專利名稱：制備結(jié)晶阿莫西林鹽的方法
本申請(qǐng)要求保護(hù)1998年6月1日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/087,554的權(quán)利。
本發(fā)明涉及制備β-內(nèi)酰胺抗生素阿莫西林即6-{[氨基(4-羥基苯基)乙?；鵠-氨基}-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸結(jié)晶鹽的方法。本發(fā)明特別涉及制備結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的方法。
結(jié)晶阿莫西林鈉鹽為已知物質(zhì)并且其制備方法在本技術(shù)領(lǐng)域是公開的。例如EP 0131147A公開了將阿莫西林三水合物轉(zhuǎn)化為阿莫西林鈉鹽的結(jié)晶溶劑化物并從中除去溶劑化溶劑的方法。在該公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中，將阿莫西林三水合物懸浮在乙酸甲酯中，然后向該懸浮液中加入三乙胺和2-乙基己酸鈉混合物的溶液。在EP 0596262A中將阿莫西林三水合物溶解在乙酸甲酯/異丙醇/三乙胺混合物中，然后將該溶液加入到2-乙基己酸鈉在乙酸甲酯/甲醇混合物中的溶液中。據(jù)信阿莫西林鈉鹽的結(jié)晶溶劑化物從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來，從中除去溶劑化溶劑。在WO 97/15579中將阿莫西林三水合物加入到乙醇/三乙胺混合物中形成一種隨后在乙醇溶液中與2-乙基己酸鈉反應(yīng)的溶液，得到結(jié)晶產(chǎn)物。在US 4737585中將阿莫西林三水合物懸浮在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷和低級(jí)醇的混合物中，使用低分子量胺使阿莫西林溶解，向該混合物中加入二乙基草乙酸鈉鹽。然后通過加入更多的非質(zhì)子溶劑沉淀出阿莫西林鈉鹽。
在制備結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的方法中希望將所用溶劑量降至最低并提高產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。因此在目前的方法改進(jìn)中存在著問題。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的一種替代和改進(jìn)方法。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)在下面的說明中是顯而易見的。
根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽的方法，其中在第一種有機(jī)溶劑中形成阿莫西林胺鹽的懸浮液；將該懸浮液與第二種有機(jī)溶劑混合并使胺鹽進(jìn)入如此形成的第一種和第二種有機(jī)溶劑的混合物溶液中；使胺鹽與堿金屬的成鹽化合物反應(yīng)；
將如此形成的阿莫西林堿金屬鹽作為結(jié)晶產(chǎn)物從溶液中分離出來。
在本發(fā)明方法中被認(rèn)為胺鹽在第一種溶劑中形成懸浮液及當(dāng)?shù)诙N有機(jī)溶劑1-5混入時(shí)該鹽的快速溶解使得阿莫西林的分解減少，因此提高了結(jié)晶產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。在本發(fā)明方法中，試劑被成形為溶液，這有利于無菌過濾及隨后該產(chǎn)物作為注射藥物產(chǎn)品的應(yīng)用。但是本發(fā)明方法可不經(jīng)過無菌過濾同樣有效地用于制備可口服的結(jié)晶阿莫西林鈉鹽。
優(yōu)選由本發(fā)明方法制備的結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽為結(jié)晶阿莫西林鈉鹽。
優(yōu)選阿莫西林胺鹽為阿莫西林的三-或二-(C1-51-5)烷基胺如三乙胺、二乙胺或二異丙胺，特別是三乙胺的鹽?？梢允褂冒符}混合物如阿莫西林與三乙胺和二異丙胺的鹽的混合物。其它適宜的胺鹽包括與二環(huán)己胺的鹽。
優(yōu)選的第一種有機(jī)溶劑為(C1-51-5)烷基(C1-51-5)烷羧酸酯，優(yōu)選的這類酯為(C1-51-5)烷基乙酸酯，特別是乙酸甲酯。第一種有機(jī)溶劑可包括一種溶劑或溶劑混合物，例如所述酯的混合物或所述酯和其它共溶劑的混合物。
優(yōu)選首先通過在第一種有機(jī)溶劑中形成阿莫西林，優(yōu)選阿莫西林三水合物形式的懸浮液，隨后混合胺和該懸浮液使胺與阿莫西林反應(yīng)形成胺鹽來形成懸浮液。該反應(yīng)優(yōu)選在低于環(huán)境溫度例如低于10℃，特別是在0-5℃下進(jìn)行。阿莫西林三水合物懸浮在大量乙酸甲酯中是適宜的，阿莫西林三水合物的重量與乙酸甲酯的體積比大約為1∶1-1∶2.5，例如一般為1∶1.7-1∶2，并且該懸浮液可以與超過以阿莫西林化學(xué)計(jì)量的量的三乙胺混合，例如阿莫西林∶三乙胺的摩爾比為1∶1-1∶2，例如一般為1∶1.3-1∶1.5。
