專利名稱：含有?；被徜\鹽的炎癥抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預防、延緩、改善或治療炎癥性疾病或由炎癥引起的皮膚損傷或疾病的炎癥抑制劑，或者含有這種炎癥抑制劑作為有效成分的化妝材料及皮膚外用劑。
背景技術(shù)：
作為引起皮膚炎癥的要因，有細茵或病毒之類的感染性物質(zhì)、產(chǎn)生過敏反應的抗原性物質(zhì)、引起組織損傷的刺激因子、誘發(fā)皮膚癌及促進皮膚老化的紫外線等。由于這些要因，皮膚受到各種損傷，因此抑制成為其原因的過度的炎癥反應，與皮膚損傷的減輕相關(guān)。
近年來，關(guān)于皮膚炎癥作用機理的研究不斷發(fā)展，其要因被闡明與如下物質(zhì)相關(guān)，即稱為IL-1α或TNF-α的炎癥性細胞因子、或膠原酶等細胞外基質(zhì)分解酶。這種細胞因子或細胞外基質(zhì)分解酶的表達在基因水平上通過稱為NK-κB或AP-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子控制。例如，有如下報道當太陽光中所含有的紫外線接觸到皮膚時，皮膚細胞的NK-κB或AP-1被活化，這是促進皮膚老化的原因(例如非專利文獻1)。因此，只要抑制了這些炎癥性因子，就可以期待能夠減輕因各種要因所引起的皮膚障害。
作為抑制成為皮膚損傷的原因的炎癥性因子的物質(zhì)，報道了各種物質(zhì)。例如，報道了N-乙?；?L-半胱氨酸之類的抗氧化物質(zhì)抑制表皮細胞的NK-κB或AP-1活化(例如非專利文獻2、3)。但是，其有效濃度為10mM～30mM，效果不充分，或者存在對細胞的毒性強等問題。除了N-乙酰基-L-半胱氨酸之外，還報道了視黃酸抑制AP-1活化和細胞外基質(zhì)分解酶表達(例如非專利文獻1)。但是，視黃酸具有刺激性和皮膚剝落等副作用，而在這些方面的使用有所限制。另一方面，作為皮膚炎癥導致的傷害，可以舉出紫外線導致的皮膚傷害，已知這種皮膚障害被金屬巰基組氨酸三甲內(nèi)鹽抑制，所述金屬巰基組氨酸三甲內(nèi)鹽是由氨基酸的鋅鹽或脂肪酸的鋅鹽所產(chǎn)生的皮膚內(nèi)因性抗氧化物質(zhì)(例如非專利文獻1、2)。但是，這些化合物的效果并不充分，也沒有抑制作為紫外線所致炎癥的大的要因的AP-1等基因轉(zhuǎn)錄因子活化的報道。此外，報道了作為鋅關(guān)聯(lián)物質(zhì)的氧化鋅抑制尿布疹(例如非專利文獻4)，但其效果不充分，也沒有抑制作為紫外線所致炎癥的大的要因的AP-1等基因轉(zhuǎn)錄因子活化的報道。另一方面，報道了醋酸鋅能夠通過抑制在缺乏鋅的條件下培養(yǎng)血管內(nèi)皮細胞時提高的AP-1活性，從而防止動脈硬化(非專利文獻5)，但不清楚是否抑制皮膚炎癥。
專利文獻1國際公開小冊子WO00/44341專利文獻2國際公開小冊子WO93/14748非專利文獻1Nature、379卷、335～339頁、1996年非專利文獻2Free Rad.Biol.Med.26卷、174～183頁非專利文獻3FEBS Letters，384卷、92～96頁、1996年非專利文獻4Eur.Acad.Dermatol.Veneol.15(Suppl.1)5-11頁、2001年非專利文獻5J Am.Clloge Nutrt.16(5)411-417頁、1997年發(fā)明內(nèi)容基于上述技術(shù)背景，本發(fā)明的目的在于提供含有炎癥抑制成分作為有效性成分的化妝材料或皮膚外用劑，所述炎癥抑制成分通過抑制細胞外基質(zhì)分解酶的基因轉(zhuǎn)錄因子的活化，預防、改善或治療皮膚的炎癥性障害。
本發(fā)明人等為了實現(xiàn)上述目的進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式(I)所示的酰基氨基酸的鋅鹽抑制細胞外基質(zhì)分解酶的基因轉(zhuǎn)錄因子的活化，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明至少包括以下內(nèi)容。
本發(fā)明涉及炎癥抑制劑，其特征在于，含有選自下述通式(I)所示的?；被岬匿\鹽中的一種或兩種以上作為有效性成分。
