專利名稱：改性蒙脫石及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無(wú)機(jī)藥物，特別是涉及改性蒙脫石、改性鈉基蒙脫石及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是一種常見的、較頑固的消化系統(tǒng)疾病，在一般人群中的發(fā)病率可達(dá)7.5-13.8％，我國(guó)約有一億五千萬(wàn)慢性萎縮性胃炎患者。CAG也是公認(rèn)的胃癌前期病變，其癌病率最高達(dá)10％左右，尤其與腸型胃癌的發(fā)生率顯著相關(guān)，WHO早已將其列為胃癌的前期狀態(tài)，并已將其列為胃癌的I級(jí)預(yù)防。
CAG的病因復(fù)雜，幽門螺旋桿菌(H.pylori)、膽汁、酗酒和非甾體抗炎藥等均是常見致病因素。我國(guó)醫(yī)學(xué)將CAG歸于“胃脘痛”、“嘈雜”、“痞滿”等范疇，通常分為脾虛、濕困和肝郁型等三種類型，其中以脾虛型最為常見。但目前還沒有發(fā)現(xiàn)有效阻斷慢性萎縮性胃炎的治療手段，更沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性萎縮性胃炎具有逆轉(zhuǎn)作用的治療手段。
天然蒙脫石是具有二八面體層紋狀結(jié)構(gòu)和層間非均勻性電荷分布的硅酸鹽類礦物，由二個(gè)共頂聯(lián)接的硅氧四面體片中夾一個(gè)共邊連接的鋁氧八面體所組成的結(jié)構(gòu)單位層，并由結(jié)構(gòu)單元層重復(fù)堆迭而成的晶體。結(jié)構(gòu)中鋁對(duì)硅和鎂對(duì)鋁的隨機(jī)取代，使其帶有負(fù)電性，并由駐住在層間的可交換水合陽(yáng)離子予以補(bǔ)償，以達(dá)到電平衡。
天然蒙脫石的基本化學(xué)組成為硅酸鹽或鋁硅酸鹽，外觀呈土狀，具滑膩感，并具有多變的化學(xué)活性，具有強(qiáng)烈的吸水性和膨脹性，遇水后膨脹、分散和懸浮，并在層與層之間形成細(xì)微的縫隙；在水溶液中呈懸浮狀態(tài)和膠凝狀態(tài)，可吸附消化道內(nèi)的多種內(nèi)、外源性致病因子，并使致病因子隨消化道自身蠕動(dòng)而排出，可作為消化道的病原清除劑，且不被消化道所吸收，不進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)人體無(wú)毒性。另外，蒙脫石層間的水合陽(yáng)離子具有可交換性，且其離子交換不易受介質(zhì)酸堿度的影響，且蒙脫石可以鰲合消化道內(nèi)的膽酸、膽鹽，對(duì)病毒、細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素、氣體及內(nèi)源性毒素等具有極強(qiáng)的固定、抑制作用，可使上述致病原失去致病力；并對(duì)消化道粘膜具有很強(qiáng)的覆蓋保護(hù)能力，具有修復(fù)、提高粘膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能，平衡菌群和局部止痛止血作用。2003年2月10日《日刊工業(yè)新聞》報(bào)道，日本杏林大學(xué)講師宮澤博的體外試驗(yàn)結(jié)果顯示蒙脫石具有吸附過敏源，具有抗過敏作用，且其吸附能力比活性炭高1倍。
天然蒙脫石安全無(wú)毒，對(duì)人、畜和植物無(wú)毒害和腐蝕作用，對(duì)人體皮膚無(wú)刺激，對(duì)神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)無(wú)影響，已作為嬰幼兒腹瀉治療的首選藥物和用作醫(yī)藥載體，并在制藥領(lǐng)域具有多種用途，如口服蒙脫石可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性腎功能衰竭、消除口腔異味、腹瀉和消化道潰瘍等病癥。
蒙脫石能與多種有機(jī)化合物形成復(fù)合體，其制品在流變性、觸變性、表面特性及晶體結(jié)構(gòu)等方面顯示一系列特性，已具有多種工業(yè)用途。如在石油工業(yè)中用作鉆探泥漿，鑄造工業(yè)中用作型砂和礦粉的成球粘結(jié)劑，紡織工業(yè)用作漿料；其礦物單體用作生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方的賦形劑，如藥劑輔料、載體、緩釋劑或控釋劑等，以提高藥物的穩(wěn)定性，并起到緩釋或控釋藥物的作用，并降低治療藥物的毒副作用，減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物的藥理活性；調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的釋放速度，達(dá)到控釋或緩釋的作用；減少對(duì)胃腸道的刺激等毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
天然蒙脫石是由硅氧四面體片和鋁氧八面體片組成的二八面體層狀硅酸鹽粘土礦物，鋁和鎂對(duì)結(jié)構(gòu)中硅和鋁的隨機(jī)取代造成其電荷不平衡，而賦予其遇水特有的膨脹、吸附、帶電和離子交換特性。天然蒙脫石在電荷量大小、電荷分布、層間陽(yáng)離子種類上存在的差異，使其表現(xiàn)在水中的水化膨脹、分散等物化性質(zhì)差異懸殊，并表現(xiàn)不同的藥理作用。
本發(fā)明的目的一是提供一種對(duì)消化道疾患具有治療作用的改性蒙脫石，所述的改性蒙脫石是指不破壞天然蒙脫石的二八面體層結(jié)構(gòu)和不改變其基本化學(xué)組成，而通過改變二八面體堆疊層的微觀結(jié)構(gòu)，使其堆疊層變薄，暴露和增加其端面電荷和層間電荷，且具有更低的C軸有序度。
本發(fā)明所述的C軸有序度是指蒙脫石的X衍射圖中d值為12-100的001衍射峰計(jì)算出來(lái)的晶粒尺寸。
本發(fā)明所述的晶粒尺寸，又稱相干疇尺寸，可用以衡量蒙脫石的有序度，晶粒尺寸越大，有序度越高，反之，有序度越低。
通常未改性蒙脫石的晶粒由10-15個(gè)二八面體堆疊層組成，厚度為15-23nm，而改性蒙脫石的晶粒由2-4個(gè)二八面體堆疊層組成，厚度為3-6nm，或由3-5個(gè)二八面體堆疊層組成，厚度為4-7nm；或由3-4個(gè)二八面體堆疊層組成，厚度為4-6nm?？梢姡景l(fā)明的改性蒙脫石具有比天然蒙脫石更薄的堆疊層、端面更豐富，經(jīng)水化膨脹后，可形成更多的“車廂式”膠粒，可在更低濃度下產(chǎn)生觸變性。
此外，改性蒙脫石不僅比天然蒙脫石具有更薄的堆疊層片、端面更豐富，且其層間電荷和端面電荷也大幅增加，因而，極大強(qiáng)化了天然蒙脫石的醫(yī)藥功能。所述的蒙脫石的總電荷由其層電荷和可變電荷兩部分疊加而成。
本發(fā)明所述層電荷又稱“永久電荷”或“層間電荷”，源于Al3+對(duì)硅氧四面體中Si4+和Mg2+、Fe2+對(duì)鋁氧八面體中Al3+的同晶取代造成的電荷不平衡。
本發(fā)明所述的可變電荷又稱“端面電荷”或“可變負(fù)電荷”，源于晶體中OH-基團(tuán)在堿性介質(zhì)中H+的解離，水化分散后四面體中Si-O，八面體中Al-O，Al-OH化學(xué)鍵的斷鍵暴露，晶格表面Al3+等離子的解離。
蒙脫石的帶電量測(cè)定方法分為兩大類一類是基于蒙脫石的晶體結(jié)構(gòu)，從其化學(xué)組成推算的結(jié)構(gòu)式以計(jì)算其帶電量，可獲得電荷總量和電荷在四面體和八面體片中的分布狀況，稱為化學(xué)組成結(jié)構(gòu)計(jì)算法；第二類是基于蒙脫石層間水合陽(yáng)離子具有可交換特性的陽(yáng)離子交換容量法和碳原子數(shù)不同的系列烷基銨交換法。陽(yáng)離子交換容量法不僅可以交換層間水合陽(yáng)離子，還可被帶負(fù)電的端面吸附，所測(cè)得的電荷量是層間負(fù)電荷與端面負(fù)電荷之和；系列直鏈烷基銨法只對(duì)層間可交換水合陽(yáng)離子及其數(shù)目敏感，用于測(cè)定層間電荷量及其分布狀況。
