專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含阿莫西林的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制品領(lǐng)域，特別涉及一種提高阿莫西林固體口服制劑的穩(wěn)定性、減少高聚合物雜質(zhì)含量的藥物組合物，以及這種藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林為廣譜半合成青霉素，屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中的重要品種，常用于敏感菌所致的呼吸道、尿路和膽道感染以及傷寒等的治療。由于阿莫西林口服吸收良好，因此在全球的產(chǎn)銷(xiāo)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，成為處方藥中的大眾品種，在城市及社區(qū)醫(yī)院發(fā)揮了重要的作用。單方阿莫西林制劑曾在世界醫(yī)藥市場(chǎng)創(chuàng)下7億美元的輝煌業(yè)績(jī)，是目前β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中使用廣泛、業(yè)績(jī)較好的品種之一。
然而使用青霉素所引發(fā)的不良反應(yīng)始終是廣大醫(yī)護(hù)人員和患者關(guān)注的焦點(diǎn)。青霉素類(lèi)藥物發(fā)生的不良反應(yīng)主要有出現(xiàn)溶血性貧血、白細(xì)胞減少等癥狀，造成血清綜合征、過(guò)敏性脈管炎等，出現(xiàn)過(guò)敏性皮炎、全身大面積皮疹，甚至表現(xiàn)為比較嚴(yán)重的過(guò)敏性休克、過(guò)敏性死亡等后果。雖然口服青霉素比青霉素注射液的過(guò)敏反應(yīng)輕得多，但由于個(gè)體差異等原因，出現(xiàn)因口服青霉素發(fā)生過(guò)敏而引起生命危險(xiǎn)甚至死亡也是可能的。青霉素乃是由β-內(nèi)酰胺和噻唑二個(gè)環(huán)組成的小分子藥物，它本身沒(méi)有抗原性，不能直接引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。目前的研究認(rèn)為青霉素過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原是制劑中高分子雜質(zhì)。通過(guò)波譜和理化分析，證明這些高分子雜質(zhì)是β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素降解開(kāi)環(huán)后形成的高分子聚合物。目前減少阿莫西林高聚合物雜質(zhì)含量的方法一般主要從原料來(lái)源、制劑處方、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、制備過(guò)程、質(zhì)量控制等方面努力來(lái)控制高聚物雜質(zhì)的含量。同時(shí)，由于阿莫西林分子不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)，易受親核、親電試劑進(jìn)攻而發(fā)生降解，制劑在保質(zhì)期會(huì)出現(xiàn)易變色、含量下降快等問(wèn)題；為解決穩(wěn)定性問(wèn)題，目前制劑產(chǎn)品主要采取緊密壓片、包衣處理及隔絕空氣密封包裝等方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有阿莫西林的藥物組合物，以便提高阿莫西林固體口服制劑的穩(wěn)定性、減少高聚合物雜質(zhì)含量。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備上述藥物組合物的方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種含有阿莫西林的藥物組合物，其主要由阿莫西林、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽組成。
上述各組分的重量比為阿莫西林∶抗壞血酸∶乙二胺四乙酸二鈉鹽＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。
所述藥物組合物還包括輔料，所述輔料從微晶纖維素、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、檸檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000中選擇多種聯(lián)合使用。
一種制備上述含阿莫西林藥物組合物的方法，包括以下步驟稱(chēng)取一定量的阿莫西林，加入重量為1/500-1/10的抗壞血酸，1/1000-1/20的乙二胺四乙酸二鈉鹽和1/4-3/2的輔料；采用等量遞增稀釋法將上述組分混合均勻，過(guò)80目篩；在15℃-30℃的溫度下干法制粒；粉碎過(guò)100目篩。
上述過(guò)程中，優(yōu)選加入重量為1/50的抗壞血酸，1/200的乙二胺四乙酸二鈉鹽和4/5的輔料。
抗壞血酸即維生素C在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛的用途，如治療出血，預(yù)防濾過(guò)性病毒和細(xì)菌的感染，并有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，具有抗癌作用，有助防止亞硝基胺(致癌物質(zhì))的形成，治療和預(yù)防感冒。感冒期間服用維生素C有助于排除人體血液中的毒素，使感冒的病程縮短，病癥減輕。其預(yù)防濾過(guò)性病毒的功能，在防止SARS傳染的過(guò)程中，被推薦為主要的保健藥品。維生素C在物質(zhì)代謝中起著重要作用，同時(shí)還有促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)形成的作用，對(duì)維持骨、齒、血液、肌肉等組織的正常機(jī)能有很重要的作用。它的主要功能包括幫助葉酸和礦物質(zhì)代謝，攝取葡萄糖和氨基酸；提高白血球機(jī)能，提高免疫力，預(yù)防感冒；幫助肌膚和骨骼膠原蛋白生成，維持骨質(zhì)密度；避免動(dòng)脈硬化、心臟病和癌癥，讓酸化脂肪復(fù)原；幫助副腎皮質(zhì)分泌激素，以對(duì)抗壓力；降低不好的膽固醇(LDL)，提高好膽固醇(HDL)；產(chǎn)生避免血液凝固的成份，以避免腦中風(fēng)和心臟??；代謝肝臟中的藥物，和食物殘留藥物，具解毒功能；增加身體對(duì)溫度變化的適應(yīng)能力，避免中暑等?？箟难嶙鳛橹委熀洼o助治療疾病的藥物，被長(zhǎng)期廣泛用于臨床，并經(jīng)常與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。