(上述通式(I)中，R1表示碳原子數(shù)2～22的?；?，R2表示氫原子或碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，R3表示屬于氨基酸的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子，n表示0或1的整數(shù)。)此外，本發(fā)明還包括炎癥抑制劑，其特征在于，R2為氫原子時，優(yōu)選n為0，含有用下述通式(II)表示的?；被岬匿\鹽。
(上述通式(II)中，R4表示碳原子數(shù)2～22的酰基，R5表示屬于氨基酸的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子。)本發(fā)明的其他方式涉及炎癥性疾病的預防或治療劑，其特征在于，含有上述炎癥抑制劑。此外，本發(fā)明還涉及以含有上述炎癥抑制劑為特征的化妝材料添加劑或皮膚外用劑。進而，本發(fā)明的其他方式涉及預防、延緩、改善或治療皮膚疾病的方法，其特征在于，將含有一種或兩種以上上述炎癥抑制劑作為有效成分的皮膚外用劑涂布到皮膚上，所述皮膚疾病可以是因紫外線促進的皮膚老化所導致的變化或者皮膚的美容上不優(yōu)選的變化。
發(fā)明效果通過本發(fā)明，可以得到能夠適用于化妝材料等的炎癥抑制劑。
具體實施例方式
以下，詳細說明本發(fā)明。
首先，說明本發(fā)明涉及的化合物的具體例子。在下述通式(I)表示的?；被嶂校琜化2] 作為R1，可以例舉出乙?；?、丙酰基、異丙?；?、正丁?；?、異丁?；?、仲丁酰基、叔丁?；?、正戊?；?、仲戊?；?、叔戊酰基、異戊?；?、正己?；h(huán)己?；⒄；?、正辛?；?、2-乙基己酰基、壬酰基、異壬?；⒐秕；?、異癸?；⑹煌轷；?、月桂酰基、十三烷?；?、異十三烷酰基、肉豆蔻酰基、棕櫚酰基、異棕櫚酰基、硬脂?；?、異硬脂?；?、油?；?、二十二烷酰基、椰油酰基等。其中，從使用感和效果的觀點考慮，優(yōu)選正辛?；?、癸?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；?、棕櫚?；?、硬脂?；⒂王；?、椰油?；?，更加優(yōu)選月桂?；⑷舛罐Ⅴ；⒆貦磅；?、椰油?；?。作為R2，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、正己基、環(huán)己基或氫原子等。其中，從使用感和效果的觀點考慮，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、氫原子，更加優(yōu)選甲基、氫原子。作為R3，可以舉出屬于氨基酸的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子等。其中，優(yōu)選纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸的側(cè)鏈或氫原子，更加優(yōu)選谷氨酸、組氨酸的側(cè)鏈或氫原子。對于氨基酸部分的立體結(jié)構(gòu)而言，可以是L體、D體、DL體的任意一種，但優(yōu)選L體。n表示0或1的整數(shù)。
在此，作為優(yōu)選的取代基的組合，R1為正辛?；?、癸?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻酰基、棕櫚?；?、硬脂酰基、油?；⒁王；鶗r，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、氫原子，R3為纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸的側(cè)鏈或氫原子；特別優(yōu)選R1為月桂酰基，R2為氫原子，R3為谷氨酸、組氨酸的側(cè)鏈或氫原子等。進而，R2為氫原子時，優(yōu)選n為0，用下述通式(II)表示。
這里，R4的定義與上述R1的定義相同，R5的定義與上述R3的定義相同。應說明的是，本發(fā)明并不限定于這些例子。
本發(fā)明的炎癥抑制劑可以口服或非口服給藥，但優(yōu)選涂布到皮膚表面上來給藥。作為預防和改善炎癥性皮膚疾病、炎癥性皮膚損傷的有效成分，將上述通式(I)表示的?；被岬匿\鹽、或者上述有機酸的鋅鹽配合到化妝材料或皮膚外用劑中時，其配合量可以設(shè)為0.01％～10重量％，優(yōu)選0.1％～5重量％。在小于0.01重量％的配合量下，炎癥抑制性能不能充分發(fā)揮；而在超過10％的配合量下，在對皮膚產(chǎn)生摩擦感等使用感方面存在問題，所以均不優(yōu)選。將上述通式(I)表示的酰基氨基酸的鋅鹽配合到化妝材料或皮膚外用劑中時，除了這些成分以外，還可以在無損本發(fā)明效果的范圍內(nèi)添加一般作為化妝材料或皮膚外用劑使用的成分或賦形劑。