目前，常用的測(cè)定蒙脫石電荷密度和電荷分布的方法包括1.化學(xué)組成結(jié)構(gòu)計(jì)算法用硅酸鹽全分析法測(cè)定提純后蒙脫石化學(xué)組成(主要是SiO2、Al2OSi、MgO、Fe2OSi)的原子比，再按雙八面體結(jié)構(gòu)通式(E0.33){[Al2-x-y，MgxFey](Si4-zAlz)}O10(OH)2.nH2O中負(fù)電荷總量與正電荷總量(層間，八面體，面體三個(gè)位置陽(yáng)離子總數(shù))平衡的原則，歸化成原子數(shù)，分配到四面體片和八面體片，其陰陽(yáng)離子差值和即為蒙脫石半晶胞電荷密度值。層間可交換離子的電荷由陽(yáng)離子交換容量法測(cè)得的Ca2+、Mg2+、Na+、K+之和獲得。
2.陽(yáng)離子交換容量(CEC)法用氯化鈷氨離子交換法測(cè)定提純樣中的陽(yáng)離子交換總量，等離子射光譜法測(cè)定其中的Ca2+、Mg2+、Na+、K+分量。
3.直鏈烷基銨正離子交換法蒙脫石礦樣經(jīng)鈉化、除有機(jī)質(zhì)處理后與C6-C18直鏈烷基銨進(jìn)行交換反應(yīng)后，用95％的乙醇洗去多余的烷基銨化物，真空干燥，加SiO2作內(nèi)標(biāo)，用X射線衍射法在2θ為2-30°范圍測(cè)定001衍射位置d001，繪制d001與碳原子數(shù)NC的關(guān)系圖，用MCEwan隨機(jī)混層數(shù)關(guān)系式計(jì)算單層向雙層過渡各點(diǎn)雙層改變比例，繪制層電荷密度分布直方圖，獲得半晶胞層荷分布和平均值。
4.端面可變電荷測(cè)定法基于蒙脫石端面電荷在不同pH條件下可變的特性，用氯化鈷氨離子交換法測(cè)定不同pH范圍的陽(yáng)離子交換容量(CEC)，繪制CEC-pH曲線，從中計(jì)算出端面電荷量。
本發(fā)明采用直鏈烷基銨正離子交換法來(lái)測(cè)定蒙脫石的層電荷密度和電荷分布，采用陽(yáng)離子交換容量法測(cè)定蒙脫石的可變電荷和層電荷。
天然蒙脫石的層電荷一般在0.30-0.40eq/[(Si，Al)4O10]，可變電荷0.0072-0.058eq/[(Si，Al)4O10]。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明改性蒙脫石的層間電荷不低于0.31eq/[(Si，Al)4O10]，優(yōu)選不低于0.34eq/[(Si，Al)4O10]，更優(yōu)選不低于0.40eq/[(Si，Al)4O10]，最優(yōu)選不低于0.43eq/[(Si，Al)4O10]。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明的改性蒙脫石可變電荷不低于0.058eq/[(Si，Al)4O10]，優(yōu)選不低于0.08eq/[(Si，Al)4O10]，更優(yōu)選不低于0.10eq/[(Si，Al)4O10]，最優(yōu)選不低于0.12eq/[(Si，Al)4O10]。
本發(fā)明所述的C軸有序度是顯示蒙脫石單元結(jié)構(gòu)層疊置狀態(tài)和其分散、粘度、膠體性能的重要參數(shù)。C軸方向的無(wú)序主要是層堆疊引起的無(wú)序，與端面電荷(可變電荷)密切相關(guān)。本發(fā)明的改性蒙脫石的C軸晶粒尺寸小，有序度低，可變負(fù)電荷大，其001衍射峰寬化彌散，其相干疇尺寸為3-4層或2-4層或3-5層；而天然蒙脫石的C軸晶粒尺寸大，有序度高，可變負(fù)電荷小，001衍射峰寬化小，其相干疇尺寸達(dá)10-15層。
早在1974年，托雷志(Thorez)就根據(jù)定向甘油飽和樣品，提出測(cè)量001衍射峰的峰高P，峰前谷V，并用V/P值來(lái)度量C軸有序度。V/P值越大，C軸有序度越高，反之則低。
蒙脫石是呈膺六方晶狀結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)不甚完整的片層狀鋁硅酸鹽礦物，其單元結(jié)構(gòu)層常隨機(jī)地以60°旋轉(zhuǎn)或“湍流”狀不規(guī)則堆疊，即蒙脫石是具有湍流結(jié)構(gòu)、晶體薄而細(xì)小、結(jié)構(gòu)無(wú)序的礦物。八面體中核心陽(yáng)離子Al3+被不同離子半徑的Mg2+、Fe2+、Fe3+的同晶置換以及空位的存在造成八面體畸變，共用棱縮短與拉長(zhǎng)，八面體傾斜，迫使四面體片旋轉(zhuǎn)、伸長(zhǎng)、歪扭甚至斷鍵，導(dǎo)致了結(jié)構(gòu)上的無(wú)序。這種微結(jié)構(gòu)特征的差異造成了蒙脫石礦在吸附性能、膠體性能、電荷密度、電荷分布和應(yīng)用性能上的差異。此外，單個(gè)蒙脫石層狀晶粒的底面部分呈負(fù)電，邊緣因介質(zhì)pH的變化可呈負(fù)電性與正電性，而帶電性與其在水中的膠體性能相關(guān)。蒙脫石層狀晶粒的厚度與寬度大小由其基本結(jié)構(gòu)單元晶胞沿片層a、b軸方向延伸排列和垂直片層C軸方向堆疊的有序度所決定。而a、b軸有序度能顯示蒙脫石晶體的畸變、缺陷、斷裂的程度，a、b軸有序度越低，其化學(xué)活性越大。南京地礦所在八十年代末曾研究過100衍射(按過去單斜晶胞劃分是020衍射)峰的高(h)和2/3峰寬(W)之比值h/W來(lái)度量b軸有序度，其值越大，有序度越高，但因有干擾因素，其峰型極不對(duì)稱，易失真。
本發(fā)明采用寬化峰Fourier分析及全圖擬合結(jié)構(gòu)分析方法，并用晶粒尺寸作為表征結(jié)構(gòu)有序度的指標(biāo)，研究蒙脫石的C軸有序度。
另外，本發(fā)明的改性蒙脫石具有低電荷層、層電荷分布不均勻等特點(diǎn)，出現(xiàn)隨機(jī)間層礦物部分有序堆疊結(jié)構(gòu)，又稱“超結(jié)構(gòu)(superstructure)”，表現(xiàn)在其X射線衍射譜的低角度區(qū)域出現(xiàn)由2-7個(gè)結(jié)構(gòu)層構(gòu)成的周期性單元的一個(gè)衍射峰?！俺Y(jié)構(gòu)”的出現(xiàn)與結(jié)構(gòu)層的“膨脹-坍塌-膨脹(expanded-Collapsed-expanded)”有關(guān)，因?yàn)樵诿擅撌亩询B層間共有四種作用力①帶負(fù)電的層與其層間陽(yáng)離子間的吸引力；②范德華力；③層間陽(yáng)離子間的排斥力；④相鄰層之間的排斥力。當(dāng)層間負(fù)電荷密度較小時(shí)，層間吸引力起主導(dǎo)作用，而使駐住在其間的層間水合陽(yáng)離子遷移至相鄰層，并在層與層之間進(jìn)行離子的重新“分配”，導(dǎo)致層間離子遷移層的“塌坍”，而遷入陽(yáng)離子的相鄰層因其陽(yáng)離子數(shù)增加而引起層的“膨脹”，從而形成較為有序的“膨脹-坍塌-膨脹”層構(gòu)成的“超結(jié)構(gòu)”，而在X射線衍射譜的低角度區(qū)域出現(xiàn)衍射峰的d值。坍塌層因無(wú)陽(yáng)離子，層厚約為10，而相鄰層因陽(yáng)離子的遷入引起層的膨脹引起層間距的略為增大，層厚的增加幅度與遷入陽(yáng)離子的種類和數(shù)量有關(guān)。水化陽(yáng)離子為鈣時(shí)，其結(jié)構(gòu)層厚度為15.3左右，水化陽(yáng)離子層為鈉時(shí)，其結(jié)構(gòu)層的厚度在12.5左右。因此，可從001衍射峰的d值和超結(jié)構(gòu)衍射峰的d值推測(cè)超結(jié)構(gòu)的層數(shù)。同時(shí)超結(jié)構(gòu)中層的堆疊又是無(wú)序的，“坍塌”層在其中的排列位置也是隨機(jī)的，可以在周期結(jié)構(gòu)的任何位置，正是這種周期內(nèi)的隨機(jī)性堆疊結(jié)構(gòu)使得其在X射線衍射圖中只出現(xiàn)一級(jí)衍射，而不出現(xiàn)二級(jí)、三級(jí)衍射。
