專利名稱：：包衣片劑組合物及其制法的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種包衣片劑組合物，其包括包衣有藥劑例如PPARα/γ拮抗劑的片劑核，還涉及所述包衣片劑組合物的制備方法。
背景技術：
：具有下列結構的PPARα/γ雙重拮抗劑(通常稱為貝利格利泰(peliglitazar))公開于美國專利No.6,414,002中，其可以降低葡萄糖及脂質水平，且因此可用于治療第II型糖尿病及血脂障礙(dyslipidemia)，已經發(fā)現此化合物經由如下所示的下列反應發(fā)生堿催化降解及酸催化降解?；衔顰的堿催化降解化合物A的酸催化降解為了避免堿催化降解，已經建議將檸檬酸加入含PPARα/γ雙重拮抗劑的膠囊組合物中。但是，發(fā)現添加檸檬酸無法完全避免形成堿催化的降解物。而且，也有酸催化的降解物。即使在25℃/60％相對濕度的一般儲存條件下，降解水平也是無法接受的。只能經由冷藏膠囊來防止膠囊組合物的降解物的形成。為了防止與膠囊組合物相關的分解問題，將片劑配制成干燥或潮濕?；M合物，沒有添加任何pH改性劑例如檸檬酸。發(fā)現干燥或潮濕?；M合物顯現優(yōu)于膠囊組合物的穩(wěn)定性，且潮濕顆粒片劑顯示優(yōu)于干燥顆粒片劑的穩(wěn)定性。即使沒有檸檬酸，干燥顆粒片劑持續(xù)顯現存在酸催化的降解物。潮濕顆粒片劑在30℃/60％相對濕度下顯現令人滿意的穩(wěn)定性，但是在40℃/75％相對濕度(開放)及50℃條件的加速條件下，效力(potency)損失伴隨著降解程度的大幅增加。據此，看出明顯需要包含以下藥劑的穩(wěn)定的藥物組合物，所述藥劑發(fā)生堿催化降解及酸催化降解。具有下列結構的PPARα/γ雙重拮抗劑姆瑞格利泰(muraglitazar)也公開于美國專利No.6,414,002中。
發(fā)明內容根據本發(fā)明，提供一種包衣片劑，其可包括發(fā)生堿催化降解和/或酸催化降解的藥劑，但是該藥劑在30℃及60％相對濕度的正常儲存條件下異常穩(wěn)定。本發(fā)明的包衣片劑包括片劑核及包衣在片劑核上的至少一個包衣層，該包衣層是由藥劑及至少一種包衣聚合物形成。該藥劑優(yōu)選是美國專利No.6,414,002涵蓋或公開的化合物，包括以下PPARα/γ雙重拮抗劑(也稱為化合物A或貝利格利泰)及以下PPARα/γ雙重拮抗劑(也稱為化合物B或姆瑞格利泰)。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的包衣片劑包括a)片劑核，其由一種或多種膨脹劑或填充劑、任選的一種或多種粘結劑、任選的一種或多種崩解劑及任選的一種或多種壓片潤滑劑(tabletinglubricant)及任選的一種或多種藥劑形成，及b)至少一個包衣層，其包括一種或多種藥劑及包衣聚合物，所述包衣聚合物優(yōu)選是羥丙基甲基纖維素類聚合物，該包衣層優(yōu)選通過噴霧涂布在片劑核上而施加至片劑核上。該片劑核可以不含藥劑或可包含可以與包衣層中的藥劑組合使用的任何藥劑。在包衣層中的藥劑也可以在片劑核中使用，但是這不是優(yōu)選的。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方式中，第二包衣層包衣在最初的包衣層(含有藥劑)上且用作保護層。除了不含藥劑以外，第二包衣層的組成優(yōu)選類似于最初的包衣層。但是，第二包衣層也可以由其它包衣聚合物形成。該包衣層優(yōu)選經由噴霧涂布技術施加。已經發(fā)現，與使用常規(guī)干式?；驖袷搅；夹g生產的常規(guī)片劑相比，本發(fā)明的包衣片劑有優(yōu)異的化學穩(wěn)定性。與使用常規(guī)片劑制造方法有五至六個單元操作比較，噴霧包衣方法只涉及一個與藥劑有關的單元操作。當藥劑需要特殊處理時這一點特別重要，且因此全部單元操作必須在密封區(qū)域(containmentarea)中進行。而且，較少的單元操作將減少周期時間。當使用需要特殊處理的藥劑時，即使是在使用常規(guī)方法生產含此藥劑的片劑時，必須包衣此片劑以保護醫(yī)護人員避免接觸此藥劑。還必須包衣此片劑，以防止光解降解(photolyticdegradation)或者防止藥劑在濕氣存在時發(fā)生水解。通過使用其它藥劑片劑作為片劑核(而不是安慰劑片劑核(tabletplacebocore))并將含有所述藥劑與包衣聚合物的噴霧包衣層施加至所述的其它藥劑片劑，噴霧包衣方法也將有利于制備所述藥劑與另一種藥劑的組合物。