作為一般作為化妝材料或皮膚外用劑使用的成分，可以舉出抗氧化劑、抗炎劑、紫外線吸收劑、美白劑、細胞賦活劑、保濕劑、金屬螯合劑、油性原料、表面活性劑、溶劑、高分子物質(zhì)、粉體物質(zhì)、色素類、香料、經(jīng)皮吸收促進劑和甾體激素等。
作為抗氧化劑，可例舉出視黃醇、脫氫視黃醇、乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、視黃醛、視黃酸、維生素A油等維生素A類及它們的衍生物，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素、隱黃質(zhì)、蝦青素、墨角藻黃素等類胡蘿素類及其衍生物，吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等維生素B類及它們的衍生物，抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸酯鎂等維生素C類及它們的衍生物，麥角鈣化醇、膽骨化醇、1，25-二羥基膽骨化醇等維生素D類及它們的衍生物，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚醋酸酯、生育酚煙酸酯等維生素E類及它們的衍生物，水溶性維生素E及其衍生物，二羥基甲苯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、α-硫辛酸、脫氫硫辛酸、谷胱甘肽及它們的衍生物，尿酸、異抗壞血酸和異抗壞血酸鈉等異抗壞血酸類及它們的衍生物，沒食子酸、沒食子酸丙酯等沒食子酸衍生物、蕓香苷、α-葡糖基蕓香苷等蕓香苷衍生物，色氨酸及其衍生物，組氨酸及其衍生物，N-乙酰基半胱氨酸、N-乙?；甙腚装彼?、N-辛酰基半胱氨酸、N-乙?；腚装彼峒柞サ劝腚装彼嵫苌?，WO/0021925記載的N，N’-雙乙酰胱氨酸二甲酯、N，N’-雙辛酰胱氨酸二甲酯、N，N’-雙辛酰高胱氨酸二甲酯等胱氨酸衍生物，肌肽及其衍生物，高肌肽及其衍生物，鵝肌肽及其衍生物，β-丙氨?；M胺(carcinine)及其衍生物，含有組氨酸和/或色氨酸和/或組胺的二肽或三肽衍生物，二氫黃酮、黃酮、花色素苷、花色素、黃酮醇、五羥黃酮、槲皮苷、楊梅黃酮、漆樹黃酮、金縷梅單寧、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶精、表沒食子兒茶精、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等黃酮苷類，單寧酸、咖啡酸、阿魏酸、原兒茶酸、查耳酮、谷維素、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜油酮、姜黃素、四氫姜黃素、N-香豆?；野彼?clovamide)、脫氧丁子香酰胺(deoxyclovamide)、姜酚酮、辣椒素、香草基酰胺、鞣花酸、溴苯酚、フラボグラシン、類黑精、核黃素、核黃素四丁酯、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、膽紅素、膽固醇、依布硒啉、硒基蛋氨酸、血漿銅藍蛋白、鐵傳遞蛋白、乳鐵傳遞蛋白、清蛋白、膽紅素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶、金屬硫因、O-膦?；?吡哆醛若丹明、和美國專利5594012記載的N-(2-羥基苯基)氨基酸及其衍生物、以及N-(4-吡哆亞甲基)氨基酸及其衍生物等。
