專利名稱：新的氮雜雙環(huán)芳基衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其被認(rèn)為是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療各種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病和障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及由終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)-乙酰膽堿通過(guò)兩種類(lèi)型的膽堿能受體發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。
正如確認(rèn)的，在對(duì)于記憶和認(rèn)知很重要的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體在數(shù)量上超過(guò)煙堿樣乙酰膽堿受體而占優(yōu)勢(shì)，而且針對(duì)與記憶有關(guān)障礙的治療藥物研發(fā)的大量研究已經(jīng)集中于合成毒蕈堿性乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑。
然而，最近對(duì)于研制nAChR調(diào)節(jié)劑出現(xiàn)興趣。多種疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，即阿爾茨海默類(lèi)型的老年癡呆、血管性癡呆以及由于與酒精中毒直接有關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。的確，多種CNS障礙可以歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺能缺乏。
發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供煙堿受體和/或單胺受體的新的調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)有關(guān)的疾病或障礙，以及提供用于5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物源性胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的新的調(diào)節(jié)劑。
由于其新的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病和障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及由終止化學(xué)物質(zhì)的濫用引起的戒斷癥狀。
本發(fā)明的化合物還可在多種診斷方法用作診斷工具或監(jiān)測(cè)劑，而且特別是用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)影像)，并且它們可以以標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的新的氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其任何對(duì)映異構(gòu)體，或其對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；X表示O、S、NR′，其中R′表示氫或烷基；Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；L表示選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-的連接基團(tuán)；和Z表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次。
在其第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在進(jìn)一步的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
在最后的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)于膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)(modulations)有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
從下面的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見(jiàn)。
發(fā)明詳細(xì)公開(kāi)氮雜雙環(huán)芳基衍生物在第一個(gè)方面，提供了新的氮雜雙環(huán)芳基衍生物。本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物可用通式I表示 其任何對(duì)映異構(gòu)體，或其對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；X表示O、S、NR′，其中R′表示氫或烷基；Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；
L表示選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-的連接基團(tuán)；和Z表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次；在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是1、2或3。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是1或2。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為2。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示O、S、NR′，其中R′表示氫或烷基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示O或S。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示O。
在本發(fā)明第三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、硒苯基(selenophenyl)、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示一個(gè)5-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自唑基，特別是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特別是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4，5-二基和1，3，4-二唑-2，5-二基；以及噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4，5-二基和1，3，4-噻二唑-2，5-二基。
在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示噻唑-2，5-二基、1，3，4-二唑-2，5-二基或1，3，4-噻二唑-2，5-二基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示一個(gè)6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基，特別是吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，5-二基和吡啶-3，6-二基；噠嗪基，特別是噠嗪-3，5-二基和噠嗪-3，6-二基；嘧啶基，特別是嘧啶-2，5-二基、嘧啶-2，6-二基和嘧啶-4，6-二基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2，5-二基和噠嗪-2，6-二基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示吡啶-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、嘧啶-2，5-二基或吡嗪-2，5-二基。
在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示噠嗪-3，6-二基。
在本發(fā)明第四個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，L表示-C≡C-。
在本發(fā)明第五個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示一個(gè)芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示一個(gè)芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基或萘基，其中碳環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
而在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基，所述碳環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基或萘基，所述碳環(huán)基團(tuán)任選被烷氧基、鹵素、三氟甲基，硝基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基，所述苯基任選被選自鹵素、烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或兩次。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基，所述苯基任選被鹵素、烷氧基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示5-或6-元單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示5-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基和噻二唑基，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示呋喃基、噻吩基或咪唑基，其中雜環(huán)基團(tuán)任選被鹵素、烷氧基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示噻吩基、其中噻吩基任選被鹵素、烷氧基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示噻吩基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示一個(gè)6-元單環(huán)雜環(huán)基，選自吡啶基、嘧啶基和噠嗪基、所述雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示吡啶基，優(yōu)選的是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示一個(gè)雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻吩基，所述雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示吲哚基，其任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示吲哚基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示苯基或噻吩基，所述苯基和噻吩基任選被選自鹵素、烷氧基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基一次或多取代。
