專利名稱：：含托吡酯的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含托吡酯的緩釋制劑(sustained-releasepreparations)以及制備該制劑的方法。
背景技術(shù)：
：托吡酯是一種水溶性較低的抗驚厥藥物，溶解度僅為9.8mg/mL。由于可商業(yè)利用的托吡酯制劑在口服給藥后迅速崩解，因此患者在藥物溶出和吸收中未經(jīng)歷嚴(yán)重的副作用。然而，由于托吡酯制劑中的藥物被迅速吸收且血液水平升高，從而導(dǎo)致不良副作用的發(fā)生，且由于每日口服給藥兩次，因此給患者帶來(lái)了不便。鑒于這些缺點(diǎn)，有必要提供一種托吡酯的緩釋制劑。速釋制劑(immediate-releasepreparation)在給藥后即刻可獲得它們的藥理學(xué)活性，而緩釋制劑則在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)獲得它們的藥理學(xué)活性。尤其對(duì)于用于長(zhǎng)期治療的抗精神病藥物而言，超過(guò)一半的精神病患者由于需頻繁服用藥物而感覺不方便，這成為治療失敗的主要原因。由于市售托吡酯制劑不可避免地需要反復(fù)給藥，因此患者的不方便感會(huì)越來(lái)越重。緩釋托吡酯制劑可通過(guò)減少每日給藥頻率來(lái)提供給藥的便利性。一般而言，當(dāng)藥物在胃腸道中的溶出和吸收沒有特定限制時(shí)，通過(guò)控制藥物從藥物制劑中的釋放延緩藥物吸收，從而控制血藥濃度。具體而言，對(duì)于水溶性高的藥物，在含藥物小球上包衣延遲釋放的膜，或者與疏水性物質(zhì)一起混合來(lái)制備骨架片，以控制溶解在制劑中的藥物的擴(kuò)散，從而獲得藥物的緩釋性質(zhì)。典型的緩釋制劑包括包衣的小球、片劑和膠囊。藥物由這種制劑中釋放時(shí)的釋放特性取決于制劑的特定特征，如包衣層的選擇性破碎(breakdown)及內(nèi)部基質(zhì)的溶脹。當(dāng)將簡(jiǎn)單骨架片(simplematrixtablets)應(yīng)用于高水溶性藥物時(shí)，其問(wèn)題在于所需要的疏水性釋放延遲添加劑的量相對(duì)較大，并且片劑尺寸與所述量成比例增加。在這種情況下，人們利用固體分散法進(jìn)行了多種嘗試，以在分子水平對(duì)藥物表面特征進(jìn)行修飾。根據(jù)固體分散法，可通過(guò)加熱可熔融性添加劑和藥物的混合物，或者通過(guò)利用可同時(shí)溶解兩種物質(zhì)的溶劑來(lái)獲得顆粒。就水溶性差的藥物而言，通過(guò)利用親水性添加劑如聚乙二醇和聚乙烯醇來(lái)增加藥物的溶解度，改善藥物的潤(rùn)濕性，從而提高生物利用度。與此同時(shí)，就水溶性藥物而言，通過(guò)使用疏水性添加劑來(lái)降低藥物的潤(rùn)濕性，從而使藥物具有緩釋性質(zhì)。由于藥物的表面特征可通過(guò)固體分散法在分子水平進(jìn)行修飾，因此可以使用最小量的添加劑來(lái)實(shí)現(xiàn)最大的效果。尤其是制劑的生產(chǎn)過(guò)程較為簡(jiǎn)單，使得制劑能夠以有效的方式進(jìn)行實(shí)際的生產(chǎn)。利用了固體分散法的制劑生產(chǎn)工藝包括熔融擠出法和熔融制粒法。眾所周知，熔融制粒法適用于緩釋制劑的制備。根據(jù)熔融制粒法，向藥物、至少一種粘合劑以及使熔化的粘合劑附著在藥物顆粒表面的添加劑的混合物施加物理力以制備顆粒。現(xiàn)將對(duì)熔融制粒法的機(jī)制進(jìn)行具體地說(shuō)明。當(dāng)將藥物、至少一種粘合劑及添加劑進(jìn)行物理混合后，向混合物施加能量，直至粘合劑或添加劑熔融為止。然后冷卻所得混合物形成固體結(jié)塊，將其粉碎以獲得所需大小的小球。將小球填入膠囊中，或?qū)⑿∏蚺c另一種添加劑混合后壓片來(lái)制備緩釋制劑。在第5,591,452號(hào)美國(guó)專利中提出一種通過(guò)上述熔融制粒法來(lái)制備包含曲馬多的緩釋制劑的方法。另一方面，熔融擠出法的原理與熔融制粒法的相似，不同之處在于在熔融擠出法中，依次進(jìn)行熔融、擠出、冷卻和粉碎。在WO93/15753中提出一種通過(guò)上述熔融擠出法來(lái)制備含藥物的緩釋小球的方法。使用溶劑的固體分散法主要用于增溶那些在加熱下易于分解或者在水中溶解度相對(duì)較低的藥物。在第10-0396443號(hào)韓國(guó)專利中公開了一種通過(guò)以下步驟制備非洛地平緩釋制劑的方法將水微溶性非洛地平和增溶劑溶解在共溶劑中，進(jìn)行噴霧干燥以獲得水溶性得以改善的分散體顆粒，然后使分散體顆粒與緩釋基質(zhì)混合。目前制備藥物緩釋顆粒的方法主要分為以下兩類在分子水平利用固體分散法賦予藥物顆粒緩釋性質(zhì)的方法；以及通過(guò)將藥物包衣在惰性珠粒(bead)上，然后用緩釋包衣材料包衣所述珠粒以制備藥物緩釋顆粒的方法。在第5,849,240號(hào)、第5,891,471號(hào)、第6,162,467號(hào)和第5,965,163號(hào)美國(guó)專利中公開了通過(guò)熔融制粒法形成緩釋顆粒，并使顆粒形成片劑或膠囊而制備緩釋制劑的方法。