作為抗炎劑，可例舉出苯丁酮、茚甲新、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈創(chuàng)藍油烴、間苯二酚、氫化可的松、氫化潑尼松、甲強龍、倍他米松、去炎松、去炎松縮酮、氟氫縮松、氯倍他松、氯氟美松和這些甾類的酯，縮酮、乙縮醛、縮醛和半縮醛衍生物，氟滅酸、丁苯羥酸、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、替諾昔康、吡羅昔康、甲芬那酸、水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸甲酯、水楊酸乙酯等水楊酸衍生物，D-泛醇及其衍生物，甘草酸、甘草酸甲酯、甘草酸二鉀等甘草酸類及其衍生物，甘草次酸、甘草次酸甘油酯、硬脂酰甘草次酸鹽、甘草次酸硬脂酸酯等甘草次酸衍生物，硫酸軟骨素、ε-氨基己酸、雙氯芬酸鈉、氨甲環(huán)酸、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、魚石脂、γ-谷維醇、二甲硫蒽、葉綠酸銅鈉、明日葉提取物、山金車提取物、蘆薈提取物、拳參提取物、姜黃提取物、金絲桃屬提取物、德國甘菊提取物、洋甘草提取物、金銀花提取物、豆瓣菜提取物、西門肺草提取物、五加提取物、鼠尾草提取物、紫草提取物、紫蘇提取物、白樺提取物、茶提取物、當歸提取液、金盞花提取物、接骨木提取物、水燭香蒲提取物、無患子提取物、苦艾提取物、桉樹提取物、紫云英提取物、氧化鋅等。
作為紫外線吸收劑，可以舉出對甲氧基桂皮酸-2-乙基己酯、對甲氧基桂皮酸異丙酯、對甲氧基桂皮酸鈉、對甲氧基桂皮酸鉀、對甲氧基桂皮酸-2-乙氧基乙酯、對甲氧基氫化桂皮酸二乙醇胺鹽、二對甲氧基桂皮酸-單-2-乙基己酸甘油酯、甲氧基桂皮酸辛酯、二異丙基桂皮酸甲酯等桂皮酸類紫外線吸收劑，2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸鈉、二羥基二苯甲酮、2，4-二羥基二苯甲酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮、2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮硫酸鈉、2，2’，4，4’-四羥基二苯甲酮、2-羥基-4-正辛氧基二苯甲酮等二苯甲酮類紫外線吸收劑，對氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸鈉、對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸丁酯、對二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己酯、對二甲基氨基苯甲酸戊酯、對氨基苯甲酸甘油酯、對氨基苯甲酸戊酯等苯甲酸類紫外線吸收劑，水楊酸-2-乙基己酯、水楊酸三乙醇胺、水楊酸三甲環(huán)己酯、水楊酸雙丙二醇酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、水楊酸苯酯、水楊酸戊酯、水楊酸芐酯、水楊酸異丙基芐酯、水楊酸十四烷酯、水楊酸鉀等水楊酸類紫外吸收劑，4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲?；淄椤?-異丙基二苯甲?；淄椤?-甲氧基二苯甲?；淄?、4-叔丁基-4′-羥基二苯甲?；淄榈榷郊柞；淄轭愖贤饩€吸收劑，尿刊酸、尿刊酸乙酯等尿刊酸類紫外線吸收劑，薄荷基-O-氨基苯甲酸酯、2-苯基-苯并咪唑-5-硫酸、2-苯基-5-甲基苯并唑、3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦、2-乙基己基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-乙基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-(2’-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、鄰氨基苯甲酸甲酯、鄰氨基苯甲酸乙酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己基氧化羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、3，3’-(1，4-次苯基二亞甲基)雙(7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)(Mexoryl SX)、氧化鈦、氧化鋯、氧化鈰、氧化鋅等。
