專利名稱：阿德福韋酯自乳化膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體是一種抗乙型肝炎病毒藥物阿德福韋酯自乳化膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)是由美國Gilead Sciences公司開發(fā)的一種抗病毒藥物，對(duì)于治療乙型肝炎具有較好的療效。阿德福韋酯是一種核酸類似物，其通過抑制乙型肝炎DNA聚合酶的活性，來抑制其病毒的復(fù)制與增殖，且對(duì)于拉米夫定(賀普丁)具有抗藥性的病毒突變株以及另一種在亞太地區(qū)約有50％乙型肝炎患者感染的被稱為“precore mutant”的乙型肝炎病毒突變株有相當(dāng)好的抑制作用。
阿德福韋酯是一種具有無定型及多晶型的難溶于水的固體物，故而目前存在的制劑存在以下兩方面的問題第一，以阿德福韋酯的無定型物做成的普通片劑、滴丸劑、固體膠囊劑等劑型在自然條件下貯存時(shí)因有效成份穩(wěn)定性差易降解，導(dǎo)致藥效下降，況且通過常規(guī)噴霧干燥得到的無定型阿德福韋酯損失達(dá)80％以上。還有，其晶型固體制劑在儲(chǔ)存的過程中難免會(huì)產(chǎn)生晶型的轉(zhuǎn)變，從而影響藥物的吸收；第二，不論其是無定型物或者晶型物，皆因其水溶性差而導(dǎo)致口服生物利用度不佳，服用量大。中國專利(公開號(hào)1429555A)公開了阿德福韋酯的軟膠囊劑型，該劑型雖然在一定程度上提高了阿德福韋酯的穩(wěn)定性，但生物利用度仍然較低；另一中國專利(公開號(hào)CN1546046A)公開了一種阿德福韋酯分散片，該制劑一定程度上提高了其生物利用度，但沒有解決阿德福韋酯的穩(wěn)定性問題，而且工藝比較復(fù)雜，不適合工藝化生產(chǎn)。此外阿德福韋酯固體制劑在的實(shí)際生產(chǎn)操作中所產(chǎn)生的粉塵，容易引起工人呼吸道、皮膚等部位病變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物制劑，具體是提供一種穩(wěn)定性好，生物利用度高，制備工藝簡單，服用量小的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該阿德福韋酯自乳化膠囊制劑的制備方法。
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是乳劑形成的前體，為包含藥物、油、表面活性劑和助表面活性劑的固體或者均一、透明的液體劑型，這一系統(tǒng)的基本特征是在胃腸道內(nèi)或者在環(huán)境溫度(通常指體溫37℃)及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細(xì)小油滴的比表面積的增大而顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度，同時(shí)形成的乳劑還可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激。
本發(fā)明阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其組成為阿德福韋酯、油和乳化劑。優(yōu)選的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列重量份配比原料制成阿德福韋酯0.001～10份，油45～99.999份，乳化劑0～50份。
進(jìn)一步優(yōu)選的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列重量份配比原料制成阿德福韋酯0.01～5份，油70～99.99份，乳化劑0～30份。
最佳的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列重量份配比原料制成阿德福韋酯0.025～5份，油80～99.975份，乳化劑0～20份。
本發(fā)明所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述的油選自中鏈脂肪酸酯和/或油酸乙酯。
優(yōu)選的的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述的中鏈脂肪酸酯是來源于人工合成的脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯中的一種或幾種。
進(jìn)一步優(yōu)選的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述的中鏈脂肪酸酯選自辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯中的一種或幾種。
優(yōu)選的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，為聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油中的一種或幾種；所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，為聚氧乙烯(10)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(90)氫化蓖麻油中的一種或幾種；所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120中的一種或幾種。
進(jìn)一步優(yōu)選的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油中的一種或兩種；聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油中的一種或兩種；聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85中的一種或兩種。
本發(fā)明可以采用目前常規(guī)制劑制備方法，制成藥劑學(xué)上允許的劑型，例如口服液，乳劑，膠囊。本發(fā)明將阿德福韋酯、油和乳化劑采用如下制備方法，制備成膠囊劑。
本發(fā)明阿德福韋酯自乳化膠囊制劑的制備方法，包括如下步驟取含有處方量阿德福韋酯的生產(chǎn)中間體溶液和油在適溫條件下混合均勻，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將生產(chǎn)中間體溶劑完全揮發(fā)，然后加入乳化劑，恒溫水浴加熱或者超聲至均一、透明的溶液，將其做成膠囊制劑。
所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，阿德福韋酯生產(chǎn)中間體溶液是指來源于生產(chǎn)阿德福韋酯原料藥的工藝過程中，其溶劑可以是乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種。
所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，適溫是指溫度為30～80℃。
所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，恒溫是指溫度為30～85℃。
所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于該制劑是硬膠囊制劑或者軟膠囊制劑。
所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，按照上述方法獲得的每粒膠囊劑中含有阿德福韋酯0.2～20mg。
本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑及其制備方法的有益效果表現(xiàn)在1、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，經(jīng)長期保存未發(fā)現(xiàn)主藥阿德福韋酯析出、結(jié)構(gòu)變化、降解等問題，有較好的穩(wěn)定性。阿德福韋酯膠囊劑與其片劑的穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)結(jié)果，見表1。
