本申請(qǐng)要求2014年7月18日提交的標(biāo)題為“Imidazole and Thiazole Compositions for Modifying Biological Signaling(用于改變生物信號(hào)傳導(dǎo)的咪唑和噻唑組合物)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/026,234(Docket OHU 2036MA/14001-Prov)、2014年7月18日提交的標(biāo)題為“Prevention and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease(非酒精性脂肪肝病的預(yù)防和治療)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/026,164(Docket OHU 2034M2/14025-Prov)和2014年7月18日提交的標(biāo)題為“Methods and Compositions to Modify GSK-3Activity(用于改變GSK-3活性的方法和組合物)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/026,197(Docket OHU 2035MA/14006-Prov)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，它們?nèi)康膬?nèi)容特此通過(guò)引用整體并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本說(shuō)明書一般地涉及咪唑和噻唑化合物，且更具體地，涉及一類可以改變多個(gè)生物信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的咪唑2-硫酮、咪唑2-酮、噻唑2-硫酮和噻唑2-酮。

背景技術(shù)：

正常生理學(xué)和病理學(xué)的分子機(jī)制經(jīng)常涉及生物活性分子的網(wǎng)絡(luò)，所述生物活性分子部分地通過(guò)糾纏的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程相互作用。為了闡明這些復(fù)雜的機(jī)制，需要改變信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的試劑。在多種應(yīng)用中，這樣的化合物(i)將用于探索正常的和異常的細(xì)胞過(guò)程的分子機(jī)制；(ii)將用于探索正常的生理學(xué)和病理學(xué)的分子機(jī)制；(iii)可以變成治療劑(單獨(dú)地或與其它藥物組合地)，用于動(dòng)物和植物病理學(xué)的宿主；(iv)可以變成試劑以引起正常的生理學(xué)；(v)可以用作抗微生物劑或抗真菌劑；(vi)可以變成用于輔助從生物學(xué)來(lái)源加工貴重產(chǎn)品的試劑；和(vii)可以變成診斷或預(yù)后測(cè)定的組分。

具體實(shí)施方式

定義

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“脂族基”包括飽和的和不飽和的直鏈(即無(wú)分枝)或支鏈脂族烴，其任選地被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，“脂族基”在本文中意圖包括、但不限于烷基、烯基、炔基部分。因此，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。類似的慣例適用于其它通用詞諸如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，本文中使用的“低級(jí)烷基”可以用于表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基(被取代、未被取代、支鏈或直鏈)。

在某些實(shí)施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-6個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-4個(gè)碳原子。因此，示例性脂族基團(tuán)包括、但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基、部分等，其任選地可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。烯基包括、但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括、但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族基”表示組合了脂族和環(huán)狀化合物的特性的化合物，且包括、但不限于單環(huán)或多環(huán)脂族烴和橋接環(huán)烷基化合物，其任選地被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，“脂環(huán)族基”在本文中意圖包括、但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，其任選地被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代。因此，示例性的脂環(huán)族基團(tuán)包括、但不限于，例如，環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH₂-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烷基乙基、降冰片基部分等，其任選地可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷基氧基”表示通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的飽和的(即，O-烷基)或不飽和的(即，O-烯基和O-炔基)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述烷基含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-6個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-4個(gè)脂族碳原子。烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“硫基烷基”表示通過(guò)硫原子與母體分子部分連接的飽和的(即，S-烷基)或不飽和的(即，S-烯基和S-炔基)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述烷基含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-6個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-4個(gè)脂族碳原子。硫基烷基的例子包括、但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基等。

術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”表示具有結(jié)構(gòu)—NHR′的基團(tuán)，其中R′是如本文中定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”表示具有結(jié)構(gòu)NH₂R′-的基團(tuán)，其中R′是如本文中定義的烷基。在某些實(shí)施方案中，所述烷基含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-6個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，所述烷基含有1-4個(gè)脂族碳原子。烷基氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。

本文描述的化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的一些例子包括、但不限于：脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的。通常適用的取代基的其它例子由下文所述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

一般而言，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳族部分”表示優(yōu)選地具有3-14個(gè)碳原子的穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“芳族部分”表示這樣的平面環(huán)：其在每個(gè)環(huán)原子處均具有垂直于環(huán)平面的p軌道，且滿足休克爾規(guī)則，其中所述環(huán)中的π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。不滿足關(guān)于芳香性的這些標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或全部的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分在本文中被定義為“非芳族基”，且被術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族基”包括。

一般而言，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳族部分”表示優(yōu)選地具有3-14個(gè)碳原子的穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的；且在環(huán)內(nèi)(即，在環(huán)碳原子的位置)包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“雜芳族部分”表示這樣的平面環(huán)：其包含至少一個(gè)雜原子，在每個(gè)環(huán)原子處均具有垂直于環(huán)平面的p軌道，且滿足休克爾規(guī)則，其中所述環(huán)中的π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。

應(yīng)當(dāng)理解，如本文中定義的芳族和雜芳族部分可以通過(guò)烷基或雜烷基部分連接，且因而也包括，作為非限制性例子：-(烷基)-芳族基、-(雜烷基)-芳族基、-(雜烷基)-雜芳族基和-(雜烷基)-雜芳族基部分。因而，本文中使用的短語(yǔ)“芳族基或雜芳族基部分”和“芳族基、雜芳族基、-(烷基)-芳族基、-(雜烷基)-芳族基、-(雜烷基)-雜芳族基和-(雜烷基)-雜芳族基”是可互換的。取代基包括、但不限于任何先前所述的取代基，即為脂族部分或本文中所公開的其它部分列舉的取代基，從而導(dǎo)致形成穩(wěn)定的化合物。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”沒(méi)有顯著不同于該術(shù)語(yǔ)在本領(lǐng)域中的普通含義，且表示包含至少一個(gè)芳族環(huán)的不飽和環(huán)狀部分。在某些實(shí)施方案中，“芳基”表示具有一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)環(huán)系，包括、但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”沒(méi)有顯著不同于該術(shù)語(yǔ)在本領(lǐng)域中的普通含義，且表示具有5-10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳族殘基，其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N；0、1或2個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自S、O和N的額外雜原子；且其余環(huán)原子為碳，所述殘基通過(guò)任何環(huán)原子連接至分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基(purazolyl)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。

應(yīng)當(dāng)理解，芳基和雜芳基(包括二環(huán)芳基)可以是未被取代的或被取代的，其中取代包括：所述基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下部分中的任意一種或多種替代，所述部分包括、但不限于：脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的。另外，應(yīng)當(dāng)明白，放在一起的任何兩個(gè)鄰近基團(tuán)可以代表4-元、5-元、6-元或7-元被取代的或未被取代的脂環(huán)族或雜環(huán)部分。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”具體地表示具有3-7個(gè)、優(yōu)選3-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的環(huán)烷基包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，如在脂族、脂環(huán)族、雜脂族或雜環(huán)部分的情況下，其可以任選地被取代基取代，所述取代基包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜脂族基”表示這樣的脂族部分：其中主鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被雜原子替代。因而，雜脂族基表示含有一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，在碳原子的位置)的脂族鏈。雜脂族部分可以是直鏈的或支鏈的、和飽和的或不飽和的。在某些實(shí)施方案中，雜脂族部分通過(guò)一個(gè)或多個(gè)部分對(duì)其上面的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立替代而被取代，所述部分包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基,雜芳族基,芳基,雜芳基,烷基芳基,烷基雜芳基,雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示組合了雜脂族和環(huán)狀化合物的特性的化合物，且包括、但不限于具有5-16個(gè)原子的飽和的和不飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀環(huán)系，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，其中所述環(huán)系任選地被一個(gè)或多個(gè)如本文中所定義的官能團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示非芳族的5-元、6-元或7-元環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，包括、但不限于，二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包括具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合6元環(huán)，其中(i)每個(gè)5-元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，每個(gè)6-元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，且每個(gè)7-元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵；(ii)氮和硫雜原子可以任選地被氧化；(iii)氮雜原子可以任選地被季銨化；和(iv)任意上述雜環(huán)可以稠合至芳基或雜芳基環(huán)。代表性的雜環(huán)包括、但不限于雜環(huán)諸如呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基及其苯并稠合的衍生物。

在某些實(shí)施方案中，利用“取代的雜環(huán)或雜環(huán)烷基或雜環(huán)的”基團(tuán)，且在本文中用于表示如上定義的雜環(huán)或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)，其通過(guò)基團(tuán)對(duì)其上面的1、2或3個(gè)氫原子的獨(dú)立替代而被取代，所述基團(tuán)包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨(dú)立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個(gè)可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

