專利名稱：作為肥大細(xì)胞類胰蛋白酶抑制劑的[4－(5－氨基甲基－2－氟－苯基) －哌啶－1－基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的芳基甲基胺化合物、其制備、包含該化合物的藥物組合、其用途以及其中間體。
背景技術(shù)：
肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎性病癥、尤其是哮喘是日益引起關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。哮喘的特征往往是氣管和支氣管對于免疫特異性變應(yīng)原和一般的化學(xué)或物理刺激逐漸產(chǎn)生高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。含IgE受體的白細(xì)胞、尤其是肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞存在于支氣管的上皮和下層平滑肌組織內(nèi)。這些白細(xì)胞起初通過特定的吸入抗原與IgE受體結(jié)合而被激活，然后釋放出許多化學(xué)介質(zhì)。例如，肥大細(xì)胞的脫粒導(dǎo)致蛋白聚糖、過氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶(chymase)和類胰蛋白酶的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)支氣管收縮。
類胰蛋白酶貯存于肥大細(xì)胞分泌粒中，是人肥大細(xì)胞的主要分泌蛋白酶。類胰蛋白酶與許多生物過程有關(guān)，包括引起血管擴(kuò)張和支氣管舒張的神經(jīng)肽的降解(Caughey等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，第133-137頁；Franconi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，第947-951頁；和Tam等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，3，第27-32頁)以及支氣管對組胺的反應(yīng)的調(diào)節(jié)(Sekizawa等人，J.Clin.Invest.，1989，83，第175-179頁)。
因此，類胰蛋白酶抑制劑可用作抗炎劑(K Rice，P.A.Sprengler，關(guān)于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的目前見解(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment)，1999，2(5)，第463-474頁)，尤其是可用于治療慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，第311-317頁)，也可用于治療或預(yù)防變應(yīng)性鼻炎(S.J.Wilson等人，Clin.Exp.Allergy，1998，28，第220-227頁)、炎性腸病(S.C.Bischoff等人，Histopathology，1996，28，第1-13頁)、銀屑病(A.Naukkarinen等人，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，第341-346頁)、結(jié)膜炎(A.A.Irani等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，第34-40頁)、特應(yīng)性皮炎(A.Jarvikallio等人，Br.J.Dermatol.，1997，136，第871-877頁)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(L.C Tetlow等人，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，第549-555頁)、骨關(guān)節(jié)炎(M.G.Buckley等人，J.Pathol.，1998，186，第67-74頁)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞疾病。
此外，已經(jīng)證明類胰蛋白酶是成纖維細(xì)胞的有效促分裂原，這表明它參與哮喘和間質(zhì)性肺病的肺纖維化(Ruoss等人，J.Clin.Invest.，1991，88，第493-499頁)。
因此，類胰蛋白酶抑制劑可用于治療或預(yù)防纖維化病癥(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，第1313-1321頁)，例如纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經(jīng)纖維瘤和肥大性瘢痕。
另外，類胰蛋白酶抑制劑可用于治療或預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)、心絞痛以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的其它后果(M.Jeziorska等人，J.Pathol.，1997，182，第115-122頁)。
人們還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)類胰蛋白酶可激活前基質(zhì)溶素(prostromelysin)，前基質(zhì)溶素轉(zhuǎn)而激活膠原酶，從而分別引發(fā)軟骨和牙周結(jié)締組織的破壞。
因此，類胰蛋白酶抑制劑可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和腫瘤生長(W.J.Beil等人，Exp.Hematol.，(1998)26，第158-169頁)。同樣，類胰蛋白酶抑制劑可用于治療過敏癥(L.B.Schwarz等人，J.Clin.Invest.，1995，96，第2702-2710頁)、多發(fā)性硬化(M.Steinhoff等人，Nat.Med.(N.Y.)，2000，6(2)，第151-158頁)、消化性潰瘍和合胞體病毒感染。
關(guān)于取代的芳基甲基胺、即式(A)的化合物、它們的制備、包含這些化合物的藥物組合物以及其在治療能通過抑制類胰蛋白而被調(diào)控的疾病中的藥學(xué)用途，在待批的第09/843,126號(hào)美國申請中有說明。本發(fā)明的式I化合物包括在第09/843,126號(hào)美國申請的式(A)化合物的一般性披露范圍內(nèi)。但是，第09/843,126號(hào)美國申請并未具體披露式I化合物。
因此，需要一種新的且有用的化合物，它應(yīng)具有能抑制類胰蛋白酶的特別有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。該化合物應(yīng)能用于治療那些患有可通過施用類胰蛋白酶抑制劑而被改善的病癥的患者，所述病癥例如肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎性病癥、炎癥以及與引起血管擴(kuò)張和支氣管舒張的神經(jīng)肽的降解相關(guān)的疾病或障礙。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物 或所述化合物的前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
此外，本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
此外，本發(fā)明還涉及式I化合物作為類胰蛋白酶抑制劑的用途，包括將所述化合物引入包含類胰蛋白酶的組合物中。此外，本發(fā)明還涉及式I化合物用于治療患有或易患需要用類胰蛋白酶抑制劑改善的生理學(xué)病癥的患者的用途，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備。
附圖簡述從以下的詳細(xì)描述并結(jié)合附圖可以更好地理解本發(fā)明的各個(gè)方面、特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)，附圖僅以舉例說明的方式給出，并不對本發(fā)明構(gòu)成限制，其中

圖1以1mg/kg口服給予化合物1后2小時(shí)測得的血漿、支氣管肺泡洗出液(BAL)和肺中的化合物I的水平。數(shù)值為6-8只動(dòng)物的平均值±SE。
圖2給藥后24小時(shí)測得的血漿和肺中的化合物I的水平。數(shù)值為3-4只動(dòng)物的平均值±SE。
發(fā)明詳述定義除非另行說明，否則在上文、本說明書和所附的權(quán)利要求書中，下列術(shù)語應(yīng)被理解為具有以下含義本文使用的術(shù)語“本發(fā)明的化合物”及相應(yīng)措辭旨在包括上文所述的式I化合物，該措辭包括其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，例如水合物。類似地，凡是中間體，不管它們本身是否屬于權(quán)利要求的范圍，在上下文允許的情況下，均旨在包括其鹽和溶劑合物。為清楚起見，在上下文允許的情況下，有時(shí)在文中列出具體例子，但是這些例子純屬說明性質(zhì)，在上下文允許的情況下，并不排除其它例子。
本文使用的術(shù)語“治療”(包括動(dòng)詞和名詞)包括預(yù)防性治療以及治療已確診的病癥。
“患者”是指人或其它哺乳動(dòng)物。
“有效量”意在描述能有效地產(chǎn)生所需治療效果的化合物的量。