另外，在第6,261,599號(hào)、第6,290,990號(hào)、第6,335,033號(hào)美國(guó)專利中公開了通過(guò)熔融擠出法形成緩釋小球，并使小球形成片劑而制備緩釋制劑的方法。與此同時(shí)，在第6,254,887號(hào)和第6,306,438號(hào)美國(guó)專利中描述了采用除熔融制粒法和熔融擠出法外的方法制備緩釋小球的方法。具體而言，緩釋小球通過(guò)以下步驟制備。首先，于惰性珠粒上包衣藥物層，然后于藥物層上連續(xù)地形成緩釋包衣層，或者使用蠟狀粘合劑制備基質(zhì)小球，然后在上面形成緩釋包衣層。其次，將藥物在熔融的疏水性聚合物中的分散體噴霧以制備小球。第三，用熔融的蠟狀物質(zhì)包衣疏水性聚合物和藥物的基質(zhì)顆粒。根據(jù)這些方法，藥物表面可在分子水平被疏水性物質(zhì)包圍，因此，由于少量疏水性添加劑的存在可使得藥物的釋放得以有效的延緩。此外，這些方法具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。然而，由于在熔融制粒法和熔融擠出法中使用的大多數(shù)疏水性添加劑具有與蠟相似的特征，因此熔融和冷卻后獲得的小球顆粒易于粘附到其他位置的表面。相應(yīng)地，在壓片時(shí)漏斗中顆粒的流動(dòng)性被阻滯，沖和模表面的顆粒粘連較為嚴(yán)重，當(dāng)從壓片機(jī)上移走片劑時(shí)阻力增大，這些均導(dǎo)致了在制劑實(shí)際生產(chǎn)中的嚴(yán)重問(wèn)題。雖然表面粘連可通過(guò)加入滑潤(rùn)劑在一定程度上加以克服，但在減少表面粘連上作用有限。因此，疏水性添加劑的使用量受到了限制。大體上，基于顆粒的重量，所使用滑潤(rùn)劑的量為約0.1％～約5％。當(dāng)滑潤(rùn)劑過(guò)量時(shí)，釋放速率被延遲，且在壓片過(guò)程中出現(xiàn)頂裂(capping)和裂片(laminating)現(xiàn)象。同時(shí)，當(dāng)滑潤(rùn)劑的量不足時(shí)，則出現(xiàn)毛邊(chipping)和粘沖(picking)現(xiàn)象。在第5,955,104號(hào)、第5,968,551號(hào)、第6,159,501號(hào)和第6,143,322號(hào)美國(guó)專利以及PCT/EP1997/03934中教導(dǎo)了通過(guò)將藥物層包衣在惰性珠粒上然后形成由烷基纖維素和丙烯酸類聚合物組成的包衣層而制備多單元?jiǎng)┬?multipleunitdosageform)緩釋小球的方法。然后將小球填入膠囊。可觀測(cè)到阿片樣鎮(zhèn)痛藥的有效血液水平持續(xù)了24小時(shí)。特別地，在第6,159,501號(hào)美國(guó)專利中描述了通過(guò)將快速釋放的未包衣小球與緩釋小球混合，然后通過(guò)將混合物填入膠囊來(lái)控制釋放速率。另外，在第6,103,261號(hào)和第6,249,195號(hào)美國(guó)專利中教導(dǎo)了通過(guò)用丙烯酸類聚合物和乙基纖維素包衣基質(zhì)小球以獲得持續(xù)約24小時(shí)的疼痛緩解效果的制備緩釋小球的方法，其中的包衣基質(zhì)小球由樹膠、烷基纖維素、丙烯酸樹脂及藥物組成。采用這些方法遇到的問(wèn)題在于需要兩次或更多次包衣步驟和顆?；旌喜襟E來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物隨后的釋放及含量控制，如果制劑所需的藥物含量較高，則顆粒的總體積將較大，與壓制片劑相比，由于小球增加了藥物的釋放面積，因此小球的緩釋性質(zhì)較差。在第2004/0115262號(hào)美國(guó)專利公開和第6,699,840號(hào)美國(guó)專利中教導(dǎo)了托吡酯的緩釋和控釋制劑。在第2004/0115262號(hào)美國(guó)專利公開中教導(dǎo)的制劑的特征在于滲透系統(tǒng)的應(yīng)用以及利用表面活性劑來(lái)提高包含在藥物層中得藥物的溶解度。所述制劑包含含有藥物和表面活性劑的藥物層，并且包含在下層的推動(dòng)藥物層釋放藥物的可伸展層(expandablelayer)。由于托吡酯每日劑量大，包含表面活性劑以及可伸展層的存在均使得制劑的總尺寸較大，從而在實(shí)際上使得該制劑難以服用。在藥物層中存在的固態(tài)托吡酯可能會(huì)堵塞藥物的釋放孔道，從而導(dǎo)致無(wú)規(guī)律的藥物釋放。如果為了平穩(wěn)釋放托吡酯而使包含在藥物層中的固態(tài)托吡酯轉(zhuǎn)變成半固態(tài)或液態(tài)，則需要相當(dāng)大量的表面活性劑，且制劑體積也將變得更大。在第6,699,840號(hào)美國(guó)專利中教導(dǎo)的制劑的特征在于應(yīng)用托吡酯鹽來(lái)提高藥物的溶解度。雖然增加藥物的溶解度有利于藥物釋放的控制，但為了產(chǎn)生相當(dāng)?shù)难泳忈尫判Ч?，需要使用大量的緩釋基質(zhì)材料，這不利地增加了制劑的總重量。特別地，就每日維持劑量超過(guò)200mg的藥物例如托吡酯而言，由于溶解度增加使得給藥頻率減少，但所給予的重量更高，從而增加得藥物制劑重量使得制劑難以吞咽。
