專利名稱：孕酮受體調節(jié)劑的純化的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及孕酮受體調節(jié)劑的生產。
可以通過使用有機溶劑重結晶來實現所述孕酮受體(PR)調節(jié)劑的純化。然而，由于許多PR調節(jié)劑在有機溶劑中具有差的加溶性，因此重結晶需要大量的所述有機溶劑來溶解所述PR調節(jié)劑，因此使得所述純化過程更不經濟。
在本領域所需要的即是用于純化孕酮受體調節(jié)劑的替代方法。
發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供一種用于純化吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亞基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亞基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亞基氨腈化合物或它們的衍生物的方法。
在一個進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于純化吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亞基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亞基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亞基氨腈化合物或它們的衍生物的方法。
在又一個進一步的方面，這些化合物是孕酮受體調節(jié)劑。
在另一個方面，本發(fā)明提供一種用于純化式I化合物的方法 在對它們的優(yōu)選實施方案的以下詳細說明中進一步描述了本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于純化孕酮受體調節(jié)劑的方法，所述孕酮受體調節(jié)劑包括激動劑和拮抗劑以及它們的中間體。在一個實施方案中，所述的根據本發(fā)明制備的孕酮受體調節(jié)劑含有酸性氫原子。在一個進一步的實施方案中，所述的根據本發(fā)明制備的孕酮受體調節(jié)劑含有酸性N-H基團。在更進一步的實施方案中，所述化合物是吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亞基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亞基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亞基氨腈化合物或它們的衍生物，或者吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亞基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亞基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亞基氨腈化合物或它們的衍生物。
本發(fā)明人已經發(fā)現通過以堿處理式I化合物的粗形式從而形成堿式鹽，可以將該堿式鹽轉變?yōu)橥换衔锏募兓问?。參見，方?，其中A、B、T、Q和R1被定義如下方案1 I.定義在此所用的術語“烷基”是指具有1至大約10個碳原子，或者1至大約6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基。在此所用的術語“烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵并且含有大約2個至大約10個碳原子的直鏈和支鏈烴基。在一個實施方案中，術語烯基是指具有1或2個碳-碳雙鍵并且具有2至大約6個碳原子的烴基。在此所用的術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵并且具有2至大約8個碳原子的直鏈和支鏈烴基。在一個實施方案中，術語炔基是指具有1或2個碳-碳三鍵并且具有2至大約6個碳原子的烴基。
在此所用的術語“環(huán)烷基”是指烷基，如前所述，它是環(huán)狀結構的并且具有大約3至大約10個碳原子，大約4至大約8個碳原子，或者大約5至大約8個碳原子。
術語“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”以及“取代的環(huán)烷基”是指烷基、烯基、炔基以及環(huán)烷基基團，分別地，具有一個或多個相同的或不同的取代基，包括，但不限于，鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，這些基團可被任選取代。這些取代基可以被連接至烷基、烯基或炔基基團的任何碳上，只要該連接構成一種穩(wěn)定的化學部分。
在此被使用的術語“芳基”作為基團或基團的一部分是指一種芳香族體系，其可以包括單個環(huán)或多個稠合或連接在一起的芳香環(huán)，其中所述稠合的或連接的環(huán)的至少一部分形成所述共軛的芳香族體系，例如，具有6至14個碳原子的芳香族體系。所述芳基可以包括，但不限于，苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
術語“取代的芳基”是指被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，這些基團可以任選地被取代。在一個實施方案中，取代的芳基被1至大約4個取代基取代。
在此所用的術語“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的4-至10-元單環(huán)的或多環(huán)的雜環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。所述雜環(huán)具有碳原子以及一或多個包括氮、氧和硫原子的雜原子。在一個實施方案中，所述雜環(huán)在所述環(huán)的骨架中具有1至大約4個雜原子。當所述雜環(huán)在所述環(huán)的骨架中含有氮或硫原子時，所述氮或硫原子可以被氧化。術語“雜環(huán)”還指多環(huán)的環(huán)，其中雜環(huán)與芳香環(huán)稠合，例如，與6至14個碳原子的芳香環(huán)稠合。可以通過雜原子或碳原子將所述雜環(huán)連接至所述芳香環(huán)，只要所得到的雜環(huán)結構在化學上是穩(wěn)定的。
許多雜環(huán)基團在本領域中是已知的并且包括，但不限于，含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含有混合雜原子的環(huán)、含有稠合雜原子的環(huán)以及它們的組合。含氧環(huán)包括，但不限于，呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基以及二氧雜環(huán)己烯基環(huán)。含氮環(huán)包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜基、三嗪基、吡咯烷基以及氮雜?；h(huán)。含硫環(huán)包括，但不限于，噻吩基和二硫雜環(huán)戊二烯基環(huán)。含有混合雜原子的環(huán)包括，但不限于，噻基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、噻基、嗪基、噻嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基和二氮雜?；h(huán)。含有稠合雜原子的環(huán)包括，但不限于，苯并呋喃基、硫茚(thionapthene)、吲哚基、吲唑基(benazazolyl)、二氫嘌呤、吡喃并吡咯基、異吲哚基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并唑基、氨茴基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、1，5-二氮雜萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、咕噸基、吖啶基和嘌呤基環(huán)。