“前藥”是指這樣一種化合物它適合施用于患者，無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，并且可通過代謝方式(例如水解)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。有關(guān)前藥的詳細(xì)討論見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷以及EdwardB.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，將它們均引入本文作為參考。
具體實(shí)施方案或優(yōu)選實(shí)施方案此外，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有可通過給患者施用治療有效量的式I化合物而被改善的生理學(xué)病癥的患者的用途?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的生理學(xué)病癥的具體實(shí)例包括但當(dāng)然不限于炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和其它慢性炎性關(guān)節(jié)疾病。可用本發(fā)明治療的生理學(xué)病癥的其它實(shí)例包括慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD惡化、關(guān)節(jié)軟骨破壞、眼結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、炎性腸病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、間質(zhì)性肺病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經(jīng)纖維瘤、肥大性瘢痕、各種皮膚病癥例如特應(yīng)性皮炎和銀屑病、心肌梗塞、中風(fēng)、心絞痛和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的其它后果，以及牙周病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腫瘤生長、過敏癥、多發(fā)性硬化、消化性潰瘍和合胞體病毒感染。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有哮喘的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有COPD的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有COPD惡化的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有變應(yīng)性鼻炎的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有關(guān)節(jié)炎癥的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療患有炎性腸病的患者的用途，包括給患者施用生理學(xué)有效量的該化合物。
此外，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含式I化合物、選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的第二種化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在該組合物中，式I化合物和第二種化合物存在的量能夠提供治療上有效的活性，即相加作用或協(xié)同作用?？梢杂迷撍幬锝M合物治療的具體的炎性疾病或障礙包括但不限于哮喘。
此外，本發(fā)明還涉及治療患有炎性疾病的患者的方法，該方法包括給患者施用式I化合物和選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的第二種化合物。在該方法中，式I化合物和第二種化合物存在的量能夠提供治療上有效的活性，即相加作用或協(xié)同作用。在本發(fā)明的該方法中，本發(fā)明的化合物可以在第二種化合物之前施用于患者，第二種化合物可以在本發(fā)明的化合物之前施用于患者，或者本發(fā)明的化合物與第二種化合物可以同時(shí)施用。本方法應(yīng)用的腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的具體實(shí)例見下文說明。
藥物組合物如上所述，本發(fā)明的化合物顯示了有用的藥理學(xué)活性，因此可以被引入藥物組合物中，并用于治療患有某些醫(yī)學(xué)障礙的患者。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”優(yōu)選意指是經(jīng)政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)、尤其是聯(lián)邦政府或州政府批準(zhǔn)的，或被美國藥典或其它公認(rèn)的藥典列為適用于動(dòng)物、尤其是人的。適合的藥用載體見E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”。
本發(fā)明的藥物組合物可按照常規(guī)方法用一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑或賦形劑來制備。輔劑尤其包括稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、丸劑、緩釋制劑、顆粒劑、散劑、水性溶液或混懸液、注射液、酏劑或糖漿劑的形式，可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑的物質(zhì)以獲得藥學(xué)上可接受的制劑。媒介物的選擇和媒介物中活性物質(zhì)的含量一般是按照活性物質(zhì)的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、具體的施用方式和制藥實(shí)踐中所遵循的規(guī)定來決定的。例如，為了制備片劑，可以使用賦形劑如乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、未改性的淀粉、硅化微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、果糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣二水合物、無水磷酸二鈣、硫酸鈣，粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚卡波非(polycarbophils)、明膠和阿拉伯膠，崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、微晶纖維素、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉，助流劑如二氧化硅、滑石粉、淀粉，以及一些適合的濕潤劑如十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、多庫酯鈉、聚乙氧基化蓖麻油和苯扎氯銨。為了制備膠囊劑，有利的是使用填充劑如乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、未改性的淀粉、硅化微晶纖維素，可以單獨(dú)使用一種填充劑或者使用兩種或多種填充劑的混合物，可以使用也可以不使用上述的粘合劑以及適合的上述的濕潤劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。使用水性混懸液時(shí)，它們可含有乳化劑或有助于混懸的物質(zhì)。也可以使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或它們的混合物。藥學(xué)上可接受的載體也可以是無菌的水和油，包括石油、動(dòng)物、植物中提煉的油或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。當(dāng)藥物組合物靜脈內(nèi)施用時(shí)，水是優(yōu)選的載體。鹽水溶液、葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作為液體載體，尤其是用于注射液。適合的藥用賦形劑包括甘露醇、人血清白蛋白(HSA)、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。這些藥物組合物可以是溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋制劑等形式。
當(dāng)然，本發(fā)明的藥物組合物將含有治療有效量的活性化合物以及適量載體以提供適合施用于患者的形式。雖然靜脈內(nèi)注射是一種非常有效的施用形式，但是也可以采用其它方式，例如注射或口服、鼻腔或胃腸外施用，這些內(nèi)容將在下文中討論。