發(fā)明內(nèi)容因此，為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題而做出了本發(fā)明。本發(fā)明通過(guò)改善水溶性差的藥物的潤(rùn)濕性來(lái)促進(jìn)對(duì)藥物釋放的控制。同時(shí)，本發(fā)明通過(guò)使賦予緩釋性質(zhì)的緩釋材料的加入最小化來(lái)減少每日劑量高的藥物制劑的總重量。因此最終，本發(fā)明的目的是為了減少給藥頻率以及提高給藥的便利性。本發(fā)明涉及緩釋托吡酯制劑和制備托吡酯制劑的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種利用二次粒子(doublegranules)制備的緩釋托吡酯制劑，其中所述二次粒子是通過(guò)顆?；羞刘セ蚱渌幬飳W(xué)可接受的鹽而獲得的。通過(guò)固體分散法，利用固體分散劑來(lái)實(shí)施所述顆?；?初次制粒)，并通過(guò)干法或濕法制粒，用緩釋材料使所述顆粒進(jìn)一步顆?；?二次制粒)?；诙瘟Ｗ拥目傊亓?，緩釋制劑優(yōu)選包含0.5～80重量％的藥物、1～65重量％的固體分散劑、以及1～55重量％的緩釋材料。作為固體分散劑，可以使用至少一種選自以下組中的物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(copovidone)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、環(huán)糊精、羥烷基纖維素鄰酞酸酯、纖維素醋酸酞酸鈉、纖維素乙酰酞酸酯、纖維素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙?；《狨ァ⒗w維素乙酰酞酸酯以及表面活性劑。優(yōu)選所述固體分散劑為親水性的。表面活性劑的實(shí)例包括但不限于陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、以及它們的混合物。優(yōu)選地，所述表面活性劑可選自以下組中聚(氧乙烯)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚羥基乙酸化甘油酯(polyglycolatedglyceride)、聚(氧乙烯)蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁酸鹽、烷基硫酸鹽、卵磷脂、膽汁酸鹽和卵磷脂的混合膠束、糖酯維生素E(聚乙二醇1000)丁二酸鹽(TPGS)(sugarestervitaminE(polyethyleneglycol1000)succinate)、月桂基硫酸鈉、以及它們的混合物。優(yōu)選的固體分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酰酞酸酯、聚乙烯醇、環(huán)糊精、羥烷基纖維素酞酸酯、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、以及它們的混合物。更優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉、以及它們的混合物。由于固體分散劑用于均勻地包圍藥物，因此，盡管使用了少量的固體分散劑，但仍可以有效地獲得藥物的緩釋性質(zhì)或溶解度增強(qiáng)效果。用于制備本發(fā)明制劑的固體分散劑的熔點(diǎn)優(yōu)選為30～150℃，更優(yōu)選為50～100℃。作為緩釋材料，可以使用至少一種選自以下組中的材料脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蠟、氫化蓖麻油、氫化植物油、烷基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基烷基纖維素、羥烷基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、槐樹豆膠、胺基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素乙?；《狨?、羥丙基甲基纖維素酞酸酯以及卡波普。緩釋材料附著在通過(guò)固體分散法制得的初級(jí)顆粒的表面上，與蠟相似地封閉表面特征，并促使藥物釋放延遲。適當(dāng)?shù)闹舅岽嫉膶?shí)例包括但不局限于十六十八烷混合醇、十八烷醇、十四烷醇和月桂醇。適當(dāng)?shù)闹舅岬膶?shí)例包括但不限于油酸、肉豆蔻酸、亞油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸、亞麻酸和硬脂酸。適當(dāng)?shù)闹舅狨サ膶?shí)例包括但不限于單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、乙?；瘑嗡岣视王?、硬脂精、棕櫚精、鯨蠟酯蠟、棕櫚硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯。適當(dāng)?shù)闹舅岣视王サ膶?shí)例包括但不限于亞油酸和油酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，以及棕櫚酸和硬脂酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。適當(dāng)?shù)南灥膶?shí)例包括但不限于蜂蠟、巴西棕櫚蠟、glycowax和蓖麻蠟。優(yōu)選的緩釋材料為烷基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基烷基纖維素、羥烷基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、槐樹豆膠、胺基甲基丙烯酸酯共聚物以及它們的混合物，更優(yōu)選為聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基烷基纖維素、羥烷基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、槐樹豆膠以及它們的混合物。本發(fā)明的緩釋制劑可以另外包括至少一種選自以下組中的藥物學(xué)可接受的添加劑稀釋劑、粘合劑、溶脹劑、潤(rùn)滑劑及其他添加劑。添加劑可在初次和二次制粒步驟中的一步或兩步中加入。特別地，潤(rùn)滑劑可在二次制粒步驟后在成形或填充到最終單元制劑的過(guò)程中加入。適當(dāng)?shù)南♂寗┑膶?shí)例包括但不限于乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖類等。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑膶?shí)例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素等。適當(dāng)?shù)娜苊泟┌ǖ幌抻诤Ｔ逅徕c、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、淀粉、明膠、蟲膠、甘草粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、月桂基硫酸鈉、膨潤(rùn)土、淀粉羥基乙酸鈉、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、硬無(wú)水硅酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、硬化油、白蠟、二氧化鈦、微晶纖維素、Macrogols4000和6000、肉豆蔻酸異丙酯、磷酸氫鈣、滑石粉等。本發(fā)明的緩釋制劑可另外包含含成膜劑的包衣層。引入包衣層有助于藥物釋放特性的控制。可通過(guò)調(diào)節(jié)包衣層的厚度以及在成膜劑中加入緩釋材料來(lái)進(jìn)一步控制藥物的釋放特性。作為控制釋放材料，可以使用至少一種選自以下組中的材料糖類、無(wú)機(jī)和有機(jī)鹽、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、托吡酯以及其藥物學(xué)可接受的托吡酯鹽。為了在給藥后盡快達(dá)到有效的血液水平，包括在緩釋制劑中的包衣層可以包含托吡酯及其藥物學(xué)可接受的鹽。基于制劑中藥物的總含量，藥物在包衣層中的含量在1％～50％之間，優(yōu)選地在1％～20％之間。作為成膜劑，可以使用至少一種選自以下組中的物質(zhì)乙基纖維素、蟲膠、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥烷基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酞酸鈉、纖維素乙酰酞酸酯、纖維素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酰丁二酸酯、纖維素乙酰酞酸酯以及Opadry(ColorconCo.)。胺基甲基丙烯酸酯共聚物的實(shí)例包括EudragitRSTM和EudragitRLTM。通過(guò)使用成膜劑包衣，可以實(shí)現(xiàn)多種效果，例如著色、穩(wěn)定性、溶出控制、防止藥物初期過(guò)量釋放以及掩蓋藥物氣味。包衣層可另外包含增塑劑。除增塑劑外，還可以使用著色劑、抗氧化劑、滑石粉、二氧化鈦、矯味劑等。增塑劑可以為至少一種選自以下組中的物質(zhì)蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯和甘油酯、檸檬酸三乙酯、以及聚乙二醇(分子量300～50,000)、以及它們的衍生物。托吡酯的水溶性低，且每日劑量為100mg或更高。每日給藥劑量高達(dá)100mg或更高的藥物的制劑必須具有易于服用的、且可通過(guò)藥物的有效緩慢釋放在所需時(shí)期內(nèi)連續(xù)釋放藥物的尺寸。如果托吡酯應(yīng)用于普通的緩釋骨架，而外部流體滲透進(jìn)入骨架的量沒有達(dá)到溶解并釋放藥物的水平，則藥物在通過(guò)胃腸道時(shí)將不能充分釋放。此外，如果緩釋材料的使用量較少，則制劑容易因外部因素如胃腸蠕動(dòng)而發(fā)生破裂，因而不能發(fā)揮令人滿意的緩釋功能。