專利名稱：噻唑啉酮未取代的喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及其中喹啉環(huán)是未取代的噻唑啉喹啉衍生物，該衍生物顯示CDK1抗增殖活性并且用作抗癌劑。
依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶(CDKs)是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞-周期不同階段之間的轉(zhuǎn)換中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所述轉(zhuǎn)換如從G1中的靜止期(有絲分裂和為了新一輪細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制開始之間的間歇)到S(活躍DNA合成期)的進(jìn)展，或從G2向M期的進(jìn)展，其中發(fā)生活躍的有絲分裂和細(xì)胞分裂。(參見，例如，以下編輯文章Science，2741643-1677(1996)；和Ann.Rev.CellDev.Biol，13261-291(1997))。CDK復(fù)合物通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白亞單位(例如，細(xì)胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亞單位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的締合而形成。如名稱所暗含，CDKs顯示對(duì)細(xì)胞周期蛋白亞單位的絕對(duì)依賴以便磷酸化它們的目標(biāo)底物，不同的激酶/細(xì)胞周期蛋白對(duì)發(fā)揮作用來調(diào)節(jié)通過細(xì)胞-周期特定階段的進(jìn)展。
如上所示，這些蛋白激酶是一類調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)(酶)。這伴隨著蛋白質(zhì)底物上特定氨基酸的磷酸化，導(dǎo)致底物蛋白質(zhì)的構(gòu)象改變。構(gòu)象變化調(diào)節(jié)底物的活性或它與其它結(jié)合配體的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶將磷酸基團(tuán)加至底物上的速率。它可以例如通過測(cè)定作為時(shí)間的函數(shù)的轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物的量來測(cè)量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位點(diǎn)處發(fā)生。
鑒于以上性質(zhì)，這些激酶在導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和遷移的生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的傳播中發(fā)揮重要作用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)已經(jīng)公認(rèn)為腫瘤促進(jìn)的血管生成的重要介質(zhì)。VEGF通過兩個(gè)高親和力的受體的信號(hào)傳導(dǎo)激活內(nèi)皮細(xì)胞，其中一個(gè)受體是含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體(KDR)。(參見Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)1300(2002))。FGF通過FGF受體(FGFR)的信號(hào)傳導(dǎo)來激活內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)體瘤依賴于新血管形成(血管生成)來生長(zhǎng)。因此，干擾生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和因此減緩或防止血管生成的受體FGFR和KDR的抑制劑是預(yù)防和治療實(shí)體瘤的有效藥劑。(參見Klohs W.E.等，Current Opinion inBiotechnology，10544(1999))。
由于CDKs如CDK1用作細(xì)胞分裂的一般激活劑，所以CDK1的抑制劑可以用作抗增殖劑。這些抑制劑可以用于開發(fā)在抑制解除管制的細(xì)胞周期進(jìn)展方面的治療劑干預(yù)。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)公開了下式化合物， 其中R1選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳氧基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，和R2-(X)n-；X選自低級(jí)亞烷基，亞環(huán)烷基，芳基取代的低級(jí)亞烷基，羧基取代的低級(jí)亞烷基，羥基取代的低級(jí)亞烷基，酰氨基取代的低級(jí)亞烷基，一-或二-鹵素取代的低級(jí)亞烷基，氨基取代的低級(jí)亞烷基，一-或二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)亞烷基和亞氨基取代的低級(jí)亞烷基；R2是 其中
是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，其中環(huán)選自芳環(huán)，含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，該雜環(huán)烷基環(huán)含有3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子，或4-6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、硫和氮組成的組的雜原子；R5、R6和R7獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氨基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)取代基R5、R6和R7中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，或4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子；并且n為0-1的整數(shù)；前提條件是當(dāng) 是芳環(huán)時(shí)，那么n是1，并且另一個(gè)前提條件是當(dāng) 是芳環(huán)，n是1且X是低級(jí)亞烷基時(shí)，那么R5、R6和R7之一不是氫、鹵素、低級(jí)烷基或SO2，并且再一個(gè)前提條件是當(dāng) 是環(huán)烷基環(huán)并且n是0時(shí)，那么R5、R6和R7之一不是氫或低級(jí)烷基；或化合物的N-氧化物，其中R2在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，砜，其中R2在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫，
或其藥用鹽，抑制CDKs、特別是CDK1的活性。本發(fā)明的藥劑和含有這些藥劑的藥物組合物有效用于治療各種與不受控制或不需要的細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病或病癥狀態(tài)，如癌癥、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。
抑制和/或調(diào)節(jié)CDKs、特別是CDK1的活性使得這些式I化合物和含有這些化合物的組合物有效用于治療通過激酶活性用藥治療的(medicated)疾病，特別是作為抗腫瘤劑用于治療癌癥中。
如本文指出，式I化合物是潛在的抗增殖劑并有效用于介導(dǎo)和/或抑制CDKs、特別是CDK1的活性，由此提供抗腫瘤劑用于治療癌癥或其它與不受控制的或異常的細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病。
優(yōu)選的式I化合物有下式化合物 R1′選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基和苯氧基低級(jí)烷基；或其藥用鹽。
下式化合物 其中R10是
；并且其中 是含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R5′選自羥基，SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基；R′6和R′7獨(dú)立地選自羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)取代基R5′、R6′和R7′中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R10在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R10在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫，或其藥用鹽。
下式化合物
其中X′是低級(jí)亞烷基，并且R11是 其中 是芳環(huán)；R5″選自羥基，羥基低級(jí)烷基，氨基，低級(jí)烷氧基和一或二低級(jí)烷基氨基；并且R6″和R7′選自羥基，羥基低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)R5″R6″和R7″中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R11在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R11在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
下式化合物 其中X″選自羥基-低級(jí)亞烷基，亞環(huán)烷基，芳基低級(jí)亞烷基，一-或二-鹵素低級(jí)亞烷基，氨基低級(jí)亞烷基，一-或二-低級(jí)烷基氨基低級(jí)亞烷基和亞氨基低級(jí)亞烷基；R12是 其中 是芳環(huán)；R15，R16和R17獨(dú)立地選自羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)R15、R16和R17中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，或4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R12在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R12在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
下式化合物 其中X如上所述；R13是 其中 是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，該環(huán)選自含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，含有3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-6元雜芳環(huán)；并且R15、R16和R17如上所述；或化合物的N-氧化物，其中R13在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R13在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
下式化合物 其中R20是 ，并且其中 是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，該環(huán)選自含有3-4個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和含有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；并且R15、R16和R17如上所述；或化合物的N-氧化物，其中R20在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R20在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
在其中R1、R10、R11、R12、R13和R20是含有芳基部分的取代基的式I化合物中，優(yōu)選的芳基部分是苯基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵素取代的”包括所有四種鹵素，如氯、氟、溴和碘。在所述鹵素中特別優(yōu)選氟。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或者組合，是指含有1-6個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀低級(jí)烷基取代基，其是指一價(jià)未取代的3-6元飽和碳環(huán)烴環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基取代基有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基等。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指由含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基形成的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基。正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