治療方法根據(jù)文獻(xiàn)和下文所述的試驗(yàn)，式I化合物具有類胰蛋白酶抑制活性，認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果與在人和其它哺乳動(dòng)物中的藥理學(xué)活性相關(guān)。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或包含該化合物的藥物組合物用于治療患有或易患可通過施用類胰蛋白酶抑制劑而被改善的病癥的患者的用途。例如，式I化合物可用于治療炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎癥包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病癥如類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或其它慢性炎性關(guān)節(jié)疾病，或關(guān)節(jié)軟骨破壞疾病、眼結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、炎性腸病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、間質(zhì)性肺病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經(jīng)纖維瘤、肥大性瘢痕、各種皮膚病癥如特應(yīng)性皮炎和銀屑病、心肌梗塞、中風(fēng)、心絞痛或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的其它后果，以及牙周病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腫瘤生長、過敏癥、多發(fā)性硬化、消化性潰瘍或合胞體病毒感染。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)，本發(fā)明還提供了用于治療患有或易患可通過施用類胰蛋白酶抑制劑而被改善的病癥例如上述病癥的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
組合治療如上所述，根據(jù)所治療的疾病，可以將其它藥學(xué)活性劑與式I化合物組合使用。例如，治療哮喘時(shí)，可以使用β-腎上腺素能激動(dòng)劑如沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那啉(prenaline)、抗膽堿能藥如異丙托溴銨、抗炎皮質(zhì)類固醇如倍氯美松雙丙酸酯、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松以及抗炎劑如色甘酸鈉和奈多羅米鈉。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含式I化合物和選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的第二種化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本文描述了可用于該藥物組合物中的具體藥物載體。
此外，本發(fā)明還涉及用于治療患有哮喘的患者的方法，該方法包括給患者施用本發(fā)明的化合物和選自β腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的第二種化合物。在該組合方法中，本發(fā)明的化合物可以在施用第二種化合物之前施用，或者本發(fā)明的化合物可以在施用第二種化合物之后施用，或者本發(fā)明的化合物與第二種化合物可以同時(shí)施用。
遞送方式根據(jù)本發(fā)明，式I化合物或包含該化合物的藥物組合物可以胃腸外、經(jīng)粘膜例如口服、鼻腔、肺或直腸或透皮施用于患者。
口服遞送擬用于本發(fā)明的有口服固體劑型，其一般說明見Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，1990(Mack Publishing Co.Easton PA18042)第89章，將其引入本文作為參考。固體劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、含片(troche)或錠劑、扁囊劑或小丸(pellet)。也可以使用脂質(zhì)體或類蛋白包封來配制本發(fā)明的組合物(如例如美國專利No.4,925,673所報(bào)道的類蛋白微球體)?？梢圆捎弥|(zhì)體包封，脂質(zhì)體可衍生于各種聚合物(例如美國專利No.5,013,556)。Marshall，K.在G.S.Banker和C.T.Rhodes編輯的Modern Pharmaceutics第10章，1979中描述了治療劑的可能固體劑型，將其引入本文作為參考。一般而言，制劑將包含本發(fā)明的化合物和惰性組分，該惰性組分是為了抵抗胃內(nèi)環(huán)境和在腸內(nèi)釋放生物活性物質(zhì)，即本發(fā)明的化合物。
還特別考慮的是本發(fā)明的化合物的口服劑型?？梢詫⒒衔镞M(jìn)行化學(xué)修飾以便使口服遞送更有效。一般而言，所考慮的化學(xué)修飾是給該組分分子本身連接至少一個(gè)附加部分，所述部分使得(a)抑制蛋白水解；和(b)從胃或腸吸收入血。還需要提高本發(fā)明的化合物的總體穩(wěn)定性，延長其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。此類附加部分的例子包括聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis，1981，“可溶性聚合物-酶加成物(SolublePolymer-Enzyme Adducts)”，Enzymes as Drugs，Hocenberg和Roberts編輯，Wiley-Interscience，紐約，第367-383頁；Newmark等人，1982，J.Appl.Biochem.4185-189?？梢允褂玫钠渌酆衔镉芯?1，3-二氧戊環(huán)和聚-1，3，6-三氧辛環(huán)(tioxocane)。如上所指出，對于藥學(xué)用途，優(yōu)選的是聚乙二醇附加部分。
對于本發(fā)明的化合物，釋放部位可以是胃、小腸(十二指腸、空腸或回腸)或大腸。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解在胃中不溶解而在十二指腸或腸的其它部位釋放藥物的制劑。優(yōu)選地，通過對本發(fā)明的化合物進(jìn)行保護(hù)或通過使化合物在胃以外的環(huán)境例如在腸中釋放可以避免胃部環(huán)境對釋放的有害作用。
為了確保對胃的完全抵抗，采用對至少pH 5.0不可滲透的包衣是至關(guān)重要的。用作腸溶包衣的較常用的惰性組分的實(shí)例有乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、醋酞纖維素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和蟲膠。這些包衣可以以混合膜的形式使用。
對于不希望抵抗胃部環(huán)境的片劑也可使用包衣或包衣混合物。這種情況可包括糖衣或者使片劑易于吞咽的包衣。對于干治療劑、即粉末的遞送，可以使用由硬殼(例如明膠)構(gòu)成的膠囊；對于液體形式，可以使用軟明膠膠囊。扁囊劑的殼材料可以是稠淀粉或其它可食用的紙。對于丸劑、錠劑、模制片或模印片，可使用潮濕塊化技術(shù)。
治療劑可以以粒徑約1mm的顆粒或小丸的形式作為細(xì)粒包括在制劑內(nèi)。用于膠囊施用的物質(zhì)的制劑也可以是粉末、略經(jīng)壓縮的塞或甚至是片。治療劑可以通過壓縮的方式制備。
也可以含有著色劑和矯味劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物(例如用脂質(zhì)體或微球包封)進(jìn)行配制，然后，將其進(jìn)一步包括在可食用的產(chǎn)品內(nèi)，例如含著色劑和矯味劑的冷凍飲料。
可以用惰性材料稀釋治療劑或增加治療劑的體積。這些稀釋劑可包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些無機(jī)鹽也可用作填充劑，包括三磷酸鈣(calciumtriphosphate)、碳酸鎂和氯化鈉。一些市售可得的稀釋劑有Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
在將治療劑配制成固體劑型時(shí)可以加入崩解劑。用作崩解劑的材料包括但不限于淀粉，包括以淀粉為基礎(chǔ)的市售崩解劑Explotab。淀粉羥乙酸鈉、Amberlite、羧甲基纖維素鈉、超支鏈淀粉(ultramylopectin)、藻酸鈉、明膠、陳皮、酸性羧甲基纖維素、天然海棉和膨潤土都可以使用。其它形式的崩解劑有不溶性陽離子交換樹脂。粉末狀樹膠可用作崩解劑和粘合劑，它們包括粉末狀樹膠，例如瓊脂、刺梧桐樹膠或西黃蓍膠。海藻酸和其鈉鹽也可用作崩解劑。
可以使用粘合劑以將治療劑粘合在一起，從而形成硬質(zhì)片劑，粘合劑包括天然產(chǎn)品如阿拉伯膠、西黃蓍膠、淀粉和明膠。其它包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。也可使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的醇溶液，以使藥物成粒。
可在治療劑的制劑中加入抗磨擦劑(anti-frictional agent)，以防在配制過程中發(fā)生粘附現(xiàn)象?？蓪櫥瑒┲糜谥委焺┡c模具壁之間，它們包括但不限于硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚四氟乙烯(PTFE)、液體石蠟、植物油和蠟。也可以使用可溶性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可加入助流劑，它們在配制過程中可以改善藥物的流動(dòng)性，有助于壓制過程中的重排。助流劑可以包括淀粉、滑石粉、熱解硅膠(pyrogenic silica)和水合硅鋁酸鹽。
為了有助于治療劑在水性環(huán)境中溶解，可加入表面活性劑作為濕潤劑。表面活性劑可包括陰離子洗滌劑，例如十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉和二辛基磺酸鈉(dioctyl sodium sulfonate)?？梢允褂藐栯x子洗滌劑，包括苯扎氯銨或氯化芐乙氧銨。可包括在制劑中作為表面活性劑的可能的非離子洗滌劑有聚桂醇400、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50和60、甘油單硬脂酸酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。這些表面活性劑可以單獨(dú)或以不同比例的混合物加入本發(fā)明的化合物的制劑中。