本發(fā)明的制劑采用固體分散劑和緩釋材料作為添加劑用于緩慢釋放托吡酯。此外，本發(fā)明制劑通過(guò)利用固體分散劑對(duì)托吡酯制粒(初次制粒)，然后利用緩釋材料對(duì)顆粒進(jìn)一步制粒(二次制粒)而制備，從而藥物的分子狀態(tài)及顆粒狀態(tài)通過(guò)這兩個(gè)步驟得以修飾。因此，可顯著地降低添加劑即固體分散劑和緩釋材料的使用量。在制備水溶性差的藥物的緩釋制劑時(shí)，包含在制劑中的藥物的溶解度急劇降低，從而導(dǎo)致藥物在希望的時(shí)期內(nèi)不能充分釋放。根據(jù)本發(fā)明的制劑，藥物潤(rùn)濕性通過(guò)初次制粒得到了改善，從而促使藥物從制劑中平穩(wěn)地釋放，與此同時(shí)，藥物的釋放速率可通過(guò)二次制粒來(lái)控制。通過(guò)那些方法，與釋放速率慢以及制劑增大相關(guān)的問(wèn)題可得到解決。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供生產(chǎn)緩釋制劑的方法，其包括以下步驟(1)將托吡酯及其藥物學(xué)可接受的鹽與固體分散劑混合，然后通過(guò)固態(tài)分散法獲得初級(jí)顆粒；以及(2)將該初級(jí)顆粒與緩釋材料混合，然后通過(guò)干法或濕法制粒來(lái)制備二級(jí)顆?！，F(xiàn)將詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明方法如下。首先，通過(guò)施加能量(熱量)或于其中加入共溶劑，使藥物與固體分散劑均勻混合。冷卻所得混合物，使其溫度低于能夠使固體分散劑熔融或軟化的溫度，或者通過(guò)噴霧干燥器、流化床噴霧包衣機(jī)或真空蒸發(fā)器揮發(fā)溶劑，以獲得初級(jí)固態(tài)顆粒。如有必要，可在第一次制粒過(guò)程中加入藥物學(xué)可接受的添加劑，如稀釋劑、粘合劑和溶脹劑。當(dāng)將初級(jí)顆粒粉碎至恒定大小并過(guò)篩后，向已過(guò)篩的顆粒中加入緩釋材料。其后，使混合物經(jīng)歷二次制粒，得到最終的緩釋制劑?？梢栽诙沃屏＿^(guò)程中加入藥物學(xué)可接受的添加劑，如稀釋劑、粘合劑和溶脹劑。將緩釋制劑填入膠囊或壓制成片劑。本發(fā)明方法可另外包含采用含成膜劑的包衣液包衣所述二級(jí)顆?；蛴伤鲱w粒壓制所得的片劑的步驟。作為可用于形成包衣層的包衣液的溶劑，可使用水或有機(jī)溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、以及它們的混合物。本發(fā)明的上述及其他目的、特征及其他優(yōu)點(diǎn)將從以下結(jié)合附圖所作的詳細(xì)說(shuō)明中得到更加清楚的了解，其中圖1是在實(shí)施例1(□)、3(■)、5(▲)和6(●)以及比較例1(◆)中制備的緩釋制劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果圖。具體實(shí)施例方式現(xiàn)將參照以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例來(lái)更加詳細(xì)地描述本發(fā)明。但這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例實(shí)施例1至3含托吡酯的骨架片的制備在加熱至70℃直到山崳酸甘油酯熔融或軟化的條件下，使山崳酸甘油酯與托吡酯混和。冷卻混合物至室溫以形成固體結(jié)塊。然后粉碎該固體結(jié)塊并通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩的顆粒與表1中所示的添加劑混合，使各種混合物經(jīng)過(guò)濕法制粒(二次制粒)。干燥所得顆粒，然后向其中加入硬脂酸鎂。將混合物壓制成相應(yīng)的片劑。骨架片含有如表1所示的各種組分。比較例1將正在銷售的商品名為TOPAMAXR(100mg，JansenKorea，Ltd.)托吡酯制劑用作比較例1。比較例2在加熱至70℃直到山崳酸甘油酯熔融或軟化的條件下，使山崳酸甘油酯與托吡酯混和。冷卻混合物至室溫以形成固體結(jié)塊。然后粉碎固體結(jié)塊并通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩的顆粒與表1所示的添加劑混合，然后壓制成適當(dāng)尺寸制得到片劑。比較例3將山崳酸甘油酯與托吡酯的混合物與表1所示的添加劑混合，而不形成固體分散體，并將所得混合物經(jīng)濕法制粒。按照與實(shí)施例1相同的過(guò)程來(lái)制備片劑。骨架片含有如表1所示的組分。表1骨架片的組分*在生產(chǎn)過(guò)程中除去實(shí)驗(yàn)例1表面粘連試驗(yàn)根據(jù)相同過(guò)程，采用同樣量的固體分散劑，由實(shí)施例1和比較例2中制備的片劑制備固體分散體。由于從實(shí)施例1的片劑所制得的固體分散劑可通過(guò)二次制粒來(lái)阻滯初級(jí)顆粒的表面粘連，因此在壓片過(guò)程中未觀察到粘連至片沖或片模表面的現(xiàn)象。