在此所用的術語“取代的雜環(huán)”是指具有一個或多個相同或不同取代基的雜環(huán)基團，所述取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，這些基團可以任選地被取代。在一個實施方案中，取代的雜環(huán)基被1至大約4個取代基取代。
在此所用的術語“烷氧基”是指O(烷基)基團，其中所述連結點是經由該氧原子的并且所述烷基是任選被取代的。
在此所用的術語“芳氧基”是指O(芳基)基團，其中所述連結點是經由該氧原子的并且所述芳基是任選被取代的。
術語“烷基氧基”包括羥烷基并且在此所用的是指所述烷基OH基團，其中所述連結點是經由所述烷基的。
在此所用的術語“芳硫基”是指S(芳基)基團，其中所述連結點是經由該硫原子的并且所述芳基是任選被取代的。
在此所用的術語“烷基羰基”是指CO(烷基)基團，其中所述連結點是經由該羰基部分的碳原子的并且所述烷基是任選被取代的。
在此所用的術語“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基團，其中所述連結點是經由該羧基部分的碳原子的并且所述烷基是任選被取代的。
術語“氨基烷基”包括“烷基氨基”并且在此所用的是指仲和叔胺，其中所述連結點是經由所述氮原子的并且所述是任選被取代的。
所述烷基可以是相同的或不同的。
在此所用的術語“硫代烷氧基”或“硫代烷基”是指S(烷基)基團，其中所述連結點是經由該硫原子的并且所述烷基是任選被取代的。
在此所用的術語“鹵素”是指Cl、Br、F或I基團。
在此所用的術語“酯”是指C(O)O，其中所述連結點是經由該C原子和O原子的。所述酯基的一個或兩個氧原子可以被硫原子代替，從而形成“硫酯”，即，C(O)S或C(S)S基團。
在本發(fā)明中有用的“堿”是具有大于16的pKa的化合物，其能夠抽去一個與分子結合的酸性氫原子。
在本發(fā)明中有用的“酸”是具有小于16的pKa的化合物。根據本發(fā)明可以使用許多種酸并且包括水、無機酸和有機酸，例如鹽酸、乙酸和含有鹽酸或乙酸的溶液，以及其它的。在一個實施方案中，所述酸是含水的鹽酸或含水的乙酸。
在此所用的術語“純化的”或“純的”是指含有小于大約10％雜質的化合物。在一個實施方案中，術語“純化的”或“純的”是指含有小于大約5％雜質、小于大約2％雜質或小于大約1％雜質的化合物。術語“純化的”或“純的”還可以指含有大約0％雜質的化合物。
在此所用的術語“粗的”是指含有大于大約10％雜質的化合物。在一個實施方案中，術語“粗的”是指含有大于大約5％雜質，大于大約2％雜質或大于大于1％雜質的化合物。那些可以存在于粗樣品中的雜質可以包括未使用的起始原料或在所述形成粗化合物的反應過程期間形成的不希望的副產物。在一個實施方案中，這樣的雜質作為固體存在。所述雜質還可以包括存在或截留在所述粗化合物中的溶劑。
術語“干燥(dry)”或“干燥(drying)”是指一種過程，通過該過程從樣品中除去被截留的溶劑，包括有機溶劑、純化溶劑、加溶性溶劑或水，或者揮發(fā)性固體。
在此所用的術語“吸電子基團”描述一種從與其相連的化學基團中吸取電子的化學取代基。吸電子基團的例子包括，但不限于，CN、SO3H、CO2H、CO2R、CHO、COR、NO2、NR3+、CF3或CCl3。在一個實施方案中，所述吸電子基團是CN。
II.本發(fā)明的方法因此本發(fā)明提供用于純化吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亞基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亞基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亞基氨腈化合物或它們的衍生物的方法。在一個進一步的實施方案中，根據本發(fā)明制備吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亞基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亞基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮、苯并噻嗪-2-亞基氨腈化合物或它們的衍生物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于純化式I化合物的方法。
其中，A和B獨立地選自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8環(huán)烷基、取代的C3至C8環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、CORA或NRBCORA?？蛇x擇地，A和B相連形成環(huán)，該環(huán)包括(i)基于碳的3至8元飽和螺環(huán)；(ii)在其骨架中含有一或多個碳-碳雙鍵的基于碳的3至8元螺環(huán)；或者(iii)在其骨架中含有一至三個選自O、S和N的雜原子的3至8元雜環(huán)。所述環(huán)任選地被1至4個獨立地選自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)或者N(C1至C6烷基)2的基團取代。在一個實施方案中，A和B是C1至C6烷基或者被稠合形成基于碳的飽和螺環(huán)。RA選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基或者取代的C1至C3氨基烷基。RB選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基。T選自O、S或者不存在以及Q選自O、S或NR3。R3可以是吸電子基團。在一個實施方案中，R3選自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4以及R4選自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基或取代的芳基。在另一個實施方案中，R3是CN。
R1位于所述環(huán)上的任何位置。在一個實施方案中，R1是鹵素。在另一個實施方案中，所述鹵素是溴。在又一個實施方案中，R1選自含有所述取代基X、Y和Z的取代苯環(huán)，如下所示 其中，X選自H、鹵素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3個雜原子的5或6元雜環(huán)、SO2NH2、CORC、OCORC或NRDCORC；RC選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RD選自H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；以及Y和Z獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基。
在另一個實施方案中，R1是五或六元雜環(huán)，其包含1、2或3個雜原子或者含有包括O、S、SO、SO2或NR2的雜原子以及含有一或兩個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE或NRFCORE的取代基的基團；RE選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；以及RF選自H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2不存在或選自H、O或C1至C4烷基。在一個實施方案中，R1是吡咯環(huán)或者具有氰基取代基的吡咯環(huán)。
在另一個實施方案中，根據本發(fā)明純化了以下化合物，其中A、B和R1如上所定義。
在一個進一步的實施方案中，根據本發(fā)明純化了以下化合物。