本發(fā)明的包衣片劑可以使用盤式包衣機或流體床包衣機。此外，根據本發(fā)明，提供一種用于制備本發(fā)明的包衣片劑的方法，該方法包括以下步驟提供片劑核并使用至少一種包衣層組合物包衣此片劑核，并干燥此包衣的片劑而形成本發(fā)明的包衣片劑。該包衣層組合物包括藥劑及至少一種包衣聚合物及包衣溶劑。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，該包衣層組合物是以包衣聚合物的懸浮液的形式施加的。第二包衣層是以懸浮液施加在干燥的第一包衣層上面，第二包衣層不需要含藥劑(雖然如果需要時也可以)，且可以由第一包衣層的其他成份形成。在制備本發(fā)明的包衣片劑時，制備藥劑及包衣聚合物在水中的包衣懸浮液?？梢允褂玫钠渌氯軇┌ㄒ掖?、甲醇及異丙醇，優(yōu)選水。片劑核(其優(yōu)選不含藥劑，藥劑存在于包衣層中)是用藥劑與包衣聚合物的上述懸浮液包衣。將如此包衣的片劑干燥，以制備本發(fā)明的包衣片劑。當本發(fā)明的包衣片劑包括一個外部保護層時，如同制備最初的包衣懸浮液的情況一樣，制備包衣懸浮液，但是不使用藥劑。然后如同針對最初包衣的描述，將包衣懸浮液涂布在先前包衣的片劑上，在其上形成保護性包衣層。本發(fā)明的包衣片劑可以治療哺乳動物例如人、狗及貓的第II型糖尿病及血脂障礙。具體實施例方式在本發(fā)明的包衣片劑使用的片劑核包括常規(guī)的藥物賦形劑，從而形成藥學上可接受的固體片劑核，還包括任選的藥劑，該片劑核的形式可以是片、珠、小珠(beadlet)或丸粒，上述所有形式總稱為片劑核。本發(fā)明的包衣片劑包含藥劑，優(yōu)選美國專利No.6,414,002公開的PPARα/γ雙重拮抗劑，例如化合物A及化合物B，其量是最終片劑的約0.1％至約70％重量，優(yōu)選約0.25％至約25％重量，或約0.1至約200毫克，優(yōu)選約0.1至約50毫克，更優(yōu)選約0.1至約25毫克。在本發(fā)明的包衣片劑使用的片劑核優(yōu)選含有a)至少一種膨脹劑或填充劑；b)優(yōu)選但任選地，至少一種粘結劑；c)優(yōu)選但任選地，至少一種崩解劑；d)優(yōu)選但任選地，至少一種潤滑劑；及e)任選地，至少一種藥劑；其中a)膨脹劑或填充劑的存在量為約1至約95％重量，優(yōu)選為約10至約85％重量；b)粘結劑的任選存在量為約0至約20％重量，優(yōu)選為約1至約10％重量；c)崩解劑的任選存在量為約0至約20％重量，優(yōu)選為約0.25至約15％重量；d)潤滑劑的任選存在量為約0至約5％重量，優(yōu)選為約0.2至約2％重量；e)任選的藥劑以治療量存在，該量取決于藥劑的性質和/或如內科醫(yī)生案頭參考資料(Physician’sDeskReference)所公開的。較宜膨脹劑是微晶纖維素和/或乳糖單水合物；崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)；且潤滑劑是硬脂酸鎂。存在于本發(fā)明的包衣片劑中的片劑核可以經由多種方法及賦形劑的添加順序制備。這些組合物的用途不限于特定劑型或生產方法。片劑核可以經由濕法?；?、干法?；?、直接共混或任何其它藥學上可接受的方法生產。根據本發(fā)明，提供一種用于制備用在本發(fā)明的包衣片劑中的片劑核的優(yōu)選方法，其包括以下步驟共混一種或多種賦形劑例如膨脹劑、崩解劑及潤滑劑，并將共混物壓制成片劑。優(yōu)選將潤滑劑添加至共混物中從而便于片劑壓制。膨脹劑或填充劑在本發(fā)明片劑組合物中的存在量是組合物的約1至約95％重量，優(yōu)選約10至約85％重量。合適在本發(fā)明包衣片劑中使用的膨脹劑或填充劑的實例包括但不限于纖維素衍生物例如微晶纖維素或木纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、預膠凝淀粉、葡萄糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、無機鹽類例如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/葡聚糖結合劑、麥芽糊精、可壓縮的糖類及其它已知的膨脹劑或填充劑，和/或上述兩種或多種的混合物，優(yōu)選微晶纖維素。粘結劑任選以組合物的約0至約20％重量的量存在于本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選以約1至約10％重量的量存在。