專利名稱：用于吸入β－拮抗劑的氣溶膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無推進劑的氣溶膠制劑，其含有一或多種下通式1的化合物，用于吸入， 其中R1，R2，R3和X-具有權(quán)利要求和說明書中所示的意義。
背景技術(shù)：
β-擬似物(β-腎上腺素能物質(zhì))在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。關(guān)于這點例如參見US 4,460,581的公開，其中建議β-擬似物用于治療各種病癥。
為了對疾病進行藥物治療，通常希望制備有較長活性作用期的藥物。借此可通常保證在機體內(nèi)在較長時間內(nèi)提供達到治療效果所需的活性物質(zhì)的濃度，而無需太過于經(jīng)常、重復(fù)地進行給藥。再者，在較長的時間間隔下給藥活性物質(zhì)使病人獲得高度的安寧。特別希望制備一種藥物，其可通過一天一次投藥(單次劑量)在治療上適當?shù)厥褂?。一天一次使用藥物的?yōu)點在于，病人相對快地適應(yīng)在一天的確定時間規(guī)律服藥。
本發(fā)明的目的為提供用于吸入的藥物制劑，其一方面在治療呼吸疾病上發(fā)揮治療成果，且此外特征是有較長的活性作用期，且因此可被用來制成活性期較長的藥物組合物。
發(fā)明的詳述為解決上述問題，本發(fā)明提供下列藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑為無推進劑的藥物制劑，含有一或多種下通式1的化合物作為僅有活性物質(zhì)，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，至少一種藥理學上可接受的酸，任選其他藥理學上可接受的賦形劑和/或絡(luò)合劑，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作為溶劑 其中R1表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或鹵素；R2表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或鹵素；R3表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，OH，-O-C1-C4-亞烷基-COOH，或-O-C1-C4-亞烷基-COO-C1-C4-烷基；X-表具有單一負電荷的陰離子，優(yōu)選為具有單一負電荷的陰離子選自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，馬來酸根，乙酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，水楊酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和對-甲苯磺酸根。
優(yōu)選的藥物制劑含有通式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R1表示氫，甲基，乙基，氟，或氯；R2表示氫，甲基，乙基，氟，或氯；R3表示氫，甲基，乙基，丙基，OH，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基，或-O-CH2-COO乙基，-O-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2COO甲基或-O-CH2-CH2COO乙基，-O-CH2-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2-CH2COO甲基，或-O-CH2-CH2-CH2COO乙基；X-表具有單一負電荷的陰離子，優(yōu)選具有單一負電荷的陰離子選自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，馬來酸根，乙酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，水楊酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和對-甲苯磺酸根，優(yōu)選的藥物制劑含有通式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R1表示氫或甲基，優(yōu)選為氫；R2表示氫或甲基，優(yōu)選為氫；R3表甲基，OH，甲氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，或-O-CH2-COO乙基；X-表具有單一負電荷的陰離子選自氯，溴，硫酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，水楊酸鹽，三氟乙酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，和琥珀酸鹽；還優(yōu)選的藥物制劑含有通式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R3表甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基；R1，R2和X-具有上述意義，還優(yōu)選的藥物制劑含有通式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R1和R2表示氫；R3表OH，氟，氯，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH，優(yōu)選為OH，氟，氯，乙氧基，或甲氧基，且X-具有上述意義之一，還優(yōu)選的藥物制劑含有選自下列的通式1的化合物，其中HX表一種酸，X-具有上述意義之一6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[1，1-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；和8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
在各情況，以與酸HX的酸加成鹽形式，其中X-具有上述意義之一，以及任選為其互變體，對映體，對映體混合物，消旋體，或溶劑化物。
除非另外說明，烷基為具有1至4個碳原子的直鏈或分支的烷基。下列為實例甲基，乙基，丙基，或丁基。在一些情況，簡寫Me，Et，Prop或Bu用于表甲基，乙基，丙基，或丁基。除非另外說明，丙基和丁基的定義包括該基的所有可能異構(gòu)體形式。因此，例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，仲丁基，和叔丁基，等。
除非另外說明，亞烷基為具有1至4個碳原子的分支和不分支的雙鍵的烷基橋。下列為實例亞甲基，亞乙基(ethylene)，亞正丙基(n-propylene)，或亞正丁基(n-butylene)。
除非另外說明，術(shù)語烷基氧基(或-O-烷基或烷氧基)表具有1至4個碳原子的分支和不分支的烷基，所述碳原子經(jīng)由一個氧原子連接。其實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基。在一些情況，簡寫MeO-，EtO-，PropO-或BuO-用于表甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基。除非另外說明，丙氧基和丁氧基的定義包括該基的所有可能異構(gòu)體形式。因此，例如，丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基等。在一些情況，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語烷氧基用于替代術(shù)語烷基氧基。因此，術(shù)語甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基也可用于表甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基，或丁基氧基。
鹵素在本發(fā)明范圍內(nèi)表氟，氯，溴，或碘。除非另外說明，氟，氯，和溴為優(yōu)選的鹵素。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有純水，純乙醇，或乙醇和水的混合物作為溶劑。若使用乙醇-水混合物，混合物中乙醇的質(zhì)量百分比優(yōu)選在5至99％乙醇的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在10至96％乙醇的范圍內(nèi)。為本發(fā)明目的的最特別優(yōu)選的藥物制劑含有純水，純乙醇，或含50至92％，特別優(yōu)選69至91％乙醇的乙醇-水混合物作為溶劑。若需要，除乙醇和水外，可使用其他共溶劑。然而，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選不使用其他溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可類似于現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備。適合的制備方法由例如US 4460581可知，參考該資料在此方面的全部內(nèi)容。
式1化合物可任選以互變體形式存在于根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中。互變異構(gòu)現(xiàn)象意為由σ或π鍵位移所形成的異構(gòu)化合物的發(fā)生，并可平衡存在。式1化合物的可能互變體形式的實例為 在另一方面，本發(fā)明涉及藥物制劑，其以單獨光學異構(gòu)體，單獨對映體的混合物，或消旋體的形式含有上述式1化合物。特別優(yōu)選以純對映體化合物的形式含有上述式1化合物的藥物制劑，而根據(jù)本發(fā)明式1化合物的R-對映體特別重要。這些R-對映體可以下通式R-1表示 其中R1，R2，R3和X-具有上述意義。
