專利名稱：一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫西林，其化學(xué)名為(25，5札61 )-3，3-二甲基-6-
-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，為 廣譜青霉素類內(nèi)酰胺類半合成抗生素，作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有快速 的殺菌作用，對大多數(shù)革蘭氏和陽性菌和陰性菌有效。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對某些產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細(xì)菌、 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。據(jù)報(bào)導(dǎo)，阿莫西林口服吸收良好，食物對其的吸收無明顯影響?？崭箍诜⒛髁?250mg，阿莫西林于1. 5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，約為5. 6mg/L，血消除半衰期(tl/2b)約 為1小時(shí)，8小時(shí)尿排出率為50% 78%，口服的生物利用度為97%。阿莫西林適用于流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇 炎；產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼吸道、尿路 和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕中度感染，其還可用于敏感不產(chǎn)酶菌所致 的上述各種感染。阿莫西林，是臨床常見的廣譜高效的重癥感染一線抗感染用藥。目前，國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的阿莫西林，除無菌粉注射劑外，尚有干糖漿劑、片劑 (普通片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片)、顆粒劑、膠囊、干混懸劑等口服劑型。但現(xiàn)有技術(shù)將阿莫西林制備成普通胃溶型口服制劑，由于阿莫西林的代謝半衰期 短，這就需要病人每天多次用藥(一日3 5次)，這樣會導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性而難以保 證治療效果。因此，尋找到能解決此問題的適合制劑，是本發(fā)明的目標(biāo)任務(wù)。我們經(jīng)過反復(fù) 探索，開發(fā)研制了阿莫西林緩釋制劑，這些緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)在于既起效相對較快，又可以 延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，保持有效血藥濃度，提高 療效，減少副作用。為此，我們經(jīng)過反復(fù)探索，開發(fā)研制了一組阿莫西林緩釋制劑組合物，這種緩釋劑 型的優(yōu)點(diǎn)在于可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，保持 有效血藥濃度，提高療效，減少副作用、降低醫(yī)療費(fèi)用。經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見阿莫西林緩釋制劑組合物的相 關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服阿莫西林每日多次服藥，導(dǎo)致較差的患者順應(yīng)性等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了 阿莫西林緩釋制劑。其可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng) 性，保持有效血藥濃度，提高療效，減少副作用、降低醫(yī)療費(fèi)用。
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本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征在于 該組合物由阿莫西林、緩釋材料和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/或輔料組 成；阿莫西林緩釋制劑組合物規(guī)格以阿莫西林記為100 3000mg。所述阿莫西林，其特征在于其為阿莫西林水合物和無水阿莫西林，其中優(yōu)選阿莫 西林三水化合物。所述藥用載體和輔料，特征在于其為填充劑、崩解劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、增 溶劑、乳化劑、增塑劑、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑等。所述緩釋材料，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥 丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性鹽等。所述的粘合劑，特征在于其選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明膠、糖(如蔗 糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。所述的增溶劑，特征在于其可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種。所述的潤滑劑，特征在于其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。所述的增塑劑，特征在于其可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰 單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一種。所述的致孔劑，特征在于其可以選用糖類、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶 性鹽類等的一種或多種。阿莫西林緩釋制劑組合物制備方法在將阿莫西林及相應(yīng)制劑成型時(shí)所必需的相 關(guān)輔料通過相應(yīng)的工藝制成成型的素片或素顆粒，再包上緩釋材料制成緩釋片劑和緩釋顆 粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型所需的其他輔料中按現(xiàn)有的制粒工藝制 備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，即得緩釋顆粒劑和緩釋片劑。緩釋膠囊劑可將 組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到硬膠囊中；或?qū)⒛髁?、粘合劑等混合?通過相應(yīng)的制劑工藝制得含藥微丸，再將含藥微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微粒，填入到 硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。相關(guān)制劑的制?？砂锤煞?、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現(xiàn) 有制粒工藝制備，然后經(jīng)過相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對應(yīng)的口服緩釋溶制劑。本發(fā)明提供的阿莫西林緩釋新劑型可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次 數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供的阿莫西林緩釋新劑型制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1緩釋片處方阿莫西林三水化合物344. 38g(以阿莫西林計(jì)300.00g)羥丙基甲基纖維素70.00g
淀粉70. 00g微晶纖維素60. 00g硬脂酸鎂5.50g4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液適量_制成1000 片制備工藝 將阿莫西林三水化合物、羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過 80目篩后備用，按處方量稱取羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素置混合機(jī)中混勻后，再 與阿莫西林三水化合物按等量遞增法混勻，加入4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液適量， 制粒、整粒，60°C干燥，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng)整 粒，對顆粒進(jìn)行含量測定，并確定片重范圍，壓片，干燥，檢查合格后包裝。實(shí)施例2緩釋片處方素片阿莫西林450. 00g淀粉23.00g乳糖22. 00g硬脂酸鎂5. 00g4%聚乙烯吡咯烷酮75%乙醇溶液適量_制成1000 片處方緩釋包衣液羥丙基甲基纖維素25份乙基纖維素10份丙二醇5份二氧化鈦6份滑石粉4份2%乙基纖維素乙醇液適量制備工藝將阿莫西林、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過100目篩，按處方量稱取阿莫西林、淀 粉、乳糖，置混合機(jī)中混勻，加入4 %聚乙烯吡咯烷酮75 %乙醇溶液適量，制粒，65°C干燥 30min，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺式顆粒機(jī)過16目篩網(wǎng)整粒，對顆粒進(jìn)行 含量測定，并確定片重范圍，壓片得素片，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素片進(jìn)行包衣， 檢查合格后，包裝。實(shí)施例3緩釋膠囊處方阿莫西林300. 00g