2、本發(fā)明的制劑中所選用的油為中鏈脂肪酸酯或者油酸乙酯，來源于人工合成故質(zhì)量易控制，較天然的植物油具有較好的流動(dòng)性、較大溶解性和自乳化性，且用量少，在體內(nèi)易降解吸收，優(yōu)點(diǎn)突出。
3、本發(fā)明所選用的乳化劑是安全，無毒、無刺激性的非離子表面活性劑，乳化性能好，且體外乳化實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)其用量少，乳化粒徑較小，有利于胃腸道吸收，生物利用度高。
4、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑因藥物在油中溶解度較大，沒有使用助表面活性劑，不僅節(jié)省成本，還避免了使用助表面活性劑長鏈醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油等衍生物而使囊材軟化或者溶解，導(dǎo)致藥物外滲。
5、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑是其乳劑形成的前體，可以避免乳劑應(yīng)用中常出現(xiàn)分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂以及酸敗等現(xiàn)象，且較乳劑的制備工藝簡單易行。
6、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑和其片劑、固體膠囊劑相比，可以更加快速、均一地將藥物傳遞到吸收部位，與胃腸液接觸時(shí)可形成包含有溶解藥物的小乳滴，微細(xì)乳滴具有較大的界面積且藥物在胃腸道中可維持在溶解狀態(tài)，可更好地穿過胃腸道粘膜，有效的增加了藥物的生物利用度。同時(shí)制劑被轉(zhuǎn)化為乳劑后藥物不僅可從粘膜下毛細(xì)血管吸收，而且可經(jīng)粘膜下淋巴管吸收，可進(jìn)一步提高藥物吸收，提高療效。且生產(chǎn)過程無粉塵，污染少，易于環(huán)保。本發(fā)明的阿德福韋酯膠囊劑在大鼠體內(nèi)的相對(duì)生物利用度(與其片劑比較)為110％～165％之間。
7、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，直接將含有阿德福韋酯的生產(chǎn)中間體溶液和油混合均勻，在適溫以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將生產(chǎn)中間體溶劑完全揮發(fā)。此工藝操作避免用直接結(jié)晶生產(chǎn)阿德福韋酯所產(chǎn)生中間體溶液里的藥物浪費(fèi)，制備工藝過程耗時(shí)，生產(chǎn)成本較高等缺點(diǎn)。
8、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，膠囊主要成分為明膠、甘油和純水。對(duì)人體健康無任何危害；生產(chǎn)成本低，自動(dòng)化程度高，且定量準(zhǔn)確；易于崩解、溶出，人體吸收快。還提高了藥物耐受熱、光、水汽及空氣(氧)影響的程度。
9、本發(fā)明的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，既可以是軟膠囊劑，也可以是硬膠囊劑，軟膠囊劑具有外形美觀的特點(diǎn)，硬膠囊劑具有制備工藝簡單，崩解迅速，質(zhì)量容易控制等特點(diǎn)。
為了更好的理解本發(fā)明，以下通過阿得福韋酯自乳化膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，下面試驗(yàn)旨在進(jìn)一步說明藥物的作用，而非對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)驗(yàn)例阿得福韋酯自乳化膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)樣品阿德福韋酯片劑(天津天士力集團(tuán) 生產(chǎn)批號(hào)050102)；阿德福韋酯自乳化膠囊(軟膠囊和硬膠囊)(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室 兩者生產(chǎn)批號(hào)皆為050101)
試驗(yàn)條件在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±10％恒溫箱中，放置6個(gè)月。
取樣時(shí)間分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣測定。
降解產(chǎn)物測定方法HPLC法具體用雜質(zhì)對(duì)照品法測定表1 阿德福韋酯片劑和阿德福韋酯自乳化膠囊劑(硬膠囊和軟膠囊)長期試驗(yàn)結(jié)果 *軟膠囊中的降解產(chǎn)物(％)的排列順序是分別按照實(shí)施例二、實(shí)施例十一、實(shí)施例二十五生產(chǎn)結(jié)果測定；硬膠囊的降解產(chǎn)物(％)的排列順序是分別按照實(shí)施例十五、實(shí)施例十七、實(shí)施例二十四生產(chǎn)結(jié)果測定。選取實(shí)施例隨機(jī)。
具體實(shí)施例方式
下面列舉實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，該實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例一取含有阿德福韋酯96g的乙酸乙酯生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油二酯1652g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙酸乙酯完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油492g，80℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為12mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為162nm，分布范圍在150nm～180nm之間。
實(shí)施例二取含有阿德福韋酯80g的四氫呋喃生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油三酯2052g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將四氫呋喃完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油320g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為10mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為223nm，分布范圍在210nm～260nm之間。
實(shí)施例三取含有阿德福韋酯48g的二氯甲烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯2485g，混合均勻，在溫度60℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將二氯甲烷完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯85為427g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為6mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為230nm，分布范圍在180nm～250nm之間。
實(shí)施例四取含有阿德福韋酯32g的三氯甲烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油二酯2080g，混合均勻，在溫度70℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將三氯甲烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(80)蓖麻油448g，85℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為4mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為210nm，分布范圍在185nm～220nm之間。