在一個實施方案中，根據本發(fā)明的方法純化了根據在美國專利號6,509,334；6,566,358；6,391,907；6,608,068；6,466,648；6,521,657；6,583,145；6,436,929；6,407,101；6,562,857；5,171,851；和5,874,430中描述的方法制備的化合物以及Singh(J.Med.Chem.，37248-254(1994))。
在存在純化溶劑的情況下用堿處理本發(fā)明的化合物從而形成堿式鹽。本領域熟練技術人員將能夠容易地根據其堿性以及被純化的化合物來選擇合適的堿。根據本發(fā)明可以使用許多堿并且這些堿包括氫氧化物、醇鹽、胺、脒、酮以及氨基酸例如精氨酸、賴氨酸以及甜菜堿，以及其它的。氫氧化物可以包括，但不限于，氫氧化2-羥基-N，N，N-三甲基乙銨(膽堿氫氧化物)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋅、氫氧化鈣以及氫氧化鎂。醇鹽可以包括，但不限于，鉀、鈉和鋰的醇鹽例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉以及叔戊醇鉀。胺可以包括二甲胺、二乙胺、哌啶、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、嗎啉以及三(羥甲基)氨基甲烷，以及其它的。在一個實施方案中，所述胺是二乙胺。脒可以包括四甲基胍、二氮雜雙環(huán)十一碳烯或二氮雜雙環(huán)壬烯，以及其它的。酮可以包括低級酮，例如，2至7個碳原子的，例如丙酮以及甲基乙基酮。
本發(fā)明人已經發(fā)現當與所述粗的母體化合物相結合時，二乙胺形成如圖2所示的復合物。
一般地，使用1∶1至3∶1的摩爾比或更大的堿對所述粗形式的本發(fā)明的化合物。在此要求，所述摩爾比是至少大約1.5∶1，至少大約2∶1或者至少大約3∶1。所述堿還可以用作用于所述純化的溶劑。本領域熟練技術人員將能夠容易地確定形成所述堿式鹽的所要求的堿量。
可以使用幾種純化溶劑來形成所述堿式鹽并且該純化溶劑包括醇，包括低級醇例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)以及異丙醇(iPrOH)，醚例如四氫呋喃(THF)和1，2-乙二醇二甲醚(DME)、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基嘧啶酮或者它們的組合，以及其它的。在一個實施方案中，所述純化溶劑是醇，包括低級醇，例如1至6個碳原子的，例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和異丙醇(iPrOH)、醚例如四氫呋喃(THF)、1，2-乙二醇二甲醚(DME)或者它們的組合。水，單獨或與水溶性溶劑例如醇、丙酮或THF相結合；以及氫氧化合物鹽例如氫氧化鈉水溶液，也可以被用作所述溶劑。如上所述，所述溶劑還可以是用于形成所述堿式鹽的堿并且包括二乙胺、脒堿以及二甲胺，任選地在壓力下。在一個進一步的實施方案中，純化溶劑選自MeOH、THF以及它們的組合。然而，本領域熟練技術人員將能夠容易地根據所述的將要被純化的化合物來選擇合適的純化溶劑或者含有純化溶劑的混合物。
方案2 所使用的溶劑的量取決于所述反應的規(guī)模，即，所使用的試劑的量。本領域熟練技術人員將能夠容易地確定用于純化所述吲哚酮、吲哚-硫酮、吲哚-亞基氨腈、苯并嗪酮、苯并嗪-硫酮、苯并嗪-亞基氨腈、苯并噻嗪酮、苯并噻嗪-硫酮、苯并噻嗪-亞基氨腈化合物或者它們的衍生物所需要的溶劑量。
根據本發(fā)明所制備的堿式鹽可以是在所述純化溶劑中可溶的?？梢猿ト魏喂腆w，包括在向所述可溶的堿式鹽轉化之后仍然存在于所述純化溶劑中的不需要的原料。例如，固態(tài)殘余的重金屬例如鈀、固體無機化合物以及固體有機化合物可以作為雜質存在并且可以被除去。
可選擇地，本發(fā)明的堿式鹽可以是在所述純化溶劑中不溶解的。如果是不溶解的，所述濾液則缺乏所述堿式鹽，但是含有任何雜質，然后能夠被除去并且使用本領域熟練技術人員已知的方法收集堿式鹽以及此后用于進一步的反應中或者用于其他目的。例如，比所述中性的純化的化合物具有更有利的物理特性的堿式鹽可以被用作用于給藥給病人的藥物實體。
在一個實施方案中，可以通過過濾分離存在于溶液中的固體材料，包括本發(fā)明的不溶解的堿式鹽或者不溶性雜質。然而，本領域熟練技術人員將能夠容易地利用其他方法分離所述固體材料并且包括，但不限于，離心。
本發(fā)明還提供用于將所述堿式鹽轉變?yōu)樗黾兓衔铩Ｓ糜趯⑺鰤A式鹽轉變?yōu)樗黾兓衔锏姆椒òㄒ运?、酸或者通過加熱處理所述堿式鹽。在一個實施方案中，通過加熱其在所述純化溶劑例如二乙胺和水中的溶液而將所述二乙胺堿式鹽轉變?yōu)樗黾兓衔铩?br> 為了將在所述純化溶劑中可溶的的堿式鹽轉化為所述純化化合物，可以用水或中和所述堿式鹽的酸處理含有所述可溶堿式鹽的純化溶劑以及導致其在所述純化溶劑中沉淀。
如果由于其在所述純化溶劑中的不溶性使得所述堿式鹽被以固態(tài)從所述純化溶劑中分離，那么可以將所述堿式鹽溶于加溶性溶劑中以及因而使用水、酸或加熱從所述加溶性溶劑中沉淀。各種加溶性溶劑可被用于溶解堿式鹽，該堿式鹽不溶于所述用于制備其的純化溶劑。在一個實施方案中，所述加溶性溶劑是極性溶劑并且包括，但不限于，丙酮、水、THF、二乙胺、如上所述的低級醇或者它們的組合。本領域熟練技術人員將能夠容易地選擇用于溶解根據本發(fā)明的堿式鹽的加溶性溶劑。
用于將所述堿式鹽轉變?yōu)樗黾兓衔锏臏囟缺仨氉銐虻蛷亩苊馑鰤A式鹽或純化化合物的分解以及本領域熟練技術人員能夠容易地確定之。在一個實施方案中，使用小于所述有機或加溶性溶劑的沸點的溫度。在另一個實施方案中，所用的溫度小于大約100℃。
一旦被轉變?yōu)樗黾兓衔?，可以使用本領域熟練技術人員已知的方法來分離所述沉淀的純化化合物并且包括過濾和離心，以及其它的。
然后可以使用本領域熟練技術人員已知的方法進一步純化所述純化化合物并且包括色譜法、蒸餾、干燥、重結晶或它們的組合。在一個實施方案中，可以通過使用本領域熟練技術人員已知的方法將所述純化化合物溶解在如前所述的加溶性溶劑中來重結晶所述純化化合物。在一個進一步的實施方案中，將所述純化化合物溶于最小量的如前所述的加溶性溶劑中，通過除去一些加溶性溶劑來濃縮所述溶液的體積，以及冷卻所述溶液的溫度從而促進所述兩次-純化的化合物的沉淀。本領域熟練技術人員將能夠容易地確定所需用于重結晶所述純化化合物的加溶性溶劑的量。然后可以使用如前所討論的方法分離所述兩次-純化的沉淀化合物。
在另一個實施方案中，可以在大氣壓力下或在真空下干燥所述純化化合物。本領域熟練技術人員將能夠容易地選擇合適的真空度來干燥所述純化化合物。在干燥期間還可以將更高的溫度施用于所述純化化合物從而除去截留的純化溶劑或加溶性溶劑。本領域熟練技術人員能夠容易地選擇這樣的溫度。
在一個實施方案中，本發(fā)明因此提供一種用于純化式I化合物的方法 其中，A和B獨立地選自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8環(huán)烷基、取代的C3至C8環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、CORA或NRBCORA。在另一個實施方案中，A和B相連形成環(huán)，該環(huán)包括(i)基于碳的3至8元飽和螺環(huán)；(ii)在其骨架中含有一或多個碳-碳雙鍵的基于碳的3至8元螺環(huán)；或者(iii)在其骨架中含有一至三個選自O、S和N的雜原子的3至8元雜環(huán)，其中環(huán)(i)、(ii)和(iii)任選地被1至4個選自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)以及N(C1至C6烷基)2的基團取代。RA選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基以及取代的C1至C3氨基烷基。RB是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。T是O、S或者不存在。Q是O、S或NR3。R3選自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4。R1是鹵素。R1可以是鹵素。R1還可以是含有所述取代基X、Y和Z的取代的苯環(huán)，如下所示 其中，X選自H、鹵素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3個雜原子的5或6元雜環(huán)、SO2NH2、CORC、OCORC和NRDCORC。RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。Y和Z獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基。在另一個實施方案中，R1是五或六元雜環(huán)，在其骨架中包含1、2或3個選自O、S、SO、SO2或NR2的雜原子以及含有一或兩個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE或NRFCORE的取代基。RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2是H、不存在、O或C1至C4烷基。所述方法包括用堿處理所述式I化合物從而形成堿式鹽；以及將所述堿式鹽轉變?yōu)槭絀的純化的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供一個用于純化式I化合物的方法