作為美白劑，可例舉出酪氨酸酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、α-MSH抑制劑、光甘草定、光甘草素、甘草黃苷、異甘草黃苷、鞣花酸及其衍生物，曲酸及其衍生物，熊果苷等氫醌及其衍生物，半胱氨酸及其衍生物，抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂等維生素C類及它們的衍生物，谷胱甘肽及其衍生物，間苯二酚及其衍生物，新瓊脂二糖、瓊膠寡糖、天門冬屬提取物、蜀葵屬提取物、拳參提取物、茵陳蒿提取物、豌豆提取物、金櫻子提取物、黃芩提取物、紅芒柄提取物、海藻提取物、火棘提取物、光果甘草提取物、覆盆子提取物、苦參提取物、粗砂糖提取物、雞血藤提取物、五加提取物、小麥胚芽提取物、細辛提取物、山楂提取物、山扁豆提取物、芍藥根提取物、白百合提取物、旋覆花提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、胎盤提取物、遼東蔥木提取物、茶提取物、東當歸提取物、糖蜜提取物、野薔薇提取物、白蘞提取物、葡萄籽提取物、米心水青岡提取物、Flodemannita提取物、啤酒花提取物、玫瑰提取物、木瓜提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、羅漢果提取物等。
作為細胞賦活劑，可以舉出脫氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、核糖核酸、環(huán)腺苷酸、環(huán)鳥苷酸、黃素腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤、腺嘌呤、胞核嘧啶、胸腺嘧啶、黃嘌呤、咖啡因、茶堿等核酸相關(guān)物質(zhì)及它們的衍生物，視黃醇、脫氫視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、視黃醛、視黃酸、維生素A油等維生素A類及它們的衍生物，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素、隱黃質(zhì)、蝦青素、藻褐素等胡蘿卜苷類及它們的衍生物，吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等維生素B類及它們的衍生物，抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸鎂等維生素C類及它們的衍生物，麥角鈣化醇、膽骨化醇、1，25-二羥基-膽骨化醇等維生素D類及它們的衍生物，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯等維生素E類及它們的衍生物，水溶性生育酚及其衍生物，扁柏酚、千金藤堿、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸及它們的衍生物，選自羥基乙酸、琥珀酸、乳酸、水楊酸的有機酸及它們的衍生物，雌二醇及其衍生物，蠶絲蛋白及其分解物或它們的衍生物，血紅素或其分解物，乳鐵蛋白或其分解物，蜂王漿、胎盤提取物、小牛血液提取液、無血清提取物、脾臟提取物、卵成分、雞冠提取物、貝殼提取物、貝肉提取物、軟體動物提取物、魚肉提取物等來自動物的提取物，發(fā)酵產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物等來自微生物的提取物，蘆筍提取物、杏提取物、銀杏提取物、黃柏提取物、大麥提取物、人參提取物、柑橘提取物、獼猴桃提取物、黃瓜提取物、香菇提取物、問荊提取物、日本獐牙菜提取物、大棗提取物、辣椒提取物、金盞花提取物、胡蘿卜提取物、大蒜提取物、銀膠菊提取物、葡萄籽提取物、山毛櫸芽提取物、桃提取物、桉樹提取物、靈芝提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、迷迭香提取物等植物提取物等。