實(shí)施例五取含有阿德福韋酯40g的正己烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油三酯1540g，混合均勻，在溫度70℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正己烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油500g，60℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為5mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為126nm，分布范圍在120nm～140nm之間。
實(shí)施例六取含有阿德福韋酯80g的環(huán)己烷生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油三酯1615g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將環(huán)己烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(35)蓖麻油545g，水浴超聲至均一、透明的溶液，常溫下冷卻，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為10mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為144nm，分布范圍在130nm～150nm之間。
實(shí)施例七取含有阿德福韋酯96g的甲醇生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油二酯1294g，混合均勻，在溫度70℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將甲醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油370g，75℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為12mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為168nm，分布范圍在160nm～180nm之間。
實(shí)施例八取含有阿德福韋酯32g的乙醇生產(chǎn)中間體溶液、辛癸酸甘油單酯1200g和癸酸甘油三酯1440g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙醇完全揮發(fā)，加入聚氧乙烯(40)蓖麻油368g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為4mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為161nm，分布范圍在150nm～170nm之間。
實(shí)施例九取含有阿德福韋酯72g的異丙醇生產(chǎn)中間體溶液和油酸乙酯2230g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將異丙醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(60)蓖麻油658g，80℃水浴加熱至均一、透明的溶液，常溫下冷卻，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為9mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為118nm，分布范圍在100nm～130nm之間。
實(shí)施例十取含有阿德福韋酯120g的正丁醇生產(chǎn)中間體溶液和油酸乙酯1860g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正丁醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油200g、聚氧乙烯(60)蓖麻油380g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為15mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為166nm，分布范圍在150nm～180nm之間。
實(shí)施例十一取含有阿德福韋酯160g的乙酸乙酯生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油單酯3040g，混合均勻，在溫度60℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙酸乙酯完全揮發(fā)，水浴超聲至均一、透明的溶液，常溫下冷卻，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為20mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為225nm，分布范圍在210nm～260nm之間。
實(shí)施例十二取含有阿德福韋酯80g的四氫呋喃生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油二酯2580g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將四氫呋喃完全揮發(fā)，然后加聚山梨醇酯60為140g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為10mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為255nm，分布范圍在180nm～300nm之間。
實(shí)施例十三取含有含有阿德福韋酯的80g的二氯甲烷生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油三酯2440g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將二氯甲烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(35)蓖麻油280g，45℃加熱至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為10mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為175nm，分布范圍在160nm～190nm之間。
實(shí)施例十四取含有阿德福韋酯64g的三氯甲烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯1936g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將三氯甲烷完全揮發(fā)，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為8mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為270nm，分布范圍在250nm～350nm之間。
實(shí)施例十五取含有阿德福韋酯48g的正己烷生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油二酯1092g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正己烷完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯80為60g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為6mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為220nm，分布范圍在200nm～250nm之間。
