注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法。該方法包括下述步驟：將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉在氣體層流保護(hù)下以2：1的比例進(jìn)行密閉容器中多向運(yùn)動混合物理混粉處理后出粉稱量裝桶，所述阿莫西林鈉中含阿莫西林聚合物以阿莫西林計(jì)小于0.4%聚合物；先將氮?dú)獬淙虢?jīng)滅菌預(yù)處理的注射劑瓶，再將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的混粉分裝入經(jīng)過預(yù)處理的注射劑瓶中，分裝后繼續(xù)通入氮?dú)猓盅b機(jī)自動蓋好經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再送入軋蓋機(jī)內(nèi)采用鋁蓋軋蓋制得阿莫西林鈉舒巴坦鈉。本發(fā)明選擇聚合物含量不大于0.4%的阿莫西林鈉配合舒巴坦鈉制成阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射制劑，其藥物穩(wěn)定性更好，作為注射制劑更為安全。
【專利說明】注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，是阿莫西林鈉與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末，極易引濕。其抗菌活性較單一藥物顯著增強(qiáng)，具有如下優(yōu)勢:
1.毒性低、不良反應(yīng)輕
阿莫西林鈉與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合而妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，致使細(xì)菌細(xì)胞破裂而死亡。而哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，所以阿莫西林鈉對人體細(xì)胞的毒性很低，在有效抗菌濃度時對人體細(xì)胞無影響，舒巴坦鈉為內(nèi)酰胺酶抑制劑，毒性也低。
[0003]2.很強(qiáng)的協(xié)同抗菌作用、抗菌譜廣、臨床應(yīng)用廣
阿莫西林鈉易被致病菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶分解，臨床應(yīng)用后出現(xiàn)耐藥性，舒巴坦鈉對臨床上常見致病菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有的抑制作用，兩者合用有很強(qiáng)的協(xié)同抗菌作用。復(fù)方制劑擴(kuò)展了抗菌譜，對革蘭氏陽性、陰性菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。臨床上廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、盆腔感染、婦科感染、產(chǎn)后感染等、口腔膿腫、嚴(yán)重系統(tǒng)感染等。
[0004]阿莫西林鈉和舒巴 坦鈉的組合穩(wěn)定性受PH值、溫度、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)等因素影響，如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是藥品生產(chǎn)企業(yè)希望解決的問題，注射用藥的效果和安全主要從兩個方面解決，一是處方設(shè)計(jì)，二是藥品的生產(chǎn)制備工藝。
[0005]目前通過公開的注射用粉針制備方法都是常規(guī)制備的注射用粉針制劑的方法，沒有根據(jù)阿莫西林鈉舒巴坦鈉產(chǎn)品本身的性能進(jìn)行針對性的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，而每一個粉針制劑藥品的理化性質(zhì)、藥性等都有所區(qū)別，如果采用常規(guī)制備的注射用粉針的方法，對于產(chǎn)品的酸度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等各種參數(shù)指標(biāo)，不能起到較好的控制，并且國家標(biāo)準(zhǔn)中未對聚合物進(jìn)行控制，因此對于產(chǎn)品的質(zhì)量不能夠充分保證。要起到對上述各種參數(shù)指標(biāo)起到較好的控制，整個制備的工藝過程設(shè)計(jì)和各個工藝過程中的參數(shù)必須要根據(jù)特定產(chǎn)品的理化性質(zhì)和藥性，進(jìn)行充分的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，而整個制備的工藝過程設(shè)計(jì)和各個工藝過程中的參數(shù)控制要求是難點(diǎn)，現(xiàn)有的制備工藝過程不能夠精確的保證各個參數(shù)能夠處于較佳的參數(shù)范圍內(nèi)，也就不能保證注射用藥的效果和安全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，該方法能夠較好的控制所制備的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的PH值、水分、有關(guān)物質(zhì)、聚合物等各種重要參數(shù)指標(biāo)在較好的范圍內(nèi)，進(jìn)一步提高注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的用藥效果和安全性。