其中，A和B獨立地選自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8環(huán)烷基、取代的C3至C8環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、CORA和NRBCORA。在另一個實施方案中，A和B相連形成環(huán)，該環(huán)包括(i)基于碳的3至8元飽和螺環(huán)；(ii)在其骨架中含有一或多個碳-碳雙鍵的基于碳的3至8元螺環(huán)；或者(iii)在其骨架中含有一至三個選自O、S和N的雜原子的3至8元雜環(huán)，其中環(huán)(i)、(ii)和(iii)任選地被1至4個選自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)以及N(C1至C6烷基)2的基團取代。RA選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基以及取代的C1至C3氨基烷基。RB是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。T是O、S或者不存在。Q是O、S或NR3。R3選自C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4。在另一個實施方案中，R1是鹵素。在又一個實施方案中，R1是含有所述取代基X、Y和Z的取代苯環(huán)，如下所示 其中，X選自H、鹵素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3個雜原子的5或6元雜環(huán)、SO2NH2、CORC、OCORC和NRDCORC。RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。Y和Z獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基以及C1至C3硫代烷氧基。在另一個實施方案中，R1是五或六元雜環(huán)，在其骨架中具有1、2或3個選自O、S、SO、SO2和NR2的雜原子以及含有一或兩個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE以及NRFCORE的取代基。RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基。RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基。R2是H、不存在、O或C1至C4烷基。所述方法包括將所述式I的化合物與溶劑混合；向所述溶劑加入堿；以及使用選自酸、水的試劑或者加熱使得純化的式I化合物沉淀。
III.使用本發(fā)明的純化化合物的方法本發(fā)明的純化化合物可用作孕酮受體調節(jié)劑，包括拮抗劑和激動劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的純化化合物可以作為黃體酮的競爭性抑制劑與PR相結合以及因此在功能模型中作為激動劑，無論在體外或在體內。
因此，所述純化化合物作為口服避孕藥在雄性和雌性中都是有用的。所述純化化合物還在激素替代治療中是有用的，所述純化化合物進一步地在治療子宮內膜異位、黃體期缺陷、激素-依賴的腫瘤病、同步發(fā)情期以及良性乳房和前列腺疾病中是有用的。所述激素依賴的腫瘤病可以包括子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大、所述子宮內膜、卵巢、乳房、結腸、前列腺、垂體、子宮以及腦膜瘤的癌和腺癌。所述純化化合物還在治療多毛癥或粉刺中是有用的。
在一個實施方案中，本發(fā)明的純化化合物被單獨用作惟的治療劑。在另外的實施方案中，本發(fā)明的純化化合物被與其他試劑，例如雌激素、孕酮、雌甾酮或雄激素組合使用。
本發(fā)明的純化化合物包括以所畫結構的生物活性為特征的在此提供的結構的互變異構形式。進一步地，本發(fā)明的純化化合物可以衍生自藥學或生理學上可接受的酸、堿、堿金屬以及堿土金屬的藥學可接受鹽的形式被使用。
生理學上可接受的酸包括那些衍生自無機酸和有機酸的，許多無機酸在本領域是已知的并且包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸以及磷酸，以及其它的。類似地，各種有機酸在本領域是已知的并且包括，但不限于，乳酸、甲酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、酒石酸、丙二酸、蘋果酸(mallic acid)、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、泛醇酸(panthenoicacid)、苯磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、海草酸和半乳糖醛酸以及其它的。
生理學上可接受的堿包括那些衍生自無機堿和有機堿的。許多無機堿在本領域中是已知的并且包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉以及鋅的硫酸鹽或磷酸鹽化合物以及其它的。許多有機堿在本領域中是已知并且包括，但不限于，N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因以及其它的。
生理學上可接受的堿金屬鹽以及堿土金屬鹽可以包括，但不限于，以酯的形式存在的鈉、鉀鈣和鎂鹽以及氨基甲酸酯。還可以使用其他常規(guī)的“前藥”形式，當以這種形式被輸送時，其在體內轉變成所述活性部分。
這些鹽，以及本發(fā)明的其他純化化合物可以是以酯、氨基甲酸酯及其他常規(guī)的“前藥”形式的形式的，它們，當以這樣的形式給藥時，在體內轉變成所述活性部分。在目前的一個優(yōu)選實施方案中，所述前藥是酯。參見，例如，B.Testa和J.Caldwell“Prodrugs RevisitedThe“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，MedicinalResearch Reviews，16(3)233-241，John Wiley & Sons(1996)。
在此討論的純化化合物還包括“代謝物”，其是由細胞或病人處理本發(fā)明所述的化合物所形成的獨特產物。在一個實施方案中，所述代謝物在體內形成。
在一個實施方案中，本發(fā)明的純化化合物被配制為純的。在其他實施方案中，本發(fā)明的純化化合物被與用于給藥的藥學載體配制在一起，其比例是由所述化合物的加溶性和化學性質、選擇的給藥途徑以及標準藥物學實踐決定的。所述藥學載體可以是固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種物質，其還可以作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或者片劑-崩解劑；它還可以是形成膠囊的材料。以粉劑形式時，所述載體是細碎的固體，其是呈與所述細碎的活性成分的混合物形式。呈片劑形式時，所述活性成分被與具有必要壓制性質的載體以合適的比例混合并且壓制為所需的形狀和尺寸。所述粉劑和片劑可以含有至多99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟以及離子交換樹脂。