胺鹽懸浮液可與之混合的適宜第二種有機(jī)溶劑為(C1-51-5)醇，如甲醇，其為優(yōu)選、或乙醇、丙醇如異丙醇、或丁醇如異丁醇。第二種有機(jī)溶劑可包括一種溶劑或溶劑混合物，例如所述醇或所述醇與其它共溶劑的混合物。
將第二種溶劑與胺鹽在第一種溶劑中的懸浮液混合使得鹽進(jìn)入溶液，并且所用第二種溶劑如醇的體積可由實(shí)驗(yàn)決定，為達(dá)到此目的所必需的第二種溶劑的最小體積。一般當(dāng)?shù)谝环N溶劑為上述酯而第二種溶劑為上述醇時(shí)，發(fā)現(xiàn)酯∶醇的體積比大約為1∶0.3-0.6將是適當(dāng)?shù)?，例如約1∶0.4-0.5的乙酸甲酯∶甲醇。如果將這種體積比的甲醇與上述阿莫西林的三乙胺鹽懸浮液混合，則一般一攪拌該鹽就會(huì)馬上溶解。
在這一階段如此形成的阿莫西林胺鹽溶液可被例如過濾和/或通過其它標(biāo)準(zhǔn)純化步驟如用代卡利特或選擇性吸收雜質(zhì)的其它材料處理來處理。如果過濾溶液，則隨后可用更多的第二種溶劑如醇洗滌過濾介質(zhì)，例如相對(duì)于已經(jīng)與鹽溶液混合的量0.5-1.0倍的量。
適宜的成鹽化合物為藥物上可接受的適宜堿金屬成鹽化合物，例如有機(jī)化合物的鈉鹽，例如醇鹽如(C1-51-5)醇鹽如甲醇鹽和/或乙醇鹽，或有機(jī)酸如(C1-121-5)羧酸的鹽如烷基取代的烷羧酸鹽如2-乙基己酸鹽。在制備結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的情況中，2-乙基己酸鈉是優(yōu)選的成鹽化合物。
胺鹽的反應(yīng)是通過混合胺鹽溶液和成鹽化合物溶液而適當(dāng)進(jìn)行的。成鹽化合物存在于溶劑混合物的溶液中是適當(dāng)?shù)?，溶劑混合物包括上述第一種和第二種有機(jī)溶劑，例如上述(C1-51-5)烷基(C1-51-5)烷羧酸酯和(C1-51-5)醇，例如主要包括酯的乙酸甲酯∶甲醇混合物，例如9-12∶1 v∶v，如10-11∶1 v∶v乙酸甲酯∶甲醇混合物。使用相對(duì)于阿莫西林而言化學(xué)計(jì)量過量的成鹽化合物是適當(dāng)?shù)?，例如摩爾比?.5-2.5∶1的2-乙基己酸鈉∶阿莫西林。適當(dāng)?shù)乜梢允褂?-乙基己酸鈉在上述溶劑混合物中濃度為約1.8-2.5 M的溶液。該溶液在與阿莫西林反應(yīng)前可被過濾和/或經(jīng)過其它適當(dāng)?shù)募兓襟E。
優(yōu)選成鹽化合物與阿莫西林之間的反應(yīng)在低于環(huán)境溫度例如低于10℃，特別是在0-5℃下進(jìn)行。優(yōu)選將胺鹽溶液加入到成鹽化合物溶液中，盡管可以使用相反的加入模式，即將成鹽化合物溶液加入到胺鹽溶液中，或同時(shí)進(jìn)行混合。優(yōu)選兩種溶液的混合在快速攪拌下盡可能快地進(jìn)行。
反應(yīng)產(chǎn)物可自發(fā)結(jié)晶，但優(yōu)選通過在溶液混合后立即向反應(yīng)混合物中加入晶種，例如結(jié)晶阿莫西林鈉鹽或某些結(jié)晶等價(jià)物如結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的溶劑化物來誘發(fā)結(jié)晶。為了進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)晶，可另外加入一些上述第一種有機(jī)溶劑如(C1-51-5)烷基(C1-51-5)烷羧酸酯如乙酸甲酯與反應(yīng)混合物混合，優(yōu)選使用過量的反應(yīng)介質(zhì)體積如過量1.5-2.0倍的反應(yīng)介質(zhì)體積。第一種有機(jī)溶劑的這種混合可較慢進(jìn)行，例如在大約30-40分內(nèi)完成。將這一另外量的第一種溶劑混合后，可將混合物再攪拌一段時(shí)間，例如大約1小時(shí)，優(yōu)選在低于環(huán)境溫度例如低于10℃，特別是在0-5℃下進(jìn)行。
這一階段后可用標(biāo)準(zhǔn)方法如過濾并用適當(dāng)?shù)南匆?，?yōu)選第一種有機(jī)溶劑洗滌將結(jié)晶產(chǎn)物從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來。
以這種方式獲得的結(jié)晶產(chǎn)物被認(rèn)為是結(jié)晶阿莫西林鈉鹽的溶劑化物，例如乙酸甲酯溶劑化物，可通過干燥方法如EP 0131147A所公開的方法從中除去溶劑化溶劑，在此引入該專利內(nèi)容作為參考。這一干燥過程可在真空中優(yōu)選于高溫如50-65℃如60-65℃下進(jìn)行以除去殘余的反應(yīng)介質(zhì)溶劑、洗液和溶劑化溶劑得到結(jié)晶的阿莫西林堿金屬鹽。