可能促進(jìn)本發(fā)明的化合物的吸收的添加劑有例如脂肪酸、油酸、亞油酸和亞麻酸。可能需要控釋口服制劑?？蓪⑺幬锛尤攵栊曰|(zhì)例如樹膠中，所述惰性基質(zhì)使得藥物通過擴(kuò)散或浸出機(jī)理釋放。也可以在制劑中加入緩慢變性的基質(zhì)。一些腸溶包衣也具有延緩釋放的作用?？蒯屩委焺┑牧硪环N形式是基于Oros治療體系(Alza公司)的方法，即將藥物包封在半滲透膜內(nèi)，該膜可讓水透過，由于滲透壓效應(yīng)而通過單個(gè)小孔排出藥物。
其它包衣也可用于制劑。它們包括可在包衣鍋內(nèi)涂覆的各種糖。治療劑也可以是包薄膜衣的片劑，用于這種情況的材料可分為兩類。第一類是非腸溶材料，包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮和聚乙二醇。第二類由通常是鄰苯二甲酸酯的腸溶物質(zhì)組成。
可以所述材料的混合物，以產(chǎn)生最佳的薄膜包衣。薄膜包衣過程可在包衣鍋或流化床內(nèi)實(shí)現(xiàn)，也可通過壓制包衣的方式來實(shí)現(xiàn)。
肺部遞送擬用于本發(fā)明的還有本發(fā)明化合物的肺部遞送，可單獨(dú)遞送本發(fā)明的化合物，也可以以藥物組合物的形式進(jìn)行遞送。所述化合物在哺乳動(dòng)物呼吸時(shí)被遞送至肺，并穿過肺上皮層進(jìn)入血流。有關(guān)這一方面的其它報(bào)告包括Adjei等人，1990，Pharmaceutical Research，7565-569；Adjei等人，1990，International Journal of Pharmaceutics，63135-144(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人，1989，Journal of Cardiovascular Pharmacology，13(增刊5)143-146(內(nèi)皮素-1)；Hubbard等人，1989，Annals of Internal Medicine，第III卷，第206-212頁(a1-抗胰蛋白酶)；Smith等人，1989，J.Clin.Invest.841145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人，1990，″蛋白質(zhì)的氣霧化(Aerosolization of Proteins)″，Proceedings of Symposium on RespiratoryDrug Delivery II，Keystone，Colorado，March，(重組人生長激素)；Debs等人，1988，J.Immunol.1403482-3488(干擾素-γ和腫瘤壞死因子α)和Platz等人，美國專利No.5,284,656(粒細(xì)胞集落刺激因子)。關(guān)于產(chǎn)生全身作用的藥物的肺部遞送的方法和藥物組合物，見1995年9月19日授予Wong等人的美國專利No.5,451,569。
擬用于實(shí)施本發(fā)明的有許多設(shè)計(jì)用于肺部遞送治療產(chǎn)品的機(jī)械裝置，包括但不限于噴霧器、計(jì)量吸入器和粉末吸入器，本領(lǐng)域技術(shù)人員對此都非常熟悉。
適于實(shí)施本發(fā)明的市售可得的裝置的具體例子有Mallinckrodt公司(St.Louis，Missouri)制造的Ultravent噴霧器；Marquest醫(yī)療產(chǎn)品公司(Englewood，Colorado)制造的Acorn II噴霧器；Glaxo公司(ResearchTriangle Park，North Carolina)制造的Ventolin計(jì)量吸入器；以及Fisons公司(Bedford，Massachusetts)制造的Spinhaler粉末吸入器，在此僅舉數(shù)例。所有此類裝置都要求采用適于給予本發(fā)明的化合物的制劑。通常，每種制劑都需要特定類型的裝置，除了治療中常用的稀釋劑、輔劑和/或載體外，可能還要使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?。同時(shí)，也可考慮使用脂質(zhì)體、微囊或微球、包合配合物或其它類型的載體。可以將經(jīng)化學(xué)修飾的本發(fā)明的化合物制備成不同的制劑，這取決于化學(xué)修飾的類型或所用裝置的類型。
適用于噴射型或超聲波型噴霧器的制劑通常包含溶于水的本發(fā)明的化合物，其濃度為每毫升溶液含約0.1mg至25mg化合物。制劑中還可包含緩沖劑和單糖(例如，用于穩(wěn)定和調(diào)節(jié)滲透壓)。適用于噴霧器的制劑還可含有表面活性劑，以減少或防止表面活性劑誘導(dǎo)的在形成氣霧時(shí)溶液霧化所引起的化合物的聚集。
適用于計(jì)量吸入器裝置的制劑一般包含含本發(fā)明的化合物的微細(xì)粉末，它們在表面活性劑的作用下混懸在拋射劑中。拋射劑可以是用于這一目的的任何常規(guī)材料，例如含氯氟烴、氫氯氟烴(hydrochlorofluorocarbon)、氫氟烴(hydrofluorocarbon)或烴，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷，或它們的組合。適合的表面活性劑包括失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性劑。
用粉末吸入裝置給予的制劑將包含含本發(fā)明的化合物的微細(xì)粉末，還可包含增量劑(bulking agent)，例如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露醇，增量劑的量應(yīng)有利于從該裝置中給予粉末，例如，制劑占50-90重量％。最有利的是應(yīng)將本發(fā)明的化合物制備成平均粒徑小于10毫米(或微米)、最優(yōu)選0.5-5毫米的顆粒形式，以便最有效地遞送到肺部末端。
鼻腔遞送還考慮了本發(fā)明的化合物的鼻腔遞送。鼻腔遞送使得將治療產(chǎn)品施用于鼻后化合物直接進(jìn)入血流，不必沉積到肺部。適于鼻腔遞送的制劑包括那些包含葡聚糖或環(huán)糊精的制劑。
透皮遞送已知本領(lǐng)域中有各種各樣的多種方法可用于透皮施用藥物，例如透皮貼劑，它們均可用于本發(fā)明。透皮貼劑在許多文獻(xiàn)中有描述，例如，于1995年4月18日授予Rolando等人的美國專利No.5,407,713；于1994年10月4日授予Fallon等人的美國專利No.5,352,456；于1994年8月9日授予D′Angelo等人的美國專利No.5,332,213；于1994年8月9日授予Sibalis的美國專利No.5,336,168；于1994年3月1日授予Farhadieh等人的美國專利No.5,290,561；于1993年10月19日授予Tucker等人的美國專利No.5,254,346；于1992年11月17日授予Berger等人的美國專利No.5,164,189；于1992年11月17日授予Sibalis的美國專利No.5,163,899；于1992年2月18日授予Sibalis的美國專利No.5,088,977和5,087,240；于1991年4月16日授予Benecke等人的美國專利No.5,008,110；和于1990年5月1日授予Sibalis的美國專利No.4,921,475，將上述每一項(xiàng)專利的公開內(nèi)容整體引入本文作為參考。
可以很容易理解的是，可通過使用皮膚滲透促進(jìn)劑來增強(qiáng)透皮施用途徑的功效，例如，美國專利No.5,164,189(見上文)、美國專利No.5,008,110(見上文)和美國專利No.4,879,119(于1989年11月7日授予Aruga等)中所述的促進(jìn)劑，將上述每一項(xiàng)專利的公開內(nèi)容整體引入本文作為參考。
局部施用對于局部施用，可使用含有本發(fā)明的化合物的凝膠(水基或醇基)、乳膏或軟膏。本發(fā)明的化合物還可以被摻入凝膠或基質(zhì)中用于貼劑，其使得可通過透皮屏障控釋化合物。
直腸施用用于直腸施用的固體組合物包括按照已知方法配制的且含有本發(fā)明的化合物的栓劑。
劑量本發(fā)明的組合物中的活性成分的百分比可以變化，必須的是它的構(gòu)成比例應(yīng)使得可獲得適合的劑量。顯然，幾種單位劑型可以幾乎同時(shí)施用。所采用的劑量將由醫(yī)生決定，并取決于所需的治療效果、施用途徑、治療持續(xù)時(shí)間和患者的狀況。對于成年人，在吸入施用的情況下，劑量一般為約0.001至約50、優(yōu)選約0.001至約5mg/千克體重/天，在口服施用的情況下，劑量一般為約0.01至約100、優(yōu)選0.1至70、更尤其是0.5至10mg/千克體重/天；在靜脈內(nèi)施用的情況下，劑量一般為約0.001至約10、優(yōu)選0.01至1mg/千克體重/天。在每種具體的情況下，劑量應(yīng)根據(jù)治療對象的具體因素而確定，例如年齡、體重、總體健康狀況以及可影響醫(yī)藥產(chǎn)品功效的其它特點(diǎn)。
此外，為了獲得所需的療效，可根據(jù)需要頻繁地施用本發(fā)明的化合物。一些患者可能對更高或更低的劑量迅速反應(yīng)，可能采用低得多的維持劑量即可。對于其它患者，按照每個(gè)具體患者的生理要求，可能必須以每天1至4劑進(jìn)行長期治療。一般而言，活性產(chǎn)品可以每天口服施用1至4次。當(dāng)然，對于一些患者而言，必須處方不超過每天1劑或2劑。
當(dāng)然，施用本發(fā)明的化合物是一種有效治療方案的患者優(yōu)選是人，但也可以是任何動(dòng)物。因此，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以很容易地理解，本發(fā)明的方法和藥物組合物特別適合施用于任何動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，其中包括但決不限于家畜如貓科或犬科動(dòng)物、農(nóng)畜如但不限于牛、馬、山羊、綿羊和豬、野生動(dòng)物(不管是處于野生環(huán)境還是動(dòng)物園環(huán)境)、研究動(dòng)物如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等、禽類如雞、火雞、鳴禽等，即，獸醫(yī)用途。