液體載體被用于制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑以及加壓組合物。所述活性成分可以被溶解或懸浮在藥學上可接受的液體載體例如水、有機溶劑、二者的混合物或者藥學上可接受的油或脂肪中。所述液體載體可以含有其他合適的藥學添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、調味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓-調節(jié)劑。用于口服以及非腸道給藥的液體載體的合適例子包括水(部分含有如上的添加劑，例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)以及它們的衍生物、卵磷脂、以及油(例如，精餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，所述載體還可以是油的酯例如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無菌液體載體在用于非腸道給藥的無菌液體形式組合物中是有用的。所述用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或者其他藥學上可接受的推進劑。
可以經由例如口服的、經皮的、透皮的、支氣管內的、鼻內的、靜脈內的、肌內的、皮下的、非經腸的、腹膜內的、鼻內的、陰道的、直腸的、舌下的、顱內的、硬膜外的、氣管內的途徑或者通過持續(xù)釋放來輸送本發(fā)明所述的純化化合物。在一個實施方案中，輸送是口服的或透皮的。
在另一個實施方案中，以片劑、膠囊劑、微膠囊劑、可分散性粉劑、粒劑、混懸液、糖漿劑、酏劑以及氣霧劑形式經口腔輸送所述組合物。在一個實施方案中，當所述組合物是經口腔輸送時，以片劑以及硬的或液體-填充的膠囊形式輸送。
在又一個實施方案中，以無菌可注射溶液、混懸液、分散體以及粉劑的形式經靜脈內地、肌內地、皮下地、非經腸的地以及腹膜內地輸送所述組合物，其在一定程度上是存在易于注射性能的液體。這樣的可注射組合物是無菌的、在制造及存儲條件下是穩(wěn)定的以及無微生物例如細菌和真菌污染的。
可注射的形式可以通過將所述組合物與液體結合來制備。所述液體可以選自水、丙三醇、乙醇、丙二醇以及聚乙二醇、油以及它們的混合物。在一個實施方案中，所述液體載體是水。在另一個實施方案中，所述油是植物油。任選地，所述液體載體大約含有助懸劑。在另一個實施方案中，所述液體載體是等滲介質以及含有大約0.05至大約5％助懸劑。
在一個進一步的實施方案中，以常規(guī)栓劑的形式經直腸地輸送所述組合物。
在另一個實施方案中，以常規(guī)栓劑、乳膏劑、凝膠、環(huán)形物、被涂敷了的子宮內避孕器(IUD)的形式經陰道地輸送所述組合物。
在又一個的實施方案中，以氣霧劑的形式經鼻內地或支氣管內地輸送所述組合物。
在一個進一步的實施方案中，通過使用透皮小塊透皮地或者通過持續(xù)釋放來輸送所述組合物，該透皮小塊含有所述組合物以及任選的對所述化合物惰性的、對皮膚無毒的以及允許將用于全身性吸收的純化化合物輸送入血流的載體。這樣的載體可以是乳膏、軟膏、糊、凝膠或者閉合的裝置。所述乳膏和軟膏可以是粘性液體或半固體乳液。糊可以包括分散在石油或親水石油中的吸附粉末。進一步地，可以使用各種閉合的裝置來將所述活性試劑釋放入血流并且閉合的裝置包括半透膜覆蓋的含有所述活性試劑的貯存器或者含有所述反應性試劑的基片。
在一個實施方案中，使用持續(xù)輸送裝置從而免去病人每天服藥的必要性。術語“持續(xù)輸送”在此被用于表示延遲活性試劑即本發(fā)明的組合物的釋放，直到放置入輸送環(huán)境中之后，接著在后來的時間持續(xù)釋放所述試劑。在本領域已知許多持續(xù)輸送裝置并且包括水凝膠(美國專利號5,266,325；4,959,217；5,292,515)；滲透泵(美國專利號4,295,987和5,273,752以及歐洲專利號314,206，以及其它的)；疏水性膜材料，例如甲基丙烯酸乙烯酯(EMA)和乙烯-乙酸乙烯基酯(EVA)；生物可吸收的聚合物體系(國際專利公布號WO 98/44964以及美國專利號5,756,127和5,854,388)；以及由例如聚酯、聚酐或乳酸/羥基乙酸共聚物組成的其他生物可吸收植入裝置(美國專利號5,817,343)。為了在這樣的持續(xù)輸送裝置中使用，可以如在此所描述的配制本發(fā)明的組合物。參見，美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123以及4,008,719。
所述劑量要求隨所使用的具體組合物、給藥的途徑、所存在癥狀的嚴重性以及所述被治療的個別受試者而變化?；谠跇藴仕幬飳W試驗過程中得到的結果，建議的物質的每日劑量將是大約0.1至大約500毫克/公斤，大約1至大約100毫克/公斤，大約2至大約80毫克/公斤，大約5至大約50毫克/公斤或者大約5至大約25毫克/公斤。通常將以小于所述純化化合物的最佳劑量的小劑量開始治療。此后增加所述劑量直到達到在這種情況下的最佳效果。
有利地，特別有效的PR調節(jié)劑(例如，式I的那些)在在此提供的劑量范圍的低端可以是有用的。然而可以調節(jié)所述給藥方案從而提供最佳的治療響應。例如，可以每天施用幾個間隔的劑量(例如，以一天2至4次間隔劑量的形式)或者按所治療位置的緊急性所表明的按比例地減少所述劑量?？蛇x地，可以輸送單一劑量。在一定的實施方案中，所述輸送可以基于每天、每周或每月。在一個實施方案中，輸送是基于每天的?；谒鲋芷谛暂斔停刻斓膭┝靠梢越档突蛏?。
可以由施藥的醫(yī)師基于經驗和被治療的單個受試者來決定用于口服的、非經腸的、經鼻的、支氣管內給藥的準確劑量。在一個實施方案中，所述藥物組合物是單位劑量形式的，例如，作為片劑或膠囊。在這樣的形式中，所述組合物被次分配在含有適當量的所述活性成分的單位劑量中；所述單位劑量形式可以是包裝了的組合物，例如，包裝了的粉劑、小瓶、安瓿、預填充的注射器或者含有液體的小袋。所述單位劑量形式可以是，例如，膠囊劑或片劑本身，或者其可以是合適數目的任何呈包裝形式的這樣的組合物。
IV.藥學試劑盒本發(fā)明提供包括在此所述的式I的純化化合物的試劑盒或藥物配方包裝。當式I的純化化合物將被連續(xù)輸送時，包裝或試劑盒可以包括在每個片中的所述純化化合物。當所述純化化合物將按周期性中止被輸送時，包裝或試劑盒可以當在那些所述純化化合物不被輸送時的日子里包括安慰劑。
在一個實施方案中，所述試劑盒還被組織用來指示單一口服配方或者口服配方的組合，用于在所述周期的每天被服用。在一個進一步的實施方案中，所述試劑盒包括口服片劑，用來在特定的每一天被服用。在又一個實施方案中，一個口服片將含有所標明的組合的每種每日劑量。
類似地，如上所述類型的其他試劑盒可以被制備，其中式I的純化化合物被輸送。在一個實施方案中，在每個其被輸送的具體階段中，所述式I的純化化合物的每日劑量保持固定。在一個進一步的實施方案中，所描述的日劑量單位將以所描述的順序，即第一階段、順次接著第二以及第三階段被輸送。在又一個實施方案中，所述試劑盒含有被描述用于所述周期的最后日子的安慰劑，從而幫助促進對每種服藥方案的順應性。
在本領域已知許多用于分配口服使用的藥物試劑的包裝或試劑盒。在一個實施方案中，所述包裝具有對于每天的指示器，以及可以是被標記的泡罩包裝、轉盤配藥器包裝或瓶子。
以下的實施例被提供來說明本發(fā)明并且不限制它們的范圍。本領域熟練技術人員將理解雖然在下面的實施例給出具體的試劑和條件，仍可以進行被認為是包括在本發(fā)明的精神和范圍內的修飾。