術(shù)語“芳基”是指一價(jià)的單-或二-環(huán)未取代的芳族烴環(huán)，如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有3-5個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子的4-6元單環(huán)飽和環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括嗎啉基，噻喃基或四氫吡喃基。
術(shù)語“雜芳環(huán)”是指含有3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子的一價(jià)4-6元單環(huán)雜芳環(huán)。優(yōu)選的雜芳環(huán)基團(tuán)包括噻吩基，硫代吡咯(thioazole)，吡啶基，呋喃基等。
術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指如上定義的二價(jià)“環(huán)烷基”。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和直鏈或支鏈烴取代基。
術(shù)語“羧基取代的低級(jí)亞烷基”表示被羧基基團(tuán)取代、優(yōu)選單取代的如上指定的低級(jí)亞烷基取代基。
術(shù)語“羥基取代的低級(jí)亞烷基”是指被羥基取代、優(yōu)選單取代的低級(jí)亞烷基取代基。當(dāng)使用酰氨基取代的低級(jí)亞烷基時(shí)，這表示用酰氨基取代基取代的如上文闡述的低級(jí)亞烷基取代基。
術(shù)語“一-或二-鹵素取代的低級(jí)亞烷基”是指在低級(jí)亞烷基鏈的一個(gè)或兩個(gè)碳原子上被單取代或二取代的低級(jí)亞烷基取代基。
術(shù)語“氨基取代的低級(jí)亞烷基”是指被氨基基團(tuán)取代、優(yōu)選單取代的低級(jí)亞烷基取代基。術(shù)語氨基取代的低級(jí)亞烷基表示氨基低級(jí)亞烷基上的氨基可以被1或2個(gè)低級(jí)烷基取代。在一個(gè)低級(jí)烷基取代的情形中，使用術(shù)語“一-低級(jí)烷基氨基”。在胺基團(tuán)的氮原子上兩個(gè)低級(jí)烷基取代基的情形中，取代基是“二-低級(jí)烷基氨基”。
術(shù)語“酰氨基取代的低級(jí)亞烷基”是指在一個(gè)位置上被酰氨基取代的如上定義的低級(jí)亞烷基取代基。
術(shù)語“芳氧基”是指其中芳基如上所述的芳氧基取代基。優(yōu)選的芳基是苯基，優(yōu)選的芳氧基是苯氧基。
術(shù)語“藥用鹽”是指保留了式I、II、III、IV和V化合物的生物學(xué)功效和性質(zhì)、并由合適的非毒性有機(jī)或無機(jī)酸形成的常規(guī)酸加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括從無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些鹽，和從有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等衍生的那些鹽。為了獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解度，藥物化合物(即，藥物)形成鹽的化學(xué)修飾是藥物化學(xué)家公知的技術(shù)。參見，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196頁和第1456-1457頁。
按照本發(fā)明，式I化合物可以由式II的化合物制備
經(jīng)由下列反應(yīng)路線1，將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R1如上文定義。
反應(yīng)路線1按照本發(fā)明，式II的化合物與式III-A的化合物(繞丹寧(2-硫代-4-噻唑烷酮(thiazolidinone)))經(jīng)由Knoevenegel反應(yīng)反應(yīng)，獲得式IV的化合物。任何進(jìn)行Knoevenegel反應(yīng)的常規(guī)條件可以被用于進(jìn)行該縮合。通常，該反應(yīng)在回流溫度下在堿金屬醋酸鹽和乙酸的存在下進(jìn)行。在該合成的下一步中，將獲得的取代的式IV的噻唑烷用甲基化劑處理以甲基化式IV化合物上的硫代基團(tuán)，生成式V化合物。優(yōu)選的甲基化劑是碘甲烷。該反應(yīng)在有機(jī)胺堿如二異丙基乙胺(DIEA)中進(jìn)行。在進(jìn)行該反應(yīng)中，溫度和壓力不是關(guān)鍵性的并且該反應(yīng)可以在室溫和大氣壓下進(jìn)行。事實(shí)上，在進(jìn)行該反應(yīng)中，可以使用將硫代基團(tuán)甲基化的任何常規(guī)條件。
在該合成的下一步驟中，式V化合物與式VI化合物反應(yīng)，生成式I化合物。式VI化合物是胺并且常規(guī)用于甲硫基的胺取代的任何方法可以用于實(shí)施該反應(yīng)。按照一個(gè)實(shí)施方案，通過將式VI化合物與式V化合物在常規(guī)溶劑如乙腈的存在下反應(yīng)來進(jìn)行該取代。通常，該反應(yīng)在胺堿如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。
另一方面，式I化合物可以通過將式II化合物與下式化合物反應(yīng)來制備 利用Knoevenegal縮合以生成式I化合物的式VII化合物與式II化合物的反應(yīng)在有機(jī)溶劑如苯或甲苯中、在1000℃至2000℃的高溫下在密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。以這種方式，該反應(yīng)在高溫度和壓力下進(jìn)行。式VII化合物可以通過將下式化合物與式III-A化合物反應(yīng)，通過直接置換而直接形成，R1-NH2VI其中R1如上所述。該置換反應(yīng)通常在氯化汞的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。可以使用任何常規(guī)惰性有機(jī)溶劑如乙腈，二氯甲烷等。在進(jìn)行該反應(yīng)中，使用胺堿，如二異丙基乙胺。在進(jìn)行該反應(yīng)中，溫度和壓力不是關(guān)鍵性的并且該反應(yīng)可以在室溫和大氣壓下進(jìn)行。在進(jìn)行該反應(yīng)中，可以使用用胺置換巰基的任何常規(guī)方法。
在其中R1是R2X的式VI化合物中，其中R2如上所述并且X是羥基低級(jí)亞烷基，這些化合物可以通過使用堿金屬氫硼化物還原由相應(yīng)的氨基酸或氨基酸酯來制備。另一方面，這些羥基低級(jí)亞烷基化合物可以通過用氫化鋁鋰還原由相應(yīng)的氰基羧酸酯來制備。還原作用將氰基還原為氨基，并且將酯還原為羥基。該還原應(yīng)當(dāng)發(fā)生在將式VI化合物與式V化合物反應(yīng)之前。
另一方面，當(dāng)在式VI化合物中R1是R2X-并且X是羧基低級(jí)亞烷基、酰氨基低級(jí)亞烷基或亞氨基低級(jí)亞烷基時(shí)，這些化合物可以通過將相應(yīng)的式VI化合物與式V化合物或上述式III-A化合物反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化為式I化合物。
在式I化合物中，N-氧化物可以由取代基中的含氮環(huán)中的氮原子形成，其被包含在環(huán) 中或者由R5、R6和R7形成。這些N-氧化物可以由這樣的叔環(huán)氮原子通過氧化形成?？梢岳脤⑹宓友趸癁镹-氧化物的任何常規(guī)方法。優(yōu)選的氧化劑是間-氯過苯甲酸(MCPBA)。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以備選地或除式I化合物之外，包含作為活性成分的藥用前體藥物、藥學(xué)活性代謝物、和這些化合物和代謝物的藥用鹽。這些化合物、前體藥物、多聚體、鹽和代謝物有時(shí)在本文中合稱為“活性劑”或“藥劑”。
在藥劑是固體的情形中，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物和鹽可以以不同晶體或多晶型形式存在，所有這些都意欲被包括在本發(fā)明和具體通式的范圍內(nèi)。
治療有效量的本發(fā)明的活性劑可以用于治療通過調(diào)整或調(diào)節(jié)蛋白激酶CDK1而介導(dǎo)的疾病。“有效量”意欲是指顯著抑制真核細(xì)胞增殖和/或防止真核細(xì)胞去分化并且對(duì)于指示效用有效的藥劑的量，所述真核細(xì)胞例如哺乳動(dòng)物、昆蟲、植物或真菌細(xì)胞，所述指示效用例如特定的治療劑治療。
對(duì)應(yīng)于該量的給定藥劑的量將依賴于多種因素而變化，所述因素如具體化合物、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、需要治療的受試者或宿主的本體(例如重量)，盡管如此可以根據(jù)圍繞該病例的具體情形以本領(lǐng)域已知的方式常規(guī)測(cè)定，所述具體情形包括例如施用的特定藥劑、給藥途徑、被治療的病癥和被治療的受試者或宿主?！爸委煛币庥侵冈谑茉囌呷绮溉閯?dòng)物(例如，人)中疾病狀況至少緩和，所述受試者至少部分受CDK1蛋白激酶活性的影響，所述緩和包括防止疾病狀況在哺乳動(dòng)物中發(fā)生，特別是當(dāng)所述哺乳動(dòng)物被發(fā)現(xiàn)易患所述疾病狀況但是還未確診含有該疾病狀況；調(diào)節(jié)和/或抑制所述疾病狀況和/或減輕所述疾病狀況。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及例如在哺乳動(dòng)物組織中通過施用本發(fā)明的藥劑來調(diào)節(jié)或抑制蛋白激酶CDK1活性的方法。藥劑作為抗增殖劑的活性容易通過已知的方法來測(cè)量，例如在MTT測(cè)定中通過使用全細(xì)胞培養(yǎng)物。本發(fā)明藥劑作為CDK1蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)劑的活性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的任何方法來測(cè)量，包括體內(nèi)和/或體外測(cè)定。對(duì)于活性測(cè)量的適當(dāng)測(cè)定的實(shí)例包括在國際公布號(hào)WO 99/21845；Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley and Harpes，Cell CycleMaterials andMethods，(Michele Pagano，ed.Springer，Berlin，Germany)(1995)；國際公布號(hào)WO 97/34876；和國際公布號(hào)WO 96/14843中描述的那些。這些性質(zhì)可以例如通過使用一種或多種在以下實(shí)施例中列舉的生物學(xué)測(cè)試方法來評(píng)估。
本發(fā)明的活性劑可以配制成如下所述的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含有效的調(diào)整、調(diào)節(jié)或抑制量的式I化合物和惰性、藥用載體或稀釋劑。在藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，提供有效水平的本發(fā)明的藥劑以便提供包括抗增殖活性的治療益處?！坝行健笔侵钙渲性鲋潮灰种苹蚩刂频乃健Ｒ赃m合于給藥方式的單位劑量形式制備這些組合物，所述給藥例如腸胃外或口服給藥。
本發(fā)明的藥劑可以以常規(guī)劑型施用，該劑型通過將治療有效量的作為活性劑的藥劑(例如式I化合物)和適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑按照常規(guī)方法組合來制備。這些方法可以包括混和、造粒和壓片或者如果合適將組分溶解為所需制劑。
所用的藥物載體可以是固體或液體。固體載體的實(shí)例有乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的延時(shí)或緩釋材料，如單獨(dú)的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或加上蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯等。
可以采用各種各樣的藥物形式。因此，如果使用固體載體，制劑可以是片劑化，放置在硬明膠膠囊中，以粉末或球丸形式或以藥片或錠劑形式。固體載體的量可以變化。如果使用液體載體，制劑將是以下形式糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液或在安瓿或小瓶中的混懸液或非水性液體混懸液。