而在比較例2所制備的顆粒中，盡管加入了潤(rùn)滑劑，但仍發(fā)生嚴(yán)重的表面粘連現(xiàn)象，因此無(wú)法進(jìn)行片劑的生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)例2溶出試驗(yàn)采用美國(guó)藥典溶出測(cè)定儀，對(duì)實(shí)施例1～3和比較例3中所制備的骨架片的釋放特性以及比較例1制劑的釋放特性進(jìn)行觀察。在pH6.8、磷酸鹽緩沖液、漿法、50rpm/900ml的條件下，測(cè)量藥物隨時(shí)間從片劑中溶出的百分比。結(jié)果如表2所示。表2不同時(shí)間的溶出百分比(％)從比較例1和實(shí)施例1～3片劑的溶出結(jié)果可知，通過(guò)二次制粒，藥物可緩慢釋放24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間。比較例3和實(shí)施例3片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，藥物的表面特征經(jīng)固體分散法改變，導(dǎo)致有效的釋放延遲。此外，結(jié)果還表明，由于通過(guò)使用少量固體分散劑或緩釋材料即可獲得相當(dāng)?shù)尼尫叛舆t效果，因此，可以在不增加任何制劑總重量的情況下實(shí)現(xiàn)藥物的延遲釋放。另一方面，通過(guò)二次制粒，固體分散體可以阻滯表面粘連，從而使得片劑的制備更加容易。從對(duì)實(shí)施例1～3中所制備片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果可見，藥物的釋放速率可通過(guò)控制固體分散劑的量來(lái)進(jìn)行控制。藥物從實(shí)施例1～3中制備的片劑中的釋放水平在24小時(shí)后減少至低于90％，表明了有效的緩慢釋放。然而，由于托吡酯溶解度低，使得藥物在此期間不能充分從骨架內(nèi)釋放出來(lái)。實(shí)施例4至7含托吡酯的骨架片的制備在加熱至70℃直至山崳酸甘油酯熔融或軟化的條件下，使山崳酸甘油酯與托吡酯混合。冷卻混合物至室溫以形成固體結(jié)塊。然后粉碎固體結(jié)塊并通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩的顆粒與表3中所示的添加劑混合，然后使每種混合物經(jīng)過(guò)干法制粒。向顆粒中加入硬脂酸鎂，混勻，然后壓成適合的形狀以制得片劑。骨架片中含有如表3所示的各種組分。表3骨架片的組分實(shí)驗(yàn)例3溶出試驗(yàn)按照與實(shí)驗(yàn)例2相同的過(guò)程，測(cè)定藥物隨時(shí)間從實(shí)施例4～7中制備的骨架片中的溶出百分比。表4不同時(shí)間的溶出百分比(％)很明顯從對(duì)實(shí)施例3、4和7中制備的片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果可知，托吡酯的釋放速率可通過(guò)二次制粒過(guò)程中緩釋材料的量來(lái)進(jìn)行控制。對(duì)實(shí)施例4～6中制備的片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果表明，由于親水性粘合劑在骨架中充當(dāng)了藥物釋放孔的作用，因此藥物釋放隨親水性粘合劑含量的增加而增加。實(shí)施例8含托吡酯的包衣骨架片的制備于作為共溶劑的無(wú)水乙醇中，使共聚維酮和托吡酯均勻混合，然后蒸發(fā)溶劑以形成固體分散體。使固體分散體通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩顆粒與如表5所示的添加劑一起混合，使混合物經(jīng)干法制粒(二次制粒)。于顆粒中加入硬脂酸鎂，混合，然后壓成適合的形狀以制備片劑。在扇式包衣機(jī)(fancoater)內(nèi)通過(guò)噴霧包衣法，于骨架片上包衣含有如表5中所示組分的包衣液，然后干燥得包衣骨架片。表5骨架片和包衣液的組分*在制備過(guò)程中除去實(shí)驗(yàn)例4溶出試驗(yàn)按照與實(shí)驗(yàn)例2相同的程序，測(cè)量藥物隨時(shí)間從實(shí)施例8制備的骨架片中溶出的百分比。結(jié)果如表6中所示。表6不同時(shí)間的溶出百分比從實(shí)施例8中制備的片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果可證實(shí)，托吡酯連續(xù)釋放了24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。實(shí)施例9至13含托吡酯的骨架片的制備于無(wú)水乙醇中，使托吡酯、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮均勻混合，然后蒸發(fā)溶劑以形成固態(tài)分散體。在實(shí)施例11～13中，另外加入月桂基硫酸鈉或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。