作為保濕劑，可例舉出粘多糖、蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)分解物及它們的衍生物，來自于大豆或卵的磷脂、糖脂，神經(jīng)酰胺，粘蛋白，蜂蜜，赤蘚糖醇、麥芽糖、氫化麥芽糖、木糖醇、木糖、季戊四醇、果糖、糊精等糖類及它們的衍生物，透明質(zhì)酸等酸性多糖類，尿素，天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、異亮氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、瓜氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、酪氨酸、色氨酸、茶氨酸、纈氨酸、組氨酸、羥基賴氨酸、羥基脯氨酸、吡咯烷酮羧酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、賴氨酸等氨基酸及它們的衍生物，D-泛酰醇、乳清蛋白、明日葉提取物、鱷梨提取物、杏仁提取物、藥蜀葵提取物、山金車提取物、蘆薈提取物、草莓提取物、長角豆提取物、大米提取物、茵陳蒿提取物、茴香提取物、姜黃提取物、大花葵提取物、紫蘇提取物、黃芩根提取物、黃連提取物、野芝麻提取物、小連翹提取物、紅芒柄根提取物、橄欖油、海藻提取物、可可豆脂、德國甘菊提取物、燕麥提取物、藤黃果提取物、光果甘草提取物、覆盆子提取物、常春藤提取物、金銀花提取物、梔子提取物、山白竹提取物、葡萄籽提取物、苦參提取物、水田芥菜提取物、黃龍膽提取物、童氏老鸛草提取物、牛蒡提取物、女萎提取物、芝麻提取物、小麥提取物、西門肺草提取物、細辛提取物、仙人掌提取物、石堿草提取物、鼠尾草提取物、山楂提取物、牛油果提取物、紫蘇提取物、地黃提取物、繡線菊提取物、芍藥根提取物、生姜提取物、白樺提取物、大花葵提取物、川芎提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、百里香提取物、茶提取物、山茶提取物、當歸提取物、玉米提取物、冬蟲夏草提取物、魚腥草提取物、直立委陵菜提取物、羽扇豆提取物、麥門冬提取物、歐芹提取物、薄荷提取物、綠薄荷提取物、洋薄荷提取物、北美金縷梅提取物、玫瑰提取物、檜木提取物、向日葵提取物、葡萄提取物、假葉樹提取物、洋李提取物、絲瓜提取物、椴樹提取物、牡丹提取物、啤酒花提取物、荷荷巴油、琉璃苣油、澳洲堅果提取物、松樹提取物、榅桲提取物、七葉樹提取物、無患子提取物、紫草提取物、meadowhome oil、蜜蜂花提取物、鬼燈檠提取物、虎耳草提取物、香橙提取物、百合提取物、薏苡仁提取物、酸柚提取物、羅漢果提取物、薰衣草提取物、蘋果提取物、龍膽提取物、紫云英提取物、地榆提取物、堿性的單純的溫泉水、深層水等。
作為金屬螯合劑，可例舉出蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、葡糖酸、植酸及它們的衍生物，乙二胺四乙酸及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物、N-羧甲基-天冬氨酸及其衍生物，N-羧甲、基-谷氨酸及其衍生物，N，N-二(羧甲基)-天冬氨酸及其衍生物，N，N-二(羧甲基)-谷氨酸及其衍生物，N，N-二(琥珀酸)-乙二胺及其衍生物，去鐵草酰胺、O-鄰二氮雜菲、鐵傳遞蛋白、鐵蛋白、乳鐵蛋白、咖啡酸、麥芽酚、紅棓酚、焦棓酸、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉等。
作為油性原料，可以舉出動植物油等的油脂類、無水羊毛脂等蠟類、石蠟等烴類、鯨蠟醇等高級醇類、硬脂酸等高級脂肪酸類、甾醇類、卵磷脂等磷脂類、肉豆蔻酸等的合成酯類、金屬皂類、硅油、全氟聚合物類、全氟聚醚類等。
作為表面活性劑，可以舉出陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、乳化劑、助溶劑等。
作為溶劑，可以舉出乙醇等低級醇類、醚類、甘油類、液狀非離子型表面活性劑、液狀油性原料類、其他有機溶劑、水等。
作為高分子物質(zhì)，可以舉出聚天冬氨酸、ε-聚賴氨酸、γ-聚谷氨酸等聚氨基酸及其衍生物，膠原、彈性蛋白等天然高分子化合物，部分脫乙?；募讱に氐劝牒铣筛叻肿踊衔?，羧甲基纖維素等合成高分子化合物等。
作為粉末物質(zhì)，可以舉出滑石等無機顏料、合成云母等功能性顏料、微粒子復合粉體(hybrid fine powers)、被覆二氧化鈦的云母等珍珠光澤顏料、光致變色顏料、尼龍粉末等聚合物粉體、N-ε-月桂?；嚢彼岬扔袡C粉體等。
作為染料類，可以舉出法定焦油染料第一類、法定焦油染料第二類、焦油染料第三類、染發(fā)劑、天然染料、礦物性染料等。
作為香料，可以舉出麝香等動物性香料、茉莉油等植物性香料、α-戊基肉桂醛等合成香料、調(diào)合香料等。