為了獲得穩(wěn)定的水溶性劑型，可以將本發(fā)明藥劑的藥用鹽溶解在有機(jī)或無機(jī)酸的水溶液中。如果不能獲得可溶性鹽形式，那么藥劑可以溶解在適當(dāng)?shù)闹軇┗蛑軇┑慕M合中。
應(yīng)當(dāng)理解用于本發(fā)明組合物中的藥劑的實(shí)際劑量將根據(jù)所用的具體復(fù)合物、配制的具體組合物、給藥方式和具體位置、被治療的宿主和疾病而變化。鑒于對(duì)于藥劑的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)劑量測(cè)定試驗(yàn)可以確定一組給定條件的最佳劑量。
本發(fā)明的化合物可以以通常已知用于制備藥物組合物的方式制備，例如使用常規(guī)技術(shù)如混和、溶解、造粒、制糖衣丸、水飛(levigating)、乳化、包囊化、捕集或凍干。藥物組合物可以以常規(guī)方式、使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體來配制，所述載體可以選自賦形劑和助劑，其促進(jìn)將活性化合物加工為可以藥用的制劑。
對(duì)于口服給藥?；衔锟梢匀菀椎赝ㄟ^將化合物與本領(lǐng)域已知的藥用載體組合來配制。這些載體能夠使得本發(fā)明的化合物被配制為片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體劑、凝膠劑、糖漿、淤漿、混懸劑等，用于受治療的患者的口服攝入。用于口服使用的藥物制劑可以如下獲得使用固體賦形劑混和以活性成分(藥劑)，任選地研磨獲得的混合物，如果需要，在加入適當(dāng)助劑后將顆粒混合物加工以獲得片劑或糖衣丸的核。
提供下列實(shí)施例和參考文獻(xiàn)來幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍在后附權(quán)利要求中闡明。
實(shí)施例實(shí)施例12-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮的制備
將6-喹啉甲醛(6g，38mmol)，繞丹寧(2-硫代-4-噻唑烷酮)(5.08g，38mmol)和乙酸鈉(12.5g，152mmol)在乙酸(50mL)中的懸浮液在回流下攪拌12h。在冷卻至室溫后，加入水(150mL)。通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥獲得5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(10.2g，98％)，為黃色固體。LC-MS m/e 273(MH+)。
將5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(10.2g，37.5mmol)，碘甲烷(4.65mL，75mmol)和DIEA(N，N-二異丙基乙胺)(9.8mL，56.3mmol)在無水乙醇(100mL)中的懸浮液在室溫下攪拌12h。加入水(200mL)后，通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥獲得2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮(8.76g，82％)，為灰色固體。LC-MS m/e 287(MH+)。
制備2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮將2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮(實(shí)施例1a，3.0g，10.5mmol)，噻吩甲胺(2.4g，21.0mmol)和二異丙基乙胺(DIEA)(3.66mL，21.0mmol)在乙腈(30mL)中的懸浮液在80℃下攪拌12h。在冷卻至室溫后，通過過濾收集固體，用一點(diǎn)點(diǎn)乙腈洗滌并干燥。快速色譜法(Merck硅膠60，230-400目，在二氯甲烷中0％-10％甲醇，在30min內(nèi))獲得2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮(2.5g，67％)，為淡黃色固體LC-MS m/e 352(MH+)。
實(shí)施例22-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、戊胺和DIEA開始，獲得2-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH+)。
實(shí)施例32-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、4-甲氧基-苯基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例42-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e390(MH+)。
實(shí)施例52-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(2，5-二甲氧基-苯基乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 378(MH+)。
實(shí)施例62-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、糠基胺和DIEA開始，獲得2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 336(MH+)。
實(shí)施例72-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)胺和DIEA開始，獲得2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 388(MH+)。
實(shí)施例8
2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲胺和DIEA開始，獲得2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例92-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(2-乙氧基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e404(MH+)。
實(shí)施例102-(2-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-甲氧基-芐胺和DIEA開始，獲得2-(2-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH+)。
實(shí)施例112-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e390(MH+)。
實(shí)施例122-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(S)-1-羥甲基-2-苯基-乙胺和DIEA開始，獲得2-((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 390(MH+)。
實(shí)施例132-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙胺和DIEA開始，獲得(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 404(MH+)。
實(shí)施例142-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(4-氨基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 375(MH+)。
實(shí)施例152-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-2-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH+)。
實(shí)施例162-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-3-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH+)。
實(shí)施例172-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-噻吩-2-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 366(MH+)。
實(shí)施例182-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(3H-咪唑-4-基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e350(MH+)。
實(shí)施例192-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-4-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH+)。
實(shí)施例202-((R)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-1-羥甲基-2-苯基-乙胺和DIEA開始，獲得2-((R)-1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 390(MH+)。
實(shí)施例212-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(2-苯氧基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH+)。
實(shí)施例222-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮，反-2-苯基-環(huán)丙胺鹽酸鹽和DIEA開始，獲得2-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 372(MH+)。
實(shí)施例232-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-噻吩-2-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 366(MH+)。
實(shí)施例242-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、噻唑-2-胺和DIEA開始，獲得2-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 339(MH+)。
實(shí)施例252-(2-羥基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
制備2-羥基-1-噻吩-2-基-乙胺向硼氫化鈉(1.16g，30.5mmol)在THF(四氫呋喃)(25mL)中的溶液加入1-氨基-噻吩-2-乙酸(2.0g，12.7mmol)。在冷卻至0℃后，滴加碘(3.23g，12.7mmol)在THF(25mL)中的溶液。在回流下攪拌混合物18h。在冷卻至室溫后，加入甲醇(7mL)以終止反應(yīng)。在去除溶劑后，加入20％氫氧化鉀(50mL)。攪拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，并真空濃縮。快速色譜法(Merck硅膠60，70-230目，在30min內(nèi)在二氯甲烷中0％-10％甲醇，獲得2-羥基-1-噻吩-2-基-乙胺(1.3g，72％)。
制備2-(2-羥基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-羥基-1-噻吩-2-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-羥基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e382(MH+)。
實(shí)施例262-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺和DIEA開始，獲得2-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 378(MH+)。
實(shí)施例272-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(S)-(+)-苯基甘氨醇(glycinol)和DIEA開始，獲得2-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 376(MH+)。
實(shí)施例282-((R)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮，(R)-(-)-苯基甘氨醇和DIEA獲得2-((R)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH+)。
