專利名稱：草烏甲素巴布劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于各種疼痛的治療、并具有一定的抗炎、解熱和局部麻醉作用的草烏甲素的外用劑型—巴布劑。
背景技術(shù)：
巴布劑系將藥物溶解或混合于天然與合成水溶性高分子材料基質(zhì)中，并攤涂于背襯材料上，供貼敷于皮膚的外用制劑，經(jīng)透皮吸收起全身作用或局部作用，也屬透皮給藥制劑，其原形為“泥罨劑”。由于現(xiàn)代精細(xì)化工和高分子材料科學(xué)等領(lǐng)域的迅速發(fā)展，為藥劑學(xué)提供了更多性能優(yōu)越的輔料。因此，巴布劑在上世紀(jì)70年代首先由日本研制成功。到如今在歐美日等發(fā)達(dá)國家有大量巴布劑上市，深受醫(yī)生和患者的好評。我國在上世紀(jì)80年代開始對此劑型進(jìn)行研究，但其發(fā)展較緩慢，到現(xiàn)在只有極少量的產(chǎn)品面市。
巴布劑是當(dāng)今世界一種科技含量高、應(yīng)用范圍廣、使用方便的新型外用貼敷劑，在七十年代初期，日本、歐洲等國已開始研制醫(yī)用巴布劑，隨著醫(yī)藥工業(yè)的不斷發(fā)展，這種新劑型近年來在我國有所發(fā)展，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，在以后的20～30年內(nèi)，將有30％以上的藥物將改成經(jīng)皮給藥制劑，必將掀起一個內(nèi)病外治的新高潮。與傳統(tǒng)的外用貼膏相比，巴布劑具有以下優(yōu)點對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏；由于采用水溶性大分子生物基質(zhì)，使用后無殘留，不污染衣物；由于保濕性能好，能很快使皮膚角質(zhì)細(xì)胞水化，有利于藥物的透皮吸收，具有起效快的優(yōu)點，由于透氣性能好，使用舒適；對皮膚無刺激性及致敏性；可反復(fù)揭貼，不影響療效。
草烏甲素為從云南產(chǎn)的毛茛科烏頭屬植物龍頭烏頭(AconitumLongtounense T.L.Ming)中提取分離出來的二萜雙酯生物堿，為滇烏堿類的次生代謝成分。
草烏甲素(Bulleyaconitione A)化學(xué)名為3-去羥基滇烏堿，英文化學(xué)名為Aconita-8，13，14-triol-20-ethyl-1，6，16-trimethoxy-4-(methoxymethyl-8-acetate 14-(4’-methoxybenzoate)，(1α，6α，14α，16β)，熔點為166～168℃，比旋度 結(jié)構(gòu)式 分子式C35H49O10N，分子量643.77，為無色棱狀晶體。可溶于乙醚、醇、酸水、不溶于水，具有較強的鎮(zhèn)痛及明顯的抗炎作用。實驗證明，本品的鎮(zhèn)痛作用是中樞性的，并與腦內(nèi)5-羥色胺的水平有密切的聯(lián)系，起效時間比嗎啡慢(平均37.8min)，但維持時間長(平均9.3h)，且無成癮性。其抗炎作用不通過腎上腺體系，而與抑制PG水平有關(guān)，本品尚有解熱和局部麻醉作用。用藥后對患者心電、腦電、肝腎功能及尿常規(guī)檢查與用藥前比較無異常改變。臨床上本品對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等有較好的療效，還可用于癌痛、帶狀皰疹。治療劑量下本品對心、肝、腎、脾、胃功能無損害，也無明顯毒副作用。
草烏甲素臨床使用的劑型有注射劑和口服制劑(片劑、膠囊劑和口服液)等?？诜o藥普遍存在口腔發(fā)麻，部分患者還出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸道不適等反應(yīng)，某種程度上限制了該藥在臨床上的廣泛應(yīng)用。與口服給藥制劑相比，注射給藥起效快，療效顯著。但由于草烏甲素治療指數(shù)較窄，中毒劑量與有效劑量差異不大，因此，注射給藥較高的血藥濃度峰值不利于毒副作用的控制，此外，草烏甲素有嚴(yán)重的肌肉刺激性，存在注射部位疼痛、紅腫、使用不便等缺點，患者依從性較差。為了使草烏甲素更好地發(fā)揮臨床療效，臨床上迫切需要一種安全性高、使用方便和依從性好的新型制劑。
公開號CN1507866A的專利所涉及的是草烏甲素的一種透皮貼劑，該貼劑主要特點是具有控釋作用，可連續(xù)釋藥1～12，該透皮貼每貼含主藥草烏甲素為0.1mg～100mg，因該透皮貼對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性差，容易過敏；而且該透皮貼起效慢、連續(xù)貼敷于皮膚時間較長，對皮膚刺激性較大，易出現(xiàn)皮膚不適癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種安全、有效、副作用小、依從性好的草烏甲素外用劑型—草烏甲素巴布劑。
本發(fā)明的草烏甲素巴布劑是由治療劑量的草烏甲素和藥劑學(xué)上允許加入的藥用賦形劑制成的任何藥劑學(xué)所述的巴布劑。
本發(fā)明草烏甲素巴布劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層(保護(hù)膜)三部分組成。含藥膏體含有治療量的草烏甲素，和一種或多種賦形劑，包括粘著劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)劑等物質(zhì)中的一種或幾種；每貼巴布劑中含草烏甲素的量為0.5mg～30mg，每貼巴布劑中含草烏甲素的優(yōu)選量為2.0mg～10mg。