實施例實施例1.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的純化將叔丁醇鉀(126克)在THF中的漿液加入到溶于THF(0.50升)的粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈中并且冷卻至15℃。加入更多THF(0.25升)并且將該混懸液攪拌1小時，在布氏漏斗上過濾并且用THF(0.50升)沖洗。在干燥該濾餅過夜之后，將其在大約5℃下溶于1∶1丙酮∶水混合物(0.70升)(大約13至大約14的pH值)中。滴加入10％HCl水溶液(0.35升)同時保持該溫度(pH值大約3至大約4)。在將該混懸液攪拌30分鐘之后，在布氏漏斗上過濾該攪拌了的混懸液。
用水(0.15和0.25升)洗滌來自該布氏漏斗的濾餅并且在真空下干燥從而得到黃色固體形式的純化產物(90.0克)(純度＞99％HPLC面積)。
實施例2.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的純化粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(10.0克)，含有16％的雜質，被懸浮在MeOH(25毫升)中，接著加入叔丁醇鉀(4.48克)。將該混懸液在65℃攪拌直到得到透明溶液。當冷卻至大約5℃時，滴加入4M HCl在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(12毫升)。過濾該黃色沉淀并且用1∶1丙酮∶水混合物洗滌。從丙酮∶水混合物中重結晶，得到5.4克含有僅0.5％雜質的產物。
實施例3.5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的純化在1M NaOH水溶液(92毫升)中攪拌粗5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(10.8克)1小時。通過過濾除去不溶解的物質并且將該濾液慢慢加入含有乙酸(5.64克)的MeOH(92毫升)溶液中。通過過濾收集結晶產物并且在真空下、大約50℃干燥從而得到6.95克(收率65％；純度96.0％HPLC面積)。
實施例4.5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈鈉鹽的純化5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在MeOH或THF中的混懸液，當加入叔丁醇鉀、四甲基胍或者二氮雜二環(huán)十一碳烯時得到溶液。在二氮雜二環(huán)十一碳烯中的所述溶液得到淡色的溶液。當以5％HCl水溶液酸化時發(fā)生所述純化產物的沉淀。
以乙酸代替所述HCl溶液，得不到所述純化化合物的沉淀。
實施例5.6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮鈉鹽的制備在室溫下，將6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮(2.59克)溶于THF(50毫升)中，接著加入叔丁醇鈉(0.96克)。將該混合物逐漸加熱直到得到溶液。蒸發(fā)該溶液從而得到白色固體(2.86克；定量收率)，其被加熱到大約40至大約50℃可溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基嘧啶酮(DMPU)。1H-NMR(DMSO-d6)不顯示相當于N-H基團的峰。
實施例6.6-溴-4，4-甲基-苯并嗪-2-酮鋰鹽的制備類似地，將6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮(2.55克)與叔丁醇鋰(10毫升在THF中的1M溶液)反應。在蒸發(fā)之后得到呈褐色的固體(3.35克；定量收率)，其無需加熱即可溶于二甲基嘧啶酮(DMPU)。1H-NMR(DMSO-d6)不顯示相當于N-H基團的峰。
實施例7.5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮的制備與純化在大約0至大約5℃使用在THF中的3當量的叔丁醇鉀從5-溴代羥吲哚(150克)制備5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮。當該反應完成時，以稀HCl(1升)猝滅該含有鉀鹽的反應混合物至大約1的pH值。用鹽水洗滌該有機層以及將其蒸餾從而除去一些THF。持續(xù)蒸餾同時加入乙腈。將該沉淀的產物過濾，用乙腈洗滌以及在真空烘箱中干燥，從而得到5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′(1H)-酮(158克；80％收率；純度98.1％HPLC面積)。
實施例8.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽的制備將在乙醇(20毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(0.96克)與氫氧化膽堿(0.91克；在甲醇中的45％溶液)反應從而在冷卻、過濾和干燥下形成固體形式的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽(0.88克)。
5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽在DMF中的溶解度是11毫克/毫升，而5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈的溶解度是3毫克/毫升。類似地，5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽的熔點是205.5℃，而5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈的熔點是270.5-273.5℃。
該膽堿鹽具有大約5-30微米的單個顆粒。當將該膽堿鹽合并在水中從而形成漿液時，該母體化合物的沉淀析出物具有大約20-50微米的顆粒。
得到該中性化合物(X＝H)和鹽(X＝膽堿)的1H-NMR數據(DMSO-d6)并且列于下表1中。
表1
實施例9.5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的純化將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(12.3克，98.7％純度)溶于沸騰的二乙胺(280毫升)中。蒸餾掉一部分溶劑并且加入水(230毫升)從而形成混懸液。通過過濾移出所述固體，用水洗滌并且在47℃、在真空下干燥，從而得到11.25克(91.5％收率，99.1％純度，0.52％殘余二乙胺)的純化產物。
實施例10.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈和其鹽的化學位移的對比將在乙醇(20毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈與表2中所列出的堿反應，從而在冷卻、過濾和干燥下形成固體形式的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈鹽。得到該純化化合物(X＝H)和分離的鹽(X＝Na、K、膽堿以及Et2NH-H)的1H-NMR譜(DMSO-d6)并且將所述數據匯集于表2中。
表2
本實施例說明當二乙胺被用作堿時，所述二乙胺鹽在1H-NMR譜中產生峰，這與所述中性母體化合物或所述鈉、鉀或膽堿鹽的峰不一致。具體地，在所述二乙胺鹽的1H-NMR譜中的峰位于在所述中性化合物與鈉、鉀或膽堿鹽之間的化學位移處。
實施例11.5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鈉鹽的制備在室溫下將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。將1毫升該溶液與1N NaOH含水溶液混合(0.22毫升)。蒸發(fā)并用庚烷研制，得到固體形式的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鈉鹽(熔點83.4℃)。