另外，應(yīng)當(dāng)理解，上文所述的任何脂環(huán)族或雜環(huán)部分可以包含與其稠合的芳基或雜芳基部分。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實(shí)施例中所示的具體實(shí)施方案舉例說(shuō)明。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵”和“鹵素”表示選自氟、氯、溴和碘的原子。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示上文所定義的具有1、2或3個(gè)與其連接的鹵素原子的烷基，且由諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基團(tuán)示例。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”表示伯胺(-NH₂)、仲胺(-NHR^X)、叔胺(-NR^XR^Y)或季胺(-N⁺R^XR^YR^Z)，其中R^X、R^Y和R^Z獨(dú)立地是如本文中定義的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基或雜芳族基部分。氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基和丙基氨基。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₆亞烷基”表示僅由碳和氫原子組成的被取代的或未被取代的、直鏈的或支鏈的、飽和的二價(jià)殘基，其具有1-6個(gè)碳原子，在殘基的兩端均具有自由價(jià)“-”。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C₂-C₆亞烯基”表示僅由碳和氫原子組成的被取代的或未被取代的、直鏈的或支鏈的、不飽和二價(jià)殘基，其具有2至6個(gè)碳原子，在殘基的兩端均具有自由價(jià)“-”，且其中不飽和僅作為雙鍵存在，且其中雙鍵可以存在于鏈的第一個(gè)碳與分子的其余部分之間。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“脂族基”、“雜脂族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的、和直鏈和支鏈基團(tuán)。類似地，術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族基”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的基團(tuán)。另外，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“環(huán)炔基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳族”、“雜芳族”、“芳基”、“雜芳基”等包括被取代的和未被取代的基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“改善”或“改善”是指接受治療的受試者中障礙的有害作用或嚴(yán)重程度的減輕，應(yīng)答的嚴(yán)重程度通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方式來(lái)確定。

術(shù)語(yǔ)本文中定義的藥學(xué)活性化合物和藥物組合物的“施用”包括全身使用，如通過(guò)注射(特別是胃腸外地)、靜脈內(nèi)輸注、栓劑及其口服施用，以及所述化合物和組合物的局部應(yīng)用?？诜┯迷诒疚牡膶?shí)施方案中是特別優(yōu)選的。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“包含”是指，各種其它相容的藥物和藥劑、以及惰性成分可以聯(lián)合用在本文描述的藥物組合物和方法中，只要定義的藥學(xué)活性化合物和載體以公開的方式使用即可。術(shù)語(yǔ)“包含”因而涵蓋和包括更限制性的術(shù)語(yǔ)”由……組成”和“基本上由……組成”。

如本文中使用的，關(guān)于組合物的組分的術(shù)語(yǔ)“相容”是指，組合物的組分能夠在通常使用條件下混合，而不以顯著降低藥學(xué)活性化合物的效力的方式相互作用。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”意圖包括可能受益于使用本文描述的化合物、組合物和方法的治療的任何哺乳動(dòng)物、動(dòng)物或人受試者，且包括兒童和成年人。

“藥學(xué)上可接受的”應(yīng)當(dāng)是指，在本文定義的藥物組合物和方法中使用的藥學(xué)活性化合物和其它成分適合用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用，沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、變?yīng)性應(yīng)答等，與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥用載體”表示固體或液體填充劑、稀釋劑或包封物質(zhì)。這些材料是制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的?？梢猿洚?dāng)藥用載體的物質(zhì)的一些例子包括：糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無(wú)熱原水；等張鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液，以及在藥物制劑中使用的其它無(wú)毒的相容物質(zhì)。潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑，諸如月桂基硫酸鈉，以及著色劑、矯味劑、壓片劑和防腐劑也可以存在。使用常規(guī)技術(shù)將所述組分配制成藥物組合物。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸(包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸)制成的鹽。從無(wú)機(jī)堿衍生出的鹽包括：鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生的鹽包括以下物質(zhì)的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)化合物是堿性的時(shí)，可以從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備鹽。這樣的酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。因而，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括、但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基-間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來(lái)酸一鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。應(yīng)該理解，如本文中使用的，在本文中提及的化合物還意圖包括藥學(xué)上可接受的鹽。

應(yīng)當(dāng)理解，本文中的某些實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或用藥學(xué)上可接受的溶劑溶劑化的藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”或“溶劑化的鹽”表示由溶質(zhì)(諸如下面描述的式(I)或(II)的化合物(或其鹽))和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量學(xué)的復(fù)合物。在某些實(shí)施方案中，這樣的溶劑不會(huì)干擾溶質(zhì)的生物活性。合適的溶劑的例子包括、但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在示例性實(shí)施方案中，所述溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的例子包括、但不限于，水、乙醇和乙酸。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述溶劑是水，從而提供“水合物”。

術(shù)語(yǔ)“前藥”指示以無(wú)活性形式制備的治療劑，所述無(wú)活性形式在身體或其細(xì)胞內(nèi)通過(guò)內(nèi)源性酶或其它化學(xué)物質(zhì)和/或條件的作用而轉(zhuǎn)化成活性形式(即，藥物)。

短語(yǔ)“安全和有效量”是指，在任何藥物治療伴隨的合理收益/風(fēng)險(xiǎn)比，足以理想地影響自身免疫疾病的治療或抑制被移植的組織的排斥的藥學(xué)活性化合物的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，“安全和有效量”是指足以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的藥學(xué)活性化合物的量。在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，藥學(xué)活性劑或含有該活性劑的藥物組合物的所需劑量將隨正在治療的病癥的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、附加治療的性質(zhì)、患者的年齡和身體狀況、采用的具體活性化合物和在下文中更充分地討論的類似考慮而變化。在這點(diǎn)上，應(yīng)當(dāng)指出，在某些患者中，本文中的某些化合物在高劑量的應(yīng)用可以誘導(dǎo)副作用，諸如再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、肝功能障礙和皮炎。在達(dá)到特定化合物的“安全和有效量”時(shí)，必須考慮到這些風(fēng)險(xiǎn)以及以下事實(shí)：本文所述化合物可以在比常規(guī)甲巰咪唑化合物更低的劑量水平提供藥物活性。

本文中使用的“治療劑”表示可有效地預(yù)防或治療障礙或病理生理學(xué)狀況的那些藥劑。治療劑包括前藥及其藥物衍生物，包括、但不限于對(duì)應(yīng)的亞硝基化的和/或亞硝?；难苌?。

“治療有效量”表示有效地實(shí)現(xiàn)它的預(yù)期目的的化合物和/或組合物的量。

“Toll-樣受體”或“TLR”是I型跨膜蛋白，其在它們的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中含有重復(fù)的富含亮氨酸的基序，并且其細(xì)胞質(zhì)尾巴含有被稱作Toll/IL1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域的保守區(qū)。已鑒定出至少10種哺乳動(dòng)物TLR蛋白，即Toll-樣受體1-10。TLR通過(guò)感知微生物或有害的環(huán)境因素而在針對(duì)入侵病原體的早期先天免疫中起關(guān)鍵作用。這些在進(jìn)化上保守的受體(果蠅屬Toll基因的同系物)識(shí)別由微生物病原體表達(dá)的高度保守的結(jié)構(gòu)基序(被稱作病原體-相關(guān)的微生物模式(PAMP))，并且感知由有害物質(zhì)引起的組織損傷或組織損害的產(chǎn)物，例如dsRNA。PAMP包括多種細(xì)菌細(xì)胞壁組分，諸如脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)和脂肽以及鞭毛蛋白、細(xì)菌DNA和病毒雙鏈RNA。因此，TLR通過(guò)產(chǎn)生對(duì)致病生物體的產(chǎn)物的“先天免疫”應(yīng)答而保護(hù)哺乳動(dòng)物免于所述致病生物體(諸如病毒、細(xì)菌、寄生蟲或真菌)和組織損害。它們因而可以另外保護(hù)動(dòng)物免于有害的環(huán)境因素，所述有害的環(huán)境因素會(huì)破壞細(xì)胞并且釋放可與TLR相互作用的dsRNA或其它PAMP。所述先天免疫應(yīng)答導(dǎo)致編碼幾種炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子、以及共刺激性分子的基因的增加，并且對(duì)于抗原特異性的適應(yīng)性免疫的發(fā)展而言是關(guān)鍵性的。PAMP對(duì)TLR的刺激會(huì)引起涉及多種蛋白(諸如MyD88和IRAK1)的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的活化，所述轉(zhuǎn)錄因子NF-KB誘導(dǎo)引導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的促炎細(xì)胞因子(諸如TNFα和IL-lβ)和效應(yīng)細(xì)胞因子的分泌。所述信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)還涉及銜接蛋白諸如TRIF/TICAM-1，其可以相IRF-3途徑發(fā)信號(hào)以增加1型IFN產(chǎn)生、活化Stat、增加IRF-1基因表達(dá)和活化ISRE，即干擾素應(yīng)答因子(IRF)元件。在病毒的情況下，dsRNA或單鏈RNA的注射與它的復(fù)制一起可以活化病毒激酶，繞過(guò)TLR，活化PKR和IRF-3，并引發(fā)NF-KB和1型IFN級(jí)聯(lián)，其通過(guò)1型IFN、細(xì)胞因子和趨化因子的自分泌/旁分泌作用可以引發(fā)先天的免疫-適應(yīng)性免疫應(yīng)答順序。

本文中使用的“治療”和“療法”表示對(duì)受試者的任何治愈性療法、預(yù)防性療法、改善性療法和阻止性療法。

組合物

本文中的實(shí)施方案涉及組合物和藥物組合物。組合物和藥物組合物含有一種或多種具有通式(I)或通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物：