超結(jié)構(gòu)形成的幾率與層間電荷分布層間陽(yáng)離子的類型有關(guān)。層間低電荷密度層越多、分布越不勻勻，出現(xiàn)的幾率越高；層間陽(yáng)離子的種類不同，其遷移的難易程度也不同。雖然層間陽(yáng)離子的遷移形成“超結(jié)構(gòu)”，但總的層間負(fù)電荷密度及分布保持不變，僅是層間陽(yáng)離子的分布發(fā)生變化。
進(jìn)一步，本發(fā)明的改性蒙脫石選自改性鈉基蒙脫石、改性鈉鈣基蒙脫石、改性氫基蒙脫石、改性鎂基蒙脫石或改性鈣基蒙脫石，優(yōu)選為改性鈉基蒙脫石。
本發(fā)明所述的“改性鈉基蒙脫石”又稱“鈉型改性蒙脫石”、“改性鈉質(zhì)蒙脫石”、“鈉基改性蒙脫石”或“鈉化改性蒙脫石”，是指改性蒙脫石的層間可交換性陽(yáng)離子主要為鈉離子的改性蒙脫石。
本發(fā)明所述的“改性鈉鈣基蒙脫石”又稱“鈉鈣型改性蒙脫石”、“改性鈉鈣質(zhì)蒙脫石”、“鈉鈣基改性蒙脫石”或“鈉鈣化改性蒙脫石”，是指改性蒙脫石的層間可交換性陽(yáng)離子主要為鈉離子和鈣離子的改性蒙脫石。
本發(fā)明所述的“改性氫基蒙脫石”又稱“氫基改性蒙脫石”、“改性氫質(zhì)蒙脫石”、“氫基型改性蒙脫石”或“氫基化改性蒙脫石”，是指改性蒙脫石的層間可交換性陽(yáng)離子主要為氫離子的改性蒙脫石。
本發(fā)明所述的“改性鎂基蒙脫石”又稱“鎂基改性蒙脫石”、“改性鎂質(zhì)蒙脫石”、“鎂型改性蒙脫石”或“鎂化改性蒙脫石”，是指改性蒙脫石的層間可交換性陽(yáng)離子主要為鎂離子的改性蒙脫石。
本發(fā)明所述的“改性鈣基蒙脫石”又稱“鈣基改性蒙脫石”、“鈣型改性蒙脫石”、“改性鈣質(zhì)蒙脫石”或“鈣化改性蒙脫石”，是指改性蒙脫石的層間可交換性陽(yáng)離子主要為鈣離子的改性蒙脫石。
改性蒙脫石的層片變薄，端面電荷(可變電荷)增加，其水化膨脹后可以形成更多的帶正電的層片端面，并與帶負(fù)電的層片中間相互連接的車廂式結(jié)構(gòu)，提高其凝膠、觸變和水化性。另外，改性蒙脫石的層電荷增加(永久電荷)增加，層片變薄，層間陽(yáng)離子由水合氫離子或鈉化水合離子發(fā)生層間水合離子遷移，使其電荷分布范圍變寬。因此，本發(fā)明的改性蒙脫石較天然蒙脫石具有更好的水化膨脹性，可提高蒙脫石在水中的剝片分離，增加層面與邊緣構(gòu)成的“車廂式”結(jié)構(gòu)，形成的凝膠粒子數(shù)增多，暴露更多的微觀電荷，具有更好的膨脹性、吸附力、更高的陽(yáng)離子交換容量、更寬的電荷分布，因而，極大改善和提高了天然蒙脫石的藥理活性。
進(jìn)一步，由于鈉基蒙脫石較鈣基蒙脫石的物理化學(xué)性能和工藝技術(shù)性能優(yōu)越，如吸水速度慢，但吸水率和膨脹倍數(shù)大；陽(yáng)離子交換量大；在水中的分散性好。另外，鈉基蒙脫石可以分離成單個(gè)晶胞，其膠質(zhì)價(jià)高；另外，鈉基蒙脫石膠體懸浮液的觸變性、粘度、潤(rùn)滑性好、pH高，且熱穩(wěn)定性好，在較高的溫度下保持其膨脹性能和一定的陽(yáng)離子交換量，并有較強(qiáng)的粘結(jié)性和較高的可塑性?？梢?，鈉基蒙脫石在膨脹性、吸附力、陽(yáng)離子交換容量、電荷分布等方面較其他蒙脫石(如鈣基蒙脫石、鈉鈣基蒙脫石、氫基蒙脫石、鎂基蒙脫石)更為優(yōu)越，具有更好的藥理活性。
本發(fā)明所述的陽(yáng)離子交換容量(CEC)是指吸附交換陽(yáng)離子的數(shù)量，包括交換性鹽基和交換性氫基，單位為mmol/100g。CEC的大小與其水化、膨脹、帶電性相關(guān)，是表征、判斷其性質(zhì)和用途的重要指標(biāo)。
目前測(cè)定陽(yáng)離子交換容量的方法主要有NH4+交換法(醋酸銨淋洗法等)、Mg2+交換法(氧化鎂浸提法)、Na+交換法(醋酸鈉淋洗法)等，即用中性鹽淋洗礦物，將其全部交換性陽(yáng)離子交換淋洗出來(lái)，但這些測(cè)定方法的操件繁瑣而費(fèi)時(shí)。
本發(fā)明采用發(fā)明人研制的氯化鈷氨離子交換法測(cè)定CEC，即用[Co(NH3)6]3+作為交換性陽(yáng)離子，測(cè)定粘土的陽(yáng)離子交換容量。因[Co(NH3)6]3+是電荷高(3+)、離子半徑大(0.2nm)，在474nm處有最大吸收，并在pH1～14范圍內(nèi)穩(wěn)定性好，為理想的交換離子；并且非粘土礦物對(duì)交換反應(yīng)沒有影響，游離的金屬離子也不參加交換反應(yīng)，并在測(cè)定時(shí)無(wú)需攪拌和重復(fù)交換。因而是測(cè)定CEC的專一方法，具有方便、靈敏、簡(jiǎn)捷、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn)。
氯化鈷氨離子交換法測(cè)定CEC的過程包括將蒙脫石樣粉碎，過300目篩，60℃烘3小時(shí)，備用；再將蒙脫石試樣與一定量的0.025mol/L[Co(NH3)6]Cl3溶液混合，調(diào)pH至7～8，搖勻，待離子交換平衡后，在474.0nm處測(cè)其吸光度，由交換前后的吸光度之差ΔA，計(jì)算離子交換對(duì)應(yīng)的濃度C，根據(jù)公式CEC＝300CV/W計(jì)算粘土的陽(yáng)離子交換容量，公式中V為交換液體積，W為稱取的試樣量。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明蒙脫石的陽(yáng)離子交換容量(CEC)為75-140，優(yōu)選為80-130，更優(yōu)選為90-125，最優(yōu)選為100-120。
蒙脫石豐度(又稱蒙脫石的純度)是衡量膨潤(rùn)土質(zhì)量和應(yīng)用性能的關(guān)鍵指標(biāo)，與其膨脹、陽(yáng)離子交換特性、帶電性、剝離成納米尺寸板塊等特性直接相關(guān)。
目前測(cè)定蒙脫石豐度的常用方法是亞甲基蘭法(MB)、烷基銨法等，但存在誤差較大、操作繁瑣等缺點(diǎn)。
本發(fā)明測(cè)定蒙脫石豐度的方法參見文獻(xiàn)(胡秀榮、呂光烈等，《礦物學(xué)報(bào)》，2005年6月，25(2)153-157，天然膨潤(rùn)土中蒙脫石豐度的定量方法研究)，主要利用同一產(chǎn)地蒙脫石的層間電荷密度值和陽(yáng)離子交換容量值具有專一性、單位質(zhì)量蒙脫石在整個(gè)倒空間的散射總量與其豐度十分接近、并呈線性正相關(guān)等特性來(lái)測(cè)定其豐度。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明所得蒙脫石的純度不低于95％，優(yōu)選不低于96％，更優(yōu)選不低于97％，還優(yōu)選不低于98％，另優(yōu)選不低于99％，最優(yōu)選不低于99.5％。
