專利名稱：抗真菌藥物的遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌藥物的遞送方法，特別是疏水抗真菌化合物例如特比萘芬的遞送方法。
背景技術(shù)：
手指甲和腳趾甲對(duì)真菌侵入人類和其他動(dòng)物的指甲引起的皮膚真菌感染是非常敏感的。存在大量能夠引起此類感染的真菌，例如深紅色發(fā)癬菌(Trichophyton rubrum)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、須發(fā)癬菌(T.mentagrophytes)、趾間發(fā)癬菌(T.interdigitale)以及其他已知的真菌。對(duì)于它們的治療，特別是當(dāng)其涉及指甲時(shí)，需要口服一種或多種已知抗真菌的藥物，例如灰黃霉素、酮康唑、特比萘芬、環(huán)呲酮胺和其他藥物。一般規(guī)則是如果這些感染沒有進(jìn)行早期治療，它們將會(huì)變得難以治療，即使口服給藥能夠治愈這些疾病，但經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。此外，多數(shù)此類化合物由于難以通過胃腸道吸收，因此它們必須以相對(duì)較大的量進(jìn)行給藥，并長期甚至一年，從而使受感染的位點(diǎn)飽和并產(chǎn)生作用。
盡管許多新化合物具有良好的抗真菌效果，然而一直存在對(duì)它們毒性、致癌性和副作用的憂慮，這就需要在口服治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行定時(shí)監(jiān)控。特別地，許多這些化合物會(huì)影響肝功能。通常需要常規(guī)地進(jìn)行基礎(chǔ)肝功能檢測和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，這就大大增加了患者的治療費(fèi)用并增加患者的擔(dān)憂。一般認(rèn)為如果這些化合物能夠在感染位置進(jìn)行局部給藥，而不是通過體循環(huán)到達(dá)這些位置，那么風(fēng)險(xiǎn)將顯著降低。
由于缺乏合適的載體，阻礙了這些水不溶性化合物、特別是特比萘芬的局部遞送。與角質(zhì)化的皮膚角質(zhì)層相比，角質(zhì)化的指甲對(duì)水是容易滲透的，并且對(duì)疏水化合物的擴(kuò)散具有抵抗性。特比萘芬是一種高水不溶性化合物，并且也不溶于多數(shù)有機(jī)溶劑中，它不能夠滲透通過甲板。這就解釋了為什么包含該化合物的指甲膠、有機(jī)溶劑的溶液和混懸液在甲癬的局部治療中是無效的。
在這些方法中明顯希望能夠?qū)⑺帉W(xué)活性化合物直接局部應(yīng)用于感染區(qū)域。如果正在研究的藥物不能穿透皮膚或指甲的上表面(其包含死亡的角質(zhì)化細(xì)胞和纖維狀蛋白角質(zhì)素)，而是只能夠在表面沉積，那么其易于通過摩擦、洗滌或通過角質(zhì)化上皮細(xì)胞的正常脫離而移除。然而如上所述，已經(jīng)證明了將這些抗真菌化合物直接應(yīng)用于感染區(qū)域，從而取得最佳的治療反應(yīng)是非常困難的。
應(yīng)用于或治療指甲的許多組合物是已知的，已經(jīng)開發(fā)的包括指甲油、指甲油消除劑、指甲油乳劑、指甲滲透促進(jìn)劑、指甲軟化劑等。然而，它們依然具有上述的問題。
美國專利第3,382,151公開了一種水性基質(zhì)的包含甲醛的組合物，其能夠應(yīng)用于指甲以使指甲強(qiáng)化。該專利還公開了產(chǎn)品具有無菌性質(zhì)，并且能夠治愈偶然感染指甲，但是也會(huì)引起一些炎癥的真菌。
美國專利第4,820,724公開了一種局部應(yīng)用至少一種藥學(xué)活性化合物的二相溶劑載體系統(tǒng)，其包含將活性化合物溶解于至少一種遞送溶劑和至少一種過渡溶劑中，其具有特別有用的局部治療皮膚真菌感染的組成，包含灰黃霉素、苯甲醇和至少一種過渡溶劑。
美國專利第4,957,730公開了一種指甲油，它包含水不溶性成膜物質(zhì)和一系列由1-羥基-2-吡啶酮結(jié)構(gòu)衍生的抗霉菌化合物。
美國專利第6,495,124公開了一種用于治療或者預(yù)防真菌感染的涂液，它包括幾種在水不溶性成膜聚合物，十五酸內(nèi)酯中的已知抗真菌藥物，該聚合物被認(rèn)為作為滲透促進(jìn)劑起作用。
美國專利第6,380,236公開了一種組織軟化組合物的用途，該組合物同時(shí)或非同時(shí)包含尿素和一種抗真菌組合物。該試劑盒也包括使用一種保護(hù)凝膠輔料用于預(yù)備治療。
美國專利第6,042,845公開了一種治療指甲真菌疾病的方法，它包括使用含有巰基的氨基酸和尿素作為抗真菌藥物的滲透促進(jìn)劑。
美國專利第5,889,039公開了一種局部抗真菌制劑的用途，它包括硫康唑或萘替芬與醋酸鹽滲透促進(jìn)劑的組合。