實(shí)施例29N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、噻吩-2-甲亞氨酰胺鹽酸鹽和DIEA開始，獲得N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒。LC-MS m/e 365(MH+)。
實(shí)施例302-((1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(1R，2S)-(-)-2-羥基-2，3-二氫化茚-1-胺和DIEA開始，獲得2-((1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 388(MH+)。
實(shí)施例312-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙胺向硼氫化鈉(0.48g，13.1mmol)在THF(10mL)中的溶液加入D-4-氟苯基丙氨酸(1.0g，5.5mmol)。在冷卻至0℃以后，滴加碘(1.4g，5.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。在回流下攪拌混合物18h。在冷卻至室溫后，加入甲醇(7mL)終止反應(yīng)。在去除溶劑后，加入20％氫氧化鉀(50mL)。攪拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，70-230目，在30min內(nèi)在二氯甲烷中0％-10％甲醇，獲得(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙胺(0.73g，79％)。
制備2-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 408(MH+)。
實(shí)施例322-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙胺向硼氫化鈉(0.54g，14.2mmol)在THF(10mL)中的溶液加入D-4-氟苯基甘氨酸(1.0g，5.9mmol)。在冷卻至0℃后，滴加碘(1.5g，5.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。在回流下攪拌混合物18h。在冷卻至室溫后，加入甲醇(7mL)終止反應(yīng)。去除溶劑后，加入20％氫氧化鉀(50mL)。攪拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮。快速色譜法(Merck硅膠60，70-230目，在30min內(nèi)在二氯甲烷中0％-10％甲醇，獲得(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙胺(0.63g，69％)。
制備2-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮然后使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-4-氟-苯基甘氨醇和DIEA開始，獲得2-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH+)。
實(shí)施例332-(3-羥基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備3-羥基-2-苯基-丙胺在0℃下向苯基氰基乙酸乙酯(1.0g，5.3mmol)在無水乙醚(200mL)中的懸浮液加入氫化鋁鋰。在0℃下攪拌混合物18h。在加入水(1當(dāng)量)后，向以上溶液加入15％氫化鈉(1當(dāng)量)和水(3當(dāng)量)，通過過濾去除沉淀。通過凍干將濾液濃縮干燥?？焖偕V法(Merck硅膠60，70-230目，在30min內(nèi)在二氯甲烷中0％-10％甲醇(0.1％NH4OH)，獲得3-羥基-2-苯基-丙胺(0.16g，20％)。
制備2-(3-羥基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、3-羥基-2-苯基-丙胺和DIEA開始，獲得2-(3-羥基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例342-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 438(MH+)。
實(shí)施例352-(2-嗎啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-嗎啉-4-基-2-苯基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-嗎啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e445(MH+)。
實(shí)施例362-((R)-1-羥甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-1-羥甲基-丙胺和DIEA開始，獲得2-((R)-1-羥甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 328(MH+)。
實(shí)施例372-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇和DIEA開始，獲得2-((R)-1-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 342(MH+)實(shí)施例382-((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇和DIEA開始，獲得2-((R)-1-羥甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 356(MH+)。
實(shí)施例392-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備3-氟-苯基甘氨醇使用類似于實(shí)施例31a)所述的方法，從3-氟苯基甘氨酸、硼氫化鈉和碘開始，獲得3-氟-苯基甘氨醇。LC-MS m/e 156(MH+)。
制備2-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮，3-氟-苯基甘氨醇和DIEA開始，獲得2-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH+)。
實(shí)施例402-[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備2-氟-苯基甘氨醇使用類似于實(shí)施例31a)所述的方法，從2-氟苯基甘氨酸、硼氫化鈉和碘開始，獲得2-氟-苯基甘氨醇。LC-MS m/e 156(MH+)。
制備2-[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-氟-苯基甘氨醇和DIEA開始，獲得2-[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH+)。
實(shí)施例412-(3-羥基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮，3-氨基-3-苯基-丙-1-醇和DIEA開始，獲得2-(3-羥基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例42(R)-2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽和DIEA開始，獲得(R)-2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺。LC-MS m/e 389(MH+)。
實(shí)施例43
2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、在THF中的2N甲胺和DIEA開始，獲得2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 270(MH+)。
實(shí)施例442-[1-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備4-溴-苯基甘氨醇使用類似于實(shí)施例31(a)所述的方法，從4-溴苯基甘氨酸、硼氫化鈉和碘開始，獲得1-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙胺。LC-MS m/e 216(MH+)。
制備2-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[1-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 455(MH+)。
實(shí)施例452-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 制備1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙胺使用類似于實(shí)施例31a)所述的方法，從2，4-二氟苯基甘氨酸、硼氫化鈉和碘開始，獲得1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙胺。LC-MS m/e 174(MH+)。
制備2-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 455(MH+)。
實(shí)施例462-[1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
制備1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙胺使用類似于在實(shí)施例31a所述的方法，從4-氯苯基甘氨酸、硼氫化鈉和碘開始，獲得1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙胺。LC-MS m/e 172(MH+)。
制備2-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙胺和DIEA開始，獲得2-[1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 455(MH+)。
實(shí)施例47(R)-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、D-苯基甘氨酸和DIEA開始，獲得(R)-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例482-(2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-羥基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 300(MH+)。
實(shí)施例492-(2-羥基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b_所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-羥基-丙胺和DIEA開始，獲得2-(2-羥基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 314(MH+)。
實(shí)施例502-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
制備2-羥基-2-甲基-丙胺向丙酮氰醇(1g，11.7mmol)和濃鹽酸(2mL)在甲醇(40mL)中溶液加入10％Pd/C(0.2g)。在50psi的H2下進(jìn)行反應(yīng)12h。在過濾去除Pd/C后，濃縮濾液，獲得粗油產(chǎn)物2-羥基-2-甲基-丙胺，將其直接用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
制備2-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮然后使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-羥基-2-甲基-丙胺和DIEA開始，獲得2-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e328(MH+)。
實(shí)施例512-(2-氟-6-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-氟-6-甲氧基-芐胺和DIEA開始，獲得2-(2-氟-6-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH+)。
實(shí)施例522-((R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
制備(R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙胺使用類似于實(shí)施例31a)所述的方法，從D-環(huán)己基甘氨酸鹽酸鹽、硼氫化鈉和碘開始，獲得(R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙胺。LC-MS m/e 144(MH+)。
2-((R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙胺和DIEA開始，獲得2-((R)-1-環(huán)己基-2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 382(MH+)。