本發(fā)明測(cè)定蒙脫石膨脹度、吸附力、重金屬、有關(guān)物質(zhì)的方法參見文獻(xiàn)(SOP-QC-C04700，蒙脫石的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明提純蒙脫石的膨脹度不小于4.0，優(yōu)選不得小于5.0，更優(yōu)選不得小于7.0，還優(yōu)選不得小于9.0，另優(yōu)選不得小于10.0，最優(yōu)選不得小于12.0。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明每1g提純蒙脫石對(duì)硫酸士的寧的吸附量為0.30-0.70g，優(yōu)選為0.40-0.65g，更優(yōu)選為0.5-0.6g。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明提純蒙脫石的重金屬不得超過10ppm，優(yōu)選不得超過7ppm，更優(yōu)選為5ppm，最優(yōu)選為3-4ppm。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明提純蒙脫石的有關(guān)物質(zhì)不得超過5％，優(yōu)選不得超過4％，更優(yōu)選為3％，還優(yōu)選2％，另優(yōu)選為1％，最優(yōu)選為0.5％。所述的“有關(guān)物質(zhì)”為除蒙脫石以外的雜質(zhì)。
本發(fā)明的改性蒙脫石不僅強(qiáng)化了天然蒙脫石的醫(yī)藥用途，還特別表現(xiàn)對(duì)胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用，尤其是對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用，其主要醫(yī)藥用途包括(1)改性蒙脫石在制備治療消化道疾患的藥物中的應(yīng)用，所述的消化道疾患包括但僅限于消化道潰瘍、腹瀉、胃炎等，優(yōu)選所述的胃炎為慢性胃炎，更優(yōu)選為慢性萎縮性胃炎，最優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用；(2)改性蒙脫石在制備治療或防治甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物中的應(yīng)用；(3)改性蒙脫石在制備治療慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用；(4)改性蒙脫石在制備預(yù)防或消除口腔異味的藥物中的應(yīng)用；(5)改性蒙脫石在制備藥物載體或藥物輔料中的應(yīng)用，改性蒙脫石可作為藥物載體或藥物輔料，與某些抗生素或酶相復(fù)合，制成絡(luò)合藥物，如鏈霉素-蒙脫石絡(luò)合物，其中的藥物組分只有當(dāng)發(fā)生陽(yáng)離子交換反應(yīng)時(shí)才能釋放出來(lái)發(fā)揮藥性，增強(qiáng)蒙脫石對(duì)細(xì)菌、病毒等的固定、抑制、殺菌等作用；(6)改性蒙脫石在制備治療皮膚病的外用藥中的應(yīng)用，通過離子交換法，可將殺菌、抑菌的金屬離子或抗菌素交換、吸附至蒙脫石的層間，以制備含微量殺菌金屬離子或殺菌、抑菌作用的蒙脫石，使其具備吸附和抑菌或殺菌雙重功能，作為治療皮膚病的外用藥；(7)改性蒙脫石在制備解酒保肝藥物中的應(yīng)用。
改性蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的治療和逆轉(zhuǎn)治療作用基于其如下藥理作用改性蒙脫石能與消化道中的粘液結(jié)合，增強(qiáng)粘液的內(nèi)聚力和粘彈性，刺激內(nèi)源性前列腺素的合成，促進(jìn)粘液分泌，降低粘液糖蛋白硫?；煞?，增加N-乙酰半乳糖胺和半乳糖成分，并絡(luò)合膽鹽，固定、抑制幽門螺桿菌等致病性病原體，在質(zhì)和量?jī)蓚€(gè)方面加強(qiáng)粘液的屏障作用，防止胃酸、胃蛋白酶、膽鹽及非甾體類消炎藥對(duì)消化道粘膜的侵蝕，幫助和加速上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)，促進(jìn)受損粘膜的愈合。發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，改性蒙脫石在胃粘膜萎縮發(fā)生發(fā)展的過程中可以發(fā)揮良好的逆轉(zhuǎn)作用，可用于慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療。
天然蒙脫石中伴生有二氧化硅、蛋白石、長(zhǎng)石、石膏、方解石、珍珠巖、沸石等非粘土硅酸鹽礦物和高嶺石、伊利石、綠泥石等粘土礦物及少量的有機(jī)質(zhì)，其蒙脫石的礦物含量通常在50％-70％，部分富礦含量可達(dá)80％-90％。利用蒙脫石在水中膨脹的特性，達(dá)到與共生非金屬礦物分離，然后利用二者粒度大小和密度差異，借助旋流、離心等機(jī)械設(shè)備把粒子粗的非粘土礦物分離掉，但粒度細(xì)小與蒙脫石緊密共生的α-石英及粒度極其細(xì)小同蒙脫石鑲嵌在一起的方石英，蒙脫石的水化膨脹力尚不足以打開二者包裹狀況，特別是層電荷高的鈣基土。根據(jù)層電荷大小，加上適量不同的改性劑，在不同pH、溫度條件下，輔以攪拌，最后在高速離心分離設(shè)備中加速蒙脫石粒子的強(qiáng)行分散，而將高密度、非膨脹的α-石英因分離除去。另外，可利用蒙脫石晶片與方石英在不同水熱條件下的穩(wěn)定性差異，用堿性溶液將方石英水解、變成液相，通過高速離心將其分離除去。
本發(fā)明的另一目的是提供一種提純蒙脫石的方法，包括如下步驟1)天然膨潤(rùn)土經(jīng)干燥、粉碎、過篩，得粉體；2)粉體加水，配成含固量10-30％的漿料，加入粉體量0.05-1.0％的分散劑，打漿，過篩，去除粗砂；3)漿料進(jìn)入多級(jí)漩流器或高速離心設(shè)備進(jìn)行分離，溢流漿料加水配成含固量1-6％的懸浮液后，投入高速離心分離設(shè)備，進(jìn)行高速分離，除去極細(xì)的α石英；4)溢流漿料投入高速離心分離設(shè)備，高速離心得濃縮漿料，濃縮漿料經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾后烘干；或?qū)⒁缌鳚{料或濃縮漿料噴霧干燥，即得。
本發(fā)明所述分散劑選自六偏磷酸鈉、三偏磷酸鈉、重偏磷酸鈉、聚丙烯酸鈉、氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、水玻璃、焦磷酸鈉、硅溶膠、羧甲基纖維素鈉或混合酸，優(yōu)選為六偏磷酸鈉、鹽酸或醋酸。
進(jìn)一步，所述的混合酸由無(wú)機(jī)酸與有機(jī)酸混合而成。所述的無(wú)機(jī)酸包括但不僅限于一元酸、二元酸或三元酸；所述的一元酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸或氫氟酸，二元酸選自硫酸，三元酸選自磷酸或磺酸；優(yōu)選無(wú)機(jī)酸為一元酸，最優(yōu)選為鹽酸、硝酸。
進(jìn)一步，所述的有機(jī)酸包括但不僅限于羧酸、羥基酸、酮酸、果酸，按照與烴基連接的不同，可以分為脂肪酸，芳香酸，氨基酸，核酸，飽和酸，不飽和酸等，如本發(fā)明的有機(jī)酸可選自醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、衣康酸、抗壞血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸，優(yōu)選有機(jī)酸為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
進(jìn)一步，優(yōu)選分散劑的用量為粉體量的0.10-0.80％，還優(yōu)選0.15-0.70％，更優(yōu)選0.20-0.60％，最優(yōu)選0.25-0.5％。
進(jìn)一步，優(yōu)選打漿時(shí)間1-3h，更優(yōu)選為1.5-2.5h，最優(yōu)選為2h。
進(jìn)一步，優(yōu)選3)步或4)步所述溢流漿料的含固量為2-5％，優(yōu)選為3-4％。