一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物是(±)-3-(6-苯乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[4-(3-氟-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(4-苯乙炔基-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-N-{4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；(±)-3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；(±)-4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；(±)-N-{3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；(±)-3-(6-噻吩-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2，4-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(3-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(4-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；
(±)-3-[6-(3，5-二甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(3，5-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-4-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-萘-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(1H-吲哚-5-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-N-{2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；或(±)-2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；或其對(duì)映異構(gòu)體，或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
二或多個(gè)上述實(shí)施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基定義在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘原子。因此，三鹵代甲基表示，例如三氟甲基、三氯甲基，以及類(lèi)似的三鹵-取代的甲基。
在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有1-18個(gè)碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選是含有1-6個(gè)碳原子(C1-6烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示一種環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示一種如上定義的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基取代于如上定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基為“烷基-O”，其中的烷基如上所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，氰基烷基表示“-烷基-CN”，其中的烷基如上所定義。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示“烷基-CO-NH-”，其中的烷基如上所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨基。
在本發(fā)明的上下文中，芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)表示單環(huán)或多環(huán)芳香烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的實(shí)例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本發(fā)明的上下文中，芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)是單-或雙環(huán)化合物，在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有一個(gè)或多個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)“雙-和多-雜環(huán)基團(tuán)”包括含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的苯并-稠合的五元和六元雜環(huán)。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
在本發(fā)明的上下文中，5-6元的芳香單環(huán)雜環(huán)表示5-6元的雜芳基，在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明更優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2，4-或5-基；異唑基，特別是異唑-3，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4-或5-基，或1，3，4-二唑-2-基；以及噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的6元雜芳基包括呋吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；和苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-，5-或6-基。
藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)本發(fā)明氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以任何適合預(yù)期給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類(lèi)以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽類(lèi)的例子包括但不限于非毒性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽類(lèi)，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過(guò)氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽(aconate)、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對(duì)-磺酸鹽等等。這樣的鹽類(lèi)可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。
本發(fā)明化合物的金屬鹽類(lèi)包括堿金屬鹽類(lèi)，如含羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的“鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的“鹽”包括烷基-鹽、環(huán)烷基-鹽和環(huán)烷基烷基-鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽包括在根據(jù)下式I′的N′位置產(chǎn)生的那些。
立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以(+)及(-)形式及外消旋形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋物及其各個(gè)異構(gòu)體本身皆在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對(duì)映體。一種分離非對(duì)映體鹽的方法是使用光學(xué)活性酸，并通過(guò)用堿處理來(lái)釋放光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成旋光對(duì)映體的方法基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法。于是，例如可以通過(guò)分步結(jié)晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽而將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的旋光對(duì)映體。
本發(fā)明化合物還可以通過(guò)以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映體酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對(duì)映體氨基甲酸酯。
用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括Jaques J，ColletA，&Willen S在″Enantiomers.Racemates，和Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所描述的那些方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性起始原料制備。
制備氮雜雙環(huán)芳基衍生物的方法本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以通過(guò)用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法的起始原料是已知的，或者可以容易地通過(guò)常規(guī)方法由可商購(gòu)得到的化學(xué)品制備。
還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。