實(shí)施例532-異丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、異丁胺和DIEA開始，獲得2-異丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(2)-叉]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 415(MH+)。
實(shí)施例542-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(1R，2R)-2-羥基-環(huán)戊胺和DIEA開始，獲得2-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 340(MH+)。
實(shí)施例552-((1R，2R)-2-羥基-(環(huán)己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(1R，2R)-2-羥基-環(huán)己胺和DIEA開始，獲得2-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 354(MH+)。
實(shí)施例562-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)丙胺和DIEA開始，獲得2-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH+)。
實(shí)施例572-((1R，2R)-2-羥甲基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、-((1R，2R)-2-羥甲基-環(huán)丙胺和DIEA開始，獲得2-((1R，2R)-2-羥甲基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH+)。
實(shí)施例582-甲氧基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、甲氧基胺和DIEA開始，獲得2-甲氧基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 286(MH+)。
實(shí)施例592-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮鹽酸鹽 制備二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯 向2-溴吡啶(18mL，0.2mmol)和溴二氟乙酸乙酯(27g，0.22mol)在DMSO(70mL)中的溶液加入銅粉(29g，0.46mol)。將混合物在50℃下攪拌4h。在冷卻至室溫后，用乙酸異丙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。加入磷酸二氫鉀溶液(1.27M，150mL)并攪拌30分鐘。通過過濾去除銅鹽，用乙酸異丙酯(100mL)洗滌。分離濾液層。用水(2×100mL)洗滌有機(jī)層并通過硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，70-230目，在40min內(nèi)在己烷中5％-40％甲基叔丁基醚)獲得二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯(27g，68％)，為無色油。LC-MS m/e 202(MH+)。
制備2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇 在0℃下分5份向二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯(實(shí)施例59a，10g，50mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加入硼氫化鈉(2g，52.5mmol)。在0℃攪拌1h和室溫?cái)嚢?.5h后，通過在0℃下緩慢加入鹽酸(2N)猝滅反應(yīng)。用4N NaOH將pH調(diào)節(jié)到8.5。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮，用庚烷將產(chǎn)物結(jié)晶，獲得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇(6.7g，84％)，為白色固體。
制備2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶 在-78℃下在N2下向2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇(實(shí)施例59b，5g，31.4mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(9.6g，47.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加在二氯甲烷(10mL)中的triflic酐(7.9mL，47.1mmol)。在1h后，將反應(yīng)升溫至室溫并持續(xù)攪拌30分鐘。在加入戊烷(100mL)后，通過過濾去除固體。濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
向上述粗產(chǎn)物在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(70mL)中的溶液加入疊氮化鈉(8.2g，126mmol)。將反應(yīng)在60℃下攪拌12h。在冷卻至室溫后，通過過濾去除固體，用乙醚洗滌。將濾液倒入水(300mL)中并用乙醚(3×300mL)萃取。用鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，通過硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。快速色譜法(Merck硅膠60，70-230目，在己烷中5％-20％乙酸乙酯，在30min內(nèi))獲得2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(3.9g，兩步中67％)，為淡黃色油。LC-MS m/e 185(MH+)。
制備2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺 向2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(實(shí)施例59c，1g，5.4mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液加入10％披鈀碳(0.5g)。在在氣球中的H2下室溫下進(jìn)行該反應(yīng)2h。在去除催化劑后，濃縮溶劑，獲得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺(0.84g，98％)，為淡黃色油。LC-MS m/e 158(MH+)。
制備2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮鹽酸鹽使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺(實(shí)施例59d)和DIEA開始，獲得2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。將產(chǎn)物溶解在甲醇(5mL)中。加入在乙醚(2mL)中的2M HCl。在加入乙醚后，通過過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥，獲得2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮鹽酸鹽。LC-MS m/e 397(MH+)。
實(shí)施例602-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮
制備2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(oxide) 向2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(實(shí)施例59c)，2.6g，14mmol)和3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫化物(0.5g，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液加入MCPBA(77％，4.2g，18.2mmol)。在55℃下攪拌反應(yīng)混合物12h。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3/NaS2O3水溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾，真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，70-230目，在己烷中50％-100％乙酸乙酯，在30min內(nèi))獲得2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(2.7g，96％)，為澄清油。LC-MS m/e 201(MH+)。
制備2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺N-氧化物 向2-(2-疊氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(實(shí)施例60a，2.7g，13.5mmol)在THF(40mL)中的溶液在0℃下緩慢加入三苯膦(3.9g，14.9mmol)。在攪拌1h后，加入水(5mL)。將反應(yīng)混合物在55℃下攪拌2h，在室溫下攪拌12h。在去除溶劑后，通過快速色譜法(Merck硅膠60，70-230目，在二氯甲烷中0％-20％甲醇，在30min內(nèi))純化粗產(chǎn)物，獲得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺N-氧化物(2.2g，96％)，為白色固體。LC-MSm/e 175(MH+)。
制備2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮使用類似于在實(shí)施例59e所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 413(MH+)。
實(shí)施例612-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、(吡啶-2-基甲基)-胺和DIEA開始，獲得2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 347(MH+)。
實(shí)施例622-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(S)-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例632-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(S)-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH+)。
實(shí)施例642-[1-(4-甲磺?；?苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、1-(4-甲磺?；?苯基)-乙胺和DIEA開始，獲得2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 438(MH+)。
實(shí)施例652-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-嗎啉-4-基-乙胺和DIEA開始，獲得2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 368(MH+)。
實(shí)施例662-(環(huán)己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例1b所述的方法，從2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮、2-環(huán)己基-甲胺和DIEA開始，獲得2-(環(huán)己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 352(MH+)。
實(shí)施例672-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亞基-噻唑-4-酮 制備2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