實(shí)施例十六取含有阿德福韋酯40g的環(huán)己烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油三酯700g，混合均勻，在溫度40℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將環(huán)己烷完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯65為60g，50℃水浴至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為5mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為210nm，分布范圍在200nm～250nm之間。
實(shí)施例十七取含有阿德福韋酯24g的甲醇生產(chǎn)生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油單酯2376g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將甲醇完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯80為1600g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為3mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為80nm，分布范圍在70nm～100nm之間。
實(shí)施例十八取含有阿德福韋酯8g的乙醇生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油三酯4392g，混合均勻，在溫度40℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油2000g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為1mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為63nm，分布范圍在50nm～90nm之間。
實(shí)施例十九取含有阿德福韋酯6.4g的異丙醇生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯1573.6g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將異丙醇完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯85為20g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為0.8mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為240nm，分布范圍在200nm～300nm之間。
實(shí)施例二十取含有阿德福韋酯1.6g的正丁醇生產(chǎn)中間體溶液和油酸乙酯2374.4g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正丁醇完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯80為24g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為0.2mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為200nm，分布范圍在190nm～220nm之間。
實(shí)施例二十一取含有阿德福韋酯40g的正己烷、乙醇和環(huán)己烷的生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油三酯540g，辛酸甘油二酯600g，辛酸甘油三酯400g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正己烷、乙醇和環(huán)己烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油250g，聚氧乙烯(10)蓖麻油100g，聚氧乙烯(10)蓖麻油100g，聚山梨醇酯120為50g，60℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為5mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為126nm，分布范圍在100nm～140nm之間。
實(shí)施例二十二取含有阿德福韋酯48g的二氯甲烷和乙酸乙酯的生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯1085g，辛酸甘油酯1400，混合均勻，在溫度40℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將二氯甲烷和乙酸乙酯完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯85為200g，聚氧乙烯(10)蓖麻油227g，水浴超聲至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為6mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為230nm，分布范圍在170nm～210nm之間。
實(shí)施例二十三取含有阿德福韋酯80g的三氯甲烷、異丙醇和正丁醇的生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油單酯515g，辛癸酸甘油二酯300g，辛癸酸甘油三酯400g，油酸乙酯945g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將三氯甲烷、異丙醇和正丁醇完全揮發(fā)，水浴超聲至均一、透明的溶液，常溫下冷卻，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為10mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為144nm，分布范圍在100nm～160nm之間。
實(shí)施例二十四取含有阿德福韋酯32g的四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇和乙醇的生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯200g，癸酸甘油二酯380g，癸酸甘油三酯500g，辛癸酸甘油單酯400g，辛癸酸甘油三酯600g，混合均勻，在溫度70℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇和乙醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(80)蓖麻油48g，聚氧乙烯(35)蓖麻油100g，聚山梨醇酯20為50g，聚山梨醇酯120為250g，85℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為4mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為210nm，分布范圍在185nm～220nm之間。
實(shí)施例二十五取含有阿德福韋酯8g的乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇和異丙醇的生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油三酯2392g，辛酸甘油三酯2000g，混合均勻，在溫度40℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇和異丙醇完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油1500g，聚氧乙烯(90)蓖麻油500g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為1mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為63nm，分布范圍在40nm～90nm之間。