合適在本發(fā)明藥物組合物中使用的粘結劑的實例包括但不限于羥丙基纖維素、玉米淀粉、預膠凝淀粉、改性玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(分子量為約5,000至約1,000,000，優(yōu)選約40,000)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖、阿拉伯膠、乙基纖維素、醋酸纖維素、以及蠟粘結劑(waxbinder)，例如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶狀蠟，以及其它常規(guī)的粘結劑，和/或上述兩種或多種的混合物，優(yōu)選羥丙基纖維素。崩解劑任選以組合物的約0至約20％重量的量存在于本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選以約0.25至約15％重量的量存在。合適在本藥物組合物中使用的崩解劑的實例包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉、馬鈴薯淀粉、預膠凝淀粉、玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉，微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、或其它已知的崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。潤滑劑最佳以約0.1至約5％重量的量存在于本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選以約0.2至約2％重量的量存在。合適在本發(fā)明藥物組合物中使用的壓片潤滑劑的實例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酰醇富馬酸鈉或氫化的植物油及脂肪，或其它已知的壓片潤滑劑，和/或上述兩種或多種的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂?？梢匀缟纤鲋苽浒聦咏M合物(也稱為第一包衣層)，其包含藥劑、包衣層聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸(酯)類聚合物或羥丙基纖維素，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇。包衣層也可包含增塑劑例如乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或聚乙二醇，優(yōu)選乙酸甘油酯；及抗粘結劑或助流劑例如滑石或遮光劑例如二氧化鈦、熱解硅石或硬脂酸鎂，優(yōu)選二氧化鈦。第二包衣層的組成可以類似于第一包衣層，但是其優(yōu)選不含藥劑，且至少第一包衣層中不存在藥劑。第一包衣層由以下組分形成占該包衣層的約10至約95％，較宜約30至約88％重量的包衣聚合物，占該包衣層的約5至約90％，較宜約14至約70％重量的藥劑，占該包衣層的約5至約30％，較宜約8至約9％重量的任選的增塑劑，占該包衣層的約20至約40％，較宜約30至約35％重量的遮光劑，以及占該包衣層的0.1至3％，較宜0.5至2％的任選的著色劑，例如紅色氧化鐵、黃色氧化鐵，或紅色氧化鐵及黃色氧化鐵的組合。根據本發(fā)明的較佳包衣的片劑組合物如下所示。下列實施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。實施例實施例1如下制備其上包衣有PPARα/γ雙重拮抗劑化合物A(貝利格利泰)的0.5毫克、1毫克、2毫克、4毫克、8毫克及10毫克包衣的片劑。如下制備具有以下組成的用于薄膜包衣的片劑核。表1用于薄膜包衣的片劑核的組成在合適的攪拌器中共混乳糖單水合物、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，然后使用Turbula或合適的攪拌器通過共混硬脂酸鎂而潤滑。使用常規(guī)的片劑壓制法，將潤滑后的共混物壓制成200毫克或合適重量的片劑核。表20.5、1、2、4、8及10毫克的PPARα/γ雙重拮抗劑薄膜包衣片劑的薄膜包衣懸浮液的組成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工藝期間除去。根據下文制備具有表2所列的組成的用于第一薄膜包衣層的懸浮液。