乙二胺四乙酸二鈉鹽在藥物制劑中被用作螯合劑，它們與堿土金屬和重金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物(螯合劑)。螯合物中的離子幾乎無(wú)游離離子的特性。乙二胺四乙酸二鈉鹽也被用作抗氧劑增效劑，螯合能催化自氧化反應(yīng)的如銅、鐵和錳等微量金屬離子。它既可單獨(dú)使用也可以和抗氧劑聯(lián)合用，常用于穩(wěn)定維生素C、皮質(zhì)甾醇、腎上腺素、葉酸、甲醛、樹(shù)膠和樹(shù)脂、透明質(zhì)酸酶、過(guò)氧化氫、土霉素、青霉素、水楊酸和不飽和脂肪酸。由于螯合作用，乙二胺四乙酸二鈉鹽具有一定的抗菌活性，同時(shí)，因?yàn)樗芊乐贵w外血液的凝結(jié)，也被作為抗凝血?jiǎng)┦褂谩?br> 由于本發(fā)明所述的含有阿莫西林的藥物組合物包含抗壞血酸和乙二胺四乙酸二鈉鹽使阿莫西林制劑的穩(wěn)定性得到顯著增強(qiáng)提高；高聚合物雜質(zhì)含量明顯減少。另外本發(fā)明所述制備工藝簡(jiǎn)單，阿莫西林藥物組合物與其它藥用輔料具有良好的相容性，易制備成為各種固體口服制劑，為阿莫西林制劑生產(chǎn)工藝、包裝和貯存條件提供優(yōu)選。
下面本發(fā)明以現(xiàn)有的阿莫西林膠囊制劑為對(duì)照，以本發(fā)明所述的含阿莫西林的藥物組合物為供試品，進(jìn)行一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)，按照分子排阻色譜法(中國(guó)藥典2005版二部附錄VH)測(cè)定高分子雜質(zhì)的含量，將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比、分析來(lái)證明本發(fā)明所述技術(shù)方案的可行性。
加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討其穩(wěn)定性。準(zhǔn)備數(shù)量性能相同的供試品(白色固體)三批，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5％。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月末分別取樣一次，檢測(cè)其高分子聚合物的含量。記錄色譜圖譜，其中6個(gè)月的色譜圖見(jiàn)附圖1和2。
檢測(cè)方法1.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用葡聚糖凝膠G-10(40～120μm)為填充劑，玻璃柱內(nèi)徑1.3～1.6cm，柱高度30～40cm。以pH8.0磷酸鹽緩沖液〔0.05mol/L磷酸氫二鈉-0.05mol/L磷酸二氫鈉(95∶5)〕為流動(dòng)相A，以水為流動(dòng)相B，流速為每分鐘1.5ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。分別以流動(dòng)相A、B為流動(dòng)相，取0.1mg/ml藍(lán)色葡聚糖2000溶液200μl注入液相色譜儀，理論板數(shù)按藍(lán)色葡聚糖2000峰計(jì)算均不低于700。拖尾因子均應(yīng)小于2.0。在兩種流動(dòng)相系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰保留時(shí)間的比值應(yīng)在0.93～1.07之間，對(duì)照溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰的保留時(shí)間的比值均應(yīng)在0.93～1.07之間。另以流動(dòng)相B為流動(dòng)相，精密量取對(duì)照溶液200μl，連續(xù)進(jìn)樣5次，峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于5.0％。
2.對(duì)照溶液的制備取青霉素對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液。
3.測(cè)定法取兩種樣品各約0.2g，精密稱(chēng)定，置10ml量瓶中，加2％碳酸鈉溶液4ml使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取200μl注入色譜儀，以流動(dòng)相B為流動(dòng)相，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含阿莫西林聚合物以阿莫西林計(jì)。
高聚物含量測(cè)定結(jié)果如圖3、4、5所示，數(shù)據(jù)表明，新型阿莫西林藥物組合物的藥物穩(wěn)定性顯著優(yōu)越于一般阿莫西林制劑，高分子雜質(zhì)含量大幅減少，且重復(fù)性好。
試驗(yàn)結(jié)論抗壞血酸和乙二胺四乙酸二鈉鹽顯著增強(qiáng)阿莫西林制劑的藥物穩(wěn)定性，制備出的阿莫西林外觀為白色固體，加速6個(gè)月試驗(yàn)固體外觀無(wú)變化，高分子聚合物含量在有效期內(nèi)可穩(wěn)定在0.05％以下。