作為經(jīng)皮吸收促進劑，可以舉出尿素、2-吡咯烷酮、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、1-薄荷醇、十二烷基硫酸鈉、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸正己酯、油酸等。
作為甾體激素，可以舉出21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他美松、布德松、氯強的松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的伐唑、地夫可特、地奈德、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁、氟可龍、氟甲松龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、福莫可他、氯氟舒松、鹵米松、乙酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氫化可的松磷酸酯、氫化可的松-21-琥珀酸鈉、叔丁醋酸氫化可的松醋、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍-21-二乙胺乙酸酯、潑尼松磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、強的松龍-21-間磺苯酸鈉、叔丁醋酸潑尼松龍、21-特戊酰強的松龍、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、甲烯強的松龍二乙氨乙酯、替可的松、氟羥氫化潑尼松、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德以及氟替卡松等。
含有上述?；被徜\鹽的化妝材料或皮膚外用劑的劑型沒有特別的限制，可以采取溶液狀、漿狀、凝膠狀、固體狀、粉末狀等任意劑型。此外，本發(fā)明的化妝材料或皮膚外用劑可以用于油、洗劑、霜、乳劑、凝膠、洗發(fā)水、染發(fā)液、護發(fā)素、搪瓷、粉底霜、口紅、搽臉粉、美容面具、軟膏、片劑、注射液、顆粒、膠囊、香水、粉末、花露水、牙科糊劑、肥皂、氣霧劑、潔面泡等，除此之外，還可以用于皮膚老化防止改善劑、皮膚炎癥防止改善劑、洗浴用劑、生發(fā)劑、皮膚美容液、防曬劑、色素性干皮癥·日光性蕁麻疹等光線過敏癥的防止改善劑、光過敏的防止改善劑、光免疫抑制的防止改善劑、或者外傷·皸裂·龜裂等引起的皮膚粗糙的防止改善劑、消毒劑、抗茵劑、殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、角質(zhì)溶解劑、表皮剝落劑、粉刺的防止改善劑、角化癥·干皮癥·魚鱗癬·干癬等各種皮膚疾病的防止改善劑等。
在無損本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，還可以在含有上述成分?；被徜\鹽或有機酸鋅鹽的化妝材料或皮膚外用劑中進一步添加化妝材料或皮膚外用劑中的其他常用成分。作為化妝材料或皮膚外用劑中的其他常用成分，可以舉出防腐劑、防褪色劑、緩沖劑、粉刺用藥物制劑、頭屑·發(fā)癢防止劑、防汗防臭劑、燙傷用藥物制劑、抗螨·抗虱劑、角質(zhì)軟化劑、干皮癥用藥物制劑、抗病毒劑、激素類、維生素類、氨基酸·肽類、蛋白質(zhì)類、收斂劑、清涼·刺激劑、來自于動植物的成分、抗生素、抗真茵劑、育發(fā)劑等。
實施例以下，通過實施例(合成例、試驗例和配合例)更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。應說明的是，這些實施例中，配合量以重量％表示。
合成例1月桂酰基-L-谷氨酸鋅鹽、月桂?；拾彼徜\鹽、月桂酰基-L-組氨酸鋅鹽的合成月桂?；?L-谷氨酸鋅鹽是用以下方法合成的。將通過常法合成的月桂?；?L-谷氨酸250mg(0.76mmole)溶解于10ml的乙醇中，另外調(diào)制1％的乙酸鋅(和光純藥)乙醇溶液。將該1％的乙酸鋅18.4ml(乙酸鋅0.84mmole、相對于月桂?；?L-谷氨酸為1.1當量)加入到10ml的預先配制好的月桂?；?L-谷氨酸乙醇溶液中，將生成的沉淀過濾出。將所得沉淀用水、乙醇、丙酮洗滌后，進行減壓干燥，得到200mg的月桂?；?L-谷氨酸鋅鹽。月桂酰基甘氨酸鋅鹽、月桂?；?L-組氨酸鋅鹽是分別通過使根據(jù)常法合成的月桂?；被岷鸵宜徜\鹽與上述相同地反應而合成的。這些化合物的元素分析測定結(jié)果示于下述表1中。