在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療呼吸疾病的藥物組合物中的用途，所述的呼吸疾病選自各種起源的阻塞性肺病，各種起源的肺氣腫，限制性肺疾病，肺間質(zhì)病變，囊腫纖維變性，各種起源的支氣管炎，支氣管擴張，ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)，和所有形式的肺水腫。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選如上述用于制備治療阻塞性肺病的藥物組合物，所述疾病選自支氣管哮喘，小兒哮喘，嚴重哮喘，急性哮喘發(fā)作，慢性支氣管炎，和COPD(慢性阻塞性肺病)，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選為使用它們制備用于治療支氣管哮喘或COPD的藥物組合物。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療由于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制劑缺乏所引起的肺氣腫的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療限制性肺疾病的藥物組合物，所述疾病選自變應(yīng)性肺泡炎，工作有關(guān)的毒性物質(zhì)所引發(fā)的限制性肺疾病，如石棉沉著病或硅土沉著病，和肺腫瘤所引起的限制性肺疾病，如淋巴管生成癌，支氣管肺泡癌，和淋巴瘤。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療肺間質(zhì)病變的藥物組合物，所述疾病選自感染，如病毒，細菌，真菌，原生動物，寄生蟲，或其他病原體的感染，所引起的肺炎，各種因素，如誤吸和左心臟閉鎖不全，所引起的肺炎，放射所誘發(fā)的肺炎或纖維變性，膠原生成，如紅斑性狼瘡，全身性硬皮病或肉瘤病，肉芽腫病，如波克氏(Boeck’s)病，自發(fā)性間質(zhì)性肺炎，或自發(fā)性肺纖維變性(IPF)。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療囊腫纖維變性或粘液粘稠病(mucoviscidosis)的藥物組合物。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管炎，如細菌或病毒感染所引起的支氣管炎，過敏性支氣管炎，和中毒性支氣管炎的藥物組合物。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管擴張的藥物組合物。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物。
還優(yōu)選為使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療肺水腫，如誤吸或吸入毒性物質(zhì)和外來物質(zhì)后的中毒性肺水腫的藥物組合物。
本發(fā)明最優(yōu)選涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療哮喘或COPD的藥物組合物中的用途。也特別重要的是上述用途用在制備用于每天一次治療炎癥和阻塞性呼吸疾病，特別是每天一次治療哮喘或COPD的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用于治療上述疾病的方法，其特征在于給藥治療有效量的一或多種上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑。
本發(fā)明涉及可以吸入給藥這些化合物的液體活性物質(zhì)制劑；根據(jù)本發(fā)明的液體制劑必須符合高質(zhì)量標準。根據(jù)本發(fā)明的制劑可經(jīng)口或鼻途徑吸入。為達到活性物質(zhì)最優(yōu)選分布于肺中，無推進劑氣體的液體制劑使用適合吸入器給藥。此種制劑可經(jīng)口途徑和經(jīng)鼻途徑吸入。可在幾秒內(nèi)將治療目的所需劑量內(nèi)的小量液體制劑霧化成適用于吸入治療的氣溶膠的吸入器特別適合。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選噴霧器為在一噴(puuff)或二噴內(nèi)可將少于100微升，優(yōu)選少于50微升，最優(yōu)選少于25微升活性物質(zhì)的溶液霧化形成平均粒子大小小于20微米，優(yōu)選小于10微米的氣溶膠，以致氣溶膠的可吸入部分相當于治療有效量。
此種用于無推進劑給藥吸入的計量的液體藥物組合物的裝置詳細說明于例如國際專利申請WO 91/14468“Atomizing Device and Methods”和WO97/12687，參見圖6a和6b和其說明。在此種噴霧器中，一種醫(yī)藥溶液經(jīng)由多達500巴(bar)的高壓轉(zhuǎn)化為氣溶膠，噴灑于肺。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，參考上述文獻的全部內(nèi)容。
在此種吸入器中，溶液制劑貯存于一個貯液器中。所用的活性物質(zhì)制劑在貯存時必須充分穩(wěn)定，同時若可能，根據(jù)其醫(yī)藥目的，不需任何其他處理可直接給藥。此外，它們必須不含任何可能與吸入器相互作用于致破壞吸入器或溶液或所產(chǎn)生的氣溶膠的藥物品質(zhì)的成份。
為霧化溶液，使用一種特別噴嘴如WO 94/07607或WO 99/16530中所述。參考此二公開申請。
本發(fā)明的目的為提供一種式1化合物的水，乙醇，或水-乙醇制劑，其符合確使一種溶液使用上述吸入器達到最優(yōu)選霧化所需的高標準。根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)制劑必須具有充分高藥物品質(zhì)，即那些應(yīng)在幾年，優(yōu)選至少一年，更優(yōu)選二年的貯存時間內(nèi)具有藥物穩(wěn)定性。這些溶液的無推進劑制劑也必須能通過吸入器在壓力下霧化，而所產(chǎn)生的氣溶膠中所遞送的組合物是在一個特定范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選使用式1化合物中X-是選自氯根，馬來酸根，水楊酸根，延胡索酸根，或琥珀酸根者，任選為其水合物和溶劑化物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選為含有式1中X-為氯根的化合物的制劑。
提及式1化合物總是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)此化合物的所有可能不定形和結(jié)晶修釋物。提及式1化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)此化合物可形成的所有可能溶劑化物和水合物。
任何提及本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物1’是視為提及鹽1中所含的下式的藥理學上活性的游離堿 其中R1，R2，R3和X-具有上述意義。
在另一方面，本發(fā)明涉及含有式1’中R1，R2，R3和X-具有上述意義的游離堿作為僅有的活性物質(zhì)，任選以互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物，至少一種藥理學上可接受的酸，任選其他藥理學上可接受的賦形劑和/或絡(luò)合劑，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作為溶劑的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明，制劑優(yōu)選僅含有一種式1化合物。然而，制劑也可含有式1的不同鹽的混合物。若根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有式1的不同鹽，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑為各種鹽為式1’的相同游離堿的不同鹽。含有非式1的制劑的活性物質(zhì)不包括在本發(fā)明內(nèi)。
式1化合物的濃度基于本發(fā)明藥物制劑中藥理學上活性游離堿1’的約每100毫升約0.1至1600毫克，優(yōu)選為每100毫升約0.5至1000毫克，特別優(yōu)選為每100毫升0.75至200毫克。
特別優(yōu)選為100毫升的根據(jù)本發(fā)明的制劑含有約1至約100毫克的1’。
根據(jù)本發(fā)明的制劑的pH優(yōu)選在2.0至6.5之間，優(yōu)選在2.2至5.0之間，更優(yōu)選在3.0至4.5之間。
pH是由加入藥理學上可接受的酸調(diào)節(jié)。藥理學上可接受的無機酸或有機酸可用于此目的。優(yōu)選無機酸的實例是選自鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，和磷酸。特別適合的有機酸的實例是選自抗壞血酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，馬來酸，琥珀酸，延胡索酸，乙酸，甲酸，和丙酸。優(yōu)選的無機酸為鹽酸和硫酸，其中根據(jù)本發(fā)明鹽酸特別優(yōu)選。在有機酸中，抗壞血酸，延胡索酸，和檸檬酸優(yōu)選。若需要，也可使用上述酸的混合物，特別在酸具有酸化性質(zhì)外其他性質(zhì)的情況，例如用作調(diào)味劑或抗氧化劑者，例如檸檬酸或抗壞血酸。
若需要，可使用藥理學上可接受的堿以精確地滴定pH。適合堿包括例如堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的堿金屬離子為鈉。若使用此種堿，必須小心以確保生成的鹽含于完成的藥物制劑中與上述酸在藥理學上相容。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可含有絡(luò)合劑作為其他成份。絡(luò)合劑在本發(fā)明范圍內(nèi)意為可進入絡(luò)合鍵內(nèi)的分子。這些化合物優(yōu)選應(yīng)具有絡(luò)合陽離子，最優(yōu)選為金屬陽離子的作用。根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽之一，例如EDTA鈉或EDTA二鈉二水合物(乙二胺四乙酸鈉)，作為絡(luò)合劑。優(yōu)選使用乙二胺四乙酸鈉，任選為其水合物的形式，更優(yōu)選為其二水合物的形式。若于根據(jù)本發(fā)明的制劑中使用絡(luò)合劑，其含量優(yōu)選在每100毫升根據(jù)本發(fā)明的制劑1至50毫克范圍內(nèi)，更優(yōu)選在每100毫升根據(jù)本發(fā)明的制劑2至15毫克范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有每100毫升根據(jù)本發(fā)明的制劑約4至12毫克的絡(luò)合劑的量，更優(yōu)選為每100毫升根據(jù)本發(fā)明的制劑約10毫克。
乙二胺四乙酸的說明也可相似地用于其他可能的添加劑，其相當于EDTA或其鹽，具有絡(luò)合性質(zhì)，可替代那些使用，例如次氨基三乙酸和其鹽。
