物來說不是必須的，但是可以更好地控制結(jié)晶。
冷卻至70℃并在70℃保持約1小時。
在2小時內(nèi)從70℃冷卻至5℃，并在0至5℃的溫度下保持至少2小時。
過濾該結(jié)晶淤漿。
用96mL乙醇和96mL水的混合物洗滌所述的濾餅。
在≤50℃下在減壓下干燥所述物質(zhì)，直到通過KF測得的水含量為3.4至4.1％為止，得到41g(85M％)。
或者，一水合物可以通過下面獲得1)化合物IV的乙酸鹽的水溶液用一水合物接種并在80℃下加熱，得到大塊的(bulk)一水合物。
2)化合物IV的乙酸鹽的水溶液用一水合物接種。在室溫下靜置數(shù)天后，形成大塊的一水合物。
3)化合物IV的含水懸浮液用一水合物接種并在70℃下加熱4小時，得到大塊的一水合物。在沒有接種晶種的情況下，化合物IV的含水淤漿在室溫下82天后沒有變化。
4)將化合物IV在溶劑如NMP或DMA中的溶液用水處理直到溶液變成渾濁為止，并在75-85℃下保持數(shù)小時。冷卻和過濾后，分離得到一水合物。
5)將化合物IV在乙醇、丁醇和水中的溶液加熱。將一水合物晶種加入到該熱溶液中，然后冷卻。冷卻和過濾后分離得到一水合物。
本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將理解，式(IV)化合物的一水合物可以由圖1中所示的XRPD表示或由表1中所示的代表性樣品峰表示。
式(IV)化合物的一水合物的XRPD的代表性峰表示在表1中。
表1.
XRPD還可以通過下列進行表征，包含選自下面的2θ值4.6±0.2，11.2±0.2，13.8±0.2，15.2±0.2，17.9±0.2，19.1±0.2，19.6±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2。所述的XRPD還可以通過下列2θ值進行表征，選自18.0±0.2，18.4±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，21.2±0.2，24.5±0.2，25.9±0.2和28.0±0.2。
在室溫(+25℃)下獲得單晶X-射線數(shù)據(jù)。分子結(jié)構(gòu)被證實為式(IV)化合物的一水合物形式。
從在25℃下的X-射線分析中獲得式(IV)化合物的一水合物的下列晶胞參數(shù)a()＝13.8632(7)；b()＝9.3307(3)；c()＝38.390(2)；V(3)4965.9(4)；Z′＝1；Vm＝621空間群 Pbca分子/晶胞8密度(計算值)(g/cm3) 1.354其中Z’＝每個不對稱單位的藥物分子的數(shù)目。Vm＝V(晶胞)/(Z藥物分子/晶胞)。
單晶X-射線數(shù)據(jù)也在-50℃下獲得。式(IV)化合物的一水合物形式的特征為晶胞參數(shù)約等于下列晶胞大小a()＝13.862(1)；b()＝9.286(1)；c()＝38.143(2)；體積＝4910(1)3空間群 Pbca分子/晶胞8密度(計算值)(g/cm3) 1.300其中所述的化合物處于約-50℃的溫度下。
模擬XRPD由室溫下的精確的(refined)原子參數(shù)計算得到。
式(IV)化合物的一水合物由如圖2中所示的DSC表示。所述DSC的特征在于在約95℃至130℃之間有一寬峰。此峰是寬的和可變的并且相當于損失一個水合水，如TGA圖所示。所述DSC還在約287℃具有一特征峰，其相當于式(IV)化合物的脫水形式的熔化物。
式(IV)化合物的一水合物的TGA與DSC一起表示在圖2中。TGA表示從50℃到175℃有3.48％重量損失。該重量損失相當于從式(IV)化合物中損失一個水合水。
該一水合物也可以通過從醇溶劑中結(jié)晶制備，醇溶劑例如為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇和水。
實施例9制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧定4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(IV)的結(jié)晶正丁醇溶劑合物在回流(116-118℃)下，在約1g/25mL溶劑的濃度下，通過將化合物(IV)溶解在1-丁醇中，制得式(IV)化合物的結(jié)晶丁醇溶劑合物。當冷卻時，該丁醇溶劑合物從溶液中結(jié)晶出來。過濾，用丁醇洗滌，接著干燥。
下列晶胞參數(shù)由在室溫下獲得的結(jié)晶丁醇溶劑合物的X-射線分析獲得a()＝22.8102(6)；b()＝8.4691(3)；c()＝15.1436(5)；V(3)2910.5(2)；Z′＝1；Vm＝728空間群 P21/a分子/晶胞4密度(計算值)(g/cm3) 1.283其中Z’＝每個不對稱單位的藥物分子的數(shù)目。Vm＝V(晶胞)/(Z藥物分子/晶胞)。
本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將會理解，式(IV)化合物的丁醇溶劑合物可以由圖3中所示的XRPD表示或由樣品的代表性峰值表示。該結(jié)晶丁醇溶劑合物的代表性峰值是下列2θ值5.9±0.2，12.0±0.2，13.0±0.2，17.7±0.2，24.1±0.2和24.6±0.2。
實施例10制備
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(IV)的結(jié)晶乙醇溶劑合物 向100-mL圓底燒瓶中加入4.00g(10.1mmol)的5D(含2.3面積％的5C)，6.60g(50.7mmol)的7B，80mL正丁醇和2.61g(20.2mmol)的DIPEA。將所得淤漿加熱至120℃并在120℃保持4.5小時，其中HPLC分析表明，相對于化合物IV，存在0.19相對面積％的殘余5D。將該均勻混合物冷卻至20℃，并攪拌過夜。將所得結(jié)晶過濾。濕濾餅用正丁醇(2×10mL)洗滌，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物。HPLC分析表明，此物質(zhì)包含99.7面積％的化合物IV和0.3面積％的5C。