正是由于強(qiáng)疏水性抗真菌藥物缺乏水溶性，因此以上多數(shù)發(fā)明有效性較低。
該限制也存在于美國專利第5,487,776中公開的技術(shù)方案，并且該專利還公開了一種增溶灰黃霉素的方法，但是其不能夠使溶液與水相容。我們相信現(xiàn)有制劑作用的很多受限可能大部分是由于當(dāng)包含灰黃霉素的涂液應(yīng)用于指甲表面時(shí)，甲板中水的存在足以引起抗真菌藥的沉淀，因此阻礙了其通過甲板滲透到下面的甲床。
因此，當(dāng)某些抗真菌藥物可以局部或口服給藥時(shí)，大多發(fā)現(xiàn)在治療皮膚的高度角質(zhì)化區(qū)域的感染中僅口服有效。當(dāng)指甲、特別是腳趾甲感染時(shí)，已經(jīng)證明口服給藥是治療的唯一有效途徑。局部給藥的一個(gè)主要?jiǎng)訖C(jī)是該途徑使用的藥物總量低了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，并且藥效是局部的。這比口服給藥提供了更顯著的安全范圍。不幸的是由于缺少合適的載體或能夠增強(qiáng)水不溶性藥物的實(shí)際溶解度的滲透途徑形式，因此妨礙了這些藥物的局部給藥及其伴隨的功效。
因此，需要一種用于抗真菌藥物遞送的改良載體和方法，以便這些藥物能夠局部遞送，特別是對(duì)指甲局部給藥。尤其希望用于抗真菌藥物給藥的改良載體和方法能夠應(yīng)用于遞送藥物，例如特比萘芬。
發(fā)明概述總而言之，本發(fā)明的局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物包含(1)丙烯胺抗真菌化合物；(2)被芳香族取代基取到的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(3)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(4)水或水相容性的溶劑混合物。
典型地，丙烯胺抗真菌化合物是特比萘芬。然而，丙烯胺抗真菌化合物可以是其他丙烯胺，例如萘替芬、或者特比萘芬或萘替芬的類似物或衍生物。
典型地，被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。然而，在另一個(gè)可替換的方案中，芳族醇是苯乙醇或其他芳族醇。
典型地，低級(jí)脂肪醇選自乙醇、異丙醇及其混合物。優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇是乙醇。更優(yōu)選地，乙醇是無水乙醇?？商鎿Q地，乙醇可以是95％的乙醇。在另一個(gè)可替換的方案中，低級(jí)脂肪醇可以是乙醇和異丙醇的混合物。
典型地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約1％(w/v)-約3％(w/v)。優(yōu)選地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約1.5％(w/v)-約2.5％(w/v)。更優(yōu)選地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約2％。
典型地，被芳族取代基取代的脂肪醇的濃度占最終組合物的約3％(v/v)-約10％(v/v)。優(yōu)選地，被芳族取代基取代的脂肪醇的濃度占最終組合物的約5％(v/v)。
典型地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約80％(v/v)-約95％(v/v)。優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約82.5％(v/v)-約87.5％(v/v)。更優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約85％(v/v)。
典型地，水或水相容性的溶劑混合物的濃度是約1％(v/v)-約15％(v/v)。優(yōu)選地，水或水相容性的溶劑混合物的濃變是約9％(v/v)-約11％(v/v)。更優(yōu)選地，水或水相容性的溶劑混合物的濃度是約10％(v/v)。典型使用的是水；可替換地，可使用水相容性的溶劑混合物。這將包含素水的極性有機(jī)溶劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含一種其他的抗真菌化合物。一般而言，該實(shí)施方案包括(1)丙烯胺抗真菌化合物；(2)其他的抗真菌化合物；(3)被芳香族取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物和至少一種其他抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物和其他抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(4)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(5)水或水相容性的溶劑混合物。