含藥膏體按重量百分比計，含下列成份或由以下成分組成草烏甲素 0.01％～0.1％粘著劑0～20％保濕劑1％～70％填充劑5％～20％增稠劑1％～20％交聯(lián)劑0～2％透皮促進(jìn)劑2％～10％背襯層所使用的背襯材料可以是棉布、無紡布、紙等中的一種；蓋襯層所使用的蓋襯材料可以是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜、硬質(zhì)紗布等中的一種。
本發(fā)明的巴布劑的制備方法是(1)將粘著劑用適量水溶解或溶脹，加入增稠劑；(2)將保濕劑與填充劑、混合加入(1)中；(3)加入藥物、透皮促進(jìn)劑；
(4)最后加入pH調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)調(diào)劑等。
其制備過程如下 本發(fā)明的草烏甲素可以多種形式加入，可以普通粗粉加入，也可以其他給藥微粒形式加入，如微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體及毫微粒等。將藥物與特定的高分子材料制成不同的載體，可獲得不同吸收速率和吸收程度的巴布劑，同時固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體及毫微粒等載體有利于草烏甲素在巴布劑中的化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的粘著劑和增稠劑可以是海藻酸鈉、西黃耆膠、桃膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素及其鈉鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸及其鈉鹽等中的一種或幾種?？ú钒–arbopol 934p及其鈉鹽，Carbopol 971p等。聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK-30、PVPK-90等。
本發(fā)明制劑中的透皮促進(jìn)劑可以是亞砜類、吡咯酮類、氮酮(Azone)及類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機溶劑類、磷脂類等透皮促進(jìn)劑中的一種或幾種。具體可以是氮酮、油酸、丙二醇、二甲基亞砜、薄荷油、薄荷醇、薄荷腦、冰片、樟腦等中的一種或幾種。
本發(fā)明的保濕劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的一種或幾種。
本發(fā)明的填充劑可以是高嶺土、白陶土、硅藻土、微粉硅膠、碳酸鈣、氫氧化鎂等中的一種或幾種。
本發(fā)明的交聯(lián)劑可以是乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)等金屬螯合劑，三氯化鋁、甘氨酸鋁、二氧化肽、氧化鋅等高價金屬氧化物，pH調(diào)節(jié)劑等中的一種或幾種。pH調(diào)節(jié)劑可以是三乙醇胺、檸檬酸等中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的草烏甲素巴布劑中，可以加入0.01％～0.2％冰片、薄荷油、薄荷醇或薄荷腦等，不僅具有促透作用，而且有涼爽感，可以改善草烏甲素的灼燒感。
本發(fā)明為方便臨床應(yīng)用和方便患者使用，以及便于生產(chǎn)等，將規(guī)格設(shè)計為每一貼含草烏甲素0.5mg～30mg，優(yōu)選2.0mg～10mg，每天使用一貼。
本發(fā)明的巴布劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具備以下特點1、對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏；2、保濕性能好，能很快使皮膚角質(zhì)細(xì)胞水化，有利于藥物的透皮吸收，具有起效快的優(yōu)點，3、透氣性能好，使用舒適；4、對皮膚無刺激性及致敏性，不容易過敏；且該巴布劑為每天一貼，因此每貼劑量較小，皮膚不適癥狀發(fā)生較少。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)藥效學(xué)試驗，其在抗炎、鎮(zhèn)痛方面的作用結(jié)果如下一.抗炎作用1.大鼠角叉菜膠足腫脹法結(jié)果表明，對照組大鼠右足明顯腫脹，厚度增加，兩足差異較大，而給藥組兩足差異明顯低于對照組，表明本品抗炎作用明確，且隨劑量增大而作用增強，顯示有一定的量效關(guān)系。
2.小鼠腹腔血管通透性結(jié)果表明，本品能對抗H+刺激所引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的增高，抑制作用隨劑量增大而增強。
二.鎮(zhèn)痛作用1.小鼠扭體法結(jié)果表明，給予草烏甲素0.5mg/kg時，對小鼠“扭體反應(yīng)”發(fā)生的抑制率為47％；0.75mg/kg的抑制率達(dá)68％，作用強于阿斯匹林200mg/kg。
2.小鼠熱板法結(jié)果表明，給予草烏甲素0.5和0.75mg/kg，45min后，痛反應(yīng)時間延后，隨著劑量的增加，作用強度也增強，顯示一定的量效關(guān)系。
三.小鼠甲醛傷害反應(yīng)法(癢痛模型)