制備細(xì)節(jié)式I化合物可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法來制備，這些方法指的是迄今為止所使用的或文獻(xiàn)中所述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所述的方法或本文所述的方法。
在以下所述的反應(yīng)中，可能有必要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如氨基，以避免其不希望地參與反應(yīng)?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)的規(guī)程使用常規(guī)的保護(hù)基，例如見T.W.Greene和P.G.M Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons，1991。
特別地，式I化合物可按照流程圖I-III所示的方法制備。
例如，本發(fā)明的化合物是非手性的化合物，其制備方法包括匯集合成。如下的流程圖I顯示了最終制成胺10的方法。如下的流程圖II顯示了最終制成酸16的方法。如下的流程圖III顯示了最終制成式I化合物的方法，在一個(gè)兩步的過程中產(chǎn)生了式I化合物?；衔?0、16和本發(fā)明的式I化合物的制備將依次在下文中進(jìn)行討論。
通過在叔胺例如三乙胺的存在下在適合的惰性溶劑例如二氯甲烷中用氨基保護(hù)基例如1，2-二(二甲基氯硅烷基)乙烷(1，2-bis(chlorodimethylsilyl)-ethane)保護(hù)氨基，化合物2被轉(zhuǎn)化為化合物3，產(chǎn)生被保護(hù)的化合物3。
通過在烷基化條件下(包括使用強(qiáng)堿例如正丁基鋰)在適合的非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中用化合物3將化合物4烷基化，化合物3被轉(zhuǎn)化為化合物5，產(chǎn)生羥基衍生物化合物5。
通過在惰性溶劑例如庚烷的存在下用脫保護(hù)劑例如強(qiáng)無機(jī)酸如磷酸將氨基去保護(hù)，化合物5被轉(zhuǎn)化為化合物6，產(chǎn)生去保護(hù)的化合物6。
通過用強(qiáng)無機(jī)酸例如磷酸脫水、隨后用強(qiáng)無機(jī)堿例如氫氧化鈉水溶液中和產(chǎn)物，化合物6被轉(zhuǎn)化為化合物7，產(chǎn)生脫水的化合物7。
通過用氨基保護(hù)基例如boc酸酐在水性/有機(jī)溶劑的混合體系(其中有機(jī)溶劑是極性有機(jī)溶劑如甲醇)中保護(hù)氨基、使用強(qiáng)無機(jī)堿例如氫氧化鈉水溶液，化合物7被轉(zhuǎn)化為化合物8，產(chǎn)生boc-保護(hù)的化合物8。
通過在混合溶劑體系例如乙酸的甲醇溶液中用還原劑例如氫氧化鈀/碳(20％)進(jìn)行氫化，化合物8被轉(zhuǎn)化為化合物9，產(chǎn)生去保護(hù)的哌啶鹽，即化合物9。
通過用強(qiáng)無機(jī)堿例如氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，化合物9被轉(zhuǎn)化為它的游離堿形式，即化合物10，產(chǎn)生最終的化合物10。
通過在強(qiáng)無機(jī)堿例如氫氧化鉀的存在下在正丙醇中用?；瘎┞燃姿岜ミM(jìn)行?；?，二硫化碳被轉(zhuǎn)化為化合物11，產(chǎn)生化合物11。
通過在強(qiáng)堿例如氫氧化鈉的存在下用化合物11將丙酮烷基化，化合物11被轉(zhuǎn)化為化合物12，產(chǎn)生烷基化的化合物12。
通過在叔胺例如三乙胺的存在下用乙酸α-溴甲酯將化合物12烷基化，化合物12被轉(zhuǎn)化為化合物13，產(chǎn)生烷基化的化合物13。
通過在強(qiáng)堿例如甲醇鈉條件下在質(zhì)子有機(jī)溶劑例如甲醇的存在下進(jìn)行環(huán)化，化合物13被轉(zhuǎn)化為化合物14，產(chǎn)生環(huán)化的化合物14。
通過在惰性有機(jī)溶劑例如三氯甲烷或TBME/庚烷混合物中進(jìn)行溴化，化合物14被轉(zhuǎn)化為化合物15，產(chǎn)生溴化的化合物15。
通過用強(qiáng)無機(jī)堿例如氫氧化鋰進(jìn)行水解，化合物15被轉(zhuǎn)化為化合物16。
通過在惰性溶劑例如二氯甲烷和叔胺例如二異丙基乙基胺的存在下在無水條件下用偶聯(lián)劑例如TPTU/HOBT或EDC使化合物16與化合物10偶聯(lián)，化合物16被轉(zhuǎn)化為化合物17，產(chǎn)生偶聯(lián)化合物17。
通過在強(qiáng)酸例如鹽酸條件下在極性有機(jī)溶劑例如二烷的存在下進(jìn)行去保護(hù)，化合物17被轉(zhuǎn)化為化合物I，產(chǎn)生去保護(hù)的化合物I。
流程圖I
流程圖II 流程圖III 本發(fā)明的化合物是堿性的，這類化合物可以以游離堿的形式或以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。
酸加成鹽可能是一種更方便的使用形式；在實(shí)踐中，以鹽的形式使用在本質(zhì)上相當(dāng)于以游離堿的形式使用?？捎糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括這樣的酸，當(dāng)它們與游離堿結(jié)合時(shí)產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽，即，在該鹽的藥用劑量下其陰離子對患者是無毒的鹽，以便游離堿固有的有益的抑制作用不會(huì)受到陰離子副作用的不良影響。雖然優(yōu)選所述堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，但是作為游離堿形式的來源，所有酸加成鹽均是有用的，即使該特定的鹽本身僅僅作為中間體被需要，例如，當(dāng)該鹽的形成只是為了純化和鑒定目的時(shí)，或當(dāng)它被用作中間體通過離子交換步驟制備藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)。在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些從無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的鹽，包括氫鹵酸鹽例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-二-β-羥基萘甲酸鹽(methylene-bis-β-hydroxynaphthoate)、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。一種更特殊的鹽是式I化合物的鹽酸鹽。
在其本身可作為活性化合物使用的同時(shí)，本發(fā)明的化合物的鹽也可用于純化該化合物的目的，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)利用鹽與母體化合物、副產(chǎn)物和/或原料之間在溶解度上的差別進(jìn)行純化。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點(diǎn)，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過應(yīng)用和改進(jìn)已知的方法使游離堿與適合的酸反應(yīng)來制備。例如，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過以下任一方式制備將游離堿溶解在含有適合的酸的水、或含水醇溶液或其它適合的溶劑中，并通過蒸發(fā)該溶液分離鹽；或者使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在后一情況下，鹽可被直接分離出或通過濃縮溶液而獲得。
本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法由鹽再生得到。例如，本發(fā)明的母體化合物可通過用堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理而由它們的酸加成鹽再生得到。
原料和中間體可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法來制備，例如參考例中所述的方法或其它明顯的相當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)方法。
本發(fā)明還涉及上述流程圖中的一些中間體，因此，本文所述的制備它們的方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一些特點(diǎn)。
實(shí)施例通過參考以下的非限制性實(shí)施例，將能更好地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例是作為本發(fā)明的范例而提供的。提供以下實(shí)施例是為了更充分地說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案。但是，它們絕不應(yīng)該被解釋為是限制本發(fā)明的廣泛范圍。
在以下所報(bào)告的核磁共振光譜(NMR)中，相對于四甲基硅烷的化學(xué)位移以ppm表達(dá)。各縮寫分別具有以下含意br＝寬峰，dd＝雙重雙峰，s＝單峰，m＝多重峰。