使經(jīng)干燥的初級(jí)顆粒通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩的顆粒與如表7所示的添加劑一起混合，然后使每種混合物經(jīng)干法制粒(二次制粒)。于顆粒中加入硬脂酸鎂，混合，然后壓成適合的形狀制得相應(yīng)的片劑。表7骨架片組分*在制備過(guò)程中除去實(shí)驗(yàn)例5溶出試驗(yàn)按照與實(shí)驗(yàn)例2相同的程序，測(cè)量在實(shí)施例9～13中制備的骨架片的藥物隨時(shí)間的溶出百分比。結(jié)果如表8中所示。表8不同時(shí)間的溶出百分比(％)從實(shí)施例9和10制備的片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果可見，藥物釋放速率可通過(guò)控制二次制粒中緩釋材料的含量來(lái)進(jìn)行控制。此外，在實(shí)施例11和12中所制備片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果表明，表面活性劑的存在增加了包含在緩釋材料中的托吡酯的溶出速率，從而增加了藥物的釋放速率。根據(jù)實(shí)施例11和實(shí)施例13所制備片劑的溶出速率結(jié)果之間的比較，可證實(shí)于緩釋材料中加入溶脹劑可增加藥物通過(guò)藥物骨架的擴(kuò)散釋放速率。實(shí)施例14和15含托吡酯的包衣骨架片的制備在扇式包衣機(jī)中通過(guò)噴霧包衣法，于實(shí)施例13中所制備的骨架片上包衣含有如表9中所示各組分的包衣液，然后干燥以制備包衣骨架片。表9包衣液組分*在制備過(guò)程中除去實(shí)驗(yàn)例6溶出試驗(yàn)按照與實(shí)驗(yàn)例2相同的方法，測(cè)量實(shí)施例14和15中所制備骨架片的藥物隨時(shí)間的溶出百分比。結(jié)果如表10中所示。表10不同時(shí)間的溶出百分比(％)實(shí)施例14和15片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了引入包衣層可延緩藥物的初始釋放速率。實(shí)施例16和17含托吡酯的骨架片的制備在實(shí)施例16中，將托吡酯、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在無(wú)水乙醇中均勻混合，然后蒸發(fā)溶劑以形成初級(jí)顆粒。在實(shí)施例17中，將托吡酯、共聚維酮和微晶纖維素在無(wú)水乙醇中混合以形成初級(jí)顆粒。使干燥的初級(jí)顆粒通過(guò)20目篩。將已過(guò)篩的顆粒與如表11中所示的添加劑一起混合，然后使每種混合物經(jīng)干法制粒(二次制粒)。于顆粒中加入硬脂酸鎂，混合，然后壓制成適合的形狀來(lái)制備相應(yīng)的片劑。表11*在制備過(guò)程中除去實(shí)驗(yàn)例7溶出試驗(yàn)采用美國(guó)藥典溶出測(cè)試儀來(lái)觀察實(shí)施例16和17中所制備的骨架片的釋放特性。在pH6.8、磷酸鹽緩沖液、漿法和75rpm/900ml條件下，測(cè)量藥物隨時(shí)間從片劑中的溶出百分比。表12不同時(shí)間的溶出百分比(％)從表12所示數(shù)據(jù)可知，托吡酯自實(shí)施例16和實(shí)施例17所制備片劑中的釋放速率分別表現(xiàn)為釋放時(shí)間的一級(jí)函數(shù)和零級(jí)函數(shù)。在實(shí)施例16和17中，溶出百分比和溶出時(shí)間之間的關(guān)系可分別按下列公式表示。各公式的相關(guān)系數(shù)(R-平方值)分別被確定為98.4％和95.5％。(1)實(shí)施例16中托吡酯的溶出百分比(％)＝8.054+12.53×(溶出時(shí)間)(hr)-0.4379×(溶出時(shí)間)2(hr2)(2)實(shí)施例17中托吡酯的溶出百分比(％)＝3.859+5.375×(溶出時(shí)間)(hr)工業(yè)可應(yīng)用性本發(fā)明的緩釋托吡酯制劑可連續(xù)釋放托吡酯12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，以長(zhǎng)期維持藥物的有效血液水平。此外，雖然本發(fā)明緩釋制劑含有每日給藥劑量較高的托吡酯，但它仍具有容易服用的尺寸，為患者的使用提供了方便。另外，由于制劑的制備過(guò)程簡(jiǎn)單，且顆粒的表面粘連顯著地降低，因此使得制劑很容易生產(chǎn)。權(quán)利要求1.一種使用二次粒子制備的緩釋托吡酯制劑，其中所述二次粒子是通過(guò)包含以下步驟的方法獲得的通過(guò)固體分散法，采用固體分散劑對(duì)托吡酯或其藥物學(xué)可接受的鹽進(jìn)行制粒(初次制粒)；以及進(jìn)一步通過(guò)干法或濕法制粒工藝，采用緩釋材料對(duì)所得的顆粒進(jìn)行制粒(二次制粒)。2.如權(quán)利要求1的制劑，其中基于所述二次粒子的總重量，所述制劑包含0.5～80重量％的托吡酯或其藥物學(xué)可接受的鹽、1～65重量％的所述固體分散劑、以及1～55重量％的所述緩釋材料。