結(jié)果表明，生理鹽水及空白溶媒組注射甲醛后舔咬后足反應(yīng)強烈，全身躁動、焦慮不安。給予本品能減少小鼠舔咬后足時間，小鼠較為安靜，且隨著劑量增加而作用加強，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。給予草烏甲素0.75mg/kg作用強度大于阿斯匹林200mg/kg。
藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，本品有明顯拮抗物理或化學(xué)所致疼痛(小鼠熱板或扭體法)；抑制傷害反應(yīng)(小鼠甲醛法)和滲透性增加(小鼠腹腔染料法)；顯著拮抗大鼠關(guān)節(jié)炎模型的足腫脹，呈現(xiàn)量效關(guān)系方式，本試驗為草烏甲素巴布劑用于臨床鎮(zhèn)痛抗炎提供了必要的藥效學(xué)依據(jù)。
四、本發(fā)明產(chǎn)品刺激性試驗將成型草烏甲素巴布劑貼于10名志愿受試者手腕背部，對膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀、揭扯痛感等進(jìn)行評價，結(jié)果見下表 結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品對膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀、揭扯痛感均較好，可反復(fù)揭扯和敷貼。結(jié)果提示本發(fā)明生產(chǎn)產(chǎn)品對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏。
具體實施例方式
下面的實施例是對發(fā)明的進(jìn)一步說明，但其不意味對對發(fā)明的任何限制。
實施例1背襯層無紡布蓋襯層聚酯膜含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素(微粉化) 0.05克明膠 1.3克西黃耆膠 1.8克聚乙二醇-400 2.2克聚丙烯酸 1.8克甘油 1.8克氧化鋅 0.13克氮酮 1.0克冰片 0.05克制備方法將草烏甲素進(jìn)行微粉化粉碎，按處方量稱取明膠、西黃耆膠，加入65克水，水浴加熱使溶解，將聚丙烯酸與甘油、氧化鋅混合均勻，加入上述膠液中，攪拌混合均勻，再加入用聚乙二醇-400分散冰片、草烏甲素，最后加入氮酮，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例2背襯層無紡布蓋襯層鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素 0.06克聚丙烯酸鈉 2.0克明膠 1.5克聚乙烯醇 2.5克甘油 2.5克氧化鋅 0.2克氮酮 0.3克丙二醇 1.0克薄荷醇 0.06克制備方法制備草烏甲素固體分散體，粉碎；按處方量稱取明膠、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇，加入72克水使溶脹，攪拌混合均勻，將甘油、氧化鋅混合均勻，加入上述溶脹液中，攪拌混合均勻，再加入用丙二醇和氮酮分散薄荷醇、草烏甲素的混懸液，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例3背襯層無紡布蓋襯層聚乙烯薄膜含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素(微粉化) 0.07克聚丙烯酸鈉 1.3克卡波姆934p 0.1克甘油 5.3克丙二醇 1.4克高嶺土 1.3克檸檬酸 0.04克三氯化鋁 0.08克薄荷腦 0.07克制備方法將草烏甲素進(jìn)行微粉化粉碎，按1.按處方量稱取聚丙烯酸鈉、卡波姆934p加純化水55克使溶脹，加入三氯化鋁，攪拌混合均勻；2.將甘油和高嶺土混勻后加入1中；3.用丙二醇將薄荷腦、草烏甲素分散液后加入2中；4.最后加入檸檬酸，攪拌混合均勻，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚乙烯薄膜，剪切成大小適宜的塊，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例4背襯層無紡布蓋襯層聚酯膜含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素 0.04克明膠 0.2克羧甲基纖維素鈉 0.8克甲基纖維素 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克高嶺土 0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-400 2.0克山梨醇 4.0克薄荷腦 0.04克制備方法按處方量稱取明膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、山梨醇，加純化水46克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、高嶺土、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷腦與草烏甲素的混懸液，攪拌數(shù)分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例5背襯層人造布蓋襯層聚丙烯薄膜含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素(微粉化)0.02克明膠0.2克羧甲基纖維素鈉 