生物活性本發(fā)明的致力于提供煙堿性受體的新的配體和調(diào)節(jié)劑，該配體和調(diào)節(jié)劑是用于治療與膽堿能受體特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)有關(guān)的疾病或障礙。本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出顯著的煙堿樣乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明的化合物可以特別是煙堿樣乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于其新的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病或病癥與CNS有關(guān)的疾病、與PNS有關(guān)的疾病、與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、內(nèi)分泌障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛以及因終止濫用化學(xué)物質(zhì)引起的戒斷癥狀。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病、障礙或病癥的治療。這樣的疾病或障礙包括焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、記憶缺失和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動(dòng)癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙、進(jìn)食障礙如神經(jīng)性厭食、食欲過(guò)盛和肥胖、發(fā)作性睡病、傷害感受、AI DS-癡呆、老年癡呆、外周(periferic)神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
而在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療內(nèi)分泌障礙，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
而在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)變性的障礙，包括暫時(shí)缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
在甚至另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性疾病、障礙或病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
而在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
最后，本發(fā)明的化合物可用于治療終止成癮物質(zhì)的使用引起的戒斷癥狀。這樣的成癮物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類(lèi)和苯二氮樣藥物及酒精。停止使用成癮物質(zhì)通常是創(chuàng)傷性體驗(yàn)，特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、注意力不集中、坐立不安、心率降低以及食欲和體重增加。
在此上下文中，“處理”包括治療、防止、預(yù)防和緩解戒斷癥狀和戒癮，以及導(dǎo)致自愿減少攝入成癮物質(zhì)的治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物用作診斷劑，例如用于鑒別和定位不同組織中的煙堿性受體。
藥物組合物在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物的藥物組合物。
盡管在治療使用中本發(fā)明化合物可以原始化合物的形式給藥，但優(yōu)選以連同一種和多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖物質(zhì)、稀釋劑和/和其他常用的藥用輔助劑的藥物組合物的形式引入活性成分，任選地以其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該發(fā)明提供了藥物組合物，包含本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以及任選地其它本領(lǐng)域是已知和使用的治療和/和預(yù)防成分。在劑型的其它成分配伍和對(duì)其接受者無(wú)害的意義上，載體必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)適合期望治療的任何便利途徑給藥。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是片劑、膠囊劑、糖衣丸、粉末劑或液體的形式，以及胃腸外給藥，特別是皮膚的、皮下的、肌肉內(nèi)或靜脈注射。本發(fā)明的藥物組合物可以由任何本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用適于期望劑型的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和常規(guī)技術(shù)制備。需要時(shí)，可以采用適于提供持續(xù)釋放活性成分的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。
實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對(duì)劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個(gè)劑量的藥物組合物對(duì)于治療性治療是合適的。
活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1μg/公斤(靜脈內(nèi))及1μg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.1μg/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約1μg/公斤至約100mg/公斤/日(口服)。
治療方法本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物是很有價(jià)值的煙堿和單胺受體的調(diào)節(jié)劑，因此用于治療廣泛的疾病包括膽堿能功能障礙，以及治療廣泛的對(duì)nAChR調(diào)節(jié)劑的作用有應(yīng)答的障礙。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的，該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體包括人有效量的本發(fā)明的氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、記憶缺失和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動(dòng)癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、Gilles de Ia Tourette′s綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙，進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食、食欲過(guò)剩和肥胖，發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞(氏)綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛狂和時(shí)差綜合征。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)的，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
在第三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥與內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性的障礙，包括暫時(shí)缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
在第五個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥是炎性病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在第六個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥是輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
在第七個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥與終止成癮物質(zhì)的使用引起的戒斷癥狀有關(guān)，包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類(lèi)和苯并二氮樣的藥物及酒精。
目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進(jìn)一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。
活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.005mg/公斤(靜脈內(nèi))及0.01mg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.001至約10mg/公斤(靜脈內(nèi))，且從約0.1至約10mg/公斤(口服)。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無(wú)意于以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1制備實(shí)施例所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產(chǎn)物的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o(wú)水溶劑中進(jìn)行。在后處理程序中使用硫酸鎂作為干燥劑且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將硫酸鎂用作后處理操作中的干燥劑，溶劑在減壓下蒸發(fā)。
方法A(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(中間體化合物)(±)-3-奎寧醇(3.0g，23.6mmol)和3，6-二溴噠嗪(5.61g，23.6mmol)的混合物溶解于DMF(50ml)中。在0℃下的15分鐘內(nèi)向混合物中加入氫化鈉(60％，1.9g，47.2mmol)，接著在0℃下攪拌45分鐘。使混合物在室溫下攪拌整夜。加入氫氧化納水溶液(50ml，1M)?；旌衔镉枚颐?3×50ml)萃取。收率是2.0g(30％)。通過(guò)加入用富馬酸飽和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)，獲得對(duì)應(yīng)的鹽。熔點(diǎn)152.8℃。