所述的其他的抗真菌化合物可以是灰黃霉素、酮康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、氨磺丁脲、鹵普羅近和癬退。典型地，其他的抗真菌化合物是灰黃霉素、咪康唑、酮康唑、灰黃霉素和酮康唑兩者、或者灰黃霉素和咪康唑兩者?；衔锘蚧衔锏幕旌衔镌?0％-20％的水中應(yīng)當(dāng)保持可溶解。
在一個(gè)實(shí)施方案中，丙烯胺抗真菌化合物的濃度優(yōu)選約2％(w/v)。典型地，其他的抗真菌化合物的濃度為約1％(w/v)-約3％(w/v)，優(yōu)選約1.5％(w/v)-2.5％(w/v)，更優(yōu)選約2％(w/v)?？墒褂玫钠渌麧舛热Q于所包括的特定的其他抗真菌化合物。典型地，將其他抗真菌化合物的濃度計(jì)算在內(nèi)來調(diào)節(jié)所用的低級(jí)脂肪醇的體積。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療皮膚或指甲真菌感染、特別是甲癬的方法。典型地，該方法包括以治療真菌感染的治療有效量將本發(fā)明的組合物施用至皮膚指甲。特別地，真菌感染是足部的足底或足底周圍區(qū)域，或者位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織的感染。真菌感染可以是深紅色發(fā)癬菌、犬小孢子菌、須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌或其他真菌屬引起的感染。
發(fā)明詳述以下詳細(xì)描述是目前考慮過的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式。說明書并非限制性的，其只是用于闡述本發(fā)明的一般性原則，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書進(jìn)行最佳的定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物。一般而言，該組合物包含(1)丙烯胺抗真菌化合物；(2)被芳香族取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(3)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(4)水或水相容性的溶劑混合物。
典型地，丙烯胺抗真菌化合物是特比萘芬。然而，丙烯胺抗真菌化合物可以是其他丙烯胺，例如萘替芬、或者特比萘芬或萘替芬的類似物或衍生物。
典型地，被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。然而，在另一個(gè)可替換的方案中，芳族醇是苯乙醇或其他芳族醇。
典型地，低級(jí)脂肪醇選自乙醇、異丙醇及其混合物。優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇是乙醇。更優(yōu)選地，乙醇是無水乙醇?？商鎿Q地，乙醇可以是95％乙醇。在另一個(gè)可替換的方案中，低級(jí)脂肪醇可以是乙醇和異丙醇的混合物。
典型地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約1％(w/v)-約3％(w/v)。優(yōu)選地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約1.5％(w/v)-約2.5％(w/v)。更優(yōu)選地，丙烯胺抗真菌化合物的濃度占最終組合物的約2％。
典型地，被芳族取代基取代的脂肪醇的濃度占最終組合物的約3％(v/v)-約10％(v/v)。優(yōu)選地，被芳族取代基取代的脂肪醇的濃度占最終組合物的約5％(v/v)。
典型地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約80％(v/v)-約95％(v/v)。優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約82.5％(v/v)-約87.5％(v/v)。更優(yōu)選地，低級(jí)脂肪醇的濃度是約85％(v/v)。
典型地，水或水相容性的溶劑混合物的濃度是約1％(v/v)-約12.5％(v/v)。優(yōu)選地，水或水相容性的溶劑混合物的濃度是約9％(v/v)-約11％(v/v)。更優(yōu)選地，水或水相容性的溶劑混合物的濃度是約10％(v/v)。典型使用的是水；可替換地，可使用水相容性的溶劑混合物。這將包含親水的極性有機(jī)溶劑。