實施例12.5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈膽堿鹽的制備在室溫下將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。將該溶液的1毫升與1N氫氧化膽堿的含水溶液混合(62.1毫克，在MeOH中的45％溶液)。蒸發(fā)并用庚烷研制，得到固體形式的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鈉鹽(熔點159℃)。
實施例13.5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鉀鹽的制備(i)方法A在室溫下將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.72克)溶于THF(10毫升)中。將該溶液的1毫升與叔丁醇鉀混合(25.3毫克)。蒸發(fā)并用庚烷研制，得到固體形式的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鈉鹽(熔點79.2℃)。
(ii)方法B將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.163克)懸浮于丙酮(3毫升)中。加入無水325篩目碳酸鉀(0.726克)并且將該混合物在氮氣下攪拌過夜。將該攪拌了的混合物過濾，用丙酮(5毫升)洗滌并且將所述濾液蒸發(fā)，從而得到固體形式的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鉀鹽(0.185克)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)(不存在N-H)，7.64，7.25，7.05，7.0，6.27，3.72，2.1-1.65以及1.1-1.0。
實施例14.通過其鈉鹽純化5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈將粗的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.0克，純度97.3％HPLC面積)懸浮于丙酮(6.6毫升)和水(2毫升)中。加入氫氧化鈉(0.33克，在水中的50％溶液)并且將該混合物溫熱至32-35℃15分鐘。將該溫熱了的溶液過濾，用水(2毫升)稀釋并且冷卻至5-10℃。然后用含水HCl將該冷卻了的溶液中和至5-7的pH值，攪拌30分鐘，過濾并用丙酮-水(1∶1)混合物洗滌，從而得到純化的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.97克，純度98.7％HPLC面積)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.75(N-H)，7.82，7.44，7.15，7.04，6.35，3.72，2.0-1.7以及1.4-1.3。
實施例15.通過其銫鹽純化5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈將5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.204克，純度96.8％HPLC面積)與在乙醇SDA3(5毫升)中的碳酸銫(0.419克)加熱至回流，從而得到透明溶液。加入水(5毫升)，接著加入濃HCl(0.3毫升)至于pH值6。將得到的固體過濾，用水(3毫升)洗滌并且干燥，從而得到純化的5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.176克，99.0％HPLC面積)。
實施例16.通過其鉀鹽純化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈在60-70℃將粗的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(2.7克，純度90％HPLC面積)溶于DMSO(11毫升)中，接著加入異丙醇(30毫升)。在冷卻該混懸液至10℃之后，過濾該冷卻了的混懸液并且用異丙醇洗滌。將所得到的含有殘余DMSO的濕濾餅懸浮在異丙醇(10毫升)中并且加入叔丁醇鉀(1.9克)。將所得到的透明溶液冷卻至5-15℃并且用10％HCl酸化至于3-4的pH值從而形成混懸液。將該混懸液過濾并且用水洗滌直到所述濾液的樣品被發(fā)現根據pH值是中性的。將得到的固體在真空下干燥，從而得到純化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(1.8克，67％收率，基于所述粗品；純度98.9％HPLC面積；DMSO0.008％)。
實施例17.通過其鉀鹽從5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈排除殘余的鈀將粗的含有殘余的Pd(5100ppm)的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(1.0克)懸浮于THF(5毫升)中。在加入含水的1M KOH(5毫升)后，得到透明的橙色溶液。加入N-乙酰半胱氨酸(1.3克)，將該混合物攪拌1小時，并且過濾。向該濾液中滴加入百分之十含水HCl(3毫升)，產生白色固體沉淀。過濾該溶液，用甲醇洗滌所述固體，以及將洗滌了的固體干燥，從而得5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(0.6克；60％收率；96ppm Pd)。
實施例18.5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈二乙胺鹽/復合物的制備將在THF(100毫升)中的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(16克)用二乙胺(37克)處理并且回流直到得到溶液。在冷卻至室溫后，形成白色沉淀。過濾該溶液，用THF洗滌所述沉淀以及干燥，從而得到18.0克(90％收率)的二乙胺鹽/復合物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.58，7.21，7.05，7.00，6.5-6(br)，6.27，3.71，2.80(q)，1.9-1.7，1.5-1.4以及1.10(t)。
實施例19.通過其二乙胺鹽/復合物純化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈將在THF(250毫升)中的粗的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(95.0克，純度78％HPLC面積)用二乙胺(105克)處理，并且與伴隨加入的THF(3.35升)回流直到溶解。蒸餾出所述溶劑(2.5升)，在此期間形成沉淀。將該燒瓶冷卻至室溫并且過濾所述白色沉淀，用醚洗滌并且干燥，從而得到58.0克(61％收率)的純化5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(純度＞99％HPLC面積)。
在本說明書所列的所有出版物在此引入作為參考。雖然已經參考特別優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了描述，將被理解的是可以在不背離本發(fā)明的精神的情況下進行修飾。這樣的修飾落入所附的權利要求書的范圍。
權利要求