其中：R¹選自任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合；R²選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基和香豆素；R³選自-H、C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或雜脂族基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代：苯基、芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合；X是S或O；且Y是S或NH，前提條件是，當(dāng)R²是苯基時(shí)，以下至少一個(gè)為真：(a)R¹是被以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)：至少一個(gè)被取代的芳基、至少一個(gè)雜芳基、至少一個(gè)被取代的雜芳基或它們的組合；(b)R¹是己基；或(c)R¹是Ph(CH₂)_n-，其中n是2或3；或(d)R¹是任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C₁至C₁₀雜脂族基團(tuán)：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。含有一種或多種通式(I)和通式(II)的化合物的組合物和藥物組合物可以例如用作藥物以抑制生物信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的IL-6或NOS轉(zhuǎn)錄物的LPS誘導(dǎo)，用作抗微生物劑，用作抗真菌劑，或用在診斷或預(yù)后生物學(xué)測(cè)定中。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團(tuán)R¹選自任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。在示例性的非限制性實(shí)施方案中，基團(tuán)R¹選自甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,2-丙烯基,

在其它示例性實(shí)施方案中，基團(tuán)R¹可以是基團(tuán)Q¹:(Q¹)，

其中基團(tuán)R⁴、R⁵和R⁶獨(dú)立地選自-H、鹵素(諸如-F、-Cl或-Br)、-NO₂、-CN或烷基酯諸如-OCH₃。在其它示例性實(shí)施方案中，基團(tuán)R¹可以是基團(tuán)Q¹，其中基團(tuán)R⁴和R⁵都是H且基團(tuán)R⁶選自烷基酯、Cl、-NO₂或-CN。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團(tuán)R²選自未被取代的芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基和香豆素。在某些實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是未被取代的苯基、2-單取代的苯基、3-單取代的苯基、4-單取代的苯基、2,3-二取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,5-二取代的苯基、3,4-二取代的苯基或3,5-二取代的苯基。在這樣的實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是基團(tuán)Q²：

在其中基團(tuán)R²是單取代的苯基Q²的實(shí)施方案中，在基團(tuán)Q²中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剛好三個(gè)是氫，且R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中不是氫的那個(gè)可以選自例如甲氧基、乙氧基、羥基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、N-甲基氨基、(N,N)-二甲基氨基、氰基、鹵素(例如，氯、氟或溴)或硝基。

在其中基團(tuán)R²是二取代的苯基Q²的實(shí)施方案中，在基團(tuán)Q²中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剛好兩個(gè)是氫，且R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中不是氫的兩個(gè)基團(tuán)可以獨(dú)立地選自例如甲氧基、乙氧基、羥基、三氟甲氧基、二甲基氨基、氰基、氯、氟或硝基。

在某些其中基團(tuán)R²是二取代的苯基Q²的實(shí)施方案中，基團(tuán)Q²可以是羥基苯基、二羥基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、鹵素苯基、二鹵代苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、鹵代羥基苯基、鹵代甲氧基苯基、氯代羥基苯基、氯甲氧基苯基、氟代羥基苯基、氟甲氧基苯基的任何異構(gòu)體。

作為單取代的苯基Q²或二取代的苯基Q²的基團(tuán)R²的示例性非限制性例子可以包括：2-甲氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-氯苯基；2,5-二甲氧基苯基；2,4-二甲氧基苯基；3,4-二甲氧基苯基；4-(二甲基氨基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-氰基苯基；3-羥基苯基；2,4-羥基苯基；3,4-二氯苯基；3-硝基苯基；2-羥基-5-氯苯基；2-甲基苯基；2,5-二甲基苯基；2-甲氧基-5-氟苯基；和2-氯-5-(三氟甲基)苯基。

在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是芳基例如，或其被取代的衍生物。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是苯基以外的芳基。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是雜芳基例如，或這些中的任一個(gè)的被取代的衍生物。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)R²可以是香豆素，例如，

在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(IV)-(IX)的化合物：

其中基團(tuán)R¹和R²如上所述且式(I)和(II)的基團(tuán)R³是氫。

在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(VI)或(VII)的化合物：

其中基團(tuán)R²如上所述。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團(tuán)R³選自-H、C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或雜脂族基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代：苯基、芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。在非限制性的示例性實(shí)施方案中，R³可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、3-丁烯基、苯基或2-苯基乙基。在某些實(shí)施方案中，R³是氫。R³的脂族或雜脂族基團(tuán)任選地可以與基團(tuán)R²鍵合以形成環(huán)。與基團(tuán)R²鍵合以形成環(huán)的脂族基團(tuán)R³的一個(gè)示例性例子是具有通式(I)的結(jié)構(gòu)其中與氮原子連接的基團(tuán)R¹是苯甲基(芐基)，基團(tuán)R²是苯基，且基團(tuán)R³是乙基，所述乙基與R²的苯基環(huán)的2-位鍵合以形成包括基團(tuán)R³的全部和基團(tuán)R²的一部分的6元環(huán)。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，X是S或O；且Y是S或NH。因而，在某些實(shí)施方案中，基團(tuán)X是S且基團(tuán)Y是S。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)X是S且基團(tuán)Y是NH。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)X是O且基團(tuán)Y是S。在其它實(shí)施方案中，基團(tuán)X是O且基團(tuán)Y是NH。

使用任意合適的合成方案可以制備通式(I)和通式(II)的化合物。在一個(gè)示例性的合成方案中，可以如下合成具有通式(I)或通式(II)的化合物，其中X＝O或S且Y＝NH：將式(1a)的異硫氰酸酯或異氰酸酯(100mol％,X＝O或S)

和Et₃N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的鹽酸鹽(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：

以形成反應(yīng)混合物。可以將反應(yīng)混合物在合適的反應(yīng)溫度加熱合適的時(shí)間。如果使用微波輻射完成加熱，羥基從產(chǎn)物消除的速率增加，從而實(shí)質(zhì)上相對(duì)于通式(II)的化合物有利于通式(I)的化合物的形成。相反，沒(méi)有微波輻射的熱應(yīng)用有利于作為產(chǎn)物的通式(II)的化合物?？梢詫⑷軇┏ィ铱梢酝ㄟ^(guò)例如快速色譜法分離產(chǎn)物。

可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝S且Y＝S：將二硫化碳(CS₂；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)

R¹-NH₂(2a)

在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應(yīng)混合物。攪拌以后，可以將粗制的反應(yīng)混合物用溶劑諸如乙酸乙酯萃取，并可以將合并的有機(jī)層干燥和過(guò)濾?？梢詫⑷軇┩ㄟ^(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)。使用溶劑諸如10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，可以分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應(yīng)過(guò)程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，用溶劑徹底洗滌，然后干燥。

可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O且Y＝S：將羰基硫化物(COS；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)的溶液加入式(2a)的胺(150mol.％)

R¹-NH₂(2a)

在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應(yīng)混合物。攪拌以后，可以將粗制的反應(yīng)混合物用溶劑諸如乙酸乙酯萃取，并可以將合并的有機(jī)層干燥和過(guò)濾?？梢詫⑷軇┩ㄟ^(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)。使用溶劑諸如10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，可以分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應(yīng)過(guò)程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，用溶劑徹底洗滌，然后干燥。

可以如下合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S且Y＝S：將根據(jù)任意合適的合成途徑(諸如上述的途徑)制備的具有通式(II)的化合物脫水，例如，其中具有通式(II)的化合物的基團(tuán)R¹、R²、R³、X和Y與具有通式(I)的期望化合物中的那些基團(tuán)相同。

在表1中，提供了根據(jù)不同實(shí)施方案的具有通式(I)或(II)的化合物，以及根據(jù)上述的和在下面實(shí)施例部分中進(jìn)一步描述的合成方案形成具有通式(I)或(II)的化合物的示例性反應(yīng)物：

表1

通式(I)和通式(II)的化合物通常可以描述為由四個(gè)屬組成的化合物類別：(1)咪唑2-硫酮(其中基團(tuán)X是S且基團(tuán)Y是NH)；(2)咪唑2-酮(其中基團(tuán)X是O且基團(tuán)Y是NH)；(3)噻唑2-硫酮(其中基團(tuán)X是S且基團(tuán)Y是S)；和(4)噻唑2-酮(其中基團(tuán)X是O且基團(tuán)Y是S)。

根據(jù)一些實(shí)施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，以下至少一個(gè)為真：(a)R¹是被以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團(tuán)：至少一個(gè)被取代的芳基、至少一個(gè)雜芳基、至少一個(gè)被取代的雜芳基或它們的組合；(b)R¹是己基；或(c)R¹是Ph(CH₂)_n-，其中n是2或3(即，基團(tuán)R¹是2-苯基乙基或3-苯基丙基)；或(d)R¹是任選地被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C₁至C₁₀雜脂族基團(tuán)：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。根據(jù)這樣的實(shí)施方案，通式(I)和通式(II)的化合物不包括這樣的化合物：其中基團(tuán)R²是苯基且基團(tuán)R¹是己基以外的未被取代的脂族基團(tuán)。