進(jìn)一步，優(yōu)選所述高速離心分離設(shè)備為碟式離心機(jī)。
對(duì)于含有方英石的蒙脫石，則利用蒙脫石納米晶片與方英石在堿性介質(zhì)中水化解離能力的差異，將方英石水解變成液相，而將其從蒙脫石中加以分離除去。因此，本發(fā)明還提供一種提純含方英石的蒙脫石的方法，包括如下步驟1)將蒙脫石粉體加水配成含固量10-30％的料漿后，優(yōu)選漿料的濃度為15～25％，更優(yōu)選為20％；2)在漿料中加入0.5-3N堿性溶液后，優(yōu)選堿性溶液的濃度為1-2.5N，更優(yōu)選為1.5-2N；3)將堿液處理后的漿料置于100-140℃密閉容器中進(jìn)行水熱處理，過濾，去離子水洗滌濾餅至pH7-9，優(yōu)選為pH7.5-8.5，更優(yōu)選為pH8左右；4)濾餅加水配成含固量1-6％的稀釋料漿后，優(yōu)選含固量為2-5％，更優(yōu)選為3-4％，投入高速離心分離設(shè)備，高速離心除去方英石和α-石英；5)稀釋漿料投入高速離心分離設(shè)備，高速離心得濃縮漿料，濃縮漿料經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾后烘干；或?qū)⑾♂対{料或濃縮漿料噴霧干燥，即得。
所述的堿性溶液由本領(lǐng)域熟知的堿性物質(zhì)溶于水而制得，所述的堿性物質(zhì)選自碳酸鈉、氟化鈉、硫酸鈉、氫氧化鈉或鋁酸鈉等。
為了清楚表述本發(fā)明，本發(fā)明所述的“分散劑”又稱“選礦劑”、“改性劑”或“改性處理劑”。
本發(fā)明還提供一種高純度的蒙脫石組合物，其特征在于，所述蒙脫石的純度不低于95％，優(yōu)選不低于96％，更有選不低于97％，還優(yōu)選不低于98％，另優(yōu)選不低于99％，最優(yōu)選不低于99.5％。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明高純蒙脫石組合物的膨脹度不小于4.0，優(yōu)選不得小于5.0，更有選不得小于7.0，還優(yōu)選不得小于9.0，另優(yōu)選不得小于10.0，最優(yōu)選不得小于12.0。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明每1g高純蒙脫石組合物對(duì)硫酸士的寧的吸附量為0.30-0.70g，優(yōu)選為0.40-0.65g，更優(yōu)選為0.5-0.6g。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明高純蒙脫石組合物的重金屬不得超過10ppm，優(yōu)選不得超過7ppm，更優(yōu)選為5ppm，最優(yōu)選為3-4ppm。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明高純蒙脫石組合物的有關(guān)物質(zhì)不得超過5％，優(yōu)選不得超過4％，更有選為3％，還優(yōu)選2％，另優(yōu)選為1％，最優(yōu)選為0.5％。所述的“有關(guān)物質(zhì)”為除蒙脫石以外的雜質(zhì)。
進(jìn)一步，本發(fā)明的高純蒙脫石選自膨潤(rùn)土經(jīng)提純處理的提純蒙脫石或改性蒙脫石。
進(jìn)一步，所述的改性蒙脫石選自改性鈉基蒙脫石、改性鈉鈣基蒙脫石、改性氫基蒙脫石或改性鈣基蒙脫石，優(yōu)選為改性鈉基蒙脫石。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備改性蒙脫石的方法，包括如下步驟將蒙脫石含量不低于80％的膨潤(rùn)土，優(yōu)選含量不低于85％，更優(yōu)選不低于90％，最優(yōu)選不低于95％；與濃度0.1-10mol/L的混合酸，優(yōu)選為0.5-8mol/L，更優(yōu)選為0.8-6mol/L，最優(yōu)選為1-5mol/L；以土∶酸的質(zhì)量比為1∶1-100進(jìn)行混合，優(yōu)選為1∶2-50，更優(yōu)選為1∶3-25，最優(yōu)選為1∶3-10；熱煮0.5-100小時(shí)，優(yōu)選為2-70小時(shí)，更優(yōu)選3-40小時(shí)，最優(yōu)選5-20小時(shí)；離心或過濾除去混合酸，水洗濾餅至pH≥4，干燥即得。
進(jìn)一步，所述的混合酸由無(wú)機(jī)酸與有機(jī)酸混合而成。所述的無(wú)機(jī)酸包括但不僅限于一元酸、二元酸或三元酸。所述的一元酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸或氫氟酸，二元酸選自硫酸，三元酸選自磷酸或磺酸；優(yōu)選無(wú)機(jī)酸為一元酸，最優(yōu)選為鹽酸或硝酸。
進(jìn)一步，所述的有機(jī)酸包括但不僅限于羧酸、羥基酸、酮酸、果酸，按照與烴基連接的不同，可以分為脂肪酸，芳香酸，氨基酸，核酸，飽和酸，不飽和酸等。優(yōu)選本發(fā)明的有機(jī)酸選自醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、衣康酸、抗壞血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸，更優(yōu)選為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
進(jìn)一步，所述混合酸的摩爾比為無(wú)機(jī)酸∶無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸∶有機(jī)酸為5-150∶1-200∶5-200，優(yōu)選為10-120∶5-150∶10-150，更優(yōu)選為20-100∶10-120∶20-120，最優(yōu)選為30-80∶20-100∶30-100；最優(yōu)選鹽酸∶草酸∶醋酸為30-80∶20-100∶30-100的混合酸。
除非另有說明，本發(fā)明所述的百分比均為重量百分比。
本發(fā)明的另一目的在于提供碟式離心機(jī)在提純高純蒙脫石方法中的應(yīng)用，所述碟式離心機(jī)可以方便除去水化膨脹膨潤(rùn)土中的細(xì)小顆粒，如方英石或α石英等，并可方便解決濕法提純蒙脫石方法中提純液的濃縮脫水困難等技術(shù)難題。
本發(fā)明所述的碟式離心機(jī)又稱“碟式分離機(jī)”、“碟片離心機(jī)”、“碟式分離機(jī)”或“薄層分離沉降離心機(jī)”，是一種立式離心機(jī)，分離因素可達(dá)3000-10000。轉(zhuǎn)鼓裝在立軸上端，通過傳動(dòng)裝置由電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)而高速旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)鼓內(nèi)裝有一組互相套疊在一起的倒錐形碟形零件，又稱碟片。碟片與碟片之間留有很小的間隙，碟片間隙可為0.5-1.5mm。懸浮液(或乳濁液)由位于轉(zhuǎn)鼓中心的進(jìn)料管加入轉(zhuǎn)鼓，分配在碟片之間形成薄層流動(dòng)。在離心力作用下，顆粒沉降到碟片內(nèi)側(cè)表面并向外滑動(dòng)，清液則沿碟片外側(cè)表面向內(nèi)流動(dòng)。當(dāng)懸浮液(或乳濁液)通過碟片之間的間隙時(shí)，固體顆粒(或液滴)在離心機(jī)作用下沉降到碟片上形成沉渣(或液層)。沉渣沿碟片表面滑動(dòng)而脫離碟片，并積聚在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)直徑最大的部位，分離后的液體從出液口排出轉(zhuǎn)鼓。碟片縮短了固體顆粒(或液滴)的沉降距離、擴(kuò)大轉(zhuǎn)鼓的沉降面積，轉(zhuǎn)鼓中由于安裝了碟片而大大提高了分離機(jī)的生產(chǎn)能力和分離效率，適于處理粒徑0.1～100mm、固含量小于25％的懸浮液。積聚在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的固體在分離機(jī)停機(jī)后拆開轉(zhuǎn)鼓由人工清除，或通過排渣機(jī)在不停機(jī)的情況下從轉(zhuǎn)鼓中排出。