在室溫下向3-甲基-噻吩-2-基甲基胺(700mg，5.5mmol)和繞丹寧(732mg，5.5mmol)在乙腈(30mL)中的溶液加入DIPEA(1.91mL，11mmol)。然后，將該溶液冷卻至0℃并以一次性加入氯化汞(1.52g，5.6mmol)。在加入后，使得懸浮液升溫至室溫并攪拌3天。將獲得的黑色固體過濾通過硅藻土塞并用乙腈(200mL)和乙酸乙酯(250mL)洗滌。真空去除濾液，將粗制殘余物溶解在二氯甲烷(150mL)中并用水和鹽水溶液洗滌。在通過硫酸鎂干燥后，真空去除濾液，將殘余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并用己烷(10mL)稀釋。在冰箱中貯存過夜后，通過過濾收集固體，用二氯甲烷洗滌。在空氣中干燥后，分離390mg(31.5％產(chǎn)率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，為淡黃色無定形固體EI-HRMS m/e計(jì)算值C9H10N2OS2(M+)226.0235，實(shí)驗(yàn)值226.0232。
制備2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亞基-噻唑-4-酮。
在室溫下向在微波管中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(114mg，0.5mmol)和喹啉-6-甲醛(95mg，0.6mmol)在甲苯(4mL)中的懸浮液加入苯甲酸(7.5mg，0.06mmol)和哌啶(6uL，0.06mmol)。密封微波管并在密閉微波爐中加熱至150℃ 30min。然后，將混合物冷卻至室溫并用甲苯稀釋，用空氣加熱槍將混合物加熱。在冷卻至室溫后，通過過濾收集固體，用甲苯和乙腈洗滌。在空氣中干燥后，分離84mg(46％產(chǎn)率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亞基-噻唑-4-酮，為灰色固體。EI-HRMS m/e計(jì)算值C19H15N3OS2(M)+，365.0657，實(shí)驗(yàn)值365.0652。
實(shí)施例685-喹啉-6-基亞甲基-2-[(四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮 將四氫-4H-噻喃-4-酮(5g，43mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(9.24g，47.3mmol)在DME(200ml)中的冷(冰水浴)溶液用叔丁醇鉀(9.66g，86mmol)在叔丁醇(200ml)中的懸浮液處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用乙醚稀釋。連續(xù)用水和鹽水洗滌混合物，然后通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。通過高真空下的短路蒸餾純化粗產(chǎn)物，獲得作為無色油的腈(3.06g)。將一部分該物質(zhì)(2g，15.7mmol)溶解在1M硼烷/THF(80ml，80mmol)中并在室溫下攪拌48小時(shí)。通過加入甲醇(室溫，1h)猝滅過多的硼烷，將混合物濃縮干燥。將殘余物溶解在4N HCl/二噁烷中，室溫下攪拌1h，然后減壓濃縮。用乙醚研制固體殘余物并通過抽吸過濾收集。將該物質(zhì)(2.35g，14mmol)在THF(100ml)中的懸浮液用1N NaOH(14ml，14mmol)在室溫下處理1/2小時(shí)。通過蒸餾去除THF，用NaCl將水溶液飽和，然后用二氯甲烷萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層并減壓濃縮。將殘余物用乙酸(0.48ml，8.5mmol)處理，在真空爐中干燥后提供2-(四氫-噻喃-4-基)-甲基銨乙酸鹽(1.30g)。
將2-(四氫-噻喃-4-基)-甲基銨乙酸鹽(0.66g，3.44mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.50g，3.44mmol)的混合物加熱至90℃ 2h。將反應(yīng)混合物在6N HCl和二氯甲烷之間分配。分離各層。通過加入6N氫氧化銨使得水層變?yōu)閴A性，然后用二氯甲烷萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮。使用100％乙酸乙酯在硅膠柱上純化粗制物，獲得2-[(四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(299mg，38％)。
在微波合成器中在180℃下將喹啉-6-甲醛(25mg，0.16mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(37mg，0.16mmol)和乙酸鈉(52.5mg，0.64mmol)處理11/2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在NaOH和二氯甲烷之間分配。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮干燥。通過RP HPLC純化粗制物，提供作為TFA鹽的產(chǎn)物(45mg)。將該鹽溶解在二氯甲烷中并用1N NaOH洗滌。分離各層。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，并減壓濃縮，獲得作為游離堿的產(chǎn)物(16mg，27％)。LC-MS m/e 370(MH+)實(shí)施例695-喹啉-6-基亞甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
將2-(四氫吡喃-4-基)-甲基銨乙酸鹽(0.54g，3.11mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.45g，3.11mmol)的混合物加熱至90℃ 2h。將反應(yīng)混合物在6N HCl和二氯甲烷之間分配。分離各層。通過加入6N氫氧化銨將水層變?yōu)閴A性，然后用二氯甲烷萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮。使用100％乙酸乙酯在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，獲得2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(118mg，18％)。
在微波合成器中在180℃下將喹啉-6-甲醛(37mg，0.23mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(50mg，0.23mmol)和乙酸鈉(76.5mg，0.93mmol)處理3h。將反應(yīng)混合物在NaOH和二氯甲烷之間分配。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮至干燥狀態(tài)。通過RP HPLC純化粗制物，獲得作為TFA鹽的產(chǎn)物(32mg，30％)。LC-MSm/e 354(MH+)實(shí)施例702-[(1，1-二氧代-四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮
在60℃下將2-(四氫-噻喃-4-基)-甲基銨乙酸鹽(200mg，1.05mmol)在乙酸(3ml)中的溶液與30％H2O2反應(yīng)4h。將反應(yīng)混合物濃縮干燥，獲得所需砜(227mg，97％)。
將該砜(0.23g，1.02mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.15g，1.02mmol)的混合物在90℃下加熱3h。將反應(yīng)混合物在6N HCl和二氯甲烷之間分配。分離各層。通過加入6N氫氧化銨將水層變?yōu)閴A性，然后用二氯甲烷萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，并減壓濃縮，獲得粗制2-[(1，1-二氧代-四氫-噻喃-4-基)-甲基氨基]-噻唑-4-酮(55mg)，將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。
在微波合成器中在180℃下將喹啉-6-甲醛(33mg，0.21mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(1，1-二氧代-四氫-噻喃-4-基)-甲基氨基]-噻唑-4-酮(32mg，0.21mmol)和乙酸鈉(69mg，0.84mmol)處理2h。將反應(yīng)混合物在NaOH和二氯甲烷之間分配。將含有產(chǎn)物的水層濃縮干燥。用DMF研制殘余物。通過過濾去除不溶性物質(zhì)。將DMF溶液濃縮干燥，通過RP HPLC純化粗制物，獲得作為TFA鹽的產(chǎn)物(3mg，3％)。LC-MS m/e 402(MH+)實(shí)施例712-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮
制備2-環(huán)丙基甲基氨基-噻唑-4-酮 使用類似于實(shí)施例67(a)所述的方法，從環(huán)丙基甲胺、繞丹寧(2-硫代-4-噻唑烷酮)、氯化汞和DIEA開始，獲得2-環(huán)丙基甲基氨基-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 171(MH+)。
制備2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮在微波合成器中在180℃下將喹啉-6-甲醛(75mg，0.48mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-環(huán)丙基甲基氨基-噻唑-4-酮(82mg，0.48mmol)和乙酸鈉(157mg，1.92mmol)處理1h。將反應(yīng)混合物在NaOH和二氯甲烷之間分配。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮至干燥狀態(tài)。將含有某個(gè)產(chǎn)物的水層濃縮至干燥狀態(tài)。用DMF研制殘余物。通過過濾去除不溶性物質(zhì)。將DMF溶液濃縮干燥。通過RP HPLC純化合并的殘余物，獲得作為TFA鹽的產(chǎn)物2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮(99mg，66％)。LC-MS m/e 310(MHF+)。
實(shí)施例72本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過許多藥理學(xué)測(cè)定來證實(shí)。已經(jīng)使用本發(fā)明的化合物和它們的鹽進(jìn)行了以下例舉的藥理學(xué)測(cè)定。本發(fā)明的化合物抑制CDK1/細(xì)胞周期蛋白B活性，Ki值小于5.0μM。這證明所有這些化合物具有抑制CDK1/細(xì)胞周期蛋白B的活性。
為了測(cè)定CDK1活性的抑制，進(jìn)行FlashPlateTM(NENTM-Life ScienceProducts)測(cè)定或HTRF均勻時(shí)間分辨熒光(Homogeneous Time ResolvedFluorescence)測(cè)定。兩種類型的激酶測(cè)定都是使用重組人CDK1/細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物來進(jìn)行的。在桿狀病毒中的GST-細(xì)胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1 cDNA克隆由Houston，TX的貝勒醫(yī)學(xué)院的Dr.W.Harper提供。蛋白質(zhì)在High FiveTM昆蟲細(xì)胞中共表達(dá)，如前所述(Harper，J.W.等Cell1993，75，805-816)在谷胱甘肽瓊脂糖樹脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上純化該復(fù)合物。將6x-組氨酸標(biāo)記的截短形式的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作CDK1/細(xì)胞周期蛋白B測(cè)定的底物(表達(dá)質(zhì)粒由英國Welwyn Garden City，Roche Research Centre，分子病毒學(xué)系Dr.VeronicaSullivan提供)。Rb蛋白是被CDK1磷酸化的天然底物(參見Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601頁和其中引用的參考文獻(xiàn))。在M15大腸桿菌菌株中62Kd蛋白的表達(dá)在IPTG誘導(dǎo)型啟動(dòng)子的控制下。通過超聲處理裂解細(xì)胞，通過在pH8.0下將裂解物與用1mM咪唑預(yù)處理的Ni-螯合瓊脂糖柱結(jié)合來進(jìn)行純化。然后用逐漸降低的pH緩沖液洗滌樹脂數(shù)次至pH6.0，用500mM咪唑洗脫。洗脫的蛋白質(zhì)對(duì)20mMHEPES[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，鈉鹽]pH7.5，30％甘油，200mMNaCl，和1mM DTT(二硫蘇糖醇)透析。將純化的Rb融合蛋白貯液定量蛋白質(zhì)濃度，等分并貯存在-70℃。