其他藥理學上可接受的賦形劑也可加入根據(jù)本發(fā)明的制劑中。在本說明書中，佐劑和添加劑意為任何藥理學上可接受和治療上有用的物質(zhì)，其不為活性物質(zhì)，但是可與活性物質(zhì)與藥理學上適合的溶劑中調(diào)配在一起以改良活性物質(zhì)制劑的品質(zhì)。這些物質(zhì)在所欲治療中優(yōu)選無藥理學作用或無可感知或至少無不想要的藥理學作用。佐劑和添加劑包括例如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，和/或防腐劑，其延長完成的藥物制劑的保存期，和調(diào)味劑，維生素，和/或其他本領(lǐng)域中已知的添加劑。添加劑也包括藥理學上可接受的鹽，如氯化鈉。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸，但是其不用于調(diào)節(jié)pH，維生素A，維生素E，生育酚，和人體內(nèi)產(chǎn)生的類似維生素或前維生素。
防腐劑可加入以保護制劑免于病原性細菌的污染。適合的防腐劑為現(xiàn)有技術(shù)已知，特別是苯扎氯銨(benzalkonium)或苯甲酸或苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉，以現(xiàn)有技術(shù)已知的濃度。優(yōu)選將苯扎氯銨加入根據(jù)本發(fā)明的制劑中。苯扎氯銨的量為每100毫升根據(jù)本發(fā)明的制劑1至50毫克，優(yōu)選每100毫升約2至15毫克，更優(yōu)選每100毫升約3至12毫克，最優(yōu)選每100毫升約4至10毫克。苯扎氯銨也可根據(jù)本發(fā)明與其他防腐劑混合使用。
優(yōu)選的制劑，除溶劑水和式1化合物外，僅含有苯扎氯銨，乙二胺四乙酸鈉，和調(diào)節(jié)pH所需的酸。
根據(jù)本發(fā)明含有式1化合物的藥物制劑優(yōu)選使用上述吸入器以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的無推進劑的氣溶膠。關(guān)于此點，將再提及上述專利以供參考。
如上述，另一發(fā)展的優(yōu)選吸入器的具體實施方案公開于WO 97/12687(特別參考圖6a和6b和有關(guān)說明)。此噴霧器(Respimat)可有利地用于產(chǎn)生根據(jù)該發(fā)明的可吸入的氣溶膠，其含有塞托銨(tiotropium)鹽作為活性物質(zhì)。因為圓筒形狀和小于9至15cm長和2至4cm寬的方便的大小，該裝置可由患者攜帶于各處。該噴霧器在高壓經(jīng)由小噴嘴噴出一定體積的藥物制劑以產(chǎn)生可吸入的氣溶膠。
優(yōu)選的噴霧器主要由上殼部分、泵罩、噴嘴、鎖定機構(gòu)、彈簧罩、彈簧和儲存容器組成，其特征在于固定在上殼部分中且在一端包括具有噴嘴或噴嘴構(gòu)造的噴嘴體的泵罩；帶有閥體的空心柱塞；動力輸出法蘭(power takeoff flange)，其中固定有空心柱塞且位于上殼部分中；位于上殼部分中的鎖定機構(gòu)；其中含有彈簧的彈簧罩，它通過旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)的方式被安裝在上殼部分上；沿軸向安裝在彈簧罩上的下殼部分。
帶有閥體的空心柱塞相當于WO 97/12687中披露的設(shè)備。它部分投入到泵罩的圓筒中且在圓筒內(nèi)可沿軸的方向移動。特別參照附

圖1-4，尤其是附圖3和該說明書的相關(guān)部分。在彈簧被驅(qū)動時，帶有閥體的空心柱塞在其高壓端將5-60Mpa(約50-600巴)，優(yōu)選10-60Mpa(約100-600巴)的壓力施加在流體，即測定量的活性物質(zhì)溶液上。優(yōu)選每次噴射10-50微升體積，而特別優(yōu)選10-20微升體積，且最特別優(yōu)選15微升體積。
優(yōu)選將閥體安裝在面向閥體的空心柱塞的端上。
噴嘴體上的噴嘴優(yōu)選為微結(jié)構(gòu)化的，即通過顯微技術(shù)制備的。微結(jié)構(gòu)化的噴嘴體例如披露在WO 94/07607中；本文對該參考文獻的說明書內(nèi)容進行參考，特別是其中的附圖1和相關(guān)描述。
噴嘴體例如由彼此固定連接的兩片玻璃和/或硅組成，其中至少一片帶有一個或多個微結(jié)構(gòu)化的通道，這些通道將噴嘴入口端與噴嘴出口端連接。在噴嘴的出口端上有至少一個圓形或非圓形的開口，它有2-10微米深和5-15微米寬，該深度優(yōu)選為4.5-6.5我們，而長度優(yōu)選為7-9微米。
就多個噴嘴開口，優(yōu)選兩個的情況而言，噴嘴體上的噴嘴的噴射方向可以彼此平行延伸或可以在噴嘴開口方向上彼此相對傾斜。在出口端上帶有至少兩個噴嘴開口的噴嘴體中，噴射方向可以彼此為20-160°的角度，優(yōu)選60-150°，最優(yōu)選80-100°。
噴嘴開口優(yōu)選排列以10-200微米的間距，更優(yōu)選10-100微米的間距，最優(yōu)選30-70微米間距排列。最優(yōu)選50微米間距。
噴射的方向由此會聚于噴嘴開口附近。
液體藥物制劑以可達600巴，優(yōu)選200-300巴的進入壓力撞擊噴嘴體且通過噴嘴開口霧化入可吸入氣霧劑。優(yōu)選氣霧劑的顆?；蛞旱未笮】蛇_20微米，優(yōu)選3-10微米。
鎖定機構(gòu)含有一個彈簧，優(yōu)選為一個圓筒螺旋壓縮彈簧，用于貯存機械能量。彈簧作用于動力輸出法蘭，該彈簧元件的移動是由一個關(guān)閉元件的位置決定。動力輸出法蘭的移動由一個上栓(stop)和一個下栓精確地限制。彈簧優(yōu)選經(jīng)一個分段齒輪，例如一個螺旋滑動齒輪，由一個外部轉(zhuǎn)矩拉緊，該轉(zhuǎn)矩是在上殼部分相對于下殼部分中的彈簧套轉(zhuǎn)動時產(chǎn)生。在此情況，上殼部分和動力輸出法蘭含有一個單速或多速齒條(spline)齒輪。
帶有嚙合鎖定表面的鎖定部件在圍繞動力輸出法蘭的環(huán)內(nèi)排列。例如，它由本身為放射狀彈性可變形的塑料或金屬環(huán)組成。該環(huán)在與噴霧器軸成直角排列在平面上。在彈簧傾斜后，鎖定部件的鎖定表面移動入動力輸出法蘭的路徑并防止彈簧松弛。通過按鈕啟動鎖定部件。啟動按鈕與鎖定部件連接或偶聯(lián)。為了啟動鎖定機構(gòu)，啟動按鈕平行移動至環(huán)狀平面，優(yōu)選進入噴霧器；這使得可變形環(huán)在環(huán)狀平面上變形。鎖定機構(gòu)構(gòu)造的詳細內(nèi)容在WO 97/20590中給出。
在彈簧罩上向軸的方向推動下殼部分并覆蓋支架、錠子傳動器和流體儲存容器。
當啟動噴霧器時，上殼部分相對于下殼部分旋轉(zhuǎn)，下殼部分使彈簧罩與之嚙合。彈簧由此被壓縮并通過螺旋推力齒輪偏動且鎖定機構(gòu)自動嚙合。旋轉(zhuǎn)角度優(yōu)選為360°，例如180°的整數(shù)部分。同時，當彈簧偏動時，上殼部分中的動力輸出法蘭向前移動指定的距離，在泵罩內(nèi)圓筒內(nèi)部的空心柱塞被抽出，其結(jié)果是一定的流體被吸出儲存容器并進入噴嘴前面的高壓室。
若需要，多個含有欲霧化液體的可替換儲存容器可相繼插入噴霧器中，然后使用。儲存容器含有根據(jù)本發(fā)明的含水氣溶膠制劑。
通過在啟動按鈕上輕輕按壓啟動霧化過程。結(jié)果，鎖定機構(gòu)開啟動力輸出部件的路徑。偏動的彈簧將柱塞推入泵罩的圓筒。流體以霧化形式離開噴霧器的噴嘴。
結(jié)構(gòu)的詳細內(nèi)容披露在PCT申請97/12683和WO 97/20590中，對這些文獻進行參考。
噴霧器(噴灑器)的部件由適合于其目的的材料制造。噴霧器的罩和(如果其操作允許)其它部件也優(yōu)選由塑料制成，例如通過注射成型。為了醫(yī)療目的，使用生理上安全的物質(zhì)。
WO 97/12687的圖6a/b顯示Respimat噴霧器，根據(jù)本發(fā)明的含水氣溶膠制劑可有利地使用該噴霧器吸入。圖6a顯示彈簧拉緊的噴霧器的縱切面，圖6b顯示彈簧釋放的噴霧器的縱切面。
上殼部分(51)在安裝了用于噴霧器噴嘴的盒(53)的端上含有泵罩(52)。在盒中為噴嘴體(54)和過濾器(55)。固定在鎖定機構(gòu)的動力輸出法蘭的空心柱塞(57)部分投入泵罩的圓筒。在其端上空心柱塞攜帶閥體(58)?？招闹ㄟ^密封物(59)密封。在上殼部分內(nèi)部為止動設(shè)備(60)，彈簧松弛時，動力輸出法蘭在其上止動。在動力輸出法蘭上為止動設(shè)備(61)，彈簧松弛時，動力輸出法蘭在其上止動。在彈簧偏動后，鎖定部件(62)在上殼部分內(nèi)的止動設(shè)備(61)與支持物(63)之間移動。啟動扭(64)與鎖定部件連接。上殼部分在接口管(65)中終止并通過可以位于其上的防護罩(66)密封。
帶有壓縮彈簧(68)的彈簧罩(67)通過快速壓緊手柄(69)和旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)方式被安裝在上殼部分上。在彈簧罩上推壓下殼部分(70)。在彈簧罩內(nèi)部為用于霧化流體(72)的可交換的儲存容器(71)。用塞(73)密封儲存容器，空心柱塞通過塞投入儲存容器且在其末端浸入流體(供應(yīng)活性物質(zhì)溶液)。
將機械計數(shù)器的錠子(74)安裝在彈簧罩的套上。在面對上殼部分的錠子的末端上是傳動小齒輪(75)?；|頭(76)位于錠子上。
上述噴霧器適用于霧化根據(jù)本發(fā)明的氣溶膠制劑以形成適合吸入的氣溶膠。
若根據(jù)本發(fā)明的制劑使用上述方法(Respimat)噴霧，遞送的質(zhì)量，在吸入器所有起動(噴)的至少97％，優(yōu)選至少98％中，應(yīng)相當于一定量，允許誤差范圍不大于此量的25％，優(yōu)選20％。每一噴遞送一定量優(yōu)選在5至30毫克制劑之間，更優(yōu)選在5至20毫克制劑之間。
然而，根據(jù)本發(fā)明的制劑也可使用非上述的吸入器霧化，例如噴射流吸入器。
本發(fā)明也關(guān)于吸入試劑盒，包含上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑之一和一個適合霧化此藥物制劑的吸入器。本發(fā)明優(yōu)選關(guān)于吸入試劑盒，包含上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑之一和上述Respimat吸入器。
實施方式下列制劑實施例是用于例示，并非限制本發(fā)明主體于實施例所示的組合物。
I.式1化合物的制備實例16-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-甲磺酸鹽 此化合物由US 4460581可知。
下述合成實施例是用于詳細說明依據(jù)本發(fā)明的新化合物。這只是用來做為示例性的操作以更完全地解釋本發(fā)明，而不想將發(fā)明限制于下面所示例性描述的主題。