實(shí)施例1步驟11-(3-溴-4-氟-芐基)-2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮雜二硅雜環(huán)戊烷(azadisilolidine)(化合物3)的制備在配置有N2封、鍍特氟隆的熱電偶溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶內(nèi)，將110g(0.46mol)3-溴-4-氟-芐基胺鹽酸鹽(2)混懸在900mL二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻至～5℃。共計(jì)加入144g(1.42mol，3.1當(dāng)量，d＝0.7)，生成稠混懸液。然后，歷經(jīng)1.5小時(shí)滴加1，2-二(二甲基氯硅烷基)乙烷(100g，0.46mol)在250mL二氯甲烷中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物溫度維持在5℃和8℃之間。攪拌該混合物30分鐘，然后使其溫度升至室溫。將三乙胺鹽酸鹽混懸液過濾。在真空中濃縮濾液(40℃，＜50mbar)，加入1升戊烷，并將形成的另外的Et3N×HCl沉淀過濾除去。用另外1升戊烷重復(fù)此步驟。將濾液在真空中(40℃，＜5mbar)濃縮至無色液體，后者在冷卻時(shí)固化，生成159g(約100％)的化合物3，為白色晶狀固體。
應(yīng)使用1H NMR監(jiān)測反應(yīng)的完成情況，以確?；旧喜淮嬖谌魏问Ｓ嗟脑?和三乙胺鹽酸鹽，因?yàn)樗鼈冊陔S后的步驟中會(huì)消耗正丁基鋰，從而造成較低的反應(yīng)產(chǎn)率。
步驟21-芐基-4-[2-氟-5-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]-氮雜二硅雜環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]哌啶-4-醇(化合物5)的制備在配置有N2封、鍍特氟隆的熱電偶溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的5升三頸圓底燒瓶內(nèi)，加入化合物3(159g，0.4574mol)在1.5升無水THF中的溶液，并冷卻至-75℃。歷經(jīng)約1小時(shí)邊攪拌邊向此溶液中滴加2.5M正丁基鋰溶液(192mL，0.48mol，1.05當(dāng)量)，同時(shí)將反應(yīng)混合物溫度維持在-72℃至-75℃之間。在30分鐘之后，歷經(jīng)1小時(shí)滴加1-芐基-4-哌啶酮(化合物4，88.2g，0.47mol，1.02當(dāng)量)在無水THF(350mL+50mL沖洗)中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度維持在-70℃之下。于-70℃至-75℃攪拌20分鐘之后，將200mL甲醇加入此反應(yīng)混合物中(顏色從橙色變?yōu)辄S色)，然后使混合物升溫至室溫。在真空中(50℃)濃縮該反應(yīng)溶液，得到295g棕色油狀物，即化合物5。
步驟34-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-1-芐基哌啶-4-醇(磷酸鹽)(化合物6)的制備用1升二氯甲烷稀釋化合物5粗品(約295g)，并轉(zhuǎn)移至配置有鍍特氟隆的熱電偶溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的3升三頸圓底燒瓶內(nèi)。在攪拌(放熱)的同時(shí)緩慢地加入53g 85％H3PO4(1當(dāng)量)，在真空中(40℃)濃縮此混合物。加入1L二氯甲烷，并在真空中(40℃，1mbar)濃縮此混合物至黃色泡沫狀物，后者被混懸在1升庚烷中。形成固體，以過濾方式分離。將褐色固體干燥，得到190g化合物6。MSm/z 315(M+H)。
步驟43-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-4-氟-芐基胺(化合物7)的制備將總計(jì)190g干燥化合物6轉(zhuǎn)移至配置有鍍特氟隆的熱電偶溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶內(nèi)?？傆?jì)加入600mL 85％H3PO4。邊攪拌邊將所得的混懸液逐漸加熱至100℃。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)的完成情況(通常2至3小時(shí))。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并用800mL水稀釋。用乙醚(2×200mL)洗滌水層。然后，用50％NaOH水溶液將水相中和至pH＞9，同時(shí)維持溫度在30℃以下。此水溶液是非常濃的緩沖系統(tǒng)，其pH值始終保持在7-8左右，直至達(dá)到中和點(diǎn)。在少量的上清液樣品中加入幾滴堿，若確實(shí)不再觀察到沉淀的形成，即可確認(rèn)已達(dá)到完全中和。有大量的鹽沉淀。過濾該混合物，用DCM(二氯甲烷，約3L)和2升水淋洗固體。將有機(jī)層(底層)分出，用水(2×1L)洗滌。在真空中(40℃)濃縮有機(jī)溶液，得到107g棕色油狀物，即化合物7。MSm/z 297(M+H)，為實(shí)測值。
步驟5[3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-4-氟-芐基]氨基甲酸叔丁酯(化合物8)的制備在配置有鍍特氟隆的熱電偶溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶內(nèi)，加入50g化合物7以及甲醇(800mL)和水(400mL)的溶液。加入36.8g BOC酸酐和2mL 50％NaOH，并在室溫下攪拌該混合物。攪拌2小時(shí)之后，產(chǎn)品從溶液中析出。如果Boc產(chǎn)物不沉淀，潷析上面的水層，向油中加入正庚烷以固化產(chǎn)物。在室溫下攪拌該混合物過夜。通過過濾將固體分出，混懸在1.05升MeOH/水(2∶1，體積比)中達(dá)4小時(shí)，然后經(jīng)過濾分離并干燥4天，得到40g化合物8(以化合物3計(jì)，總產(chǎn)率為約35％至48％)，其為淡黃色固體。純度經(jīng)HPLC測試為96.3％。MSm/z 397(M+H)，398(M+2H)。
步驟66-(4-氟-3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸叔丁酯乙酸鹽(化合物9)的制備將64g(0.16mol)化合物8、6.4g氫氧化鈀/C 20％、19.5g(2當(dāng)量)冰乙酸以及250mL甲醇加入1L氫化容器中。將該盛有反應(yīng)混合物的容器進(jìn)行凈化(N2/真空，3次)，然后以H2充壓至40psi，并在室溫下振搖過夜。過濾除去催化劑，并在真空中濃縮濾液(40℃)，得到油狀物。加入200mL異丙醚并攪拌過夜。析出白色固體，過濾，用異丙醚淋洗并干燥，得到53.5g白色固體，經(jīng)HPLC測試純度為95.4％。將該固體混懸在500mL MTBE中達(dá)5小時(shí)，然后經(jīng)過濾分離，再次混懸在500mL MTBE中過夜。經(jīng)過濾分離固體并干燥，得到51.3g(86.3％)化合物9的乙酸鹽白色固體。元素分析計(jì)算值為C17H25FN2O2C，61.94；H，7.93；N，7.6。實(shí)測值C，62.0；H，8.17；N，7.49。KF0.34％水。HPLCRt9.14分鐘，經(jīng)AUC測試純度為97％。MSm/z 309(M+H)，310(M+2H)。
步驟7(4-氟-3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸叔丁酯(化合物10)的制備將化合物9的乙酸鹽(51g)溶解在400mL水中，用2N HCl將pH值調(diào)節(jié)至5。用乙醚(2×200mL)洗滌該水溶液。用50％NaOH水溶液將水層中和至pH＞12，并用乙醚(2×300mL)萃取。用水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮為油狀物。向該油狀物中加入200mL正戊烷，并攪拌3小時(shí)。過濾分離該固體產(chǎn)物，用正戊烷洗滌，并在廠房真空下于室溫干燥24小時(shí)，得到42g化合物10(98％)，為白色固體。MS(ESI)m/z 309(M+H)。元素分析計(jì)算值為C17H25FN2O2C，66.21；H，8.17；N，9.08。未校正水含量的實(shí)測值C，64.30；H，8.64；N，8.77。KF2.57％水。HPLCRt9.16分鐘，經(jīng)AUC測試純度為98.1％。
注如果化合物9乙酸鹽的純度經(jīng)HPLC測試為低于95％，則可用正戊烷和乙醚的溶液(體積比不超過1∶1)代替單獨(dú)的正戊烷來從油中固化產(chǎn)物(游離堿)。該產(chǎn)物極易溶于乙醚，故若用的乙醚越多，則越多的產(chǎn)物將會(huì)損失，從而導(dǎo)致較低的產(chǎn)率。
實(shí)施例2步驟1二(丙氧基硫代羰基)硫化物(化合物11)的制備在室溫下，將84.2g粉末狀氫氧化鉀(1.27mol)加入配置有機(jī)械攪拌器和冷卻浴的三頸圓底燒瓶內(nèi)的530mL正丙醇中。然后通過另一均壓漏斗歷經(jīng)1小時(shí)向此溶液中滴加80mL二硫化碳(1.33mol)。繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入200mL水。通過另一均壓漏斗均勻地滴加73.5g(0.6mol)氯甲酸丙酯。在室溫下攪拌混合物過夜。然后用400mL庚烷稀釋該混合物。用100mL庚烷萃取水層兩次。用100mL水、100mL鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，然后用碳酸鉀干燥并蒸發(fā)。通過高真空蒸餾進(jìn)一步除去殘余的丙醇，得到澄清的黃色液體。將10g澄清的黃色液體溶于10g庚烷中，用硅膠色譜法純化，用庚烷洗脫，得到8.35g化合物11(41％產(chǎn)率)。