[0007]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉在氣體層流保護(hù)下以2:1的比例進(jìn)行密閉容器中多向運(yùn)動混合物理混粉處理后出粉稱量裝桶，所述阿莫西林鈉中含阿莫西林聚合物以阿莫西林計(jì)小于0.4%聚合物；先將氮?dú)獬淙虢?jīng)滅菌預(yù)處理的注射劑瓶，再將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的混粉分裝入經(jīng)過預(yù)處理的注射劑瓶中，分裝后繼續(xù)通入氮?dú)?，分裝機(jī)自動蓋好經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再送入軋蓋機(jī)內(nèi)采用鋁蓋軋蓋制得阿莫西林鈉舒巴坦鈉。
[0008]所述的混粉處理的具體步驟為:阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的無菌原料藥經(jīng)過清洗原包裝外瓶后，拆開倒出用紫外線照射滅菌，放入經(jīng)過擦拭消毒的多向運(yùn)動混合機(jī)中進(jìn)行多方向運(yùn)轉(zhuǎn)混粉，所述的紫外線照射滅菌是在十萬級無菌區(qū)進(jìn)行，所述的擦拭消毒是在一萬級的無菌區(qū)進(jìn)行，所述的混粉過程經(jīng)百級層流保護(hù)。
[0009]所述的混粉處理的工藝條件為:混粉室內(nèi)溫度控制為18-26°C，相對濕度為45-65% ;多向運(yùn)動混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為8-15r/min，阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為20_60min。
[0010]進(jìn)一步地，阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為30min。
[0011]所述注射劑瓶滅菌預(yù)處理的具體步驟為:包括三步驟:需經(jīng)純化水粗洗、注射用水精洗以及潔凈壓縮空氣吹洗，所述的注射瓶采用鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，將質(zhì)量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進(jìn)入超聲波清洗區(qū)，利用超聲波用純化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水壓為0.25Mpa的純化水沖洗注射瓶內(nèi)壁，然后采用水壓為0.3Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾的注射用水沖洗，最后采用0.4Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉(zhuǎn)朝上，出瓶；在百級層流保護(hù)下送入紅外線滅菌干燥機(jī)進(jìn)行干燥滅菌，將注射劑瓶送至紅外線滅菌干燥機(jī)出口處冷卻也需在百級層流保護(hù)下進(jìn)行。
[0012]所述膠塞預(yù)處理的具體步驟為:將外包裝拆除后膠塞經(jīng)全自動膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、硅化、滅菌干燥、冷卻后備用。
[0013]所述注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉中阿莫西林聚合物的含量=0.15%。
[0014]所述超聲波清洗的頻率為40kHz，所述紅外線滅菌干燥機(jī)的加熱滅菌設(shè)定為3500C-365°C之間，滅菌時間不低于5min。
[0015]全自動膠塞清洗機(jī)中用到的水壓、空氣壓力的具體工藝條件為:注射用水壓力≥0.2 5Mpa，壓縮空氣壓力0.45Mpa-0.6Mpa;所述注射用水、壓縮空氣經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾；所述注射用水溫度為60°C ;操作程序設(shè)定為:漂洗時間8-10分鐘，滅菌溫度為120°C-130°C，滅菌Fo值15，真空干燥時間0.5小時；熱干燥時間0.5小時；冷卻至60°C。
[0016]所述的對注射劑瓶滅菌預(yù)處理、膠塞預(yù)處理時所在的潔凈區(qū)進(jìn)行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOmVm3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應(yīng)達(dá)到28°C-30°C，相對濕度為70%-80%。
[0017]相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明選擇在密閉容器內(nèi)多向混粉使得阿莫西林鈉舒巴坦鈉以2:1的比例充分混合均勻，后分裝，無需進(jìn)行再配制，簡單易行，又不會造成二次污染，另外選取阿莫西林聚合物含量不大于0.4%，有利于控制阿莫西林鈉舒巴坦鈉的聚合物含量不超過0.15%，通過制備過程中的工藝條件的嚴(yán)格控制，能控制聚合物含量不超過0.15%，在用藥過程中，不會引起過敏反應(yīng)，保證了阿莫西林鈉舒巴坦鈉的用藥安全性。