還有一種碟式離心機(jī)為“碟式管式離心機(jī)”，其特點(diǎn)是轉(zhuǎn)鼓(管)直徑小、長(zhǎng)度大、轉(zhuǎn)速高、分離效率很高，可連續(xù)處理顆粒粒徑為0.01mm的懸浮液和難分離的乳濁液。懸浮液或乳濁液由轉(zhuǎn)鼓下端加入，被轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的縱向肋板帶動(dòng)迅速達(dá)到與轉(zhuǎn)鼓同角速度旋轉(zhuǎn)。在離心力作用下，顆?；蛑匾簩铀ο蚬谋谟芍匾撼隹谝?，輕液則從轉(zhuǎn)鼓中心部位溢出。其離心分離因數(shù)可達(dá)65000。工業(yè)上可用于油水分離，實(shí)驗(yàn)室中可用于分離微生物和蛋白質(zhì)。
可見，碟式分離機(jī)可以完成澄清操作和分離操作，即液-固分離(即低濃度懸浮液的分離)和液-液(或液-液-固)分離(即乳濁液的分離)，其線速度可達(dá)200米/秒。本發(fā)明所用的碟式分離機(jī)具有結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積小，生產(chǎn)能力大等特點(diǎn)。
本發(fā)明將除去粗砂和其他礦物的蒙脫石料漿，加水稀釋成含固量1-6％的漿料，利用碟式離心機(jī)把非膨脹的α石英從膨脹水化的蒙脫石粘膠中加以分離除去，并以極高線速度從設(shè)備噴嘴排出來(lái)，以提高蒙脫石的純度，并可方便解決濕法提純蒙脫石方法中提純液的濃縮脫水困難等技術(shù)難題。
本發(fā)明的另一目的在于提供碟式離心機(jī)在制備改性蒙脫石方法中的應(yīng)用，所述碟式離心機(jī)可以方便解決制備方法中改性漿料的脫水難題。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療腸道疾患的藥物組合物，由改性蒙脫石和藥物上可接受的載體組成。
進(jìn)一步，所述的消化道疾病疾患選自消化道潰瘍、腹瀉或胃炎，優(yōu)選所述的胃炎為慢性胃炎，更優(yōu)選為慢性萎縮性胃炎，最優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
進(jìn)一步，優(yōu)選組合物中改性蒙脫石∶輔料的重量比(按干品計(jì))為0.001-4∶1-50，優(yōu)選為0.001-3∶1-25，更優(yōu)選為0.001-2∶1-10，最優(yōu)選為0.001-1∶1-5。
進(jìn)一步，組合物中蒙脫石的重量百分含量為1-100％，優(yōu)選為5-95％，還優(yōu)選為10-90％，更優(yōu)選為15-85％，最優(yōu)選為20-80％。
本發(fā)明的組合物可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型，可采用本領(lǐng)域常規(guī)的制劑技術(shù)以制備得到本發(fā)明的組合物。適合于本發(fā)明的制劑選自口服制劑或外用制劑，優(yōu)選為口服制劑。
進(jìn)一步，所述的口服制劑選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑或茶劑等；優(yōu)選為散劑、混懸液、顆粒劑、片劑、膠囊劑或泡騰劑。
進(jìn)一步，適合于本發(fā)明的外用制劑可選自膠劑、貼膏劑、膏藥、霜?jiǎng)?、軟膏劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂抹劑或凝膏劑等，?yōu)選為凝膠劑。
所述的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料，口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(又稱稀釋劑)、潤(rùn)滑劑(又稱助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、矯味劑、賦香劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣；潤(rùn)滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素，優(yōu)選的淀粉衍生物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉；濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。
另外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼瑁缇忈屛⑼杌蚩蒯屛⑼?；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的親水膠體為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻滯劑為乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂等。
本發(fā)明的另一目的是提供改性蒙脫石在制備治療腸胃道的藥物中的應(yīng)用，尤其是對(duì)胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用，優(yōu)選對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
本發(fā)明的改性蒙脫石不僅具備強(qiáng)化的天然蒙脫石原有的醫(yī)藥用途，還特別表現(xiàn)對(duì)胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用，尤其是慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用，其主要醫(yī)藥用途如下(1)改性蒙脫石在制備治療消化道疾患的藥物中的應(yīng)用，所述的消化道疾病包括但僅限于急慢性腹瀉、反流性食管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激綜合癥、炎性腸道疾患、胃炎等，優(yōu)選所述的胃炎為慢性胃炎，更優(yōu)選為慢性萎縮性胃炎，最優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。雖然蒙脫石不具有抗菌類藥物直接殺菌、抑菌的功能，但可利用其層間離子的可交換特性，將細(xì)菌和其代謝毒素吸附交換到層間，促進(jìn)受損腸粘膜的修復(fù)，而對(duì)細(xì)菌引起的急慢性腹瀉性疾患具有很好的治療效果，并且對(duì)腹瀉的治療效果與其層電荷密度呈正相關(guān)；另外，蒙脫石具有獨(dú)特的層片結(jié)構(gòu)，不均勻電荷分布和滑動(dòng)粘塑性，可均勻連續(xù)覆蓋在消化道表面，以靜電和物化作用發(fā)揮療效，對(duì)胃腸道疾患具有很好的防治作用；(2)改性蒙脫石在制備治療或防治甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物中的應(yīng)用；(3)改性蒙脫石在制備治療慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用；(4)改性蒙脫石在制備預(yù)防或消除口腔異味的藥物中的應(yīng)用；(5)改性蒙脫石在制備藥物載體或藥物輔料中的應(yīng)用，改性蒙脫石可作為藥物載體或藥物輔料，與某些抗生素或酶相復(fù)合，制成絡(luò)合藥物，如鏈霉素-蒙脫石絡(luò)合物，其中的藥物組分只有當(dāng)發(fā)生陽(yáng)離子交換反應(yīng)時(shí)才能釋放出來(lái)發(fā)揮藥性，增強(qiáng)蒙脫石對(duì)細(xì)菌、病毒等的固定、抑制、殺菌等作用；(6)改性蒙脫石在制備治療皮膚病的外用藥中的應(yīng)用，通過離子交換法，可將殺菌、抑菌的金屬離子或抗菌素交換、吸附至蒙脫石的層間，以制備含微量殺菌金屬離子或殺菌、抑菌作用的蒙脫石，使其具備吸附和抑菌或殺菌雙重功能，作為治療皮膚病的外用藥；(7)改性蒙脫石在制備解酒保肝藥物中的應(yīng)用。