實施例28-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮酸加成鹽
將300毫克(0.91毫摩爾)6-芐基氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183毫克(1.09毫摩爾)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶于3毫升乙醇中。加入分子篩，并將混合物加熱30分鐘至80℃。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入35毫克(0.91毫摩爾)硼氫化鈉。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時，然后將碳酸氫鈉溶液加入反應(yīng)混合物中，以乙酸乙酯萃取。將有機相蒸發(fā)，并將殘留物層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯/甲醇)。將所獲得的乙醇胺(223毫克)溶于甲醇中以分離芐基保護基，并以150毫克氫氧化鈀作為催化劑在環(huán)境溫度和正常壓力氫化。催化劑經(jīng)由Celite過濾分離除去，將濾液除去溶劑，并將殘留物進行層析(硅膠；洗脫液二氯甲烷/甲醇)。米黃色固體。產(chǎn)量76毫克(22％)；質(zhì)譜[M+H]+＝375。產(chǎn)物可與對應(yīng)酸HX反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為想要的酸加成鹽。
此具體實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法分離而獲得。
實施例36-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮鹽酸鹽 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮7.5克(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃加入至3.6克1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺的100毫升乙醇中的溶液中，混合物攪拌15分鐘。然后在10至20℃于30分鐘內(nèi)加入1克硼氫化鈉?；旌衔飻嚢?小時，與10毫升丙酮合并，再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物以150毫升乙酸乙酯稀釋，用水洗，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物溶于50毫升甲醇和100毫升乙酸乙酯中，用濃鹽酸酸化。加入100毫升二乙醚后，產(chǎn)物可沉淀析出。濾出晶體，洗滌，在50毫升乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量7克(68％；鹽酸鹽)；熔點＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽6.8克得自上述的芐基化合物在125毫升甲醇中在室溫及正常壓力下氫化，其中并加有1克Pd/C(5％)。濾出催化劑，濾液除去溶劑。殘留物在50毫升丙酮和少量水中重結(jié)晶后，獲得固體，將其濾出并洗滌。
產(chǎn)量5.0克(89％；鹽酸鹽)；熔點＝155-160℃。
實施例3的(R)-和(S)-對映體可利用如手性HPLC得自外消旋物(如柱子Chirobiotic T，250×22.1毫米，由Astec公司出品)?？墒褂眉状寂c0.05％三乙胺和0.05％乙酸作為流動相。顆粒大小為5微米的硅膠，其中并以共價鍵與糖蛋白替考拉寧(teicoplanin)，可用作柱物質(zhì)。滯留時間(R-對映體)＝40.1分鐘，滯留時間(S-對映體)＝45.9分鐘。用此方法獲得二種對映體，呈游離堿形式，其可與所欲酸(例如鹽酸)用現(xiàn)有技術(shù)通常已知的方法反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的是實施例3的R-對映體。
實施例46-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以類似于實施例3a)中所述的方法，從1 5克(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和11.8克1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺鹽酸鹽，獲得標題化合物。
產(chǎn)量16.5克(69％，鹽酸鹽)；熔點＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽上面得到的芐醇取8克溶于100毫升乙醇，100毫升甲醇及10毫升水中，再于1克Pd/C(5％)存在下氫化。當理論量計算的氫被吸收后，濾出催化劑，并將濾液蒸干。當溶劑蒸餾干時產(chǎn)物可結(jié)晶析出，產(chǎn)物經(jīng)抽吸過濾并洗滌。
產(chǎn)量5.5克(81％；鹽酸鹽)；熔點＝137-140℃。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例56-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 11克8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮鹽酸鹽(實施例4a)溶于125毫升甲醇中，在1克鈀/木炭(5％)存在下氫化。在理論計算量的氫吸入后，濾出催化劑。2.6克氫氧化鈉溶于20毫升水中，再加入濾液中?；旌衔锘亓?0分鐘，將甲醇蒸餾除去，剩余的混合物與10毫升水，20毫升正丁醇，和3.9毫升乙酸合并。沉淀的固體抽吸過濾，用乙醚洗滌。
產(chǎn)量7克(87％)。鹽酸鹽是由0.5M鹽酸中重結(jié)晶而獲得。熔點＝152℃。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例68-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亞氨基]-乙酮
7.2克(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6克1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺在100毫升乙醇中加熱至70℃歷1小時。在冷卻后，沉淀的結(jié)晶濾出，并用乙醇和乙醚洗滌。
產(chǎn)量8.6克(94％)；熔點＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮8.6克的席夫(Schiff)堿，依方法6a)獲得，溶于100毫升乙醇及20毫升THF中，于10-20℃下在30分鐘內(nèi)混合以0.7克氫硼化鈉，并攪拌1小時。加入10毫升丙酮后，混合物攪拌30分鐘，再以乙酸乙酯及水稀釋。濾出以濃鹽酸酸化而結(jié)晶析出的產(chǎn)物，并洗滌。
產(chǎn)量7.4克(80％，鹽酸鹽)；熔點＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽7.4克于步驟b)中所得到的芐基化合物，在加有1克Pd/C(5％)的125毫升甲醇中，在室溫及正常壓力氫化。再濾出催化劑，且濾液蒸干。當加入丙酮而結(jié)晶析出產(chǎn)物后，抽吸過濾，用丙酮和乙醚洗滌。產(chǎn)量5克(78％；鹽酸鹽)；熔點160℃(分解)。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例76-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮標題化合物是由10克(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6克1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙胺以類似于實施例3a)所述的方法制備。
產(chǎn)量9.0克(64％；鹽酸鹽)；熔點＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽5.7克由上面所得到的偶合產(chǎn)物在0.6克Pd/C(5％)存在下于100毫升甲醇中氫化。在吸收理論量的氫后，濾出催化劑，且除去濾液中的溶劑。殘留物在加熱下溶于乙醇，再與二乙醚混合。沉淀的產(chǎn)物抽吸過濾，用水重結(jié)晶一次。產(chǎn)量3.6克(72％；鹽酸鹽)；熔點159-162℃。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例86-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇格利雅化合物，制備自20克(119毫摩爾)4-異丙基芐基氯，與11.4毫升(155毫摩爾)丙酮反應(yīng)，可生成目標化合物，呈無色油狀。產(chǎn)量13.0克(57％)；質(zhì)譜[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺10.2克(53毫摩爾)1-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇用實施例9b)所述的方式進行瑞特(Ritter)反應(yīng)。反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，此時固體沉淀。將其抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)量9.90克(80％)；質(zhì)譜[M+H]+＝234。
c)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺9.80克(42毫摩爾)N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺類似于實施例9c)所示的方法反應(yīng)。
產(chǎn)量7.00克(71％，鹽酸鹽)；熔點202-206℃d)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮2.18克(6.1毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1克(5.8毫摩爾)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40毫升乙醇中于50-80℃攪拌1小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.24克(6.3毫摩爾)硼氫化鈉?；旌衔飻嚢?小時，用5毫升丙酮稀釋，再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，與100毫升水和80毫升乙酸乙酯合并，用氨調(diào)成堿性。分離有機相，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘留物溶于20毫升乙酸乙酯和10毫升水中，用濃鹽酸酸化，用乙醚稀釋。在加入結(jié)晶助劑后，沉淀的固體抽吸過濾并洗滌。得白色固體。