0.8克聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30) 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克微粉硅膠0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-4002.0克山梨醇 4.0克薄荷油 0.02克制備方法將草烏甲素進(jìn)行微粉化粉碎，按處方量稱取明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)、山梨醇，加純化水48克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、微粉硅膠、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷油與草烏甲素的混懸液，攪拌數(shù)分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例6背襯層人造布蓋襯層防粘紙含藥膏體層組份構(gòu)成按重量計如下草烏甲素0.1克明膠0.2克海藻酸鈉0.8克聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90) 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克白陶土 0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-4002.0克山梨醇 4.0克薄荷醇 0.12克制備方法按處方量稱取明膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90)、山梨醇，加純化水62克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、白陶土、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷醇與草烏甲素的混懸液，攪拌數(shù)分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
權(quán)利要求
1.一種草烏甲素巴布劑，其特征在于是由治療劑量的草烏甲素和藥劑學(xué)上允許加入的藥用賦形劑制成的任何藥劑學(xué)所述的巴布劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于每貼巴布劑中含草烏甲素的量為0.5mg～30mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于每貼巴布劑中含草烏甲素的量為2.0mg～10mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素巴布劑，是由背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護(hù)膜三部分組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于含藥膏體所使用的基質(zhì)和輔料可以是藥劑學(xué)上所述的制備巴布劑的任何輔料或基質(zhì)，包括粘著劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)劑中的一種或幾種；背襯層所使用的背襯材料可以是棉布、無紡布、紙中的一種；蓋襯層保護(hù)膜所使用的蓋襯材料可以是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜、硬質(zhì)紗布中的一種。
6.權(quán)利要求1或5所述的草烏甲素巴布劑，按重量百分比計，其含藥膏體包括以下成份或由以下成分組成草烏甲素0.01％～0.1％粘著劑 0～20％保濕劑 1％～70％填充劑 5％～20％增稠劑 1％～20％交聯(lián)劑 0～2％透皮促進(jìn)劑 2％～10％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于草烏甲素可以普通粗粉加入，也可以其他給藥微粒形式加入微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體及毫微粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的草烏甲素巴布劑，可以加入0.01％～0.2％冰片、薄荷油、薄荷醇或薄荷腦中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種草烏甲素的外用制劑一巴布劑，它是由草烏甲素與合適的輔料制成的巴布劑。本發(fā)明所涉及的草烏甲素巴布劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層三部分組成。主要部分含藥膏體由草烏甲素、粘合劑、填充劑、透皮促進(jìn)劑、保濕劑等輔料按一定配比制成，每一貼含草烏甲素0.5mg～30mg。該巴布劑具有起效快、保濕性能和透氣性能好，使用舒適的特點，本發(fā)明產(chǎn)品使用方便、對皮膚刺激性小，患者依從性高。
文檔編號A61K31/439GK1965814SQ200610048780
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者丁江生, 張國麗 申請人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司