[0018]2、本發(fā)明通過工藝的合理設(shè)計(jì)，以及工藝中若干參數(shù)的控制，包括超聲清洗頻率、洗瓶工序中純化水的水壓、注射用水的水壓、過濾器的規(guī)格、壓縮空氣的壓力的參數(shù)控制，以及采用百級層流保護(hù)的工藝；膠塞處理工序中注射用水壓力、壓縮空氣壓力、真空度、漂洗時間、滅菌FO值、真空干燥時間、熱干燥時間、冷卻溫度的參數(shù)控制；阿莫西林鈉舒巴坦鈉分裝工序中分裝前處理工藝、工藝過道保持5Pa以上的相對負(fù)壓設(shè)計(jì)、分裝時的氮?dú)獗Ｗo(hù)工藝和分裝室的溫度、相對濕度等參數(shù)選擇；并且，在洗瓶工序、膠塞處理工序、鋁蓋處理工序、阿莫西林鈉舒巴坦鈉分裝工序操作時所在的潔凈區(qū)進(jìn)行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOmVm3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應(yīng)達(dá)到28°C?30°C，相對濕度為70°/ 80%，這些總體的工藝設(shè)計(jì)和參數(shù)選擇，可以控制制備的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的PH值范圍在8.0-10.0之間，澄清度、無菌測定均符合要求，雜質(zhì)含量的數(shù)量顯著低于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)制定的要求，進(jìn)一步提高了產(chǎn)品的質(zhì)量、增強(qiáng)了注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的注射安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0019]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不僅限于下述實(shí)施例。
[0020]實(shí)施實(shí)例I
本實(shí)施例注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法具體步驟如下:
1.洗瓶工序，對注射劑瓶進(jìn)行滅菌預(yù)處理:
洗瓶過程為:將質(zhì)量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進(jìn)入超聲波清洗區(qū)，利用超聲波用純化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水壓為0.25Mpa的純化水沖洗注射瓶內(nèi)壁，然后采用水壓為0.3Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾的注射用水沖洗，最后采用0.4Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉(zhuǎn)朝上，出瓶；在百級層流保護(hù)下送入紅外線滅菌干燥機(jī)進(jìn)行干燥滅菌，將注射劑瓶送至紅外線滅菌干燥機(jī)出口處冷卻也需在百級層流保護(hù)下進(jìn)行。上述超聲波清洗的頻率為40kHz，紅外線滅菌干燥機(jī)的加熱滅菌設(shè)定為350°C?365°C之間，滅菌時間不低于5min。經(jīng)試驗(yàn)確定，最好為5-10min，這樣可以取得最好的滅菌效果，也不會由于保持高溫時間過長引起的注射劑瓶內(nèi)部應(yīng)力導(dǎo)致的注射劑瓶損壞等問題。本實(shí)施例的紅外線滅菌干燥機(jī)選用GMS1200隧道式紅外線滅菌干燥機(jī)，其設(shè)定要求為:加熱? 30(T360°C、加熱2 350 370°C、加熱3 28(T330°C;風(fēng)壓控制:預(yù)熱區(qū)的風(fēng)壓差為5 - 15Pa、冷卻區(qū)的風(fēng)壓差為10 — 20Pa,冷卻區(qū)壓`差大于預(yù)熱區(qū)壓差2 - lOPa。
[0021]2.膠塞處理工序
將外包裝拆除后膠塞經(jīng)全自動膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、硅化、滅菌、干燥、冷卻后備用。全自動膠塞清洗機(jī)中用到的水壓、空氣壓力的具體工藝條件為:注射用水壓力> 0.2 5Mpa，壓縮空氣壓力0.45Mpa?0.6Mpa，真空度 -0.06Mpa ;所述注射用水、壓縮空氣經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾；所述注射用水溫度為60°C ;操作程序設(shè)定為:漂洗時間8?10分鐘，滅菌溫度為120°C?130°C，滅菌FO值15，真空干燥時間0.5小時；熱干燥時間0.5小時；冷卻至60。。。[0022]滅菌出烤后的膠塞每批有效期為72小時；若超過貯存期時則進(jìn)行重新清洗、硅化、滅菌、干燥、冷卻全過程處理。
[0023]3.混粉處理工序
分裝前30分鐘開啟百級層流，將多向運(yùn)動混合機(jī)用75%酒精擦拭消毒，在暫存室用75%酒精對阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的無菌原料包裝外表面表面進(jìn)行擦拭消毒，將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的無菌原料倒出用紫外線照射滅菌，放入多向運(yùn)動混合機(jī)中進(jìn)行多方向運(yùn)轉(zhuǎn)混粉。紫外線照射滅菌時間為20-60min，優(yōu)選為40min，紫外線照射一般照射時間為30min，若溫度低于20攝氏度或者相對濕度高于40%，應(yīng)適當(dāng)延長照射時間，紫外線照射滅菌在十萬級無菌區(qū)進(jìn)行，擦拭消毒在一萬級的無菌區(qū)進(jìn)行，混粉過程經(jīng)百級層流保護(hù)。