將所得濕濾餅返回到100mL反應(yīng)器中，裝入56mL(12mL/g)的200度乙醇。在80℃，再加入25mL乙醇。向此混合物中加入10mL水，這將引起快速溶解。除去加熱，在75-77℃觀察結(jié)晶。將結(jié)晶淤漿進一步冷卻至20℃接著過濾。濕濾餅用10mL的1∶1乙醇∶水洗滌一次，接著用10mL正庚烷洗滌一次。該濕濾餅含1.0％水(由KF測定)和8.10％揮發(fā)物(由LOD測定)。該物質(zhì)在60℃/30in Hg下干燥17小時，得到3.55g(70M％)僅含0.19％水(由KF測定)的物質(zhì)，由HPLC測得99.87面積％。然而，1H NMR譜顯示該乙醇溶劑合物已經(jīng)形成。
下列晶胞參數(shù)由在-40℃下獲得的結(jié)晶乙醇溶劑合物(二-乙醇鹽)的X-射線分析獲得a()＝22.076(1)；b()＝8.9612(2)；c()＝16.8764(3)；V(3)3031.1(1)；Z′＝1；Vm＝758空間群 P21/a分子/晶胞 4密度(計算值)(g/cm3)1.271
其中Z’＝每個不對稱單位的藥物分子的數(shù)目。Vm＝V(晶胞)/(Z藥物分子/晶胞)。
本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將會理解，式(IV)化合物的乙醇溶劑合物可以由圖4中所示的XRPD表示或由樣品的代表性峰值表示。該結(jié)晶乙醇溶劑合物的代表性峰值是下列2θ值5.8±0.2，11.3±0.2，15.8±0.2，17.2±0.2，19.5±0.2，24.1±0.2，25.3±0.2和26.2±0.2。
實施例11制備結(jié)晶N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(IV)(純形式的N-6)向化合物5D(175.45g，0.445mol)和羥基乙基哌嗪(289.67g，2.225mol)在NMP(1168mL)中的混合物中加入DIPEA(155mL，0.89mmol)。將懸浮液在110℃加熱25分鐘(獲得溶液)，然后冷卻至約90℃。將所得熱溶液滴加到熱(80℃)水(8010mL)中，在約80℃的溫度下保持。將所得懸浮液在80℃攪拌15分鐘，然后緩慢地冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用水(2×1600mL)洗滌，在55-60℃下在真空中干燥，得到192.45g(88.7％收率)的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(t，2H，J＝6)，2.49(t，4H，J＝6.3)，3.51(m，4H)，3.54(q，2H，J＝6)，4.46(t，1H，J＝5.3)，6.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.6)，7.28(dd，1H，J＝7.6，1.7)，7.41(dd，1H，J＝7.6，1.7)，8.23(s，1H)，9.89(s，1H)，11.48.KF0.84；DSC285.25℃(始點)，286.28℃(最大)。
下列晶胞參數(shù)由在23℃下獲得的純結(jié)晶化合物IV的X-射線分析獲得a()＝22.957(1)；b()＝8.5830(5)；c()＝13.803(3)；V(3)＝252 1.0(5)；Z′＝1；Vm＝630空間群 P21/a分子/晶胞4密度(計算值)(g/cm3) 1.286其中Z’＝每個不對稱單位的藥物分子的數(shù)目。Vm＝V(晶胞)/(Z藥物分子/晶胞)。
本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將會理解，式(IV)化合物的結(jié)晶形式可以由圖5中所示的XRPD表示或由樣品的代表性峰值表示。結(jié)晶純形式(N-6)的代表性峰值為下列2θ值6.8±0.2，11.1±0.2，12.3±0.2，13.2±0.2，13.7±0.2，16.7±0.2，21.0±0.2，24.3±0.2和24.8±0.2。
實施例12制備結(jié)晶N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(IV)(純形式的T1H1-7)純形式的標題化合物可以將式(IV)化合物的一水合物形式在高于脫水溫度下進行加熱而制得。
下列晶胞參數(shù)由在25℃下獲得的純結(jié)晶(T1H1-7)化合物IV的X-射線分析獲得a()＝13.4916；b()＝9.3992(2)；c()＝38.817(1)；V(3)＝4922.4(3)；Z′＝1；Vm＝615空間群 Pbca密度(計算值)(g/cm3)1.317其中Z’＝每個不對稱單位的藥物分子的數(shù)目。Vm＝V(晶胞)/(Z藥物分子/晶胞)。
本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將會理解，式(IV)化合物的純結(jié)晶形式(T1H1-7)可以由圖6中所示的XRPD表示或由樣品的代表性峰值表示。結(jié)晶純形式(T1H1-7)的代表性峰值為下列2θ值8.0±0.2，9.7±0.2，11.2±0.2，13.3±0.2，17.5±0.2，18.9±0.2，21.0±0.2，22.0±0.2。
顯然，根據(jù)以上教導(dǎo)，本發(fā)明的許多修飾和改變是可能的。因此，應(yīng)該理解，在所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明的做法可以與在此具體所述的做法不同。