本發(fā)明涉及必須作用于皮膚表面或指甲之下的藥物的遞送，該藥物還必須在表皮間隙中、表皮真皮交界處或表皮下部保存更長的時(shí)間。特別地，本發(fā)明的焦點(diǎn)是抗真菌藥物的遞送，該藥物需要作用于高角質(zhì)化上皮組織的間隙中，例如出現(xiàn)于足部的足底或足底周圍區(qū)域，以及位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織(甲下皮、甲床溝、基質(zhì)和末端溝)。
用作載體的溶劑混合物包括作為主要載體的苯甲醇，并且結(jié)合無水相中的醇類，或與不同量的水相混合，其依然能夠在溶液中保持高疏水性的抗真菌藥?；旌衔锬軌蛞赃@樣的方式透過表皮屏障通過所遇到的脂相做為溶劑遷移穿過表皮的密集的角質(zhì)細(xì)胞，并繼續(xù)攜帶溶液中的藥物穿過濕潤的甲板。由于組織水已經(jīng)稀釋了溶液，所述的藥物將在細(xì)胞的間隙中沉淀，并且以微晶形式堆積。已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)表明根據(jù)所述的配方制備的溶液能夠鎖住抗真菌化合物，直至水含量達(dá)到40-60％，這取決于化合物以及溶劑的相對(duì)濃度。由于指甲的水含量范圍是10-30％，溶解特比萘芬的溶劑載體能夠穿過甲板并到達(dá)指甲下面的區(qū)域或指甲床。這些然后開始沉淀的物質(zhì)在軟組織和甲板的間隙中堆積。臨床和實(shí)驗(yàn)上均顯示了它可緩慢釋放活性成分，因此提供了長期的生物活性功能。
舉例而言，水通過甲板的擴(kuò)散速率比通過腹部皮膚的速率快10倍。與皮膚角質(zhì)層中出現(xiàn)的情況不同，當(dāng)化合物疏水性增加時(shí)，正鏈烷醇類的指甲滲透系數(shù)(疏水化合物通過屏障能力的一個(gè)指示)降低了。因此顯然對(duì)于通過甲板的化合物而言，其必須是水溶性的。已經(jīng)假設(shè)如果能夠?qū)㈡溚榇嫉臐B透性推導(dǎo)至其他低分子量的有機(jī)化合物，那么也許能夠?qū)⒎浅O性的化合物較容易地通過甲板遞送至位于下面的組織(Walters)，然而這些從來沒有實(shí)現(xiàn)過。
不幸的是所有已知的抑真菌或殺真菌的化合物在水中不溶或幾乎不溶。因此，必須使用另一種載體。
本專利開發(fā)和說明的溶劑系統(tǒng)可以使抗真菌藥、特別是特比萘芬(一種水溶性極低的分子)在通過甲板的水環(huán)境時(shí)保持溶液狀態(tài)。
單獨(dú)使用特比萘芬、或聯(lián)合酮康唑和/或灰黃霉素，并且將它們?nèi)芙庥谑茉嚨娜軇┗旌衔镏械呐R床研究清楚地表明它們?cè)谧悴孔愕讌^(qū)域和甲癬感染的指甲下部的高度角質(zhì)化的區(qū)域中治療真菌感染的能力，這些在過去對(duì)其他形式的給藥沒有響應(yīng)。
總共10名患者通過臨床和真菌實(shí)驗(yàn)(深紅色發(fā)癬菌，須發(fā)癬菌)鑒定，他們的霉菌疾病全部治愈。在2周的治療中，所有患有難治的長期的(直至15年或更多)噬魚蛇(moccasin)狀分布皮膚真菌病的患者在臨床和真菌試驗(yàn)上全部治愈。2個(gè)月治療后，所有患有嚴(yán)重甲癬并且具有長期病史的患者的真菌已經(jīng)治愈(陰性結(jié)果)。令人驚訝的是，在治療中斷之后也沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。一些指甲繼續(xù)顯示出營養(yǎng)不良變化，與指甲增長和代謝速率的緩慢速率相稱。持續(xù)的和可能的預(yù)防響應(yīng)是由于所檢測化合物獨(dú)特的溶解性質(zhì)，以及所選的溶劑將藥物遞送至指甲下面或角蛋白富集區(qū)(真菌累積的區(qū)域)的能力，并且還由于在沉淀之后其以微晶的形式保持在該位置。
相信在該溶劑混合物中應(yīng)用的特比萘芬殘留保護(hù)作用，以及沒有出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)現(xiàn)象(已知是一種非常麻煩的頑疾)將歸功于抗真菌藥在角質(zhì)化表皮組織中沉淀后，其以微晶形式堆積，這是由于當(dāng)溶劑系統(tǒng)達(dá)到了臨界水合點(diǎn)時(shí)，它從溶液中析出。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于治療指甲和足部的足底下面和周圍區(qū)域(噬魚蛇狀分布)的感染的抗真菌藥特比萘芬(丙烯胺化合物)，在室溫下將其攪拌溶于苯甲醇中。該化合物的溶解度非常高(大于40％w/vol)，這說明了該溶液相關(guān)的性質(zhì)。因此將兩克的特比萘芬溶解于5ml苯甲醇中。向該溶液中加入85ml的無水乙醇和10ml的蒸餾水?；钚曰衔锾乇容练业慕K濃度是2％，而使用的優(yōu)選載體苯甲醇的終濃度是5％。