實(shí)施例二十六取含有阿德福韋酯96g的乙酸乙酯和四氫呋喃的生產(chǎn)中間體溶液和辛酸甘油二酯652g，辛酸甘油三酯500g，油酸乙酯500g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將乙酸乙酯和四氫呋喃完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(10)蓖麻油292g，聚氧乙烯(10)氫化蓖麻油100g，聚氧乙烯(90)氫化蓖麻油100g，80℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為12mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為162nm，分布范圍在150nm～180nm之間。
實(shí)施例二十七取含有阿德福韋酯40g的正己烷生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油三酯540g，癸酸甘油三酯400g，辛癸酸甘油三酯600g，混合均勻，在溫度50℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將正己烷完全揮發(fā)，然后加入聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油250g，聚山梨醇酯85為250g，60℃水浴加熱至均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為5mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為126nm，分布范圍在100nm～140nm之間。
實(shí)施例二十八取含有阿德福韋酯72g的異丙醇、三氯甲烷和二氯甲烷生產(chǎn)中間體溶液和油酸乙酯1230g，癸酸甘油三酯1658g，混合均勻，在溫度40℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將異丙醇、三氯甲烷和二氯甲烷完全揮發(fā)，50℃水浴加熱至均一、透明的溶液，常溫下冷卻，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為9mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為118nm，分布范圍在100nm～160nm之間。
實(shí)施例二十九取含有阿德福韋酯24g的甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷和環(huán)己烷生產(chǎn)的生產(chǎn)中間體溶液和辛癸酸甘油單酯1376g，辛癸酸甘油二酯1000g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷和環(huán)己烷完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯80為1200g，聚山梨醇酯85為400g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為3mg的軟膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為80nm，分布范圍在60nm～100nm之間。
實(shí)施例三十取含有阿德福韋酯9.6g的四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇的生產(chǎn)中間體溶液和癸酸甘油單酯70.4g，癸酸甘油二酯500g，癸酸甘油三酯200g，辛癸酸甘油單酯100g，辛癸酸甘油三酯700g，混合均勻，在溫度30℃條件下，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇完全揮發(fā)，然后加入聚山梨醇酯85為10g，聚氧乙烯(20)氫化蓖麻油10g，水浴超聲至均一、透明的溶液，灌裝，封口制備成規(guī)格為每單位含有阿德福韋酯為1.2mg的硬膠囊。
經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定，該自乳化膠囊制劑在體外乳化實(shí)驗(yàn)后的平均粒徑為240nm，分布范圍在250nm～300nm之間。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列原料制成阿德福韋酯、油和乳化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列重量份配比原料制成阿德福韋酯0.001～10份，油45～99.999份，乳化劑0～50份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，該制劑是由下列最佳重量份配比原料制成阿德福韋酯0.025～5份，油80～99.975份，乳化劑0～20份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述的油選自中鏈脂肪酸酯和/或油酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述的中鏈脂肪酸酯是來源于人工合成的脂肪酸碳鏈長度在C8～C12范圍的脂肪酸酯中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，為聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油中的一種或幾種；所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，為聚氧乙烯(10)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(90)氫化蓖麻油中的一種或幾種；所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120中的一種或幾種。
9.一種阿德福韋酯自乳化膠囊制劑的制備方法，包括如下步驟取含有處方量阿德福韋酯的生產(chǎn)中間體溶液和油在適溫條件下混合均勻，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將生產(chǎn)中間體溶劑完全揮發(fā)，然后加入乳化劑，恒溫水浴加熱或者超聲至均一、透明的溶液，將其做成膠囊制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，阿德福韋酯生產(chǎn)中間體溶液是指來源于生產(chǎn)阿德福韋酯原料藥的工藝過程中，其溶劑可以是乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，適溫是指溫度為30～80℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的阿德福韋酯自乳化膠囊制劑制備方法，其特征在于，每粒膠囊劑中含有阿德福韋酯0.2～20mg。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)阿德福韋酯不穩(wěn)定性，以及現(xiàn)有制劑生物利用度低，制備工藝繁瑣，生產(chǎn)過程粉塵危害大等不足，結(jié)合考慮其親酯性的特征，提供一種抗乙型肝炎病毒藥物阿德福韋酯自乳化膠囊制劑及其制備方法。本發(fā)明通過將含有處方量阿德福韋酯的生產(chǎn)中間體溶液和油混合均勻，以旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法將生產(chǎn)中間體溶劑完全揮發(fā)，然后加入乳化劑，恒溫水浴加熱或者超聲至均一、透明的溶液，將其做成軟膠囊或者硬膠囊。本發(fā)明制備方法簡便易行，所得的阿德福韋酯自乳化軟膠囊制劑以及硬膠囊制劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，服用方便。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101073576SQ200610013739
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者陳建明, 張廣明, 葉正良, 熊俊峰, 趙穎 申請人:天津天士力集團(tuán)有限公司