一般而言，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，基于R¹的同一性，條件(a)-(d)限定通式(I)和通式(II)的范圍。例如，一起考慮所有條件，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，如在條件(a)下定義的C₁至C₁₀脂族基團(tuán)R¹必須被至少一個(gè)被取代的芳基、至少一個(gè)雜芳基或至少一個(gè)被取代的雜芳基取代。條件(b)將R¹＝己基加入來(lái)自條件(a)的C₁至C₁₀脂族基團(tuán)的定義，且條件(c)將2-苯基乙基和3-苯基丙基加入來(lái)自條件(a)的C₁至C₁₀脂族基團(tuán)的定義。也就是說(shuō)，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，C₁至C₁₀脂族基團(tuán)R¹不包括未被取代的脂族基團(tuán)諸如甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基，但是確實(shí)包括己基。同樣地，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，C₁至C₁₀脂族基團(tuán)R¹不包括被芳基取代的脂族基團(tuán)，所述芳基本身未被取代(諸如苯基)，并且條件(c)的例外是，R¹可以是2-苯基乙基或3-苯基丙基。但是，考慮到條件(d)，即使當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，C₁至C₁₀雜脂族基團(tuán)R¹可以是未被取代的或被取代的。當(dāng)C₁至C₁₀雜脂族基團(tuán)R¹被取代時(shí)，它們可以被一個(gè)或多個(gè)芳基(甚至未被取代的芳基)、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合取代。

根據(jù)一些實(shí)施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，當(dāng)R²是苯基且R³是氫時(shí)，具有通式(I)或通式(II)的化合物選自：

在某些實(shí)施方案中，通式(I)或通式(II)的化合物不包括在表2中列出的一種或多種化合物，或可以不包括在表2中列出的任何化合物：

表2

含有一種或多種如上所述的通式(I)或通式(II)的化合物的組合物和藥物組合物可以改變生物信號(hào)傳導(dǎo)事件，且因此，在某些實(shí)施方案中可以用在診斷或治療用途中。例如，多種具有通式(I)或通式(II)的化合物可以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-6、INF-β和iNOS的LPS誘導(dǎo)通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)事件發(fā)生。IL-6、INF-β和iNOS本身是許多生物信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的組分。

通過(guò)確定抑制50％的誘導(dǎo)所需的濃度(即，IC₅₀)，可以表征通式(I)和(II)的化合物的活性。在通式(I)和(II)的示例性化合物中，IC₅₀是在nM范圍內(nèi)。該抑制不是由于細(xì)胞死亡。例如，在某些情況下，使MTS信號(hào)減少50％(MTS信號(hào)與細(xì)胞代謝/生存力有關(guān))所需的化合物的濃度TC₅₀比IC₅₀大超過(guò)100倍。在這樣的實(shí)施例中，信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的起始模式可以是用LPS處理。信號(hào)傳導(dǎo)的改變不是這種信號(hào)傳導(dǎo)起始模式所獨(dú)有的。通式(I)和(II)的化合物也可以改變由TNF-α開始的信號(hào)傳導(dǎo)。

另外，有幾種技術(shù)可以用于改變信號(hào)傳導(dǎo)，包括通過(guò)胚胎的遺傳操作(諸如通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠的制備)消除或增強(qiáng)特定分子的siRNA和遺傳方案?？梢匝芯康玫降霓D(zhuǎn)基因小鼠，或可以從轉(zhuǎn)基因小鼠分離細(xì)胞并在培養(yǎng)物中研究。這兩種技術(shù)都具有它們的缺點(diǎn)。siRNA可以是有問(wèn)題的，因?yàn)閟iRNA本身可能與Toll受體家族的成員(例如TLR-3)關(guān)聯(lián)，所述成員可以開始信號(hào)傳導(dǎo)事件，從而使實(shí)驗(yàn)的解釋混雜。充分記錄的是，除了期望的修改的靶基因表達(dá)以外，經(jīng)常以許多方式改變轉(zhuǎn)基因小鼠。但是，含有通式(I)或(II)的化合物的組合物可能改變信號(hào)傳導(dǎo)，而不涉及siRNA或轉(zhuǎn)基因技術(shù)。所述化合物可以改變特定信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的多個(gè)步驟。

根據(jù)一些實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于探測(cè)正常的和異常的細(xì)胞過(guò)程的分子機(jī)制。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于探測(cè)正常生理學(xué)和病理學(xué)的分子機(jī)制。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用作用于多種動(dòng)物和植物病理學(xué)的治療劑，無(wú)論是單獨(dú)的還是與其它藥物組合。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于引起正常生理學(xué)。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用作抗微生物劑。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以在從生物學(xué)來(lái)源加工貴重產(chǎn)品中用作輔助劑。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用在診斷和/或預(yù)后測(cè)定中。在非限制性的示例性實(shí)施方案中，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于治療多種病理學(xué)諸如乳腺癌、膿毒癥、結(jié)腸炎、阿爾茨海默氏病、馬絞痛、糖尿病或脂肪肝病。

根據(jù)本文實(shí)施方案的藥物組合物可以包括安全和有效量的一種或多種上述通式(I)或(II)的化合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物作為活性化合物。優(yōu)選的組合物含有約0.01％至約25重量％的活性化合物，基于藥物組合物的總重量，最優(yōu)選的組合物含有約0.1％至約10重量％的活性化合物。所述藥物組合物可以以常規(guī)地已知的任何方式施用，例如，腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、肌肉內(nèi)地或局部地(topically)，盡管口服施用是優(yōu)選的。優(yōu)選的組合物是在單位劑型中，即，可以以適合用于單次劑量施用的預(yù)先測(cè)量形式得到的藥物組合物，不要求單個(gè)劑量由使用者測(cè)量出，例如，丸劑、片劑或安瓿。

所述藥物組合物另外可以包括與通式(I)或(II)的化合物相容的藥學(xué)上可接受的載體。除了藥學(xué)上可接受的載體以外，所述藥物組合物可以含有在它們的本領(lǐng)域接受的水平的另外的相容成分，諸如另外的藥學(xué)活性物質(zhì)、賦形劑、配制助劑(例如，壓片助劑)、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的其它材料。

與根據(jù)本文實(shí)施方案的藥物組合物結(jié)合采用的藥用載體以足夠提供實(shí)用大小與劑量關(guān)系的濃度使用。優(yōu)選地，所述藥用載體占約75％至約99.99％，優(yōu)選約90％至約99.9％，按照總藥物組合物的重量。

例如，在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包括靶向的或非靶向的載體諸如脂質(zhì)體、從可生物降解的顆粒制成的顆粒、聚合物囊泡或超聲泡。可以將通式(I)或(II)的化合物摻入非靶向的或靶向的載體中。對(duì)于靶向的顆粒，所述靶向可以是通過(guò)與顆粒連接的配體，由此所述配體對(duì)在疾病部位處過(guò)表達(dá)的受體是特異性的?？商鎿Q地，當(dāng)載體不存在時(shí)，通式(I)或(II)的化合物可以與靶向配體直接綴合以實(shí)現(xiàn)靶向遞送。

在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物含有與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的、至少一種具有通式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。根據(jù)一些實(shí)施方案的示例性藥物組合物可以包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的、至少一種表3中所示且具有通式(I)或(II)的化合物：

表3

在某些實(shí)施方案中，提供的藥物組合物不含有在表2中列出的任何化合物。在某些實(shí)施方案中，提供的藥物組合物包含一種或多種在表2中列出的化合物。在某些實(shí)施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表1中列出的化合物組合的一種或多種在表2中列出的化合物。在某些實(shí)施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表1中列出的化合物組合的一種或多種在表3中列出的化合物。在某些實(shí)施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表3中列出的化合物組合的一種或多種在表2中列出的化合物。

實(shí)施例

下述實(shí)施例將進(jìn)一步澄清本文描述的實(shí)施方案。在以下實(shí)施例中合成和/或表征的示例性化合物應(yīng)當(dāng)理解為在性質(zhì)上是示例性的，且決不限于提供的通式的范圍。

一般合成方法

合成實(shí)施例1

可以如下合成具有通式(I)的化合物：

其中X＝O或S；Y＝NH；R¹、R²和R³如上所述，

將式(1a)的異硫氰酸酯或異氰酸酯(100mol％,X＝O或S)：

和Et₃N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的鹽酸鹽(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：

以形成反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物使用微波輻射在140℃加熱20min。使用Initiator Biotage Microwave Synthesizer(例如，運(yùn)行在400W,2.45GHz)，可以進(jìn)行微波輻射。然后借助于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并通過(guò)快速色譜法分離產(chǎn)物。通過(guò)將粗產(chǎn)物用5％至10％乙酸乙酯(EtOAc)在CH₂Cl₂中的溶液(對(duì)于咪唑-2-硫酮(X＝S))或用EtOAc(對(duì)于咪唑-2-酮(X＝O))洗脫，執(zhí)行純化。該一般合成方法的收率通常是在15％至65％的范圍內(nèi)。