改性蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的治療和逆轉(zhuǎn)治療作用基于如下藥理作用改性蒙脫石能與消化道中的粘液結(jié)合，增強(qiáng)粘液的內(nèi)聚力和粘彈性，刺激內(nèi)源性前列腺素的合成，促進(jìn)粘液分泌，降低粘液糖蛋白硫?；煞?，增加N-乙酰半乳糖胺和半乳糖成分，并絡(luò)合膽鹽，固定、抑制幽門螺桿菌等致病性病原體，在質(zhì)和量?jī)蓚€(gè)方面加強(qiáng)粘液的屏障作用，防止胃酸、胃蛋白酶、膽鹽及非甾體類消炎藥對(duì)消化道粘膜的侵蝕，幫助和加速上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)，促進(jìn)受損粘膜的愈合。發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，蒙脫石和改性蒙脫石特有的微觀帶電性，使其在胃粘膜萎縮發(fā)生發(fā)展的過程中可以發(fā)揮良好的逆轉(zhuǎn)作用，可用于慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療，逆轉(zhuǎn)作用與其微觀帶電量呈正相關(guān)。
已有藥理研究表明天然蒙脫石無(wú)抑菌或殺菌作用，對(duì)細(xì)菌主要是吸附作用，臨床上將其用作治療腹瀉和消化道潰瘍的藥物，其“車廂式”凝膠結(jié)構(gòu)可吸附固定細(xì)菌和其代謝毒素，為其治療腹瀉的藥理基礎(chǔ)。天然蒙脫石還對(duì)大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金葡菌和輪狀病毒及膽鹽都有較好的吸附作用；對(duì)細(xì)菌和其代謝毒素具有很好的固定作用。另有研究還表明，蒙脫石只吸附、固定表面帶有粒編碼蛋白(CS31A)的致病性帶電病原菌，對(duì)表面不帶CS31A的正常菌群無(wú)固定清除作用，因而無(wú)毒性。
蒙脫石水化膨脹后的帶負(fù)電板塊表面與帶正電的邊緣相連接，形成“表面邊緣”的“車廂”式懸浮物，具有“凝膠-溶膠-凝膠”樣的“觸變性”。而“車廂”式懸浮顆粒將細(xì)菌鎖定到“車廂”中，并將其加以清除。本發(fā)明的改性蒙脫石通過改變天然蒙脫石堆疊層的微觀結(jié)構(gòu)，層片變薄，端面電荷和可變電荷均增加，電荷分布變寬，在層間交換易水化的陽(yáng)離子，并強(qiáng)行粉碎以增加邊緣，強(qiáng)化其水化剝片、凝膠性能，增加“車廂”數(shù)量，大大增強(qiáng)了天然蒙脫石對(duì)細(xì)菌和毒素的清除能力，而極大強(qiáng)化和擴(kuò)展其醫(yī)療應(yīng)用。
進(jìn)一步，限定本發(fā)明改性蒙脫石的日用藥劑量為1-9g，優(yōu)選為2-7g，更優(yōu)選為3-6g，最優(yōu)選為4-5g。
本發(fā)明的另一目的在于提供天然蒙脫石在慢性萎縮性胃炎的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
目前，將鈣基膨潤(rùn)土鈉化方法通常有干法和濕法兩種。所述的干法鈉化法采用鈉化劑和蒙脫石直接干混，經(jīng)碾磨處理即得。其特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單，但多存在鈉化不均勻，易復(fù)鈣化等缺點(diǎn)。
所述的濕法鈉化法是指將各種可溶性鈉鹽溶液與蒙脫石按一定比例配置，調(diào)節(jié)溶液pH在弱堿性至弱酸性之間，加熱、攪拌處理即得。其特點(diǎn)是鈉化徹底，但鈉化液脫水困難。
本發(fā)明采用氫化鈉化法或直接鈉化法制備鈉基改性蒙脫石。即可采用先提純、改性、氫化、鈉化的方法，或采用先改性、氫化、提純、鈉化的方法，或采用先提純、改性、鈉化的方法，以制備得到高純度的改性鈉基蒙脫石。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備鈉基改性蒙脫石的方法(氫化鈉化法)，包括如下步驟將純度不低于95％的改性鈣基蒙脫石或改性鎂基蒙脫石，加酸溶液配成含固量為10-30％的料漿，攪拌，過濾除去酸溶液，濾餅用熱水洗滌至弱酸性，壓濾成含固量30-70％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)拟c化劑，攪拌鈉化，使其PH呈弱堿性，干燥即得。
進(jìn)一步，改性鈣基蒙脫石、改性氫基蒙脫石或改性鎂基蒙脫石的純度不低于96％，優(yōu)選不低于97％，更優(yōu)選不低于98％，還優(yōu)選不低于99％，最優(yōu)選不低于99.5％。
進(jìn)一步，所述酸溶液選自無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。所述的無(wú)機(jī)酸包括但不僅限于一元酸、二元酸或三元酸；所述的一元酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸或氫氟酸，二元酸選自硫酸，三元酸選自磷酸或磺酸；優(yōu)選為一元酸，最優(yōu)選為鹽酸、硝酸。
進(jìn)一步，所述的有機(jī)酸包括但不僅限于羧酸、羥基酸、酮酸、果酸、脂肪酸，芳香酸，氨基酸，核酸，飽和酸，不飽和酸等，優(yōu)選為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、衣康酸、抗壞血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸，更優(yōu)選為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
進(jìn)一步，酸溶液的濃度為0.1-10N，優(yōu)選為0.2-8N，更優(yōu)選為0.3-6N，最優(yōu)選為0.5-3N。
進(jìn)一步，優(yōu)選料漿的含固量為15-25％，更優(yōu)選為20％。
進(jìn)一步，優(yōu)選濾餅的含固量為40-60％，更優(yōu)選為50％。
進(jìn)一步，本發(fā)明所述的鈉化劑又稱“鈉鹽改性劑”，可將鈣基蒙脫石、鎂基蒙脫石或氫基蒙脫石中的Ca2+、Mg2+或H+交換成Na+，所述鈉化劑為本領(lǐng)域常用的可溶性鈉鹽，選自Na2CO3、NaHCO3、NaCl、NaF、Na3PO4、Na2HPO4、硫酸鈉、NaAlO2或氫氧化鈉。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備鈉基改性蒙脫石的方法(直接鈉化法)，包括如下步驟將純度不低于95％的改性鈣基蒙脫石或改性鎂基蒙脫石或氫基蒙脫石，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)拟c化劑，配成含固量30-70％的料漿，攪拌鈉化，過濾除去可溶性鈉基，使其呈弱堿性，干燥即得。