[0024]上述的混粉處理的工藝條件為:混粉室內(nèi)溫度控制為18?26°C，相對濕度為45?65% ;多向運(yùn)動混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為8-15r/min，阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為20-60min。作為優(yōu)選，混合時間為30min?；旌蠒r間過短，無法混合均勻，若混合時間過長，則會出現(xiàn)物料比重偏析和積聚現(xiàn)象。
[0025]4.阿莫西林鈉舒巴坦鈉分裝工序
分裝前30分鐘開啟百級層流，在暫存室用75%酒精對原粉桶(袋)的表面進(jìn)行擦拭消毒，送入分裝室；在百級層流下將原粉轉(zhuǎn)入到粉桶中。
[0026]在百級層流罩下啟動分裝機(jī)，自動蓋塞、軋蓋、裝盒。分裝裝量1.0g/10ml ;控制分裝機(jī)的分裝速度為150瓶/分鐘。
[0027]分裝室的溫度、相對濕度:22±4°C ；65%以下；對工藝過道保持相對負(fù)壓:5Pa以上。先向步驟I中經(jīng)滅菌預(yù)處理的注射劑瓶充入經(jīng)0.22 μ m膜過濾器過濾的氮?dú)?，再將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的混粉分裝 入經(jīng)過預(yù)處理的注射劑瓶中，分裝后繼續(xù)通入氮?dú)猓盅b機(jī)自動蓋好經(jīng)步驟2預(yù)處理的膠塞，再送入軋蓋機(jī)內(nèi)采用鋁蓋軋蓋制得阿莫西林鈉舒巴坦鈉。
[0028]軋蓋后產(chǎn)品進(jìn)入燈檢室，逐瓶進(jìn)行燈檢，將有異物、多藥、少藥、松蓋、空瓶、破瓶、無塞等不合格半成品撿出。燈檢合格的半成品由傳送帶送入包裝室包裝即得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉。
[0029]當(dāng)沉降菌檢測不合格時，對上述各工序操作時所在的潔凈區(qū)進(jìn)行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOmVm3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應(yīng)達(dá)到28°C?30°C，相對濕度為70%?80%，確保甲醛蒸發(fā)完全。
[0030]本實(shí)施例的上述工序中，步驟I的洗瓶過程先采用一定水壓的純化水進(jìn)行沖洗，然后采用水壓高于純化水水壓的注射用水沖洗，最后用壓力高于注射用水水壓的壓縮空氣吹干，通過壓力漸增的方式，可以對注射劑瓶起到較好的清洗作用。本實(shí)施例選用的頻率為40kHz，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超聲工作頻率在人的聽覺范圍內(nèi)就會產(chǎn)生噪音，當(dāng)頻率低于20kHz，不僅工作噪音大，而且可能超出其他條列所規(guī)定的安全噪音的限度?，F(xiàn)有的很多清洗選用20-30kHZ的頻率，但是用于注射劑瓶的清洗過程中，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20-30kHZ的頻率清洗效果較差，而且還可能造成注射劑瓶表面的損傷，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用40kHz的頻率不僅清洗效果好，而且不會造成注射劑瓶表面的損傷。本實(shí)施例中的百級層流是采用空氣潔凈技術(shù)對微生物污染采取程度不同的控制，以達(dá)到控制空間環(huán)境中空氣潔凈度；并提供適宜的溫、濕度，創(chuàng)造一潔凈、細(xì)菌數(shù)低的工作環(huán)境，使分裝時藥品受到盡可能少的二次污染。百級層流的潔凈度參數(shù)為:≥0.5μπι和≥5μπι的塵粒個數(shù)上限分別為3500和0，沉降菌0.5個/皿；界面風(fēng)速0.25m/s (垂直單向流)或者0.35m/s (水平單向流)，凈化壓縮空氣經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾，空氣壓力0.2?0.4MPa。
[0031 ] 注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉標(biāo)準(zhǔn)化測試
本發(fā)明將阿莫西林原料和舒巴坦鈉采用2:1的比例在多向運(yùn)動混合機(jī)里混粉配制制成注射制劑，對其藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性和穩(wěn)定性進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。其中阿莫西林鈉中含阿莫西林聚合物以阿莫西林計(jì)小于0.4%聚合物。
[0032]以市售藥品中的阿莫西林鈉舒巴坦鈉與本發(fā)明選擇的阿莫西林鈉舒巴坦鈉對比實(shí)驗(yàn)材料，對比實(shí)驗(yàn)材料條件相同，按照中國藥典2010年版二部附錄XIX C藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，對比考察了樣品粉末在25°C的酸堿度、物理性狀、水分、無菌、含量，確定樣品是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，另外測試了有關(guān)物質(zhì)放置8個月穩(wěn)定性和市售藥品阿莫西林鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性。
【權(quán)利要求】