產(chǎn)量1.7克(52％，鹽酸鹽)；熔點220-222℃。
e)6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽將1.6克(3.0毫摩爾)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶于甲醇中，用鈀/木炭作為催化劑在環(huán)境溫度和正常壓力氫化。催化劑抽吸過濾，蒸餾除去溶劑，殘留物由異丙醇重結(jié)晶。得白色固體。
產(chǎn)量1.1克(85％，鹽酸鹽)；熔點248-250℃；質(zhì)譜[M+H]+＝399。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例98-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇14.8克(90毫摩爾)1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮溶于乙醚中，逐滴加入39毫升的溴化甲基鎂于乙醚中的3M溶液中，并用冰浴冷卻，用此方式溫度不超過30℃。在加入結(jié)束后，反應(yīng)混合物回流1.5小時，然后用10％氯化銨溶液水解。在有機相分離后，水相用乙醚萃取。合并的醚相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。所獲得的油進一步直接反應(yīng)。產(chǎn)量15.5克(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺在15分鐘內(nèi)將6.2毫升濃硫酸逐滴加入于4.8毫升(91毫摩爾)乙腈和15毫升冰乙酸中的15.5克(87毫摩爾)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇，此時溫度升高至65℃。然后混合物攪拌1小時，用冰水稀釋，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。再攪拌30分鐘后，沉淀的固體抽吸過濾，用水洗滌。粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。油殘留物與石油醚合并，此時固體沉淀，將其濾出，干燥。
產(chǎn)量16.3克(85％)；熔點90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺16.3克(74毫摩爾)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0克氫氧化鉀在60毫升乙二醇中回流15小時。反應(yīng)混合物與冰水混合，用乙醚萃取三次。合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。為制備鹽酸鹽，粗產(chǎn)物溶于乙腈中，依序與乙醚性鹽酸和乙醚混合。沉淀的固體抽吸過濾，干燥。
產(chǎn)量11.0克(69％，鹽酸鹽)；熔點165-167℃d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮目標化合物的制備類似實施例8d)的方法，始自2.14克(6.0毫摩爾)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.0克(5.6毫摩爾)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。為白色固體。產(chǎn)量1.7克(54％，鹽酸鹽)；熔點210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽1.45克(2.75毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根據(jù)實施例8e)所述的方法氫解，獲得目標化合物，呈白色固體形式。
產(chǎn)量1.07克(92％，鹽酸鹽)；熔點266-269℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例108-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽
a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯100毫升溴化4-氟-3-甲基-苯基鎂于THF中的0.5M溶液在30分鐘內(nèi)與4.7毫升(50毫摩爾)異丙醛合并，此時溫度升高至45℃。攪拌30分鐘，回流1小時，然后用10％氯化銨溶液水解。在有機相分離后，混合物用乙醚萃取。有機相合并，干燥并蒸干。所獲得的醇溶于100毫升甲苯中，與1克對-甲苯磺酸一水合物混合，使用水分離器回流3小時。反應(yīng)混合物倒于水上，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。在有機相分離后，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘留物經(jīng)分餾，獲得產(chǎn)物，呈無色液體形式(沸點80-85℃/10mbar)。
產(chǎn)量4.1克(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺4.9毫升濃硫酸在5-15℃逐滴加入于5毫升冰乙酸中的1.5克(31毫摩爾)氰化鈉。然后混合物與3.9克(24毫摩爾)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯混合，溶于10毫升冰乙酸中，在50-60℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物用冰水稀釋，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。所獲得的淡黃色油進一步直接反應(yīng)。產(chǎn)量4.3克(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.3克(20.6毫摩爾)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，20毫升濃鹽酸，和20毫升水回流2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯中，與乙醚性鹽酸混合，冷卻。沉淀的結(jié)晶抽吸過濾，用乙醚洗滌，干燥。為白色固體。
產(chǎn)量3.9克(87％，鹽酸鹽)；熔點196-198℃d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.10克(3.1毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.50克(2.8毫摩爾)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺以類似實施例8d)的方法反應(yīng)并處理。為白色固體。
產(chǎn)量0.75克(47％，鹽酸鹽)；熔點228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽0.70克(1.4毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫化，獲得目標化合物，呈白色固體。
產(chǎn)量0.50克(87％，鹽酸鹽)；熔點278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例118-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯500毫升溴化4-氟-6-甲基苯基鎂的0.5M溶液和23.2毫升(260毫摩爾)異丙醛類似于實施例10a)反應(yīng)。在用10％氯化銨溶液水解后，水相分離，用乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。然后所獲得的醇溶于50毫乙酸酐中，與1毫升濃硫酸混合，在回流溫度攪拌3小時。然后反應(yīng)混合物倒于水上，再攪拌1小時，調(diào)成堿性。用二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉干燥，溶劑蒸餾除去。殘留物分餾，獲得產(chǎn)物，呈無色液體形式(沸點105-110℃/8mbar)。
產(chǎn)量29.0克(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺29.0克(130毫摩爾)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯類似于實施例10b)所示方法反應(yīng)和處理。為黃色油。產(chǎn)量27.0克(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺為制備胺，27.0克(130毫摩爾)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如實施例10c)所示方法反應(yīng)。為白色固體。產(chǎn)量15.5克(55％，鹽酸鹽)；熔點277-280℃
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮類似于實施例8d)所示的方法由0.95克(2.66毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43克(2.37毫摩爾)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制備。
產(chǎn)量0.75克(55％，鹽酸鹽)；熔點233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪3-酮-鹽酸鹽0.70克(1.36毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮去芐基化，獲得目標化合物，呈白色固體形式。