權(quán)利要求
1.制備具有式(I)的化合物的方法， 其中L、Ar、R2、R3、R4、R5和m如下面所定義，所述方法包括使具有式(II)的化合物 其中Q是基團-O-P*，其中P*這樣選擇，以致當與P*連接的氧原子一起考慮時，Q是離去基團，并且Ar、L、R2、R3和m如下面所定義，與鹵化劑反應(yīng)，接著與具有式(III)的硫脲化合物反應(yīng)， 其中，R4和R5如下面所定義，得到式(I)的化合物， 其中，Ar在式(I)和(II)中是相同的，并且是芳基或雜芳基；L在式(I)和(II)中是相同的，并且是任選取代的亞烷基；R2在式(I)和(II)中是相同的，并且選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R3在式(I)和(II)中是相同的，并且選自氫、鹵素、氰基、鹵代烷基、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R4(i)在每個式(I)和(III)中是相同的，并且(ii)獨立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者，R4與R5一起形成雜芳基或雜環(huán)基；R5(i)在每個式(I)和(III)中是相同的，并且(ii)獨立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者，R5與R4一起形成雜芳基或雜環(huán)基；以及m是0或1。
2根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述的方法包括制備式(Ie)化合物的方法， 其中Z1和Z5選自氫、烷基、鹵素、羥基和烷氧基；Z2、Z3和Z4選自氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、C(＝O)NR8和/或NR8C(＝O)，其中R8是烷基、環(huán)烷基或雜芳基；包括使下式的化合物， 其中Q如權(quán)利要求1所定義，并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定義，與鹵化劑反應(yīng)，接著與下式的硫脲化合物反應(yīng)， 得到具有下式的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R4是氫，得到式(If)的化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，進一步包括使式(If)的化合物 與式4a的嘧啶化合物反應(yīng)， 其中X和Y是離去基團，并且R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，得到式(Ig)的化合物， 其中Y、R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如權(quán)利要求2中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，還包括使式(Ig)的化合物與式NHR20R21的胺反應(yīng)， 其中R20和R21獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R20和R21可以一起形成雜環(huán)基，得到式(Ih)的化合物， 其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如上所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的胺NHR20R21是任選被羥基(烷基)取代的哌嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括制備下式的化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，進一步包括使式(If)的化合物， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如權(quán)利要求2中所定義，與式4b的嘧啶化合物反應(yīng)， 其中R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，并且R20和R21獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R20和R21可以一起形成雜環(huán)基；得到式(Ih)的化合物， 其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如上所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R4是下式的基團， 其中R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，并且R20和R21獨立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R20和R21可以一起形成雜環(huán)基；其中所述的方法得到具有式(Ih)的化合物， 其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如上所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R4是下式的基團， 其中Y是離去基團以及R15和R16獨立地選自氫、烷基和取代烷基，其中所述的方法得到具有式(Ii)的化合物， 其中Y、R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，進一步包括使所述的式(Ii)的化合物與式NHR20R21的胺反應(yīng)，得到式(Ih)的化合物 其中R15、R16、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R20和R21如權(quán)利要求10中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R4是下式的基團， 或