另外，通過(guò)以上方法通過(guò)使用微波輻射以外的方式在約140℃加熱反應(yīng)混合物，可以合成具有通式(II)的化合物：

其中X＝O或S；Y＝NH；且R¹、R²和R³如上所述。不希望受理論約束，據(jù)信，當(dāng)在加熱過(guò)程中應(yīng)用微波輻射時(shí)，微波輻射會(huì)增加羥基消除速率，從而有利于通式(I)的化合物的形成。

合成實(shí)施例2

可以如下合成具有通式(II)的化合物：

其中X＝S；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述，

將二硫化碳(CS₂；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中：

R¹-NH₂(2a)

并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在開放燒瓶中在室溫(25℃±2℃)攪拌1小時(shí)至3小時(shí)。然后，將粗制的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(EtOAc；3×10mL)萃取，并將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥和過(guò)濾。將溶劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)。使用10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，通過(guò)快速色譜法分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應(yīng)過(guò)程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，用溶劑(EtOH:H₂O,1:1)徹底洗滌，然后干燥。

通過(guò)以上方法通過(guò)用羰基硫化物(C＝O＝S；150mol.％)替代二硫化碳(CS₂)，可以合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述。

合成實(shí)施例3

通過(guò)將根據(jù)合成實(shí)施例2制備的具有通式(II)的化合物脫水，或通過(guò)任意其它合適的方法，其中具有通式(II)的化合物的基團(tuán)R¹、R²、R³、X和Y與具有通式(I)的期望化合物中的那些相同，可以合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述。

為了執(zhí)行脫水，向含有1摩爾當(dāng)量的通式(II)的化合物的乙醇溶液中加入1.2摩爾當(dāng)量的鹽酸(1M的在乙酸乙酯中的溶液)以形成反應(yīng)混合物。對(duì)反應(yīng)混合物在140℃進(jìn)行微波輻射20min。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物。

示例性化合物

除了另外指出以外，根據(jù)以上合成實(shí)施例1-3中的一個(gè)制備具有通式(I)或通式(II)的化合物。使用Brüker Avance(300MHz)波譜儀得到質(zhì)子NMR(¹H-NMR)波譜。在75MHz得到碳NMR(¹³C-NMR)波譜。在δ標(biāo)尺上相對(duì)于作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品的氘化氯仿(CDCl₃)以ppm為單位報(bào)告化學(xué)位移。如下報(bào)告數(shù)據(jù)：化學(xué)位移，多重態(tài)(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，st＝六重峰，m＝多重峰)，以Hz為單位的偶合常數(shù)，積分。采用反相Discovery-C8(15cm×4.6mm×5μm；Supelco)柱，使用下述方案在1mL/min流速用甲醇(MeOH)在H₂O中的溶液洗脫，用配備紫外檢測(cè)器的Shimadzu LC-10AT機(jī)器執(zhí)行HPLC分析：50％MeOH/H₂O，8min；90％MeOH/H₂O，5min；90％MeOH/H₂O，5min；50％MeOH/H₂O，3min。

實(shí)施例1

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-117?；?1mg回收的產(chǎn)物，收率為48％。對(duì)于COB-117，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.48min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.5(s,1H,NH),7.40-7.34(m,1H,Ph),6.99-6.91(m,2H,Ph),6.87(s,1H,Ph),6.75(s,1H,⁴CH),3.84(s,3H,OCH₃),3.60(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.7,160.1,132.7,130.3,129.9,121.3,114.8,114.6,112.1,55.6,32.9。

實(shí)施例2

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-118?；?4.8mg回收的產(chǎn)物，收率為34％。對(duì)于COB-118，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.24(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.46min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.8(s,1H,NH),7.47-6.97(m,4H,Ph),6.68(d,J＝2Hz,1H,CH),3.82(s,3H,OCH₃),3.42(s,3H,OCH₃)；¹³CNMR(CDCl₃,75MHz)δ158.0,132.2,131.6,121.0,117.5,112.4,111.2,55.6,32.6。

實(shí)施例3

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-119?；?2mg回收的產(chǎn)物，收率為28％。對(duì)于COB-119，得到以下數(shù)據(jù)：12mg(28％)；R_f 0.25(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.69min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.11(s,1H,NH),7.42-7.22(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.60(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.8,135.3,131.5,130.6,130.3,129.6,129.0,127.1,112.4,33.0。

實(shí)施例4

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-123。基于29.8mg回收的產(chǎn)物，收率為60％。對(duì)于COB-123，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.62min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.74(s,1H,NH),7.28-6.82(m,3H,Ph),6.73(s,1H,CH),3.91(s,6H,CH₃),3.57(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.9,150.1,149.4,132.6,122.0,121.1,112.4,111.8,111.6,56.2,32.7。

實(shí)施例5

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-124?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為25％。對(duì)于COB-124，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(EtOAc)；t_R＝7.15min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ9.8(s,1H,NH),7.33(t,1H,Ph),6.95-6.88(m,3H,Ph),6.31(s,1H,CH),3.83(s,3H,CH₃),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH₂),1.17(q,J＝7.71Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.1,155.2,131.5,130.1,125.7,120.8,114.2,113.8,106.0,55.6,36.8,15.0。

實(shí)施例6

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-125。基于15mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對(duì)于COB-125，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(EtOAc)；t_R＝3.19min ¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.69(s,1H,NH),7.36-7.22(m,4H,Ph),6.35(s,1H,CH),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH₂),1.18(q,J＝7.71Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ155.5,135.0,132.0,130.3,128.5,128.3,126,4,124.3,107.1,36.8,15.0。

實(shí)施例7

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-126?；?7.3mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對(duì)于COB-126，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.33(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝6.69min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.48(s,1H,NH),7.18(d,J＝7Hz,2H,Ph),6.75(d,J＝8.8Hz,2H,Ph),6.62(s,1H,CH),3.55(s,3H,CH₃),3.01(s,6H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.4,151.0,133.5,130.2,115.9,112.4,110.7,40.5,32.7。

實(shí)施例8

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-128?；?0.4mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對(duì)于COB-128，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.45min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.4(s,1H,NH),7.30-7.26(m,1H,Ph),7.01-6.93(m,2H,Ph),6.78(s,1H,⁴CH),3.49(s,3H,NCH₃)。

實(shí)施例9

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-129?；?1.9mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對(duì)于COB-129，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.21min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.02(s,1H,NH),7.55(d,J＝2Hz,1H,Ph),7.37-7.34(m,2H,Ph),6.75(s,1H,CH),3.42(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.3,137.1,136.4,133.6,130.5,130.4,127.9,109.2,32.5。

實(shí)施例10

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-130?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對(duì)于COB-130，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.31(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝5.33min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.99(s,1H,NH),7.11-7.08(m,1H,Ph),6.62(s,1H,CH),6.54-6.51(in,2H,Ph),3.85(s,3H,OCH₃),3.78(s,3H,OCH₃),3.39(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.6,160.8,159.2,132.9,129.7,112.2,110.1,104.9,99.0,55.8,55.6,32.4。

實(shí)施例11

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-132。基于20mg回收的產(chǎn)物，收率為40％。對(duì)于COB-132，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.43min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.59(s,1H,NH),6.99-6.89(in,2H,Ph),6.77(d,J＝3Hz,1H,Ph),6.71(s,1H,CH),3.78(s,3H,OCH₃),3.76(s,3H,OCH₃),3.44(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.7,153.7,152.1,129.7,118,1,117.9,116.0,112.6,112.2,56.1,56.05,32.6。

實(shí)施例12

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-133?；?8.5mg回收的產(chǎn)物，收率為34％。對(duì)于COB-133，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.45min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.94(s,1H,NH),7.52-7.36(m,5H,Ph),6.84(s,1H,CH),3.15(s,3H,NCH₃),2.42(s,3H,CH₃)；^I3C NMR(CDCl₃,75MHz)δ171.0,161.2,130.9,130.6,129.7,129.4,128.3,128.0,127.3,121.1,103.4,32.0,11.7。

實(shí)施例13

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-134?；?0.3mg回收的產(chǎn)物，收率為19％。對(duì)于COB-134，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.03min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.22(s,1H,NH),7.41-7.30(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.59(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ149.72,131.21,130.4,127.1,122.1,121.5,118.7,112.3,32.7。

實(shí)施例14

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-138?；?6mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對(duì)于COB-138，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.22min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.19(s,1H,NH),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),7.49(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),6.86(s,1H,CH),3.64(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ163.5,133.1,133.0,131.1,129.1,118.3,113.3,113.0,33.2。

實(shí)施例15

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-139?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為41％。對(duì)于COB-139，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.39(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.76min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.50(s,1H,NH),7.94-7.84(m,4H,Ar),7.58-7.53(m,2H,Ar),7.45-7.41(m,1H,Ar),6.86(s,1H,CH),3.67(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.9,133.4,133.36,132.9,129.1,128.4,128.36,128.1,127.3,127.2,126.2,125.9,112.3,33.1。

實(shí)施例16

根據(jù)合成實(shí)施例2制備COB-143?；?5mg回收的產(chǎn)物，收率為93％。對(duì)于COB-143，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.1(1.0％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝14.45min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.76(s,1H,OH),7.24(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),7.07-6.99(m,5H,Ph),6.79(dd,J＝3.1,8.9Hz,1H,Ar),6.53(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),4.84(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),4.38(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),3.86(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3H,OCH₃),3.40(s,3H,OCH₃),3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,152.5,150.3,136.7,128.4,128.0,127.2,126.3,114.9,113.3,112.0,97.5,55.5,55.3,48.1。