步驟23-氧代-硫代丁酸O-丙酯(化合物12)的制備將1.82g(45mmol)氫化鈉混懸在40mL甲苯中。于40℃向此混懸液中邊攪拌邊加入1.74g(30mmol)丙酮和4.76g(20mmol)化合物11在10mL甲苯中的溶液。加入少量氫化鉀引發(fā)反應(yīng)。此時(shí)，有氣泡產(chǎn)生且反應(yīng)混合物的顏色從黃色變?yōu)槌壬?。?0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在冰水浴中冷卻至0℃。然后將反應(yīng)混合物倒入含有11mL 4N HCl、冰和150mL乙醚的燒杯中。分離出有機(jī)層并濃縮。用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，得到3-氧代-硫代丁酸O-丙酯(化合物12)。
步驟3(3-氧代-1-丙氧基-丁-1-烯基硫基)-乙酸甲酯(化合物13)的制備將化合物12溶于40mL DMF，冷卻至0℃。向此溶液加入在5mL DMF和5.2mL三乙胺中的4.6g乙酸α-溴甲酯。立即形成白色沉淀。于0℃攪拌此混懸液2小時(shí)，然后倒入乙醚/冰-水中。分離出有機(jī)層并濃縮。用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，然后用3％甲醇的DCM溶液洗脫，得到2.61g化合物13(兩步總產(chǎn)率為56％)。
步驟43-甲基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物14)的制備將2.61g(11.24)化合物13和2mL 0.5M甲醇鈉/甲醇在40mL甲醇中的混合物于70-73℃加熱40分鐘。然后將混合物倒入乙醚/冰-水中。分離出有機(jī)層并濃縮。用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用DCM洗脫，得到1.85g化合物14(76.8％產(chǎn)率)。
步驟54-溴-3-甲基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物15)的制備于0℃下，向1.22g(5.70mmol)化合物14在20mL三氯甲烷中的溶液中加入11mL 0.55M溴/三氯甲烷，并攪拌10分鐘。用亞硫酸鈉水溶液終止混合物的反應(yīng)，并用DCM萃取。分離出有機(jī)層并濃縮。用碳酸鉀-硅膠墊純化該粗產(chǎn)物，用DCM淋洗，得到1.67g化合物15(100％產(chǎn)率)。
步驟64-溴-3-甲基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸(化合物16)的制備向1.67g化合物15(5.70mmol)在27mL二烷中的溶液中加入10mL2M LiOH/水和9mL水。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。然后用10mL水稀釋該混合物并用10mL乙醚萃取兩次。在冰水浴中冷卻該水溶液，用4M HCl酸化。經(jīng)抽濾收集白色固體，得到1.28g化合物16(80.5％產(chǎn)率)。
實(shí)施例3步驟1{3-[1-(4-溴-3-甲基-5-丙氧基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-芐基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物17)的制備在N2下，向170mg化合物16(0.61mmol)在25mL DCM中的溶液中加入170mg TPTU(0.61mmol)和80mg 1-羥基-1H-苯并三唑(HOBt)(0.61mmol)。攪拌該混合物3分鐘。然后向該混合物中加入200mg(0.65mmol)化合物10在5mL DCM和0.3mL二異丙基乙基胺(1.2mmol)中的溶液。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后用20mL水洗滌該混合物，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。將油狀物粗品用硅膠色譜法純化，用3％甲醇的DCM溶液洗脫，得到0.3g化合物17(86.5％產(chǎn)率)。
1H NMR[CDCl3]δ(TMS)7.14-7.04(m，2H)，6.95(dd，H)，4.82(br s，H)，4.38(br d，2H)，4.23(d，2H)，4.05(t，2H)，3.17-2.95(m，3H)，2.21(s，3H)，1.92-1.59(m，6H)，1.44(s，9H)，1.05(t，3H)。MS(ESI+)569(M++1)。
步驟2[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(4-溴-3-甲基-5-丙氧基-噻吩-2-基)-甲酮鹽酸鹽(化合物I)的制備將0.25g化合物17(0.44mmol)在8mL 4M HCl/二烷中的溶液在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。用30mL乙醚稀釋該溶液并攪拌5分鐘。將液體從固體中潷析出來。用30mL乙醚洗滌固體，并再次將液體潷析出來。然后，將固體溶于3％甲醇的DCM溶液，通過硅膠色譜法純化，用3％至10％甲醇的DCM溶液洗脫。通過蒸發(fā)從合并的產(chǎn)物純級(jí)分中除去溶劑，得到0.19g化合物I(86.4％產(chǎn)率)，為無定形固體。該產(chǎn)物是一種無定形玻璃狀物。
1H NMR[CDCl3]δ(TMS)8.62(br s，3H)，7.53-7.43(m，H)，7.36-7.26(m，H)，6.97(dd，H)，4.22(br d，2H)，4.18-3.99(m，4H)，3.16-2.90(m，3H)，2.17(s，3H)，2.00-1.60(m，6H)，1.02(t，3H)。MS(ESI+)469(M++1)。LC/MS顯示純度為100％(UV 220nm和總離子計(jì)數(shù))。
生物學(xué)活性通過1)其抑制β-類胰蛋白的能力(IC50和Ki值)和2)在豚鼠呼吸道高反應(yīng)性模型中測得的其活性(口服ED50)證明了本發(fā)明化合物的特性。
體外測試方法如背景部分所述，鑒于類胰蛋白酶的所有作用都依賴于其催化活性，所以抑制其催化活性的化合物都可能抑制類胰蛋白的作用。對該催化活性的抑制作用可通過體外酶測定和細(xì)胞測定來測量。
用分離出的人肺類胰蛋白酶或在酵母細(xì)胞中表達(dá)的重組人β類胰蛋白來確證了類胰蛋白酶抑制活性。使用分離出的天然酶或表達(dá)的酶獲得了基本相同的結(jié)果。該測定方法使用96孔微量培養(yǎng)板(Costar 3590)，以L-焦谷氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸-對-硝基苯胺(S2366Quadratech)為底物(基本如McEuen等人，Biochem Pharm，1996，52，第331-340頁所述)。測定在室溫下進(jìn)行，使用0.5mM底物(2×Km)，用微量培養(yǎng)板讀數(shù)器(Beckman Biomek讀板器)在405nm波長下對微量培養(yǎng)板進(jìn)行讀數(shù)。
用于類胰蛋白酶初步篩選(生色測定)的材料和方法測定緩沖液50mM Tris(pH 8.2)，100mM NaCl，0.05％Tween 20，50μg/mL肝素底物S2366(2.5mM儲(chǔ)備溶液)酶310μg/mL的純化的重組β類胰蛋白酶儲(chǔ)備溶液。
方案(單點(diǎn)測定)·在每個(gè)孔中加入60μL稀釋的底物(在測定緩沖液中的終濃度為500μM)·一式兩份地加入化合物，終濃度為20μM，體積為20μL·加入酶，終濃度為50ng/mL，體積為20μL·每個(gè)孔的總體積為100μL·短暫搖晃以進(jìn)行混合，在室溫下在黑暗處溫育30分鐘·在405nM下讀取吸收度每個(gè)板均有以下對照總計(jì)底物60μL，緩沖液20μL(DMSO終濃度為0.2％)，酶20μL非特定底物60μL，緩沖液40μL(DMSO濃度為0.2％)總計(jì)底物60μL，緩沖液20μL(無DMSO)，酶20μL非特定底物60μL，緩沖液40μL(無DMSO)方案(IC50和Ki測定)本方案與上述方案基本相同，不同的是一式兩份地加入化合物，終濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μM(全部以手工操作方式稀釋)。對于每次測定，無論是單點(diǎn)或IC50測定，都使用標(biāo)準(zhǔn)化合物，以得到IC50值進(jìn)行比較。由IC50值，可通過下列公式Ki＝IC50/(1+[底物]/Km)計(jì)算出Ki值。
式I化合物的β類胰蛋白酶抑制活性為IC50和Ki值分別為76nM和15nM。
體內(nèi)測試方法測定方案致敏和藥物處理用卵清蛋白(0.5mL 1％的溶液，i.p.和s.c.)將雄性Hartley豚鼠(225-250g)致敏。第4天，動(dòng)物接受0.5mL 1％卵清蛋白加強(qiáng)注射(i.p.)。第21天，于抗原刺激前2小時(shí)給動(dòng)物口服(2mL/kg)媒介物(0.5％甲基纖維素/0.2％Tween 80)或供試化合物。于抗原刺激前30分鐘再給動(dòng)物注射美吡拉敏(30mg/kg，i.p.)，以防過敏性虛脫。然后，用deVilbissUltraneb噴霧器讓動(dòng)物暴露于鹽水(對照動(dòng)物)或1％卵清蛋白的氣霧5分鐘。