另一個(gè)實(shí)施方案包括增加苯甲醇的濃度至10％，使用95％的乙醇代替無水乙醇，或者用異丙醇代替部分乙醇。
在這些條件下，使用該方法制備的溶液能夠通過加水進(jìn)行稀釋，并且增加水的濃度直至45％(v/v)時(shí)仍然沒有活性化合物析出。這就使得混合物能夠穿過甲板，其水含量范圍是10-30％(v/v)，并且在該途徑中沒有溶解物沉淀。特比萘芬到達(dá)指甲床前維持溶液狀態(tài)的能力對(duì)發(fā)揮其藥理學(xué)活性的能力至關(guān)重要。
相應(yīng)地，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種抗真菌化合物，包含一種丙烯胺抗真菌化合物和一種其他的抗真菌化合物。一般而言，該組合物的實(shí)施方案包括(1)丙烯胺抗真菌化合物；(2)其他的抗真菌化合物；(3)被芳香疾取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物和其他抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物和其他抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(4)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(5)水或水相容性的溶劑混合物。
所述的其他的抗真菌化合物可以是灰黃霉素、酮康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、氨磺丁脲、鹵普羅近和癬退?？梢允褂靡环N以上的其它抗真菌化合物。典型地，其他的抗真菌化合物是灰黃霉素、咪康唑、酮康唑、灰黃霉素和酮康唑兩者、或者灰黃霉素和咪康唑兩者。盡管特比萘芬本身能夠產(chǎn)生有效作用，然而可經(jīng)由與其他的通過不同機(jī)制產(chǎn)生作用(即細(xì)胞膜合成抑制劑對(duì)通過分解細(xì)胞骨架產(chǎn)生作用的藥物)的抗真菌化合物聯(lián)合改善其治療效果。
在該實(shí)施方案中，丙烯胺抗真菌化合物的濃度優(yōu)選約2％(w/v)。典型地，其他的抗真菌化合物的濃度為約1％(w/v)-約3％(w/v)，優(yōu)選約1.5％(w/v)-2.5％(w/v)，更優(yōu)選約2％(w/v)。可使用的其他濃度取決于所包括的特定的其他抗真菌化合物。典型地，將其他抗真菌化合物的濃度計(jì)算在內(nèi)來調(diào)節(jié)低級(jí)脂肪醇的體積。因此，如果使用的另一種抗真菌化合物的濃度為2％(w/v)，低級(jí)脂肪醇、例如乙醇的體積將減少2％。
本發(fā)明的組合物能夠通過常規(guī)方法給藥，例如使用配有指甲膠瓶的小刷、滾涂式涂藥器，或者帶有小孔的擠壓瓶。在以上引用的結(jié)果中使用的是配有指甲膠瓶的小刷。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療皮膚或指甲真菌感染、特別是甲癬的方法。典型地，該方法包括以治療真菌感染的治療有效量將本發(fā)明的組合物施用至皮膚或指甲。特別地，真菌感染是足部的足底或足底周圍區(qū)域，或者位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織的感染。真菌感染可以是深紅色發(fā)癬菌、犬小孢子菌、須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌或其他真菌屬引起的感染。此外，真菌感染可以是腳癬(腳氣)，它典型地是由須發(fā)癬菌、深紅色發(fā)癬菌或絮狀表皮癬菌引起的。
精確的配方、給藥途徑和劑量可由醫(yī)生根據(jù)患者情況進(jìn)行選擇。(例如參見A.S.Nies&S.P.Spielberg，″Principles of Therapeutics″in J.G.Hardman&L.E.Limbird，eds.，″Goodman&Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics″(9thed.，McGraw-Hill，New York，1996)，ch.3.，pp.43-62)。應(yīng)當(dāng)注意的是主治醫(yī)生根據(jù)毒性或器官異常知道將如何以及何時(shí)結(jié)束、中斷或調(diào)整給藥。相反地，主治醫(yī)生也知道如果臨床響應(yīng)不足(預(yù)先排除毒性)，他會(huì)將治療調(diào)整至更高的程度。本發(fā)明組合物的給藥劑量的大小將根據(jù)真菌感染的嚴(yán)重程度和治療范圍進(jìn)行調(diào)整。此外，給藥劑量和或許還有給藥頻率也能夠根據(jù)年齡、體重和患者自身的反應(yīng)，以及其他影響藥效參數(shù)的條件(例如肝功能或腎功能)進(jìn)行改變。應(yīng)當(dāng)緊記的是即使這些藥物的全身吸收相對(duì)較低，所使用的藥物總量的數(shù)量級(jí)要低于全身給藥時(shí)的用藥量。