(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(中間化合物)根據(jù)方法A制得。熔點(diǎn)156.3-158.8℃。
方法B(±)-3-(4-碘-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(中間體化合物)將溶解于二烷(200ml)中的三苯基膦(37.1g，141.5mmol)冷卻至10℃。當(dāng)溫度保持低于15℃時(shí)，向混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(24.65g，141.5mmol)。向混合物中加入(±)3-奎寧醇(15.0g，117.93mmol)和4-碘苯酚(28.5g，129.7mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(200ml，1M)并蒸發(fā)二烷。混合物用二氯甲烷(2×200ml)萃取，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。加入二乙醚(150ml)，濾去三苯基膦氧化物。醚相用水(100ml)洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，接著通過(guò)采用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)和氨水(1％)混合物的柱色譜法。分離出8.76g(23％)標(biāo)題化合物。
方法C(±)-3-(6-苯乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物C1)將(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(1.71g，6.0mmol)、苯乙炔(1.3ml，12mmol)、鈀環(huán)(113mg，0.12mmol)、CuI(114mg，0.60mmol)、二異丙基乙胺(1.0ml，6.0mmol)和二烷(20ml)的混合物在100℃下攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)?；旌衔镉枚燃淄?3×30ml)萃取。通過(guò)采用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)的硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物，為油。收率是0.35g(19％)。
通過(guò)加入用富馬酸飽和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)，獲得對(duì)應(yīng)的鹽。熔點(diǎn)是198-202℃。
(±)-3-[4-(3-氟-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿(化合物C2)根據(jù)方法C由(±)-3-(4-碘-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)186.3-186.7℃。
(±)-3-(4-苯乙炔基-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物C3)根據(jù)方法C由(±)-3-(4-碘-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)126.9-127.3℃。
(±)-3-[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿(化合物C4)根據(jù)方法C由(±)-3-(4-碘-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)112-115℃。
(±)-3-[6-(4-甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿(化合物C5)根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)162.9-164.7℃。
(±)-N-{4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺游離堿(化合物C6)根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)169.5-175.4℃.
(±)-3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺游離堿(化合物C7)根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)152.4-158.1℃。
(±)-4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺游離堿(化合物C8)
根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)212-220℃。
(±)-N-{3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺游離堿(化合物C9)根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)131.9-133.8℃。
(±)-3-(6-噻吩-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物C10)根據(jù)方法C由(±)-3-(6-碘-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷制得。熔點(diǎn)133.9-141.6℃。
根據(jù)方法C制得以下的化合物(±)-3-[6-(2-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C11)；(±)-3-[6-(3-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C12)；(±)-3-[6-(4-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C13)；(±)-3-[6-(2，4-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C14)；(±)-3-[6-(2-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C15)；(±)-3-[6-(3-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C16)；(±)-3-[6-(4-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C17)；(±)-3-[6-(2-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C18)；(±)-3-[6-(3-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C19)；
(±)-3-[6-(4-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C20)；(±)-3-[6-(2-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C21)；(±)-3-[6-(3-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C22)；(±)-3-[6-(4-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C23)；(±)-3-[6-(3，5-二甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C24)；(±)-3-[6-(3，5-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C25)；(±)-3-(6-吡啶-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C26)；(±)-3-(6-吡啶-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C27)；(±)-3-(6-吡啶-4-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C28)；(±)-3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C29)；(±)-3-(6-萘-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(化合物C30)；(±)-3-[6-1H-吲哚-5-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C31)；(±)-3-[6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物C32)；(±)-N-{2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基]-乙酰胺(化合物C33)；和(±)-2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺(化合物C34)。
實(shí)施例2體外抑制3H-α-環(huán)蛇毒素在大鼠腦中結(jié)合在這個(gè)實(shí)施例中，測(cè)定了本發(fā)明的化合物結(jié)合α7-亞型的煙堿性受體的親和力。
α-環(huán)蛇毒素是從Elapidae snake Bungarus multicinctus的毒液中分離出來(lái)的肽。其對(duì)于神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿性受體具有很高的親和力，在其中它作為有效的拮抗劑。
3H-α-環(huán)蛇毒素標(biāo)記由在腦中發(fā)現(xiàn)的α7-亞單位同種型和在神經(jīng)肌肉接頭上發(fā)現(xiàn)的α1-亞型形成的煙堿樣乙酰膽堿受體。
組織制備制備在0-4℃下進(jìn)行。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的大腦皮質(zhì)在15ml的20mM的含有118mM的NaCl、4.8mM的KCl、1.2mM的MgSO4和2.5mM的CaCl2(pH7.5)的Hepes緩沖液中使用Ultra-Turrax勻漿器勻漿10秒。組織混懸液在27,000xg下離心10分鐘。棄去上清夜，沉淀用20ml的新鮮緩沖液借助27,000xg下離心分離10分鐘洗滌，重復(fù)兩次，將最后的沉淀懸浮于含有0.01％BSA(35ml/g的最初組織)的新鮮緩沖液中，用于結(jié)合測(cè)定。
測(cè)定將500μl等分試樣的勻漿加入至25μl的試驗(yàn)溶液和25μl的3H-α-環(huán)蛇毒素(2nM，終濃度)中，混合，并在37℃溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿(1mM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。溫育后，樣品加入5ml冰冷的含有0.05％PEI的Hepes緩沖液，直接傾在抽吸下的Whatman GF/C玻璃纖維濾器(預(yù)先浸濕0.1％PEI至少6小時(shí))上，立即用2×5ml的冰冷緩沖液洗滌。