由本發(fā)明方法制備的結(jié)晶阿莫西林鈉鹽可用作例如注射型的藥物抗生素產(chǎn)品。為此可裝在密封的無菌小瓶中供給?；蛘哂杀景l(fā)明方法制備的阿莫西林鈉鹽以口服制劑如藥片、藥丸、糖漿等制劑形式使用，并且對(duì)于口服應(yīng)用不必要求無菌制劑。作為抗生素產(chǎn)品優(yōu)選結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽產(chǎn)品與藥物上可接受的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉布蘭酸的鹽特別是克拉布蘭酸鉀聯(lián)合使用。
現(xiàn)在將通過非限制性實(shí)施例的方式說明本發(fā)明。
所得產(chǎn)物的阿莫西林含量為91.0％，雜質(zhì)總含量為2.13-2.16％。
所得產(chǎn)物的阿莫西林含量為89.7-93.6％，雜質(zhì)總含量為1.72-1.42％。
權(quán)利要求
1．一種制備結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽的方法，其中在第一種有機(jī)溶劑中形成阿莫西林胺鹽的懸浮液；將該懸浮液與第二種有機(jī)溶劑混合并使胺鹽進(jìn)入如此形成的第一種和第二種有機(jī)溶劑的混合物溶液中；使胺鹽與堿金屬的成鹽化合物反應(yīng)；將如此形成的阿莫西林堿金屬鹽作為結(jié)晶產(chǎn)物從溶液中分離出來。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由所述方法制備的結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽為結(jié)晶阿莫西林鈉鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中阿莫西林胺鹽為阿莫西林的三乙胺、二乙胺或二異丙胺鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種有機(jī)溶劑為(C1-51-5)烷基(C1-51-5)烷羧酸酯。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中(C1-51-5)烷基(C1-51-5)烷羧酸酯為乙酸甲酯。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中胺鹽懸浮液是通過首先在第一種溶劑中形成阿莫西林三水合物懸浮液并隨后將胺與該懸浮液混合以使胺與阿莫西林反應(yīng)形成胺鹽而形成的。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第二種有機(jī)溶劑為(C1-51-5)醇。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中(C1-51-5)醇為甲醇。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中成鹽化合物為有機(jī)化合物的鈉鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中成鹽化合物為(C1-51-5)醇鈉鹽或(C1-121-5)羧酸鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中成鹽化合物為2-乙基己酸鈉。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中胺鹽的反應(yīng)是通過混合胺鹽溶液和成鹽化合物溶液而進(jìn)行的。
13．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中成鹽化合物存在于包括第一種和第二種有機(jī)溶劑的溶劑混合物的溶液中。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中溶劑混合物為主要包括乙酸甲酯的乙酸甲酯∶甲醇混合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中將胺鹽溶液加入到成鹽化合物溶液中。
16．結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽，為根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)方法的產(chǎn)物。
全文摘要
公開了一種制備結(jié)晶阿莫西林堿金屬鹽的新方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1304412SQ99806927
公開日2001年7月18日 申請(qǐng)日期1999年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月1日
發(fā)明者P·G·布特利, E·F·科薩爾 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司