發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供了治療真菌感染，特別是皮膚和指甲的真菌感染更為有效的組合物和方法，其通過局部應(yīng)用組合物而不必全身給藥。相應(yīng)地，本發(fā)明的組合物和方法的使用將抗真菌藥全身給藥時(shí)所發(fā)生的副作用的風(fēng)險(xiǎn)降到了最低。一些這類副作用，特別對(duì)肝和造血系統(tǒng)有影響的副作用是非常嚴(yán)重的，甚至?xí)＜吧?。至少這將被迫中斷治療，使患者不能治愈真菌感染。本發(fā)明的組合物和方法避免了這個(gè)問題。此外，由于此處所述方法的簡單和安全性，因此能夠輕易地解決口服或局部治療后的任何復(fù)發(fā)。
采用說明性描述的本發(fā)明在缺少此處沒有特別公開的任一種或多種元素、限制的情況下仍然能夠進(jìn)行。因此，例如術(shù)語“包括”、“包含”、“含有”等可以進(jìn)行擴(kuò)展而無需限定。此外，本文使用的術(shù)語和短語用做描述的術(shù)語，而并沒有進(jìn)行限定，使用此類術(shù)語和短語不是旨在排除其將顯示和描述范圍或其任何部分的等同體，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到任何變體均可能在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。因此，盡管本發(fā)明通過優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征進(jìn)行了特定公開，然而本發(fā)明的修改體和變體能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，并且認(rèn)為這些修改體和變體在本發(fā)明公開的范圍內(nèi)。本發(fā)明已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的描述。每一個(gè)較窄的種類和亞種也落入了本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這包括帶有限制性條款或從所述種類中排除任何主題的負(fù)向限制的每個(gè)發(fā)明的一般描述，而不論其中是否包含每一確定材料。
此外，本發(fā)明的各個(gè)特征和方面通過馬庫什組的方式進(jìn)行了描述，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明還可以通過馬庫什組的任何單獨(dú)組分和亞組進(jìn)行描述。還應(yīng)當(dāng)理解的是以上說明書旨在闡述而非限制本發(fā)明。在閱讀上述描述后很多實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見。因此本發(fā)明的保護(hù)范圍不能僅僅通過與以上描述相比而確定，而是應(yīng)當(dāng)通過所附的權(quán)利要求書，以及這些權(quán)利要求所涵蓋的等同物進(jìn)行確定。引用的所有公開的文章和參考資料，包括專利出版物都被并入本文做為參考。
參者文獻(xiàn)1.Dawber RPR，Baran R，structure，embryology，anatomy and physiologyof the nail.In Diseases of the Nails.Blackwell Scientific Publications，Oxford，1984。
2.NailsTherapy，Diagnosis，Surgery.Scher，RK and Daniel，RC，WBSaunders Company，Philadelphia，1990。
3.Walters KA.Flynn GL and Marvel JR.Physicochemicalcharacterization of the human nail；Permeation pattern for water andhomologous alcohols.J Pharm.Pharmacol.3528，1982。
4.Zaias N，Onychomycosis.Arch.Dermatol.105263(1972)5.Nair B.Final Report on the safety assessment of Benzyl AlcoholBenzoic Acid and Sodium Benzoate.Int J Toxicol.200120Supp1323-50。
6.美國專利文獻(xiàn)6,224,887 5/2001 Samour et al.