試驗例1?；被徜\鹽對于紫外線導致的AP-1活化的作用在不損傷已經(jīng)達到融合的人真皮纖維芽細胞的濃度范圍下向培養(yǎng)板內(nèi)添加供試化合物，經(jīng)過18小時后，將培養(yǎng)液更換為不含酚紅的培養(yǎng)基。使用Dermalei M-DMR-80(東芝醫(yī)療用品公司生產(chǎn))對細胞照射紫外線(UVA20J/cm2)。經(jīng)過4～5小時后，回收細胞，通過常法提取核蛋白。對于所得核蛋白，通過凝膠遷移法檢出被活化的AP-1。使用生物影像分析儀BAS2000(富士膠卷公司生產(chǎn))，測定AP-1帶的放射活性值，由此進行AP-1的定量。
供試化合物的AP-1活化抑制率是通過下式算出的。
AP-1活化抑制率(％)＝{1-(A1-A3)/(A2-A3)}×100A1添加供試化合物時的AP-1帶的放射活性值A(chǔ)2未添加供試化合物時的AP-1帶的放射活性值
A3在不添加供試化合物也不進行紫外線照射時的AP-1帶的放射活性值本發(fā)明涉及的供試化合物與比較化合物的結(jié)果示于下述表2中。與已知具有通過誘導皮膚的金屬硫因而產(chǎn)生紫外線防御作用的甘氨酸、L-谷氨酸這樣的氨基酸的鋅鹽(例如WO-9314748)和月桂酸這樣的脂肪酸的鋅鹽(例如WO-0044341)相比，作為供試物質(zhì)的月桂?；被岬匿\鹽顯示出高抑制率。這些結(jié)果顯示，本發(fā)明涉及的化合物具有已知氨基酸鋅和脂肪酸鋅所沒有的很好的炎癥抑制作用。



權(quán)利要求
1.一種炎癥抑制劑，其特征在于，含有1種或2種以上下述通式(I)所示的?；被嵫苌锏匿\鹽，[化1] 上述通式(I)中，R1表示碳原子數(shù)2～22的?；琑2表示氫原子或碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，R3表示屬于氨基酸的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子，n表示0或1的整數(shù)。
2.一種炎癥抑制劑，其特征在于，含有1種或2種以上下述通式(II)所示的?；被岬匿\鹽，[化2] 上述通式(II)中，R4表示碳原子數(shù)2～22的?；?，R5表示屬于氨基酸的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子。
3.如權(quán)利要求2所述的炎癥抑制劑，其特征在于，R4選自辛?；?、癸?；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、棕櫚?；?、硬脂?；蛞王；?。
4.如權(quán)利要求2或3中的任一項所述的炎癥抑制劑，其特征在于，R5選自屬于氨基酸的谷氨酸或組氨酸的側(cè)鏈或氫原子。
5.一種皮膚炎癥性疾病的預防或治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～4中的任一項所述的炎癥抑制劑而成。
6.如權(quán)利要求5所述的預防或治療劑，其特征在于，皮膚炎癥性疾病是由紫外線引起的疾病。
7.一種化妝材料添加劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～4中的任一項所述的炎癥抑制劑而成。
8.一種皮膚外用劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～4中的任一項所述的炎癥抑制劑而成。
9.一種方法，其用于預防、延緩、改善或治療因紫外線促進的皮膚老化所導致的變化或者在皮膚的美容上不優(yōu)選的變化，其特征在于，將含有一種或兩種以上權(quán)利要求1～4中的任一項所述的炎癥抑制劑為有效成分的化妝材料或皮膚外用劑涂布到皮膚上。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供使用感良好的炎癥抑制劑。提供以含有?；被徜\鹽為特征的皮膚的炎癥抑制劑，還提供以含有該炎癥抑制劑為特征的化妝材料。
文檔編號A61P17/00GK1968690SQ20058002008
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日
發(fā)明者巖崎敬治, 北澤學, 瀧野嘉延 申請人:味之素株式會社