對(duì)于FlashPlate激酶測(cè)定，用10μg/ml的Rb蛋白包被96-孔FlashPlate，每孔使用100μl。在4℃下溫育平板過夜，或在振蕩器、室溫下溫育平板3小時(shí)。為了控制非特異性磷酸化，一行孔用100μl/孔包被緩沖液(20mMHEPES，0.2M NaCl)包被。然后用洗滌緩沖液(0.01％吐溫20，在磷酸鹽緩沖液中)沖洗平板兩次。要測(cè)試的化合物(“測(cè)試化合物”)以5x終濃度加入到孔中。通過立即加入40μl反應(yīng)混合物(25mM HEPES，20mM MgCl2，0.002％吐溫20，2mM DTT，1μM ATP，4nM 33P-ATP)和足夠量的酶來起始反應(yīng)，獲得高于背景至少10倍的計(jì)數(shù)。在振蕩器上、室溫下溫育平板30分鐘。用洗滌緩沖液洗滌平板4次，密封，并在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(Packard Instrument Co.，Downeers Grove，IL)上計(jì)數(shù)。Rb磷酸化抑制百分?jǐn)?shù)(其為CDK活性抑制的衡量標(biāo)準(zhǔn))根據(jù)下式確定
100×[1-(測(cè)試化合物-非特異性的)/(總數(shù)-非特異性的)]其中“測(cè)試化合物”指重復(fù)測(cè)試的每分鐘的平均計(jì)數(shù)，“非特異性的”指當(dāng)不加入CDK1/細(xì)胞周期蛋白B等時(shí)的每分鐘平均計(jì)數(shù)，而“總數(shù)”指不加入化合物時(shí)每分鐘的平均計(jì)數(shù)。IC50值為在所述測(cè)試條件下使蛋白激酶誘導(dǎo)的放射標(biāo)記的摻入減少50％的測(cè)試化合物的濃度。抑制劑常數(shù)Ki的值通過下列等式計(jì)算Ki＝IC50/(1+[S]/Km)，其中[S]是ATP濃度并且Km是米氏常數(shù)。
均勻時(shí)間分辨熒光(HTRF)激酶測(cè)定在96-孔聚丙烯平板(BDBiosciences，Bedford，MA)中進(jìn)行。首先將測(cè)試化合物溶解在DMSO中，然后稀釋激酶測(cè)定緩沖液1(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，1.5mMDTT，和162μM ATP)中，DMSO濃度為15％。將CDK1/細(xì)胞周期蛋白B酶稀釋在激酶測(cè)定緩沖液2(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，0.003％吐溫20，0.045％BSA，1.5mM DTT，和0.338μM Rb蛋白)中。為了起始激酶反應(yīng)，將20μL的化合物溶液與40μL的CDK1/細(xì)胞周期蛋白B溶液在測(cè)定平板中混和，CDK1/細(xì)胞周期蛋白B和Rb的終濃度分別為0.1μg/mL和0.113μM，并在37℃下溫育30分鐘。加入15μL的抗-磷酸-Rb(Ser 780)抗體(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，)，抗體的稀釋度為17692。在37℃下持續(xù)溫育25分鐘，之后向各孔中加入LANCE Eu-W1024標(biāo)記的抗-兔IgG(1nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)和與SureLight-別藻藍(lán)蛋白(Allophucocyanin)(20nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)綴合的抗-His抗體。在37℃下繼續(xù)溫育另外40分鐘。在溫育完成后，將35μL的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到新的384-孔黑色聚苯乙烯平板(Corning Incorporated，Coming，NY)上，并在340nm的激發(fā)波長(zhǎng)和665/615nm的發(fā)射波長(zhǎng)下在熒光平板讀數(shù)器上讀數(shù)。
應(yīng)用于本發(fā)明主題化合物的顯示CDK1/細(xì)胞周期蛋白B活性的Ki值的范圍為約0.001μM至約5.000μM。一些實(shí)施例的具體數(shù)據(jù)如下
權(quán)利要求
1.式I的化合物， 其中R1選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳氧基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，和R2-(X)n-；X選自低級(jí)亞烷基，亞環(huán)烷基，芳基取代的低級(jí)亞烷基，羧基取代的低級(jí)亞烷基，羥基取代的低級(jí)亞烷基，酰氨基取代的低級(jí)亞烷基，一-或二-鹵素取代的低級(jí)亞烷基，氨基取代的低級(jí)亞烷基，一-或二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)亞烷基和亞氨基取代的低級(jí)亞烷基；R2是 其中 是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，所述環(huán)選自芳環(huán)，含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，該雜環(huán)烷基環(huán)含有3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子，或4-6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、硫和氮組成的組的雜原子；R5、R6和R7獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氨基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)取代基R5、R6和R7中的兩個(gè)是在環(huán) 上的相鄰碳原子上的取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，或4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子；并且n為0-1的整數(shù)；前提條件是當(dāng) 是芳環(huán)時(shí)，那么n是1，并且另一個(gè)前提條件是當(dāng) 是芳環(huán)，n是1且X是低級(jí)亞烷基時(shí)，那么R5、R6和R7之一不是氫、鹵素、低級(jí)烷基或SO2，并且再一個(gè)前提條件是當(dāng) 是環(huán)烷基環(huán)并且n是0時(shí)，那么R5、R6和R7之一不是氫或低級(jí)烷基；或化合物的N-氧化物，其中R2在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，砜，其中R2在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫，或其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中芳基是苯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有下式 其中R1′選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基和苯氧基低級(jí)烷基；或其藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1′是低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是2-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-異丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R1′是羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是2-(1-羥甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(1-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(1-羥甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中R1′是苯氧基低級(jí)烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是2-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式 其中R10是 其中 是含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；R5′選自羥基，SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基；R′6和R′7獨(dú)立地選自羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)取代基R5′、R6′和R7′中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R10在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R10在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫，或其藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R5′是羥基或羥基低級(jí)烷基并且R6和R7是氫或低級(jí)烷氧基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物是2-羥基-環(huán)戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-羥基-環(huán)己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-羥甲基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R6′和R7′兩者在相鄰碳原子上被取代并與連接的碳原子一起形成苯基或雜芳環(huán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物是2-(2-羥基-2，3-二氫化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式 其中X′是低級(jí)亞烷基，并且R11是 其中 是芳環(huán)；R5″選自羥基，羥基低級(jí)烷基，氨基，低級(jí)烷氧基和一或二低級(jí)烷基氨基；并且R6″和R7′選自羥基，羥基低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)R5″R6″和R7″中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R11在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R11在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中芳基是苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R5″是低級(jí)烷氧基并且R6″和R7″是氫。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物是2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中R5″是低級(jí)烷氧基并且R6″和R7″之一是鹵素。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-(2-氟-6-甲氧基-芐基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R7″是氨基，低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物是2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