實(shí)施例17

根據(jù)合成實(shí)施例3從COB-143制備COB-144。基于56.4mg回收的產(chǎn)物，收率為94％。對(duì)于COB-144，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.17(10％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝14.47min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.15-7.13(m,3H,Ar),6.96-6.82(m,4H,Ar),6.42(s,1H,CH),6.34(d,J＝3Hz,1H,Ar),5.32(s,2H,CH₂),3.63(s,3H,OCH₃),3.57(s,3H,OCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ187.3,152.6,151.0,140.8,135.5,128.1,127.1,126.7,119.2,117.1,117.0,112.5,110.3,55.7,55.5,50.0。

實(shí)施例18

根據(jù)合成實(shí)施例1制備COB-146。基于16.4mg回收的產(chǎn)物，收率為35％。對(duì)于COB-146，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.29min。

實(shí)施例19

根據(jù)合成實(shí)施例2制備COB-152。基于33.8mg回收的產(chǎn)物，收率為89％。對(duì)于COB-152，得到以下數(shù)據(jù)：33.8mg(89％)；R_f 0.4(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝11.78min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Py),7.86(s,1H,OH),7.59(dt,J＝7.9Hz,1H,Py),7.39-7.34(m,5H,Ph),4.80(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),4.52(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),3.74(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.68(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.8,149.0,147.8,140.5,135.3,132.3,128.9,128.5,125.6,122.9,100.2,46.4,42.4。

實(shí)施例20

根據(jù)合成實(shí)施例3從COB-152制備COB-153。基于23.4mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對(duì)于COB-153，得到以下數(shù)據(jù)：按照一般規(guī)程從COB-152制備，以得到23.4mg(90％)。R_f 0.46(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝9.25min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.38(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H,Py),7.94(d,J＝1.6Hz,1H,Py),7.43-7.29(m,4H,Ph),7.10-7.03(m,3H,Ph,Py),6.43(s,1H,CH),5.36(s,2H,PyCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.4,149.2,148.9,144.5,135.5,131.4,130.5,130.45,129.6,129.2,123.6,109.3,48.5。

實(shí)施例21

如下制備COB-161：使用芐胺作為式(2a)的化合物和2-溴-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(2-溴-1-四氫萘酮)作為式(2b)的化合物執(zhí)行根據(jù)合成實(shí)施例2的合成方法，并在不分離中間體的情況下通過(guò)執(zhí)行合成實(shí)施例3的方法繼續(xù)將不純的4-羥基-噻唑烷-2-硫酮中間體脫水?；?7.5mg回收的產(chǎn)物，兩步合成以后的總收率為66％。對(duì)于COB-161，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝16.55min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.43-7.07(m,9H,Ph),5.76(s,2H,PhCH₂),2.96(t,J＝6.9Hz,2H,CH₂),2.72(t,J＝7.9Hz,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ188.3,138.5,136.6,135.4,129.2,129.0,128.3,127.7,127.4,127.0,126.2,123.8,122.3,53.1,29.9,22.8。

實(shí)施例22

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.89-mmol規(guī)模制備COB-168?；?65mg回收的產(chǎn)物，收率為88％。對(duì)于COB-168，得到以下數(shù)據(jù)：制備化合物COB-168，得到365mg(88％)；R_f 0.42(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝17.15min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.72(s,1H,OH),7.43-7.39(m,5H,Ar),7.24-7.19(m,2H,Ar),7.16-7.13(m,1H,Ar),7.03-7.01(m,2H,Ar),3.60-3.52(m,3H,SCH₂和NCHH),3.19(m,1H,NCHH),2.49-2.39(m,2H,CH₂),1.89-1.81(m,1H,PhCHH),1.69-1.61(m,1H,PhCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ193.9,141.2,140.9,128.8,128.6,128.2,127.9,125.7,125.3,100.0,45.7,42.6,32.5,28.6。

實(shí)施例23

根據(jù)合成實(shí)施例3從COB-168制備COB-178。

實(shí)施例24

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-176?；?04mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對(duì)于COB-176，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.23(10％的Me0H在EtOAc中的溶液)；t_R＝2.76min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.75(d,J＝2Hz,1H,Ar),8.53(dd,J＝1.5,5Hz,1H,Ar),8.28(d,J＝1.5Hz,1H,Ar),8.00(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H,Ar),7.77-7.20(m,2H,Ar),7.28(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H,Ar),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H,Ar),5.7(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),4.26(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),3.74(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH),3.54(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ196.9,150.4,149.0,147.6,147.3,138.3,136.7,134.0,133.6,123.9,123.8,100.0,47.0,43.5。

實(shí)施例25

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-180。基于300mg回收的產(chǎn)物，收率為84％。對(duì)于COB-180，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.34(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝10.8min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H,Ar),8.27(s,1H,OH),7.75-7.70(m,1H,Ar),7.51-7.48(m,2H,Ar),7.42-7.21(m,5H,Ar),4.95(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),3.79(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.6,155.2,148.1,140.8,136.7,128.8,128.6,125.8,122.2,122.1,99.8,50.7,43.1。

實(shí)施例26

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.5-mmol規(guī)模從COB-180制備COB-189?；?29.4mg回收的產(chǎn)物，收率為91％。對(duì)于COB-189，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝6.05min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.460-8.39(m,1H,Ar),7.56-7.50(m,1H,Ar),7.35-6.98(m,7H,Ar),6.47(s,1H,CH),5.37(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.2,155.0,149.7,145.4,136.7,130.8,130.1,129.6,129.0,122.5,121.7,52.8。

實(shí)施例27

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-183?；?14mg回收的產(chǎn)物，收率為50％。對(duì)于COB-183，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝12.28min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ12.39(s,1H,NH),8.76(s,1H,OH),7.61-7.37(m,7H,Ar),7.18-7.16(m,2H,Ar),5.18(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),4.40(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),3.80(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.70(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ198.2,150.0,140.5,129.0,128.6,126.1,121.9,99.7,43.9,43.5。

實(shí)施例28

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.07-mmol規(guī)模從COB-183制備COB-192。基于13mg回收的產(chǎn)物，收率為63％。對(duì)于COB-192，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t＝6.95min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ12.4(s,1H,NH),7.58-7.55(m,3H,Ar),7.45-7.38(m,4H,Ar),7.16-7,11(m,3H,Ar和SCH),5.41(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ188.0,148.9,144.5,142.9,134.1,130.4,129.8,129.2,128.7,122.1,121.2,118.6,111.2,109.6,45.7。

實(shí)施例29

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-186?；?40mg回收的產(chǎn)物，收率為65％。對(duì)于COB-186，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.17min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.74-7.72(m,2H,OH),7.34-7.16(m,10H,Ar),6.99-6.91(m,4H,Ar),4.75-4.64(m,2H,NCHH),4.47-4.38(m,2H,NCHH),3.72(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH),3.60(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.5,140.59,140.55,136.08,136.02,128.9,128.7,128.4,128.2,127.2,126.8,126.6,125.7,125.6,100.3,100.26,48.6,42.4。

實(shí)施例30

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.25-mmol規(guī)模從COB-186制備COB-193?；?10mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對(duì)于COB-193，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.14min；¹NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.33-7.16(m,6H,Ar),7.03-6.93(m,5H,Ar),6.67(d,2H,Ar),6.41(s,2H,CH),6.27(s,1H,Ar),5.2(s,4H,NCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.1,145.1,135.9,130.6,130.1,129.7,128.9,128.8,126.2,124.8,109.1,50.8。

實(shí)施例31

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-187?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對(duì)于COB-187，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝8.59min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.39-8.37(d,2H,Ar),7,84(s,1H,OH),7.39-7.35(m,5H,Ar),7.16-7.15(m,2H,Ar),4.80(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),4.51(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),3.78(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,148.9,145.6,140.5,128.9,128.5,125.6,122.3,100.1,47.8,42.4。

實(shí)施例32

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-188?；?07mg回收的產(chǎn)物，收率為25％。對(duì)于COB-188，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.25(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝14.41min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.91(s,1H,NH),7.45-7.35(m,5H,Ph),7.31-7.14(m,5H,Ar),6.47(s,1H,OH),5.82(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),4.21(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),3.61(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.38(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ198.4,139.6,135.4,129.3,128.9,127.9,127.8,126.2,124.9,122.8,121.2,111.5,102.9,100.8,49.6,44.0。

實(shí)施例33

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.2-mmol規(guī)模制備COB-190?；?4mg回收的產(chǎn)物，收率為69％。對(duì)于COB-190，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.5(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.12min。

實(shí)施例34

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-196?；?3.4mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對(duì)于COB-196，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.24(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝12.87min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ9.56(s,1H,ArOH),7.67(s,1H,OH),7.23-7.13(m,6H,Ar),6.83-6.71(m,3H,Ar),4.89(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.73(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.56(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.1,157.5,142.5,136.7,127.7,127.6,100.5,40.3。