使用機械攪拌器，將PPARα/γ雙重拮抗劑與Opadry_橙(其為羥丙基甲基纖維素)及水混合。使所得的混合物通過均質器，以降低藥劑顆粒大小并形成含藥劑的均勻懸浮液?；蛘呤牵搼腋∫阂部芍苽淙缦?。將PPARα/γ雙重拮抗劑添加至水中并使其通過均質器，以降低藥劑顆粒大小。然后使用機械攪拌器或均質器與Opadry橙混合。使用上述懸浮液將第一薄膜包衣層施加至片劑核上，直到得到表2所示的第一薄膜包衣層的目標增重。第一薄膜包衣層干燥后，將具有表2所列組成的第二薄膜包衣層組合物的懸浮液施加至薄膜包衣層的片劑上，直到額外得到約5毫克/片劑的增重。通過將片劑(1毫克效力)包裝在具有棉花卷(cottoncoil)、干燥劑、熱誘發(fā)封條(heatinductionseal)的HDPE瓶中并在以下各種存儲條件下存儲該瓶子六個月，評估薄膜包衣片劑的穩(wěn)定性所述條件即在5℃；在30℃/60％相對濕度(RH)；在40℃/75％RH及在40℃/75％RH開口。片劑也暴露在40℃/75％RH的開口皮氏培養(yǎng)皿中。發(fā)現與使用常規(guī)濕法?；a的具有相似組成的片劑相比，本發(fā)明的包衣片劑有優(yōu)異的穩(wěn)定性，所述的常規(guī)方法生產的片劑中含有與本發(fā)明具有相似組成的包衣藥劑，但是其包衣層中不含所述藥劑。對于1毫克片劑的結果列在下列表中。表3本發(fā)明1毫克效力噴霧包衣片劑及1毫克潮濕顆粒片劑的六個月穩(wěn)定性數據理論上，在聚合物包衣層中，高的藥劑/賦形劑比率導致本發(fā)明包衣片劑(在10毫克包衣聚合物中含有1毫克藥劑)的穩(wěn)定性優(yōu)于常規(guī)的片劑(在200毫克片劑中含有1毫克藥劑)。貝利格利泰片劑的批次參數及結果是列在下表中。表4貝利格利泰膜包衣片劑的包衣參數及批次結果實例2如下制備其上包衣有PPARα/γ雙重拮抗劑化合物B(姆瑞格利泰)的1毫克及8毫克膜包衣片劑。如下制備具有下列組成的用于薄膜包衣的片劑核。表5用于薄膜包衣的片劑核的組成在合適的攪拌器中共混乳糖單水合物、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，然后使用Turbula或合適的攪拌器通過共混硬脂酸鎂而潤滑。使用常規(guī)的片劑壓制法，將潤滑后的共混物壓制成200毫克或合適重量的片劑核。表61及8毫克的PPARα/γ雙重拮抗劑(姆瑞格利泰)薄膜包衣片劑的薄膜包衣懸浮液組成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工藝期間除去。如下制備具有表5所示組成的用于第一薄膜包衣層的懸浮液。使用機械混合機將PPARα/γ雙重拮抗劑與Opadry_橙(也就是羥丙基甲基纖維素)及水混合。使所得的混合物通過均質器，以降低藥劑顆粒大小并形成含藥劑的均勻懸浮液?；蛘呤?，該懸浮液也可制備如下。將PPARα/γ雙重拮抗劑加入水中并使其通過均質器而降低藥劑顆粒大小。使用機械混合機或均質器混入Opadry橙。使用上述懸浮液將第一薄膜包衣層施加至片劑核上，直到得到表6所示的第一薄膜包衣層的目標增重。第一薄膜包衣層干燥后，將具有表5所列組成的第二薄膜包衣層組合物的懸浮液施加至薄膜包衣層的片劑上，直到額外得到約5毫克/片劑的增重。1及8毫克片劑的批次參數及結果列于下表。表7包衣參數及批次結果權利要求1.一種包衣片劑，其包括片劑核及包衣在其上的至少一個包衣層，該包衣層包含藥劑及至少一種包衣聚合物組合物。2.權利要求1的包衣片劑，其中使該藥劑發(fā)生堿催化降解和/或酸催化降解。3.權利要求1的包衣片劑，其中該藥劑是PPARα/γ雙重拮抗劑。4.權利要求3的包衣片劑，其中該藥劑是具有下列結構的貝利格利泰5.權利要求3的包衣片劑，其中該藥劑是具有下列結構的姆瑞格利泰6.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣層是噴霧干燥的包衣層。7.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣層是由包含羥丙基甲基纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸(酯)類聚合物或羥丙基纖維素的包衣聚合物組合物形成。8.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣層是由包含羥丙基甲基纖維素類聚合物的包衣聚合物組合物形成。9.