圖1為本發(fā)明所述的藥物組合物加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月后高分子聚合物的測(cè)定的色譜圖；圖2為現(xiàn)有的阿莫西林膠囊制劑加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月后高分子聚合物的測(cè)定的色譜圖；圖3-5為加速試驗(yàn)過(guò)程本發(fā)明所述的藥物組合物的三批供試品與對(duì)照品高聚物含量測(cè)定結(jié)果曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一稱(chēng)取100g阿莫西林，2.0g抗壞血酸，0.5g乙二胺四乙酸二鈉鹽，80g輔料；將上述組分采用等量遞增稀釋法混合均勻，并過(guò)80目篩；在15℃-30℃的溫度下干法制粒；然后粉碎過(guò)100目篩制得藥物組合物。取藥物組合物100g，加入1％-20％的常用輔料(稀釋劑、潤(rùn)滑劑等，如預(yù)交化淀粉、硬脂酸鹽)混合均勻、灌裝膠囊即得膠囊劑。
實(shí)施例二稱(chēng)取100g阿莫西林，0.2g抗壞血酸，0.1g 乙二胺四乙酸二鈉鹽，25g輔料。將上述組分采用等量遞增稀釋法混合均勻，并過(guò)80目篩；在15℃-30℃的溫度下干法制粒；然后粉碎過(guò)100目篩制得藥物組合物。取藥物組合物100g，加入10％-50％的常用輔料(崩解劑、黏合劑、稀釋劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。如羧甲基淀粉素鈉、聚維酮、可壓性淀粉、阿斯巴甜、硬脂酸鹽)，采用一步制粒法制粒。將制得的顆粒先過(guò)16目篩再過(guò)60目篩整粒，16目篩以下60目篩以上的部分即所制得的顆粒。
實(shí)施例三稱(chēng)取100g阿莫西林，10g抗壞血酸，5g乙二胺四乙酸二鈉鹽，150g輔料。將上述組分采用等量遞增稀釋法混合均勻，并過(guò)80目篩；在15℃-30℃的溫度下干法制粒；然后粉碎過(guò)100目篩制得藥物組合物。取藥物組合物100g，加入10％-50％的常用輔料(崩解劑、黏合劑、稀釋劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。如羧甲基淀粉素鈉、聚維酮、可壓性淀粉、阿斯巴甜、硬脂酸鹽)，采用一步制粒法制粒。將制得的顆粒過(guò)20目篩整粒。壓片即得片劑。
在上述制備過(guò)程中，在稱(chēng)取阿莫西林、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽前均需過(guò)100目篩；稱(chēng)取輔料前需過(guò)80目篩。
權(quán)利要求
1.一種含有阿莫西林的藥物組合物，其主要由阿莫西林、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有阿莫西林的藥物組合物，其特征在于，所述各組分的重量比為，阿莫西林∶抗壞血酸∶乙二胺四乙酸二鈉鹽＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有阿莫西林的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括輔料，所述輔料從微晶纖維素、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、檸檬酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000中選擇多種聯(lián)合使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有阿莫西林的藥物組合物，其特征在于，所述輔料的含量為所述阿莫西林含量的1/4-3/2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有阿莫西林的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可制成藥物學(xué)上的任何一種固體口服制劑。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任意一個(gè)所述的含阿莫西林藥物組合物的方法，包括以下過(guò)程稱(chēng)取一定量的阿莫西林，加入重量為1/500-1/10的抗壞血酸，1/1000-1/20的乙二胺四乙酸二鈉鹽和1/4-3/2的輔料；采用等量遞增稀釋法將上述組分混合均勻，過(guò)80目篩；在15℃-30℃的溫度下干法制粒；粉碎過(guò)100目篩。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備含阿莫西林藥物組合物的方法，其特征在于，上述過(guò)程中，優(yōu)選加入重量為1/50的抗壞血酸，1/200的乙二胺四乙酸二鈉鹽和4/5的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備含阿莫西林藥物組合物的方法，其特征在于，在上述制備過(guò)程中，在稱(chēng)取阿莫西林、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽時(shí)均需過(guò)100目篩；稱(chēng)取輔料時(shí)需過(guò)80目篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高阿莫西林固體口服制劑的穩(wěn)定性、減少高聚合物雜質(zhì)含量的藥物組合物，以及這種藥物組合物的制備方法。一種含有阿莫西林的藥物組合物，其主要由阿莫西林、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽組成。上述各組分的重量比為阿莫西林∶抗壞血酸∶乙二胺四乙酸二鈉鹽＝1∶0.002∶0.001～1∶0.1∶0.05。一種制備上述含阿莫西林藥物組合物的方法，包括以下步驟稱(chēng)取一定量的阿莫西林，加入重量為1/500－1/10的抗壞血酸，1/1000－1/20的乙二胺四乙酸二鈉鹽和1/4－3/2的輔料；采用等量遞增稀釋法將上述組分混合均勻，過(guò)80目篩；在15℃－30℃的溫度下干法制粒；粉碎過(guò)100目篩。
文檔編號(hào)A61K31/375GK1839832SQ200610032640
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者肖擁軍, 李哲, 戴永道, 陳曉靜 申請(qǐng)人:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司