產(chǎn)量0.50克(87％，鹽酸鹽)；熔點278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例128-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-丙-2-醇11.0毫升丙酮用50毫升乙醚稀釋，在20分鐘內(nèi)逐滴加入500毫升0.25M溴化2，4-二氟芐基鎂于乙醚中的溶液內(nèi)。然后在回流溫度攪拌1.5小時，然后用10％氯化銨溶液水解。分離醚相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物分餾，獲得醇，呈無色液體(沸點70-73℃/2mmbar)。產(chǎn)量20.0克(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺根據(jù)實施例10b)所述的方法用20克(110毫摩爾)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇進行瑞特(Ritter)反應(yīng)。為黃色油。產(chǎn)量22.0克(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺22.0克(100毫摩爾)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺類似于實施例10c)所示的方法反應(yīng)。
產(chǎn)量16.0克(72％，鹽酸鹽)；熔點201-203℃d)6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.89克(2.49毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.40克(2.16毫摩爾)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺類似于實施例8d)所述的方式反應(yīng)。產(chǎn)量0.80克(62％，鹽酸鹽)；熔點245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽0.70克(1.35毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫解，獲得目標化合物，呈白色固體。
產(chǎn)量0.48克(83％，鹽酸鹽)；熔點279-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例138-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇目標化合物是由一種25.0克(121毫摩爾)3，5-二氟芐基溴所制備的格利雅(Grignard)化合物與12.6毫升(171毫摩爾)丙酮反應(yīng)而獲得。黃色油。產(chǎn)量13.5克(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺5.5克(29.5毫摩爾)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和1.8克氰化鈉進行瑞特(Ritter)反應(yīng)，獲得7.0克甲酰胺，其用鹽酸處理用裂解甲?；?。淡黃色油。產(chǎn)量4.6克(75％)。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.73克(4.84毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80克(4.32毫摩爾)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺用通常方式制備。產(chǎn)量1.50克(58％，鹽酸鹽)；熔點240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽1.30克(2.43毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮進行氫解，獲得目標化合物，呈白色固體。
產(chǎn)量0.90克(86％，鹽酸鹽)；熔點150-158℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例148-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪3-酮-鹽酸鹽 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯15.0克(50毫摩爾)[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯與7.5毫升(92毫摩爾)乙基碘和21克(150毫摩爾)碳酸鉀在90-100℃攪拌10小時。反應(yīng)混合物與乙酸乙酯混合，用水洗滌二次，用硫酸鈉干燥。在溶劑用蒸餾除去后，剩余黃色油(15.0克，92％)，其直接進一步反應(yīng)。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺15.0克(49毫摩爾)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯于100毫升冰乙酸中的溶液與2克鈀/木炭(10％)合并，然后在5巴和40至50℃氫化。濾出催化劑，且濾液除去溶劑。殘留物溶于少量水中，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶于乙腈中，用乙醚性鹽酸酸化。在乙醚加入后，沉淀的固體抽吸過濾，干燥。
產(chǎn)量8.8克(鹽酸鹽，84％)；熔點198-200℃。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
2.14克(6.0毫摩爾)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0克(5.2毫摩爾)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺于40毫升乙醇中在50-80℃攪拌1小時。在冷卻至室溫后，加入0.23克(6.0毫摩爾)硼氫化鈉，混合物再攪拌1小時。反應(yīng)混合物與5毫升丙酮合并，攪拌30分鐘，用冰乙酸酸化，蒸發(fā)。殘留物與水和乙酸乙酯混合，調(diào)成堿性。分離有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。殘留物再溶于乙酸乙酯和水中，與濃鹽酸混合，用乙醚稀釋。沉淀的固體抽吸過濾，用乙醚洗滌。白色固體。
產(chǎn)量2.0克(61％，鹽酸鹽)；熔點214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽1.5克(2.8毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮于80毫升甲醇中用250毫克鈀/木炭(10％)作為催化劑在環(huán)境溫度和正常壓力氯化。催化劑抽吸過濾，濾液蒸發(fā)。殘留物由加熱溶于5毫升乙醇中，加入晶種并以乙酸乙酯稀釋。沉淀的固體濾出，洗滌，白色固體。
產(chǎn)量1.0克(83％，鹽酸鹽)；熔點232-235℃；質(zhì)譜[M+H]+＝401。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例158-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯與溴化甲基鎂反應(yīng)而獲得。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺由6.00克(34毫摩爾)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和2.00克(41毫摩爾)氰化鈉進行瑞特(Ritter)反應(yīng)，獲得2.40克2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％產(chǎn)率)。為釋出胺，甲酰胺(2.40克，11.7毫摩爾)用鹽酸處理。方法和處理類似于實施例10c)所示的方法進行。得油狀物。
產(chǎn)量1.70克(82％)；質(zhì)譜[M+H]+＝178。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮類似于實施例8d)所示的方法由1.47克(4.1毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65克(3.7毫摩爾)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制備。
產(chǎn)量1.1克(51％，鹽酸鹽)；熔點220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-鹽酸鹽在0.90克(1.71毫摩爾)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫解和粗產(chǎn)物由異丙醇重結(jié)晶后，獲得目標化合物。白色固體。
產(chǎn)量0.50克(69％，鹽酸鹽)；熔點235-238℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例164-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸的酸加成鹽 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯4.5克(15.0毫摩爾)[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯，2.3毫升(16.0毫摩爾)4-溴-丁酸乙酯，2.3克(16.6毫摩爾)碳酸鉀，和0.3克(1.8毫摩爾)碘化鉀于20毫升二甲基甲酰胺中在120℃加熱13小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依序用水，氫氧化鈉溶液，并水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用層析(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)純化。分離5.0克黃色油，其溶于50毫升乙酸中，用1.0克鈀/木炭作為催化劑在40℃和3巴氫化。濾出催化劑，濾液除去溶劑。殘留物溶于乙醚中，與乙醚性鹽酸混合。沉淀的固體抽吸過濾，干燥。