5,889,039 3/1999 Knowles6,585,963 7/2003 Quan et al.
6,495,124 12/2002 Samour6,380,236 4/2002 Glassman6,042,845 3/2000 Sun et al.
5,487,776 1/1966 Nimni4,820,724 4/1989 Nimni
權(quán)利要求
1.局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物，包含(a)丙烯胺抗真菌化合物；(b)被芳香族取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(c)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(d)水或水相容性的溶劑混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物選自特比萘芬、萘替芬、特比萘芬和萘替芬的類似物或衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物選自特比萘芬和萘替芬。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物是特比萘芬。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇選自苯甲醇和苯乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇選自乙醇、異丙醇及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的抗真菌組合物，其中乙醇是無水乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的抗真菌組合物，其中乙醇是95％的乙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇和異丙醇的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中組合物包含水。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌細(xì)合物，其中組合物包含水相容性的溶劑混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約1％w/v-約3％w/v。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的抗真菌細(xì)合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約1.5％w/v-約2.5％w/v。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約2％w/v。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇的濃度是約3％v/v-約10％v/v。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇的濃度是約5％v/v。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇的濃度是約80％v/v-約95％v/v。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇的濃度是約82.5％v/v-約87.5％v/v。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇的濃度是約85％v/v。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的抗真菌組合物，其中水的含量是約1％v/v-約12.5％v/v。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的抗真菌組合物，其中水的含量是約9％v/v-約11％v/v。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的抗真菌組合物，其中水的含量是約10％v/v。
25.根據(jù)權(quán)利要求13的抗真菌細(xì)合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約1％v/v-約12.5％v/v。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的抗真菌細(xì)合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約9％v/v-約11％v/v。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的抗真菌組合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約10％v/v。
28.一種局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物，包含(a)濃度約為2％w/v的特比萘芬；(b)濃度約為5％v/v的苯甲醇；(c)濃度約為85％v/v的乙醇；以及(d)濃度約為10％v/v的水。
29.一種局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物，包含(a)丙烯胺抗真菌化合物；(b)其他的抗真菌化合物；(c)被芳香族取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物和其他抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物和其他抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(d)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(e)水或水相容性的溶劑混合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌細(xì)合物，其中其他的抗真菌化合物選自灰黃霉素、酮康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、氨磺丁脲、鹵普羅近和癬退。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的抗真菌組合物，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的抗真菌組合物，其中其他的抗真菌化合物是咪康唑。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的抗真菌組合物，其中其他的抗真菌化合物是酮康唑。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的抗真菌組合物，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素和酮康唑。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的抗真菌細(xì)合物，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素和咪康唑。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物選自特比萘芬、萘替芬、特比萘芬和萘替芬的類似物或衍生物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物選自特比萘芬和萘替芬。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物是特比萘芬。
39.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇選自苯甲醇和苯乙醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的抗真菌細(xì)合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。
41.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇選自乙醇、異丙醇及其混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的抗真菌組合物，其中乙醇是無水乙醇。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的抗真菌細(xì)合物，其中乙醇是95％的乙醇。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇和異丙醇的混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約1％(w/v)-約3％(w/v)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約1.5％(w/v)-約2.5％(w/v)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的抗真菌組合物，其中丙烯胺抗真菌化合物的濃度是約2％(w/v)。