3.如權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述固體分散劑是至少一種選自以下組中的物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、環(huán)糊精、羥烷基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酞酸鈉、纖維素乙酰酞酸酯、纖維素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙?；《狨?、纖維素乙酰酞酸酯以及表面活性劑。4.如權(quán)利要求3的制劑，其中所述表面活性劑是至少一種選自以下組中的物質(zhì)聚(氧乙烯)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚羥基乙酸化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁酸鹽、烷基硫酸鹽、卵磷脂、膽汁酸鹽和卵磷脂的混合膠束、糖酯維生素E(聚乙二醇1000)丁二酸酯(TPGS)以及月桂基硫酸鈉。5.如權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述緩釋材料是至少一種選自以下組中的材料脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蠟、氫化蓖麻油、氫化植物油、烷基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基烷基纖維素、羥烷基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、槐樹豆膠、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素乙?；《狨?、羥丙基甲基纖維素酞酸酯以及卡波普。6.如權(quán)利要求1或2的制劑，其另外包含選自稀釋劑、粘合劑、溶脹劑、潤(rùn)滑劑以及其他添加劑的藥物學(xué)可接受的添加劑。7.如權(quán)利要求6的制劑，其中所述溶脹劑是至少一種選自以下組中的物質(zhì)海藻酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、淀粉、明膠、蟲膠、甘草粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、月桂基硫酸鈉、膨潤(rùn)土、淀粉羥基乙酸鈉、黃蓍膠、甲基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。8.如權(quán)利要求1或2的制劑，其另外包含含有成膜劑的包衣層。9.如權(quán)利要求8的制劑，其中所述包衣層另外包含釋放控制材料，且所述釋放控制材料包括至少一種選自以下組中的材料糖類、無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)鹽、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、托吡酯及藥物學(xué)可接受的托吡酯鹽。10.如權(quán)利要求8的制劑，其中所述包衣層包含的藥物占制劑中藥物總量的1～50％。11.如權(quán)利要求8的制劑，其中所述成膜劑是至少一種選自以下組中的物質(zhì)乙基纖維素、蟲膠、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥烷基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酞酸鈉、纖維素乙酰酞酸酯、纖維素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酰丁二酸酯、纖維素乙酰酞酸酯以及Opadry(ColorconCo.)。12.一種制備如權(quán)利要求1的緩釋制劑的方法，其包括以下步驟(1)將有效劑量的量的托吡酯或其藥物學(xué)可接受的鹽與固體分散劑混合，然后通過(guò)固體分散法獲得初級(jí)顆粒；以及(2)將所述初級(jí)顆粒與緩釋材料混合，然后通過(guò)干法或濕法制粒工藝制備二級(jí)顆粒。13.如權(quán)利要求12的方法，其另外包含以下步驟采用含成膜劑的包衣液包衣所述二級(jí)顆?；蛴上嗤念w粒壓制獲得的片劑。全文摘要本發(fā)明公開緩釋托吡酯制劑和制備托吡酯制劑的方法。所述緩釋托吡酯制劑是采用二次粒子來(lái)進(jìn)行制備，其中所述二次粒子是通過(guò)固體分散法，采用固體分散劑將托吡酯或其藥物學(xué)可接受的鹽顆粒化(初次制粒)，以及進(jìn)一步通過(guò)干法或濕法制粒，采用緩釋材料將所述顆粒顆?；?二次制粒)來(lái)獲得。文檔編號(hào)A61K9/22GK1988889SQ200580024572公開日2007年6月27日申請(qǐng)日期2005年7月21日優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日發(fā)明者樸晉佑,申永姬,申光炫,金正鑄申請(qǐng)人:株式會(huì)社太平洋