產(chǎn)量2.9克(二個階段66％，鹽酸鹽)；熔點103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯1.20克(3.36毫摩爾)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.90克(3.22毫摩爾)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯用實施例8d)所述的方式反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶于10毫升乙酸乙酯和10毫升水中，與草酸混合并攪拌。溶液用乙醚稀釋，沉淀的固體抽吸過濾，用乙醚洗滌。產(chǎn)量1.20克(54％，草酸鹽)；熔點223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸1.00克(1.73毫摩爾)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯于25毫升甲醇中的溶液與2.5毫升1N氫氧化鈉溶液混合，回流30分鐘，然后用1N鹽酸中和。溶液蒸發(fā)，剩余的油由加熱溶于5毫升正丁醇中。在結(jié)晶助劑加入后，固體沉淀，抽吸過濾，用丙酮和乙醚洗滌。產(chǎn)量0.75克(79％)；熔點216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-丙氧基)-丁酸將0.70克(1.28毫摩爾)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶于25毫升甲醇和2毫升乙酸中，在150毫克鈀/木炭(10％)存在下于環(huán)境溫度和正常壓力氫化。將催化劑濾出，和將濾液除去溶劑。由甲醇/丙酮混合物結(jié)晶獲得產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.40克(68％)；熔點201-204℃；質(zhì)譜[M+H]+＝459。
產(chǎn)物可與對應(yīng)酸HX反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為所欲酸加成鹽。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例178-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-三氟乙酸鹽
a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由23.0克(111毫摩爾)3，4-二氟芐基溴制備格利雅(Grignard)化合物，然后將其與11.6毫升(158毫摩爾)丙酮反應(yīng)。淡黃色油。
產(chǎn)量9.7克(47.％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺目標化合物是由4.0克(21.5毫摩爾)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇進行瑞特(Ritter)反應(yīng)而獲得。淡黃色油。
產(chǎn)量4.0克(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.00克(18.5毫摩爾)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶于乙醇中，與濃鹽酸合并，在回流溫度加熱過夜。反應(yīng)溶液倒入冰水上，用氫氧化鈉調(diào)成堿性，用叔丁基甲基醚萃取。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。黃色油。
產(chǎn)量3.2克(92％)；質(zhì)譜[M+H]+＝186。
d)8{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357毫克(1毫摩爾)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185毫克(1毫摩爾)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在5毫升四氫呋喃中于環(huán)境溫度攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至0℃，在氬氣壓下逐滴加入1.5毫升2M硼氫化鋰于四氫呋喃中的溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度攪拌30分鐘，與10毫升二氯甲烷和3毫升水混合，再攪拌1小時，然后經(jīng)Extrelut過濾。從含有乙醇胺的溶離液除去溶劑。殘留物溶于甲醇中，用鈀/木炭(10％)作為催化劑在2.5巴和環(huán)境溫度氫化。然后分離催化劑，粗產(chǎn)物用層析(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化。白色固體。
產(chǎn)量31毫克(6％，三氟乙酸鹽)；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例188-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-三氟乙酸鹽 a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由20克(97毫摩爾)(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98毫升3M溴化甲基鎂的溶液類似于實施例8a)所示的方法制備。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺7.5克(37毫摩爾)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根據(jù)實施例10b)所述的方法反應(yīng)和處理。所獲得的油在短硅膠柱上層析(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)用進一步純化。油。產(chǎn)量7.4克(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺7.4克(32毫摩爾)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如實施例17c)所示的方法反應(yīng)。褐色油。
產(chǎn)量5.14克(79％)；質(zhì)譜[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357毫克(1毫摩爾)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202毫克(1毫摩爾)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺與硼氫化鋰類似于實施例10d)所示的方法反應(yīng)。為將所獲得的乙醇胺去芐基化，其溶于3毫升二氯甲烷中，冷卻至-78℃。在此溫度，逐滴加入2毫升1M三溴化硼于二氯甲烷中的溶液，使混合物緩慢達于環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物與10毫升二氯甲烷和3毫升水混合，經(jīng)Extrelut過濾。溶離液除去溶劑，殘留物用層析(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)純化。白色固體。
產(chǎn)量70毫克(13％，三氟乙酸鹽)；質(zhì)譜[M+H]+＝409/11。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例198-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽
300毫克(0.91毫摩爾)于3毫升乙醇中的6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200毫克(1.09毫摩爾)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶液與分子篩混合，在80℃攪拌90分鐘?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，加入35毫克(0.91毫摩爾)硼氫化鈉，混合物攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物與碳酸氫鈉溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相除去溶劑，殘留物層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯/甲醇)，獲得305毫克乙醇胺。其溶于3毫升二氯甲烷中，在氫氣壓下冷卻至-78℃。逐滴加入3毫升1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃攪拌1小時，在環(huán)境溫度攪拌20分鐘。然后在-78℃逐滴加入3毫升濃氨水溶液，混合物攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物與氯化銨溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相蒸發(fā)，殘留物層析(硅膠；洗脫液二氯甲烷/甲醇+1％氨)以進一步純化。米黃色固體93毫克(26％)；質(zhì)譜[M+H]+＝391。產(chǎn)物可與對應(yīng)酸HX反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為所欲酸加成鹽。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
實施例208-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽 乙醇胺的制備和去芐基化是如實施例19中所述由300毫克(0.91毫摩爾)6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250毫克(1.09毫摩爾)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺進行。米黃色固體。
產(chǎn)量54毫克(14％)；質(zhì)譜[M+H]+＝435，437。
產(chǎn)物可與對應(yīng)酸HX反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為所欲酸加成鹽。
此實施例的(R)-和(S)-對映體可由消旋體用類似于本領(lǐng)域中目前已知的方法拆分而獲得。