23.權(quán)利要求16的化合物，其中R6″和R7″在苯環(huán)上的相鄰碳原子上被取代并且與它們連接的碳原子一起形成低級(jí)亞烷基氧基或低級(jí)亞烷基二氧基橋以生成雜環(huán)烷基環(huán)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物是2-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式 其中X″選自羥基-低級(jí)亞烷基，亞環(huán)烷基，芳基低級(jí)亞烷基，一-或二-鹵素低級(jí)亞烷基，氨基低級(jí)亞烷基，一-或二-低級(jí)烷基氨基低級(jí)亞烷基和亞氨基低級(jí)亞烷基；R12是 其中 是芳環(huán)；R15，R16和R17獨(dú)立地選自羥基，-SO2，羥基-低級(jí)烷基，氨基，氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基，和一-或二-低級(jí)烷基氨基，或當(dāng)R15、R16和R17中的兩個(gè)在環(huán) 上的相鄰碳原子上被取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以與它們相鄰的、連接的碳原子一起形成選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)芳環(huán)，3-6元環(huán)烷基環(huán)，4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，或4-6元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)選自由氧、氮或硫組成的組的雜原子；或化合物的N-氧化物，其中R12在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R12在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中芳基是苯基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中X″是羥基-低級(jí)亞烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R15、R16和R17是氫。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述化合物是2-(1-羥甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(3-羥基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-(3-羥基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
30.權(quán)利要求27的化合物，其中R15、R16和R17是氫或鹵素，由此R15、R16和R17中至少一個(gè)是鹵素。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述化合物是2-[1-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[2-(4-氟-苯基)-1-羥甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
32.權(quán)利要求26的化合物，其中X″是酰氨基-低級(jí)亞烷基或羧基-低級(jí)亞烷基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物是2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺；和4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸。
34.權(quán)利要求26的化合物，其中X″是氨基-低級(jí)亞烷基、一-或二-烷基氨基-低級(jí)亞烷基或亞氨基-低級(jí)亞烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物是2-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式 其中X如權(quán)利要求1中所定義；R13是 其中 是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，該環(huán)選自含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，含有3-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和含有1-2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-6元雜芳環(huán)；并且R15、R16和R17如權(quán)利要求25中定義；或化合物的N-氧化物，其中R13在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R13在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中X是低級(jí)亞烷基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中 是環(huán)烷基環(huán)。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R15、R16和R17是氫。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述化合物是2-(環(huán)丙基甲基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-(環(huán)己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中 是雜環(huán)烷基環(huán)。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是5-喹啉-6-基亞甲基-2-[(四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]噻唑-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮；和2-[(1，1-二氧代-四氫-噻喃-4-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮。
43.權(quán)利要求37的化合物，其中 是雜芳環(huán)。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)硫原子作為所述環(huán)中的僅有的雜原子。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中所述化合物是2[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亞基-噻唑-4-酮。
46.權(quán)利要求43的化合物，其中所述雜芳環(huán)含有1-2個(gè)氮原子作為僅有的雜原子。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述化合物是2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮；和2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中所述雜芳環(huán)含有至少一個(gè)氧雜原子。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中所述化合物是2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
50.權(quán)利要求36的化合物，其中X是羥基低級(jí)亞烷基。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中 是雜芳環(huán)。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中所述化合物是2-(2-羥基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
53.權(quán)利要求50的化合物，其中 是環(huán)烷基。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中所述化合物是2-1-環(huán)己基-2-羥基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
55.權(quán)利要求36的化合物，其中X選自氨基取代的低級(jí)亞烷基、一-或二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)亞烷基、和亞氨基取代的低級(jí)亞烷基。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中 是雜芳環(huán)。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中所述化合物是N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒(carboxamidine)。
58.權(quán)利要求36，其中X是一-或二-鹵素取代的低級(jí)亞烷基。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中 是雜芳環(huán)。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中所述化合物是2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮鹽酸鹽；和2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
61.權(quán)利要求36的化合物，其中X是苯基-低級(jí)亞烷基。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中 是5或6元雜環(huán)烷基。
63.權(quán)利要求62的化合物，其中所述化合物是2-(2-嗎啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
64.權(quán)利要求36的化合物，其中X是亞環(huán)烷基。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中所述化合物是2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
66.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式 其中R20是 ，并且其中 是通過環(huán)碳原子連接的含碳環(huán)，該環(huán)選自含有3-4個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基環(huán)，和含有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；并且R15、R16和R17如權(quán)利要求25中定義；或化合物的N-氧化物，其中R20在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有氮，和砜，其中R20在所述雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)中含有硫；或其藥用鹽。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中R20是含有兩個(gè)雜原子的雜芳環(huán)。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中所述化合物是2-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亞基]-噻唑-4-酮。
69.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其中a)式II的化合物 與式III-A的化合物反應(yīng) 獲得式IV的化合物 并且b)將所述式IV的化合物進(jìn)一步反應(yīng)而獲得式V的化合物 并且c)所述式V的化合物在式VI的化合物的存在下進(jìn)一步反應(yīng)R1-NH2(VI)，獲得相應(yīng)的式I化合物，d)如果需要，可以將所述式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽；其中R1具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
70.藥物組合物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物以及藥用輔劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的藥物組合物，用于治療或控制癌癥。
72.根據(jù)權(quán)利要求70的藥物組合物，用于治療或控制實(shí)體瘤。
73.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在治療或控制癌癥中的應(yīng)用。
74.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在治療或控制實(shí)體瘤中的應(yīng)用。
75.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療或控制癌癥的藥物中的應(yīng)用。
76.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療或控制實(shí)體瘤的藥物中的應(yīng)用。
77.基本上如本文所述的新化合物、中間體、制劑、工藝、方法和應(yīng)用。
78.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噻唑啉酮喹啉衍生物，其在喹啉環(huán)上沒有取代并且作為CDK1抑制劑是有活性的；涉及制備所述化合物的方法以及所述化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1984909SQ200580022247
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者陳力, 陳少清 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司