1.一種用于純化式I化合物的方法 其中其中，A和B獨立地選自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C2至C6烯基、取代的C2至C6烯基、C2至C6炔基、取代的C2至C6炔基、C3至C8環(huán)烷基、取代的C3至C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、CORA或NRBCORA；或者A和B相連形成環(huán)，該環(huán)包括(i)、(ii)或(iii)(i)基于碳的3至8元飽和螺環(huán)；(ii)在其骨架中含有一或多個碳-碳雙鍵的基于碳的3至8元螺環(huán)；或者(iii)在其骨架中含有一至三個選自O、S和N的雜原子的3至8元雜環(huán)；所述(i)、(ii)和(iii)的環(huán)任選地被1至4個獨立地選自氟、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6硫代烷基、CF3、OH、CN、NH2、NH(C1至C6烷基)和N(C1至C6烷基)2的基團取代；RA選自H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基或者取代的C1至C3氨基烷基；RB選自H、C1至C3烷基或者取代的C1至C3烷基；T是O、S或者不存在；Q是O、S或NR3；R1是(iv)、(v)或(vi)(iv)鹵素(v)含有所述取代基X、Y和Z的取代苯環(huán)，如下所示 其中X選自H、鹵素、CN、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3硫代烷氧基、取代的C1至C3硫代烷氧基、氨基、C1至C3氨基烷基、取代的C1至C3氨基烷基、NO2、C1至C3全氟烷基、在其骨架中含有1至3個雜原子的5或6元雜環(huán)、SO2NH2、CORC、OCORC或NRDCORC；RC是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RD是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；Y和Z獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基或C1至C3硫代烷氧基；或者(vi)五或六元環(huán)，在其骨架中具有1、2或3個選自O、S、SO、SO2和NR2的雜原子以及含有一或兩個獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、氨基、C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基、SO2NH2、CORE以及NRFCORE的取代基；RE是H、C1至C3烷基、取代的C1至C3烷基、芳基、取代的芳基、C1至C3烷氧基、取代的C1至C3烷氧基、C1至C3氨基烷基或取代的C1至C3氨基烷基；RF是H、C1至C3烷基或取代的C1至C3烷基；R2是H、不存在、O或C1至C4烷基；以及R3是C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基、取代的芳基、CN、C(O)R4、SO2R4、SCN、OR4、SR4、C(O)OR4、C(S)OR4、C(O)SR4或C(S)SR4；R4是C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、芳基或取代的芳基；其中所述方法包括步驟(a)在存在溶劑的情況下以堿處理粗形式的式I化合物從而形成堿式鹽；以及(b)將所述堿式鹽轉變?yōu)榧兓问降氖絀化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中所述式I的化合物選自吲哚-2-酮、吲哚-2-硫酮、吲哚-2-亞基氨腈、苯并嗪-2-酮、苯并嗪-2-硫酮、苯并嗪-2-亞基氨腈、苯并噻嗪-2-酮、苯并噻嗪-2-硫酮以及苯并噻嗪-2-亞基氨腈。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、二乙胺、丙酮和水。
4.根據權利要求1-3任一項的方法，其中所述堿選自醇鹽、二乙胺、氫氧化物鹽、四甲基胍和二氮雜二環(huán)十一碳烯。
5.根據權利要求書4的方法，其中所述氫氧化物鹽是氫氧化鈉、氫氧化膽堿或者氫氧化鉀。
6.根據權利要求4的方法，其中所述醇鹽選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉以及叔戊醇鉀。
7.根據權利要求1-6任一項的方法，其中所述堿式鹽是可溶于所述溶劑的。
8.根據權利要求1-6任一項的方法，其中所述堿式鹽是不溶于所述溶劑的。
9.根據權利要求8的方法，進一步地包括分離所述堿式鹽的步驟。
10.根據權利要求9的方法，其中所述分離是利用過濾進行的。
11.根據權利要求9或10的方法，其中所述分離的堿式鹽被溶于加溶性溶劑中。
12.根據權利要求11的方法，其中所述加溶性溶劑是丙酮或含水丙酮。
13.根據權利要求1-6任一項的方法，進一步地包括過濾步驟(a)的產物的步驟。
14.根據權利要求1-13任一項的方法，其中所述式I的純化的化合物被沉淀。
15.根據權利要求14的方法，其中所述沉淀是使用酸進行的。
16.根據權利要求15的方法，其中所述酸是有機酸或無機酸。
17.根據權利要求15的方法，其中所述酸選自鹽酸和乙酸。
18.根據權利要求14的方法，其中所述沉淀是使用水進行的。
19.根據權利要求14的方法，其中所述沉淀是使用加熱進行的。
20.根據權利要求1-14任一項的方法，其中所述步驟(b)包括以試劑處理所述堿式鹽，該試劑將所述堿式鹽轉變?yōu)樗鍪絀的純化化合物。
21.根據權利要求20的方法，其中所述試劑選自水、酸以及加熱。
22.根據權利要求1-21任一項的方法，進一步地包括分離所述式I的純化化合物。
23.根據權利要求1-22任一項的方法，進一步地包括重結晶所述式I的純化化合物。
24.根據權利要求書1-23任一項的方法，進一步地包括將所述式I的純化化合物轉變?yōu)樗鼈兊乃帉W上可接受的鹽。
25.根據權利要求1-24任一項的方法，其中所述式I化合物選自6-(1-甲基-2-氰基-吡咯-5-基)5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-苯并嗪)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-苯并嗪)-3-氯-芐腈、5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-苯并嗪)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并嗪-2-酮、5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-苯并嗪)-3-氟-芐腈、5-(4，4-二乙基-2-氧-1，4-二氫-苯并嗪)-3-氯-4-氟-芐腈、5-(2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-1-甲基-2-吡咯-2-甲腈、5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚-2(1H)-酮以及5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚-2(1H)-硫酮。
26.根據權利要求1-24任一項的方法，其中所述堿式鹽選自5-(4，4-二甲基-2-氧-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈鈉鹽、6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮鈉鹽、6-溴-4，4-二甲基-苯并嗪-2-酮鋰鹽、5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽以及5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]-吲哚]-2′-亞基氨腈膽堿鹽。
27.根據權利要求1-24任一項的方法，其中所述吸電子基團R3是CN。
28.一種用于避孕、激素替代治療、治療或預防激素依賴性腫瘤病、同步發(fā)情期、治療粉刺或者治療多毛癥的藥物試劑盒，所述試劑盒包含根據權利要求1-27任一項的方法制備的式I的純化化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于純化式I化合物的方法，其中在此定義了A、B、X、Q以及R
文檔編號A61K31/4747GK1953967SQ200580013278
公開日2007年4月25日 申請日期2005年4月25日 優(yōu)先權日2004年4月27日
發(fā)明者B·K·維爾克, A·Z·魯貝茲霍夫, A·F·哈德費爾德, J·L·赫洛姆 申請人:惠氏公司