下列根據(jù)本發(fā)明的式1化合物也可類似于上述合成實施例獲得實施例218-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例228-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例238-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例248-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例258-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例268-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例278-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例288-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例298-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例308-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例318-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例328-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例338-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽；實施例348-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成鹽。
II.制劑實施例
A)下表顯示實施例1化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
B)下表顯示實施例3化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
C)下表顯示實施例7化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
D)下表顯示實施例9化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
E)下表顯示實施例14化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
F)下表顯示實施例17化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中
G)下表顯示實施例3化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含有
H)下表顯示實施例1化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含有
I)下表顯示實施例17化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含有
J)下表顯示實施例13化合物的R-對映體的制劑實施例100毫升藥物制劑含有
權(quán)利要求
1.藥物制劑，含有一種或多種通式1的化合物作為僅有的活性物質(zhì)，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，至少一種藥理學上可接受的酸，任選其他藥理學上可接受的賦形劑和/或絡(luò)合劑，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作為溶劑， 其中R1表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或鹵素；R2表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或鹵素；R3表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，OH，-O-C1-C4-亞烷基-COOH，或-O-C1-C4-亞烷基-COO-C1-C4-烷基；X-表具有單一負電荷的陰離子，優(yōu)選具有單一負電荷的陰離子選自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，馬來酸根，乙酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，水楊酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和對-甲苯磺酸根。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于含有一種或多種式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R1表示氫，甲基，乙基，氟，或氯；R2表示氫，甲基，乙基，氟，或氯；R3表示氫，甲基，乙基，丙基，OH，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基，或-O-CH2-COO乙基，-O-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2COO甲基，或-O-CH2-CH2COO乙基，-O-CH2-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基，或-O-CH2-CH2-CH2COO乙基；X-表示具有單一負電荷的陰離子，優(yōu)選具有單一負電荷的陰離子選自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，馬來酸根，乙酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，水楊酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和對-甲苯磺酸根。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于含有一種或多種式1的化合物，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，其中R1表示氫或甲基，優(yōu)選為氫；R2表示氫或甲基，優(yōu)選為氫；R3表甲基，OH，甲氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，或-O-CH2-COO乙基；X-表具有單一負電荷的陰離子，選自氯根，溴根，硫酸根，甲磺酸根，馬來酸根，乙酸根，苯甲酸根，檸檬酸根，水楊酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，和琥珀酸根。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3中任一項所述的藥物制劑，其中藥理學上可接受的酸選自無機酸鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，和磷酸，或有機酸抗壞血酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，馬來酸，琥珀酸，延胡索酸，乙酸，甲酸，和丙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物制劑，其特征在于pH為2.5至6.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物制劑，其特征在于含有苯扎氯銨作為賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于苯扎氯銨的含量為每100毫升溶液1至50毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的藥物制劑，其特征在于上的含量為每100毫升溶液約0.1至1600毫克。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項所述的藥物制劑，其特征在于含有絡(luò)合劑作為另一種成份。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于絡(luò)合劑的含量為每100毫升溶液1至50毫克。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的藥物制劑，其特征在于含有純水作為溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的藥物制劑，其特征在于含有純乙醇作為溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的藥物制劑，其特征在于含有水和乙醇的混合物作為溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其特征在于含有水和乙醇的混合物作為溶劑，其中乙醇的質(zhì)量百分比是在5至99％乙醇的范圍內(nèi)。
15.藥物制劑，含有下式1’的游離堿為僅有的活性物質(zhì)，任選為其互變體，對映體，對映體的混合物，消旋體，或溶劑化物形式，至少一種藥理學上可接受的酸，任選其他藥理學上可接受的賦形劑和/或絡(luò)合劑和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作為溶劑， 其中R1，R2和R3具有權(quán)利要求1至3中所示的意義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物制劑在制備用于治療呼吸疾病的藥物組合物中的用途。
17.吸入試劑盒，含有根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物制劑和適合將此藥物制劑霧化的吸入器。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的吸入試劑盒，其中吸入器為Respimat。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于吸入的無推進劑的氣溶膠制劑，其含有一或多種通式(1)的化合物，其中R
文檔編號A61P11/00GK101056640SQ200580015486
公開日2007年10月17日 申請日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者邁克爾·埃文 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司