49.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌細(xì)合物，其中其他的抗真菌化合物的濃度是約1％(w/v)-約3％(w/v)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的抗真菌組合物，其中其他的抗真菌化合物的濃度是約2％(w/v)。
51.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇的濃度是約3％(v/v)-約10％(v/v)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的抗真菌組合物，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇的濃度是約5％(v/v)。
53.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中低級(jí)脂肪醇的濃度是約80％(v/v)-約95％(v/v)。
54.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌組合物，其中組合物包含水。
55.根據(jù)權(quán)利要求29的抗真菌細(xì)合物，其中組合物包含水相容性的溶劑混合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的抗真菌組合物，其中水的含量是約1％(v/v)-約12.5％(v/v)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的抗真菌組合物，其中水的含量是約9％(v/v)-約11％(v/v)。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的抗真菌組合物，其中水的含量是約10％(v/v)。
59.根據(jù)權(quán)利要求55的抗真菌細(xì)合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約1％(v/v)-約12.5％(v/v)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的抗真菌細(xì)合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約9％(v/v)-約11％(v/v)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的抗真菌細(xì)合物，其中水相容性的溶劑混合物的含量是約10％(v/v)。
62.一種治療皮膚或指甲的真菌感染的方法，包括以治療真菌感染的治療有效量將權(quán)利要求1的抗真菌組合物局部施用至皮膚或指甲。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中真菌感染是足部的足底或足底周圍區(qū)域的感染。
64.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中真菌感染是位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織的感染。
65.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中真菌感染是由選自深紅色發(fā)癬菌、犬小孢子菌、須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌、深紅色發(fā)癬菌和絮狀表皮癬菌的真菌引起的。
66.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中真菌感染是腳癬。
67.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中丙烯胺化合物是特比萘芬。
68.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。
69.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇。
70.一種治療皮膚或指甲的真菌感染的方法，包括以治療真菌感染的治療有效量將權(quán)利要求28的抗真菌組合物局部施用至皮膚或指甲。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中真菌感染是足部的足底或足底周圍區(qū)域的感染。
72.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中真菌感染是位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織的感染。
73.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中真菌感染是由選自深紅色發(fā)癬菌、犬小孢子菌、須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌、深紅色發(fā)癬菌或絮狀表皮癬菌的真菌引起的。
74.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中真菌感染是腳癬。
75.一種治療皮膚或指甲的真菌感染的方法，包括以治療真菌感染的治療有效量將權(quán)利要求29的抗真菌組合物局部施用至皮膚或指甲。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中真菌感染是足部的足底或足底周圍區(qū)域的感染。
77.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中真菌感染是位于甲床之上或甲床周圍的指甲下的上皮組織的感染。
78.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中真菌感染是由選自深紅色發(fā)癬菌、犬小孢子菌、須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌、深紅色發(fā)癬菌和絮狀表皮癬菌的真菌引起的。
79.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中真菌感染是腳癬。
80.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中丙烯胺化合物是特比萘芬。
81.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中被芳香族取代基取代的脂肪醇是苯甲醇。
82.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中低級(jí)脂肪醇是乙醇。
83.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素。
84.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中其他的抗真菌化合物是咪康唑。
85.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中其他的抗真菌化合物是酮康唑。
86.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素和酮康唑。
87.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中其他的抗真菌化合物是灰黃霉素和咪康唑。
全文摘要
一種改善的局部應(yīng)用于皮膚和指甲的抗真菌組合物，包含(1)丙烯胺抗真菌化合物；(2)被芳香族取代基取代的脂肪醇，在其中丙烯胺抗真菌化合物的溶解程度是溶液中丙烯胺抗真菌化合物能夠局部給藥的有效濃度；(3)低級(jí)脂肪醇，在其中芳族醇是可溶的；以及(d)水或水相容性的溶劑混合物。丙烯胺抗真菌化合物可以是特比萘芬或萘替芬。被芳香族取代基取代的脂肪醇可以是苯甲醇或苯乙醇。低級(jí)脂肪醇可以是乙醇或丙醇。在一個(gè)可替換的實(shí)施方案中，組合物還可進(jìn)一步包含一種其他的抗真菌化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種治療皮膚或指甲的真菌感染的方法，包括以治療真菌感染的治療有效量將本發(fā)明的抗真菌組合物施用至皮膚或指甲。
文檔編號(hào)A61K31/135GK101022779SQ200580013341
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月27日
發(fā)明者馬塞爾·尼姆尼, 阿南特·潘迪亞 申請(qǐng)人:馬塞爾·尼姆尼, 阿南特·潘迪亞