AHR測量刺激后18至24小時(shí)，用肌肉注射的氯胺酮(133mg/kg)和甲芐噻嗪(24mg/kg)將動(dòng)物麻醉，做好外科手術(shù)準(zhǔn)備，然后將動(dòng)物固定在全身體積描記器內(nèi)以測量肺功能。將動(dòng)物與Ugo-Basile呼吸機(jī)相連，呼吸機(jī)通過氣管導(dǎo)管以50次呼吸/分鐘的速率輸入1mL/100g的潮氣量。頸靜脈也插管以便進(jìn)行組胺刺激。插入一根充水食管插管，以便能測量跨肺壓。用差壓傳感器測量氣管和食管之間的壓差即得跨肺壓。用肺分析系統(tǒng)(Buxco XA軟件)監(jiān)測容積、氣流和跨肺壓信號(hào)，用于計(jì)算肺阻力(cmH2O/mL/s)和動(dòng)態(tài)順應(yīng)性(mL/cm H2O)。在每次呼吸的基礎(chǔ)上計(jì)算出肺阻力和動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。靜脈內(nèi)施用組胺，評(píng)價(jià)隨濃度增加(0.3-20μg/kg)的反應(yīng)。根據(jù)由各個(gè)組胺劑量-反應(yīng)曲線得到的曲線下面積(AUC)估算ED50值。
血漿和肺藥物水平在衛(wèi)星組中測定血漿和肺的化合物水平。從每個(gè)實(shí)驗(yàn)-藥物處理組中取3-4只豚鼠測定藥物水平。在指定的時(shí)間點(diǎn)(給藥后2小時(shí)或24小時(shí))，將動(dòng)物安樂死，經(jīng)心臟穿刺抽取1mL血液樣品，收集入已用肝素處理的注射器中，該注射器含有20μL(按每毫升血液計(jì))5mM肼苯噠嗪溶液。通過離心將血漿與血液中的細(xì)胞成份分離開，儲(chǔ)存于-20℃直至用于測定。將肺樣品剝離結(jié)締組織，吸干，稱重，并儲(chǔ)存在含有5mL 5mM肼苯噠嗪鹽水溶液的20mL瓶內(nèi)。然后，將冷凍的血漿樣品在干冰上轉(zhuǎn)移至Pilot PK組，以測定化合物水平。
結(jié)果根據(jù)致敏豚鼠對組胺的氣道高反應(yīng)性(AHR)描繪了經(jīng)口服方式給予的化合物I的功效?；衔颕對基本氣道阻力或基本肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性沒有影響。
致敏和卵清蛋白的單次刺激導(dǎo)致氣管對組胺的反應(yīng)性增加，其表現(xiàn)為致痙原的劑量-反應(yīng)曲線左移，還表現(xiàn)為氣道阻力和肺順應(yīng)性曲線下面積(AUC)顯著增加。絕對數(shù)值表示氣道阻力的增加和肺順應(yīng)性的下降。
口服給藥時(shí)，在卵清蛋白刺激前2小時(shí)，化合物I顯著地防止抗原刺激的對組胺的AHR，以氣道阻力和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性測得的ED50為0.1mg/kg。
在另外的動(dòng)物中，給予化合物(1mg/kg，p.o.)后2小時(shí)，測量肺泡洗出液(BAL)、肺和血漿中的化合物I的水平。在肺和BAL(不考慮BAL的稀釋因素)等靶器官中有相當(dāng)高的量的化合物I。血漿的化合物水平在低得多的水平被檢出。
在衛(wèi)星動(dòng)物中，給藥后24小時(shí)也測量了肺和血漿中的化合物I的水平。雖然在血漿中未檢測到化合物，但給藥后24小時(shí)在豚鼠肺內(nèi)檢測到了相當(dāng)高的量的化合物I，該量與劑量成正比。當(dāng)在抗原刺激前24小時(shí)給藥時(shí)，化合物I還具有長的作用持續(xù)時(shí)間，平均ED50為0.4mg/kg。這種長的作用持續(xù)時(shí)間與其延長的藥物暴露是一致的。
在豚鼠氣道高反應(yīng)性模型中，本發(fā)明的化合物的口服數(shù)據(jù)清楚地顯示該化合物具有類胰蛋白酶抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物可以作為藥物用于治療各種與類胰蛋白酶相關(guān)的病癥，當(dāng)然也可以在治療患者的這類病癥的方法中使用。
本發(fā)明的范圍將不受本文所述的特定實(shí)施方案的限制。確實(shí)，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)以上說明和附圖，除了本文所述的方案以外，對本發(fā)明的各種修改也將變得顯而易見。這類修改也包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
本文引用了各種出版物，將它們所公開的內(nèi)容整體引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
4.用于治療患有或易患需要用類胰蛋白酶抑制劑來改善的生理學(xué)病癥的患者的方法，其包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥選自炎性疾病、關(guān)節(jié)軟骨破壞疾病、眼結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、炎性腸病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、間質(zhì)性肺病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經(jīng)纖維瘤、肥大性瘢痕、皮膚病癥、與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)的病癥、牙周病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腫瘤生長、過敏癥、多發(fā)性硬化、消化性潰瘍和合胞體病毒感染。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥是炎性疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的炎性疾病是關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥是COPD。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥是COPD惡化。
10.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥是皮膚病癥。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的皮膚病癥是特應(yīng)性皮炎或銀屑病。
12.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的生理學(xué)病癥與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是心肌梗塞、中風(fēng)或心絞痛的結(jié)果。
14.用于治療患有哮喘的患者的方法，其包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和第二種化合物的組合，所述的第二種化合物選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑。
15.如權(quán)利要求4所述的方法，其中與血漿相比，所述施用使得權(quán)利要求1所述的化合物被優(yōu)先分布至肺組織。
16.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和治療有效量的選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗炎皮質(zhì)類固醇和抗炎劑的第二種化合物；以及藥學(xué)上可接受的載體。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中第二種化合物是β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的β-腎上腺素能激動(dòng)劑選自沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那啉。
20.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中第二種化合物是抗膽堿能藥。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述的抗膽堿能藥是異丙托溴銨。
22.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中第二種化合物是抗炎皮質(zhì)類固醇。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述的抗炎皮質(zhì)類固醇選自倍氯美松雙丙酸酯、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松。
24.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中第二種化合物是抗炎劑。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述的抗炎劑是色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
26.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中第二種化合物是藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或所述化合物的前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。此外，本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及式I化合物作為類胰蛋白酶抑制劑的用途，包括將該化合物引入包含類胰蛋白酶的組合物中。另外，本發(fā)明還涉及式I化合物用于治療患有需要用類胰蛋白酶抑制劑改善的生理學(xué)病癥的患者的方法，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1956978SQ200580016425
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者高中理, L·戴維斯, J·萊韋爾, M·切凱, A·W·斯萊德斯基, E－B·哈達(dá)德 申請人:安萬特藥物公司