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ar是任選取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ar選自， 和
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中L是任選取代的亞烷基以及m是1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中m是0。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基；以及R5是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的鹵化劑選自NBS、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，3-二碘-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
19.具有下式的中間體，其用于制備用作激酶抑制劑的化合物， 其中R18是C1-4烷基；Z1和Z5選自氫、低級烷基和鹵素；和Z4是氫或-C(＝O)NR8，其中R8是烷基、環(huán)烷基或雜芳基。
20.式(IV)化合物的結(jié)晶一水合物
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其特征在于X-射線粉末衍射圖基本上與圖1中所示的一致。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其特征為具有基本上根據(jù)圖2中所示的示差掃描量熱法熱分析圖和熱重量分析圖。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其特征在于X-射線粉末衍射圖(CuKαλ＝1.5418在約23℃的溫度下)包含四個或更多個2θ值，其選自18.0±0.2，18.4±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，21.2±0.2，24.5±0.2，25.9±0.2和28.0±0.2。
24.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求20的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
25.治療癌癥的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求20的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其特征在于晶胞參數(shù)約等于下列晶胞大小a()＝13.8632(7)；b()＝9.3307(3)；c()＝38.390(2)；體積＝4965.9(4)3空間群Pbca分子/晶胞8密度(計算值)(g/cm3)1.354。
27.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中每分子的式(IV)存在一分子的水。
28.治療腫瘤疾病的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求20的化合物，其中所述的疾病選自慢性髓細胞性白血病(CML)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大細胞增生病、生殖細胞瘤、急性髓細胞性白血病(AML)、兒科肉瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和前列腺癌。
29.式(IV)化合物的結(jié)晶的丁醇溶劑合物
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其特征在于晶胞參數(shù)約等于下列晶胞大小a()＝22.8102(6)；b()＝8.4691(3)；c()＝15.1436(5)；體積＝2910.5(2)3空間群P21/a分子/晶胞4密度(計算值)(g/cm3)1.283。
31.制備式(IV)化合物的結(jié)晶的一水合物的方法， 所述方法包括在乙醇/水混合物中加熱和溶解式(IV)化合物，接著當它冷卻時從乙醇/水混合物中結(jié)晶出一水合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中將所述的式(IV)化合物的丁醇溶劑合物溶于乙醇/水混合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備具有式(I)的化合物及其結(jié)晶形式的方法，其中Ar是芳基或雜芳基，L是任選的亞烷基連接基，以及R
文檔編號A61P31/00GK1980909SQ200580011916
公開日2007年6月13日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者陳邦池, 羅伯托·德羅吉尼, 瓊·萊朱尼斯, 約翰·D·迪馬科, 邁克爾·蓋爾拉, 拉馬克里什南·奇丹巴拉姆 申請人:布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司