1.注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，包括下述步驟: 將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉在氣體層流保護(hù)下以2:1的比例進(jìn)行密閉容器中多向運(yùn)動混合物理混粉處理后出粉稱量裝桶，所述阿莫西林鈉中含阿莫西林聚合物以阿莫西林計(jì)小于0.4%聚合物；先將氮?dú)獬淙虢?jīng)滅菌預(yù)處理的注射劑瓶，再將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的混粉分裝入經(jīng)過預(yù)處理的注射劑瓶中，分裝后繼續(xù)通入氮?dú)?，分裝機(jī)自動蓋好經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再送入軋蓋機(jī)內(nèi)采用鋁蓋軋蓋制得阿莫西林鈉舒巴坦鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述的混粉處理的具體步驟為:阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的無菌原料藥經(jīng)過清洗原包裝外瓶后，拆開倒出用紫外線照射滅菌，放入經(jīng)過擦拭消毒的多向運(yùn)動混合機(jī)中進(jìn)行多方向運(yùn)轉(zhuǎn)混粉，所述紫外線照射滅菌是在十萬級無菌區(qū)進(jìn)行，所述擦拭消毒是在一萬級的無菌區(qū)進(jìn)行，所述混粉過程經(jīng)百級層流保護(hù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述的混粉處理的工藝條件為:混粉室內(nèi)溫度控制為18?26°C，相對濕度為45?65%;多向運(yùn)動混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為8-15r/min,阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為20_60min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述注射劑瓶滅菌預(yù)處理的具體步驟為:包括三步驟:需經(jīng)純化水粗洗、注射用水精洗以及潔凈壓縮空氣吹洗，所述的注射瓶采用鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，將質(zhì)量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進(jìn)入超聲波清洗區(qū)，利用超聲波用純化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水壓為0.25Mpa的純化水沖洗注射瓶內(nèi)壁，然后采用水壓為0.3Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾的注射用水沖洗，最后采用0.4Mpa的經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉(zhuǎn)朝上，出瓶；在百級層流保護(hù)下送入紅外線滅菌干燥機(jī)進(jìn)行干燥滅菌，將注射劑瓶送至紅外線滅菌干燥機(jī)出口處冷卻也需在百級層流保護(hù)下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述膠塞預(yù)處理的具體步驟為:將外包裝拆除后膠塞經(jīng)全自動膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、硅化、滅菌干燥、冷卻后備用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉中阿莫西林聚合物的含量=0.15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為30min。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述超聲波清洗的頻率為40kHz，所述紅外線滅菌干燥機(jī)的加熱滅菌設(shè)定為350°C?365°C之間，滅菌時間不低于5min。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，全自動膠塞清洗機(jī)中用到的水壓、空氣壓力的具體工藝條件為:注射用水壓力>0.2 5Mpa，壓縮空氣壓力0.45Mpa?0.6Mpa，真空度≤-0.06Mpa ;所述注射用水、壓縮空氣經(jīng)0.22 μ m過濾器過濾；所述注射用水溫度為60°C;操作程序設(shè)定為:漂洗時間8?10分鐘，滅菌溫度為120°C?130°C，滅菌F ο值15，真空干燥時間0.5小時；熱干燥時間0.5小時；冷卻至60°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制備方法，其特征在于，所述的對注射劑瓶滅菌預(yù)處理、膠塞預(yù)處理所在的潔凈區(qū)進(jìn)行甲醛熏蒸滅菌，甲醛用量IOml/m3房間體積，熏蒸滅菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸滅菌時無菌室溫度應(yīng)達(dá)到280C?30°C，相對濕度 為70%?80%。
【文檔編號】A61K9/19GK103432121SQ201310239046
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月17日
【發(fā)明者】周璇, 沈山 申請人:四川制藥制劑有限公司