實(shí)施例35

根據(jù)合成實(shí)施例2在3-mmol規(guī)模制備COB-197?；?50mg回收的產(chǎn)物，收率為62％。對(duì)于COB-197，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝5.33min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.27-8.25(m,1H,Ar),8.09(d,1H,Ar),7.87(s,1H,OH),7.42(d,1H,Ar),7.25(d,1H,Ar),7.11-7.07(m,1H,Ar),6.80-6.77(m,1H,Ar),6.50(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.85(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3F1,OCH₃)，與第二MeO對(duì)應(yīng)的信號(hào)與水峰重疊，3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ194.4,150.7,148.1,147.1,145.6,133.5,130.3,126.3,120.5,113.2,111.3,109.9,95.4,53.6,53.443.8。

實(shí)施例36

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.27-mmol規(guī)模從COB-197制備COB-203?；?4mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對(duì)于COB-203，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.13min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.33(d,1H,Ar),7.91(s,1H,Ar),7.41(d,1H,Ar),7.08-7.04(m,1H,Ar),6.93-6.89(in,1H,Ar),6.79(d,1H,Ar),6.39-6.38(m,2H,Ar和CH),5.26(s,2H,CH₂),3.58(s,3H,OMe),3.22(s,3H,OMe)。

實(shí)施例37

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-198?；?9.9mg回收的產(chǎn)物，收率為22％。對(duì)于COB-198，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝5.49min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.37-8.35(m,2H,Ar和ArOH),7.82(s,1H,OH),7.63-7.60(m,1H,Ar),7.27-7.13(m,3H,Ar),6.826.71(m,3H,Ar),4.85(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.43(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH)，SCH₂峰與水峰重疊。根據(jù)HPLC的三次純化以后，化合物不是純的(89％純度)。

實(shí)施例38

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-199?；?03mg回收的產(chǎn)物，收率為56％。對(duì)于COB-199，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.39min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.25(dd,1H,Ar),8.07(d,1H,Ar),7.73(s,1H,OH),7.56(d,1H,Ar),7.40(dt,1H,Ar),7.12-7.07(m,1H,Ar),6.53(dd,1H,Ar),6.08(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.31(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.83(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.71(s,3H,OCH₃),3.43(s,3H,OCH₃),3.25(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,161.5,157.1,135.4,132.4,122.3,119.9,109.9,97.6,55.3,40.3。

實(shí)施例39

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.28-mmol規(guī)模從COB-199制備COB-204。基于81mg回收的產(chǎn)物，收率為87％。對(duì)于COB-204，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.03min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),7.99(s,1H,Ar),7.53(d,1H,Ar),7.28-7.11(m,1H,Ar),6.85(d,1H,Ar),6.456.41(m,3H,Ar和CH),5.29(s,2H,CH₂),3.82(s,3H,OMe),3.59(s,3H,OMe)。

實(shí)施例40

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-200?；?31mg回收的產(chǎn)物，收率為40％。對(duì)于COB-200，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.11(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝2.75min(LCMS)；¹H和¹³C NMR不是最佳的，但是基于LCMS(96.9％)，認(rèn)為化合物足夠清潔以送至試驗(yàn)。

實(shí)施例41

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.6-mmol規(guī)模制備COB-201?；?53mg回收的產(chǎn)物，收率為46％。對(duì)于COB-201，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.28(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.56min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Ar),7.75(s,1H,OH),7.58(d,1H,Ar),7.32-7.21(m,3H,Ar),6.89(d,2H,Ar),4.77(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),4.52(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),3.373.68(m,5H,SCH₂和OCH₃)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.6,159.5,148.9,147.7,135.3,132.4,132.35,127.0,122.8,113.7,100,1,55.2,46.9,42.5。

實(shí)施例42

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.18-mmol規(guī)模從COB-201制備COB-206?；?9mg回收的產(chǎn)物，收率為69％。對(duì)于COB-206，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.26(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.15min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),8.0(s,1H,Ar),7.43(d,1H,Ar),7.13-7.08(m,1H,Ar),6.95(d,2H,Ar),6.82(d,2H,Ar),6.39(s,1H,CH),5.35(s,2H,CH₂),3.76(s,3H,OMe)。

實(shí)施例43

根據(jù)合成實(shí)施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-202?；?14mg回收的產(chǎn)物，收率為35％。對(duì)于COB-202，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.22(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.12min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.41(s,1H,OH),8.28-8.23(m,3H,Ar),7.87(dd,1H,Ar),7.66-7.56(m,2H,Ar),7.41-7.36(td,1H,Ar),7.28(d,1H,Ar),7.08(dd,1H,CH),5.08(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),4.56(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),3.98(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH),3.28(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH)，該信號(hào)與水的信號(hào)重疊；記錄¹³C NMR，但是信號(hào)較弱，所以僅觀察到6個(gè)碳。

實(shí)施例44

根據(jù)合成實(shí)施例3在0.13-mmol規(guī)模從COB-202制備COB-205?；?3.4mg回收的產(chǎn)物，收率為70％。對(duì)于COB-205，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.25(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.46min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.34(s,1H,Ar),8.20(s,1H,Ar),7.59-7.43(m,2H,Ar),7.34(s,1H,Ar),7.33-7.30(m,2H,Ar),7.25-7.06(m,1H,Ar),6.59(s,1H,CH),5.51(s,2H,CH₂)。

實(shí)施例45

通過(guò)將根據(jù)合成實(shí)施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和2-苯基乙胺的反應(yīng)產(chǎn)物脫水，根據(jù)合成實(shí)施例3在0.124-mmol規(guī)模制備COB-177?；?8mg回收的產(chǎn)物，收率為88％。對(duì)于COB-177，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.6(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝17.08min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.53-7.43(m,3H,Ar),7.21-7.17(m,5H,Ar),6.96-6.93(m,2H,Ar),6.45(s,1H,CH),4.36-4.30(m,2H,NCH₂),2.98(t,＝7.95Hz,2H,PhCH₂)；¹³C NMR.(CDCl₃,75MHz)δ188.1,144.9,137.6,130.9,130.1,129.7,129.1,129.0,128.8,126.9,109.0,49.4,33.4。

實(shí)施例46

通過(guò)將根據(jù)合成實(shí)施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和1-(4-硝基苯基)甲胺的反應(yīng)產(chǎn)物脫水，根據(jù)合成實(shí)施例3在0.25-mmol規(guī)模制備COB-191。基于77.9mg回收的產(chǎn)物，收率為89％。對(duì)于COB-191，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝15.78min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.10(d,2H,Ar),7.48-7.46(m,1H,Ar),7.41；7.35(m,2H,Ar),7.14-7.10(m,4H,Ar),6.56(s,1H,CH),5,51(s,2H,NCH₂),3.77(s,3H,OCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.9,147.6,144.6,142.8,130.5,129.6,129.3,128.2,124.0,109.5,50.4。

實(shí)施例47

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-207。

實(shí)施例48

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-208。

實(shí)施例49

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-209。

實(shí)施例50

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-210。

實(shí)施例51

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-212。

實(shí)施例52

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-213。

實(shí)施例53

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-214。

實(shí)施例54

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-215。

實(shí)施例55

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-216。

實(shí)施例56

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-217。

實(shí)施例57

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-218。

實(shí)施例58

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-219。

實(shí)施例59

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備COB-220。

實(shí)施例60

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-221。

實(shí)施例61

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-222。

實(shí)施例62

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-223。

實(shí)施例63

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-224。

實(shí)施例64

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-225。

實(shí)施例65

根據(jù)合成實(shí)施例2可以制備COB-226。

實(shí)施例66

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備DRB-3。

實(shí)施例67

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備GWB-93。

實(shí)施例68

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-01。

實(shí)施例69

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-02。

實(shí)施例70

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-03。

實(shí)施例71

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-04。

實(shí)施例72

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-05。

實(shí)施例73

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-06。

實(shí)施例74

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-07。

實(shí)施例75

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-08。

實(shí)施例76

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-09。

實(shí)施例77

根據(jù)合成實(shí)施例3可以制備Z-10。

信號(hào)修改的表征

在有上述各種示例性化合物存在下用LPS處理鼠巨噬細(xì)胞。隨后，將細(xì)胞收獲并通過(guò)rt-PCR定量IL-6、iNOS和INF-β的轉(zhuǎn)錄物。IC₅₀是使LPS誘導(dǎo)的mRNA轉(zhuǎn)錄物抑制50％所需的化合物的濃度。TC₅₀是使MTS信號(hào)減少50％所需的化合物的濃度(MTS信號(hào)與細(xì)胞代謝/生存力有關(guān))。治療指數(shù)(TI)是TC₅₀與IC₅₀比率。

在表4中，提供的數(shù)據(jù)表明了上述示例性化合物對(duì)巨噬細(xì)胞中IL-6、iNOS和INF-β轉(zhuǎn)錄物的LPS誘導(dǎo)的抑制的作用。IL-6、iNOS和INF-β轉(zhuǎn)錄物是參與正常生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程的許多信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵介質(zhì)。LPS誘導(dǎo)IL-6、iNOS和INF-β轉(zhuǎn)錄物的機(jī)制是通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)事件的網(wǎng)絡(luò)。因而，在這些實(shí)施例中，所述化合物抑制導(dǎo)致其它分子的誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，所述其它分子本身是信號(hào)傳導(dǎo)分子。在表4中不可計(jì)算的數(shù)據(jù)用“NC”注解。