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣層包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦及乙酸甘油酯。10.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣層包含約14至約67重量％的藥劑以及約30至約88重量％的包衣聚合物。11.權利要求1的包衣片劑，其中該包衣聚合物組合物是至少約5毫克，配合以200毫克的片劑核，且該藥劑為片劑核重量的至少約0.1％或0.2毫克。12.權利要求1的包衣片劑，其還包括布置在該包衣層上的第二包衣層。13.權利要求12的包衣片劑，其中該第二包衣層包含羥丙基甲基纖維素類聚合物或聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸(酯)類聚合物或羥丙基纖維素。14.權利要求13的包衣片劑，其中該第二包衣層包含羥丙基甲基纖維素類聚合物。15.權利要求12的包衣片劑，其中該包衣層及第二包衣層分別表示基本上相同的羥丙基甲基纖維素類聚合物。16.權利要求1的包衣片劑，其包含約0.1至約70重量％的藥劑，以最終的片劑重量為基準。17.權利要求15的包衣片劑，其中該藥劑是具有下列結構的貝利格利泰18.權利要求15的包衣片劑，其中該藥劑是具有下列結構的姆瑞格利泰19.權利要求1的包衣片劑，其中該藥劑的存在量是約0.1至約25毫克，且包衣聚合物的存在量是約1至約50毫克，且任選包括布置在該包衣層上的第二包衣層，該第二包衣層的存在量是約1至約50毫克。20.權利要求1的包衣片劑，其中該片劑核包含一種或多種填充劑、任選的一種或多種粘結劑、一種或多種崩解劑，以及一種或多種壓片潤滑劑。21.權利要求17的包衣片劑，其中該片劑核包含微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。22.權利要求1的包衣片劑，其具有下列組成其中該藥劑具有下列結構23.權利要求22的包衣片劑，其中對于10毫克的效力而言，包衣層包含10毫克藥劑及5毫克聚合物類包衣材料，且對于1毫克的效力而言，包衣層包含1毫克藥劑及6毫克聚合物類包衣材料。24.一種包衣片劑，其包含a)片劑核，其包含一種或多種賦形劑及任選的一種或多種活性成份及任選的一種或多種藥劑；b)包衣在片劑核上的至少一個包衣層，該層包含至少一種藥劑及至少一種包衣聚合物組合物；及c)任選的布置在包衣層b)上的第二包衣層，該第二包衣層包含包衣聚合物組合物。25.權利要求1的包衣片劑，其具有下列組成片劑核在合適的攪拌器中共混乳糖單水合物、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，然后使用Turbula或合適的攪拌器通過共混硬脂酸鎂而潤滑，使用常規(guī)的片劑壓制法，將潤滑后的共混物壓制成200毫克或合適重量的片劑核。0.5、1、2、4、8及10毫克的貝利格利泰薄膜包衣片劑的薄膜包衣層的組成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工藝期間除去。26.權利要求1的包衣片劑，其具有下列組成片劑核1及8毫克的姆瑞格利泰薄膜包衣片劑的薄膜包衣層的組成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工藝期間除去。27.一種制備包含片劑核且在其上包衣有至少一個包衣層的包衣片劑的方法，該包衣層包含藥劑及至少一種包衣聚合物，該方法包括將包衣層施加至一或多個片劑核上，并干燥包衣的片劑。28.權利要求27的方法，其中該包衣層是以包衣聚合物的懸浮液的形式施加。29.權利要求27的方法，其包括以下步驟在包衣層上施加第二包衣層，并干燥如此包衣的片劑核。全文摘要本發(fā)明提供一種包衣片劑組合物，其包含例如PPAR/雙重拮抗劑貝利格利泰或姆瑞格利泰的藥劑。此包衣片劑包括含有一種或多種填充劑、一種或多種粘結劑、一種或多種崩解劑及其它常規(guī)賦形劑的片劑核，及在片劑核上的包衣層，該包衣層可包括一層或多層，其中至少一層是由藥劑及一種或多種包衣聚合物形成，所述包衣聚合物優(yōu)選羥丙基甲基纖維素類聚合物。本發(fā)明也提供經由噴霧－干燥涂布技術形成包衣片劑的方法。文檔編號A61K9/28GK1946376SQ200580012622公開日2007年4月11日申請日期2005年3月22日優(yōu)先權日2004年3月25日發(fā)明者迪維亞肯特·S·德塞,李丹平申請人:布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司