羥丙基甲基纖維素乙基纖維素乳糖硬脂酸鎂4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液_
60. 00g 20. 00g 32. 00g 4. 00g
適量 制成
1000 粒制備工藝將阿莫西林、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過80目篩，按 處方量稱取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與 阿莫西林按等量遞增法混勻，4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中制 粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對混合顆粒 進(jìn)行含量測定，并確定普通硬膠囊殼容量范圍填充，檢查合格后包裝。實(shí)施例4緩釋微丸膠囊處方素顆粒阿莫西林三水化合物344. 38g(以阿莫西林計(jì)300.00g)微晶纖維素35. 00g蔗糖粉16. 00g硬脂酸鎂4. 00g4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液 適量_制成1000 粒處方緩釋包衣液羥丙基甲基纖維素15份丙二醇3份二氧化鈦2份十二烷基硫酸鈉1份滑石粉2份水適量制備工藝將阿莫西林三水化合物、微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂分別過100目篩，按處方 量稱微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西林三水化合物按 等量遞增法混合均勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入4%聚乙烯吡咯烷酮85%乙醇溶液制素顆 粒，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素顆粒進(jìn)行包衣，對包衣顆粒進(jìn)行含量測定，確定普通 硬膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。實(shí)施例5緩釋顆粒劑處方
6
阿莫西林1000. 00g羥丙基乙基纖維素100. 00g乙基纖維素23. 00g淀粉71. 00g硬脂酸鎂6. 00g30%聚乙烯吡咯烷酮90%乙醇溶液 適量_制成1000 袋制備工藝 將阿莫西林、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂分別過80目篩，按 處方量稱取羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂置混合機(jī)中混合均勻后，再與 阿莫西林按等量遞增法混勻，30%聚乙烯吡咯烷酮90%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機(jī)中 制粒。將上述制得的顆粒于60°C干燥。再通過搖擺式顆粒機(jī)，用20目篩網(wǎng)整粒。對顆粒進(jìn) 行含量測定，檢查合格后包裝。
0101]實(shí)施例60102]緩釋顆粒劑0103]處方素顆粒0104]阿莫西林三水化合物860. 96g(以阿莫西林計(jì)750. 00g)0105]聚乙烯吡咯烷酮60. 00g0106]淀粉165. 00g0107]乳糖102. 00g0108]硬脂酸鎂12. OOg0109]80%乙醇適量0110]0111]制成1000 袋0112]處方緩釋包衣液0113]羥丙基甲基纖維素30份0114]丙二醇5份0115]二氧化鈦6份0116]滑石粉4份0117]2%乙基纖維素乙醇液適量0118]制備工藝0119]將阿莫西林三水化合物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過100
按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機(jī)中混合均勻后，再與阿莫西 林三水化合物按等量遞增法混勻，置于離心制粒機(jī)中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣 液處方配備包衣液對素顆粒進(jìn)行包衣，對包衣顆粒進(jìn)行含量測定，檢查合格后，包裝。
權(quán)利要求
一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由阿莫西林、緩釋材料和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體和/或輔料組成；阿莫西林緩釋制劑組合物規(guī)格以阿莫西林記為100～3000mg。阿莫西林緩釋制劑組合物制備方法在將阿莫西林及相應(yīng)制劑成型時(shí)所必需的相關(guān)輔料通過相應(yīng)的工藝制成成型的素片或素顆粒，再包上緩釋材料制成緩釋片劑和緩釋顆粒劑；或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型所需的其他輔料中按現(xiàn)有的制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M(jìn)一步壓片，即得緩釋顆粒劑和緩釋片劑。緩釋膠囊劑可將組合物制成含緩釋材料的適當(dāng)混合顆粒填入到硬膠囊中；或?qū)⒛髁?、粘合劑等混合物通過相應(yīng)的制劑工藝制得含藥微丸，再將含藥微丸用緩釋材料包衣制成緩釋微粒，填入到硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。
2.按照權(quán)利要求1所述阿莫西林，其特征在于其為阿莫西林水合物和無水阿莫西林， 其中優(yōu)選阿莫西林三水化合物。
3.按照權(quán)利要求1所述藥用載體和輔料，特征在于其為填充劑、崩解劑、致孔劑、粘合 劑、潤滑劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑等。
4.按照權(quán)利要求1所述緩釋材料，其特征在于選自以下物質(zhì)中的一種或多種羥丙基 甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/ 不溶性鹽等。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘合劑，特征在于其選自以下物質(zhì)中的一種或多種淀粉、明 膠、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖等)、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的增溶劑，特征在于其可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的 一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的潤滑劑，特征在于其可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑 石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的增塑劑，特征在于其可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油 三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油中等的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的致孔劑，特征在于其可以選用糖類、甘露醇、淀粉、滑石粉、二 氧化硅、水溶性鹽類等的一種或多種。
10.按照權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于相關(guān)制劑的制粒可按干法、濕法、噴霧 干燥、離心造粒等現(xiàn)有制粒工藝制備，然后經(jīng)過相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對應(yīng)的口服緩 釋溶制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿莫西林緩釋制劑組合物及其制備方法，主要由阿莫西林原料藥、緩釋材料及適當(dāng)其他輔料制成。本發(fā)明提供的阿莫西林緩釋制劑可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明提供一種阿莫西林緩釋制劑組合物，其制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號A61K47/36GK101890006SQ20091008463
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月18日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英