通過(guò)常規(guī)的液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)確定濾器上放射活性量。特異性結(jié)合為總的結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
試驗(yàn)值以IC50(抑制50％3H-α-環(huán)蛇毒素特異性結(jié)合的受試物質(zhì)的濃度)給出。
最初的化合物C1、C6、C7、C8和C10接受了這種測(cè)定，它們都顯示出在微摩爾(＜1μM)濃度水平以下的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.由通式I表示的氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其任何對(duì)映異構(gòu)體，或其對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；X表示O、S、NR′，其中R′表示氫或烷基；Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；L表示選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-的連接基團(tuán)；和Z表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
2.權(quán)利要求1的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1、2或3。
3.權(quán)利要求2的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1或2。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X表示O、S，NR′，且其中R′表示氫或烷基。
5.權(quán)利要求4的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X表示O或S。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次。
7.權(quán)利要求6的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Y表示芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
8.權(quán)利要求7的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Y表示5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
9.權(quán)利要求8的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Y表示5-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自唑基、噻唑基、二唑基和噻二唑基。
10.權(quán)利要求8的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Y表示6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、嘧啶基和噠嗪基。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-。
12.權(quán)利要求11的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L表示-C≡C-。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
14.權(quán)利要求13的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示苯基或萘基，所述碳環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
15.權(quán)利要求14的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示苯基，所述碳環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
16.權(quán)利要求15的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示苯基。
17.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
18.權(quán)利要求17的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示5-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基和噻二唑基，該雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
19.權(quán)利要求17的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
20.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，該雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或多次。
21.權(quán)利要求13的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中Z表示苯基或噻吩基，該苯基和噻吩基任選被選自鹵素、烷氧基、氨基和烷基-羰基-氨基的取代基取代一次或兩次。
22.權(quán)利要求1的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(±)-3-(6-苯乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[4-(3-氟-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(4-苯乙炔基-苯氧基)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯氧基]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-N-{4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；(±)-3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；(±)-4-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；(±)-N-{3-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；(±)-3-(6-噻吩-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2，4-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-硝基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(4-氯-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(3-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(4-三氟甲基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(3，5-二甲氧基-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷；(±)-3-[6-(3，5-二氟-苯乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-3-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-吡啶-4-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-萘-2-基乙炔基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-1H-吲哚-5-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(±)-N-{2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；或(±)-2-[6-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧)-噠嗪-3-基乙炔基]-苯胺；或其對(duì)映異構(gòu)體，或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
24.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、記憶缺失和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動(dòng)癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂憂郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙，進(jìn)食障礙如神經(jīng)性厭食、食欲過(guò)盛和肥胖、發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括暫時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是炎性病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與終止使用成癮物質(zhì)引起的戒斷癥狀有關(guān)，包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類(lèi)和苯二氮樣藥物，和酒精。
33.治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥是對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體治療有效量的權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的氮雜雙環(huán)芳基衍生物，發(fā)現(xiàn)其為煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其新的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及因終止化學(xué)物質(zhì)的濫用引起的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/439GK101027300SQ200580032356
公開(kāi)日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者D·彼得斯, D·B·蒂默曼, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·約根森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司