表4

從上表顯而易見，這些化合物是非常有效的，在某些情況下，達(dá)到在nM范圍內(nèi)的IC₅₀。該抑制不是由于細(xì)胞死亡。例如，在某些情況下，使MTS信號(hào)減少50％所需的化合物的濃度(MTS信號(hào)與細(xì)胞代謝/生存力關(guān)聯(lián))，即TC₅₀，比IC₅₀大了超過(guò)100倍。

在以上實(shí)施例中，信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的起始模式是用LPS處理。信號(hào)傳導(dǎo)的改變不是這種信號(hào)傳導(dǎo)起始模式所獨(dú)有的。例如，這些化合物也可以改變由TNF-α開始的信號(hào)傳導(dǎo)。

驚人的是，這些化合物在它們的改變信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的能力方面達(dá)到這樣高的效能水平，但是在許多情況下對(duì)細(xì)胞的生存力幾乎沒(méi)有影響。

藥物組合物的制備

組合物施用

施用根據(jù)本文實(shí)施方案的活性化合物的方式包括、但不限于口服、舌下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或腸內(nèi)。局部施用至患病部位可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式實(shí)現(xiàn)，所述方式包括、但不限于，局部應(yīng)用、注射、輸注和其中含有本文描述的活性化合物或組合物的多孔裝置的植入。因此，本文描述的活性化合物通常作為藥物組合物施用，所述藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑和其它配制助劑組合的一種或多種本文描述的活性化合物。

配制助劑

這樣的組合物可以是水溶液、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、混懸液、凝膠、脂質(zhì)體混懸液等。合適的賦形劑包括水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液和乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇(PEG)、磷酸鹽、乙酸鹽、明膠、膠原、植物油等的溶液?？梢粤硗獍ê线m的防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗微生物劑和緩沖劑，例如，BHA、BHT、檸檬酸、抗壞血酸、四環(huán)素等。在制劑中有用的乳膏劑或軟膏劑基質(zhì)包括羊毛脂、(Marion)、(Duke Laboratories)等。可替換地，可以將本文描述的活性化合物摻入或包封在合適的聚合物基質(zhì)或膜中，從而提供適合用于植入在要局部治療的部位附近的持續(xù)釋放裝置。其它裝置包括內(nèi)在導(dǎo)管和裝置諸如微型泵。使用商購(gòu)可得的媒介物諸如(Allergan)、(Merck,Sharp&Dohme)、等，可以配制眼科制品。此外，可以將本文描述的活性化合物提供在填充劑(例如人血清白蛋白、蔗糖、甘露醇等)中。藥學(xué)上可接受的賦形劑的徹底討論可在Remington’s Pharmaceutical Sciences I(Mack Pub.Co.)(通過(guò)引用并入本文)中得到。

口服/胃腸外施用

根據(jù)用于治療自身免疫病的常規(guī)規(guī)程和器官和/或組織移植物的性能，可以口服地和胃腸外地施用根據(jù)本文實(shí)施方案的活性化合物和藥物組合物。治療任何特定自身免疫和/或移植障礙所需的活性化合物的量當(dāng)然將隨以下因素變化：障礙的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，受試者的年齡和狀況，和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易確定的其它因素。在含有活性化合物和合適的生理上可接受的載體或賦形劑的劑量單位(優(yōu)選分開劑量單位)中施用活性化合物，所述載體或賦形劑中的許多是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且描述在上面。所述劑量單位可以呈液體制劑(例如，溶液、混懸液、分散體或乳劑)的形式，或者它們可以呈固體形式諸如丸劑、片劑、膠囊劑等。呈單位劑型的組合物，即，可以以適合用于單次劑量施用的預(yù)先測(cè)量形式得到的藥物組合物(不要求單個(gè)劑量由使用者測(cè)量出，例如，丸劑、片劑、膠囊劑或安瓿)是本文描述的活性化合物的特別優(yōu)選的施用方法。

具體/優(yōu)選適應(yīng)癥

對(duì)于自身免疫和移植障礙的治療，呈劑量單位形式的藥物組合物包含一定量的組合物，其每天提供約0.05mg至約60mg、優(yōu)選約0.05mg至約20mg的活性化合物。為了生產(chǎn)用于口服施用的劑量單位，將根據(jù)本文實(shí)施方案的活性化合物或其鹽例如與以下物質(zhì)組合：固體粉末狀載體諸如乳糖、蔗糖、甘露醇；淀粉諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，以及海帶粉末和柑橘漿粉末；纖維素衍生物或明膠，也可以加入潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或合適分子量的聚乙二醇(碳蠟)，以形成壓制的片劑或用于糖包衣的核心片劑。給后者包被例如濃縮的糖溶液，其例如可以含有阿拉伯樹膠、滑石和/或二氧化鈦，或給它們包被溶解在易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中的漆?？梢詫⑷玖霞尤脒@些包衣劑中，例如，以區(qū)分活性物質(zhì)的不同含量。在本文中有用的膠囊包括，例如，軟明膠膠囊(珍珠形封閉膠囊)、geltab、其它膠囊，所述其它膠囊由例如明膠和甘油的混合物組成且含有例如活性物質(zhì)或其合適鹽與固體粉末狀載體的混合物，所述固體粉末狀載體是例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉諸如馬鈴薯淀粉玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠，以及硬脂酸鎂或硬脂酸。采用栓劑作為用于直腸應(yīng)用的劑量單位。這些由活性物質(zhì)或其合適的鹽與中性脂肪基質(zhì)的組合組成，或者也可以采用由活性物質(zhì)或其合適的鹽與合適分子量的聚乙二醇(碳蠟)的組合組成的明膠直腸膠囊。

用于胃腸外施用、特別是肌肉內(nèi)施用的安瓿優(yōu)選地含有活性化合物或其水溶性鹽和合適的穩(wěn)定劑，和，如果必要的話，在水溶液中的緩沖物質(zhì)?？?氧化劑諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸或Rongalit(甲醛-亞硫酸氫鈉化合物)等作為穩(wěn)定劑(單獨(dú)或組合)以組合物重量的約0.01％至約0.05％的總濃度是合適的。因?yàn)樗纬沈衔锏哪芰?，抗壞血酸具有另外的穩(wěn)定效應(yīng)；在該功能中，它還可以用其它螯合物形成劑替代。例如，通過(guò)合適比例的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和/或抗壞血酸的混合物，或通過(guò)加入其它緩沖物質(zhì)諸如檸檬酸和/或其鹽，達(dá)到活性成分的最佳適合性。另外，安瓿可以含有少量防腐劑。

下面可能舉例說(shuō)明用于施用根據(jù)本文實(shí)施方案的活性化合物的有用藥物制劑。使用常規(guī)技術(shù)制備它們。

膠囊

活性成分0.05-20mg

乳糖20-100mg

玉米淀粉(美國(guó)藥典)20-100mg

氣霧化的硅膠2-4mg

硬脂酸鎂1-2mg

片劑

活性成分0.05-20mg

微晶纖維素50mg

玉米淀粉(美國(guó)藥典)80mg

乳糖(美國(guó)藥典)50mg

硬脂酸鎂(美國(guó)藥典)1-2mg

根據(jù)常規(guī)技術(shù)實(shí)踐可以將片劑糖包衣?？梢韵虬绿砑宇伾?/p>

咀嚼片劑

活性成分0.05-20mg

甘露醇,N.F.100mg

調(diào)味劑1mg

硬脂酸鎂(美國(guó)藥典)2mg

栓劑

活性成分0.05-20mg

栓劑基質(zhì)1900mg

液體

活性成分2.0％

聚乙二醇300,N.F.10.0％

甘油5.0％

亞硫酸氫鈉0.02％

山梨醇溶液70％，美國(guó)藥典50％

對(duì)羥基苯甲酸甲酯，美國(guó)藥典0.1％

對(duì)羥基苯甲酸丙酯，美國(guó)藥典0.2％

蒸餾水，美國(guó)藥典(適量)100.0cc

可注射劑

活性成分0.05-60mg

聚乙二醇600 1.0cc

亞硫酸氫鈉，美國(guó)藥典0.4mg

注射用水，美國(guó)藥典(適量)2.0cc

除非另有定義，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有要求保護(hù)的主題所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。在本文說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方案，且無(wú)意成為限制性的。如在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”同樣意圖包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外清楚地指出。

應(yīng)當(dāng)指出，術(shù)語(yǔ)如“優(yōu)選地”、“一般”和“通常”在本文中不用于限制所附權(quán)利要求的范圍或暗示某些特征對(duì)于要求保護(hù)的主題的結(jié)構(gòu)或功能而言是關(guān)鍵性的、基本的或甚至重要的。相反，這些術(shù)語(yǔ)僅僅意圖突出在一個(gè)特定實(shí)施方案中可能利用或不用的替代性或額外特征。