進(jìn)一步，改性鈣基蒙脫石、改性氫基蒙脫石或改性鎂基蒙脫石的純度不低于96％，優(yōu)選不低于97％，更優(yōu)選不低于98％，還優(yōu)選不低于99％，最優(yōu)選不低于99.5％。
進(jìn)一步，所述的鈉化劑為本領(lǐng)域常用的可溶性鈉鹽，選自Na2CO3、NaHCO3、NaCl、NaF、Na3PO4、Na2HPO4、硫酸鈉、NaAlO2或氫氧化鈉。
進(jìn)一步，優(yōu)選料漿的含固量為40-60％，更優(yōu)選為50％。
對(duì)蒙脫石進(jìn)行鈉化改型可促使膨潤(rùn)土的吸水膨脹，打開其層與層之間的疊加，將其解離為單晶，將解離其中鑲嵌的方英石。
蒙脫石作為消化道藥物的藥理是基于其溶膠粘膠性能和微觀帶電性。改性處理后的蒙脫石，可增加天然蒙脫石隱藏的可變負(fù)電荷中心的暴露，增加端面電荷，同時(shí)溶出八面體片層結(jié)構(gòu)中的Fe2+，Mg2+、Fe3+，提高其層電荷，加寬層電荷的分布范圍，提高了電荷分布的不均勻性，提高其水化膨脹剝片性和電荷特性，強(qiáng)化其藥理活性。


圖1實(shí)施例1所得提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖2實(shí)施例1所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖3實(shí)施例1所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖4實(shí)施例2提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖5實(shí)施例2所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖6實(shí)施例2所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖7實(shí)施例3原礦的x射線衍射物相分析圖；圖8實(shí)施例3提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖9實(shí)施例3所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖10實(shí)施例3所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖11實(shí)施例4提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖12實(shí)施例4所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖13實(shí)施例4所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖14實(shí)施例5所得提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖15實(shí)施例5所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖16實(shí)施例5所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖17實(shí)施例6原礦的x射線衍射物相分析圖；圖18實(shí)施例6提純蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖19實(shí)施例6所得改性鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖20實(shí)施例6所得改性鈉基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖21實(shí)施例6所得改性鈉鈣基蒙脫石的x射線衍射物相分析圖；圖22試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃竇粘膜層厚度水平的影響；圖23試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃竇部粘膜層厚度/粘膜肌層厚度(L1/L2)比值的影響；圖24試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃竇部粘膜腺體密度的影響；圖25試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃竇部炎癥指數(shù)的影響；
圖26試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃粘膜氨基己糖水平的影響；圖27試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃粘膜PGE2水平的影響。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1 改性蒙脫石的制備提純蒙脫石的物相分析，參見圖1。
在提純蒙脫石中，加入濃度2mol/L的混合酸，混合酸的組成為(鹽酸∶草酸∶醋酸的摩爾比為4∶10∶6)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶3進(jìn)行混合，在100℃條件下，熱煮5-6小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH≥4，在100℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖2。
將所得的改性鈣基蒙脫石用0.5N的鹽酸溶液配成含固量20％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用60℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約50％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)奶妓徕c(如改性鈣基蒙脫石用量的4.5-5％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間34h，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖3。
實(shí)施例2 改性蒙脫石的制備提純蒙脫石的物相分析，參見圖4。
在提純蒙脫石中，加入濃度1mol/L的混合酸，混合酸的組成為(鹽酸∶草酸∶醋酸的摩爾比為3∶4∶3)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶4進(jìn)行混合，在90℃條件下，熱煮6-8小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH≥4，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖5。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用0.5N的硫酸溶液配成含固量15％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用70℃熱水洗滌至PH約5.5左右，壓濾成含固量約40％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)臍溲趸c(如改性鈣基蒙脫石用量的5-5.5％)，攪拌鈉化，使其PH為8-9，鈉化時(shí)間34h，在115℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖6。
實(shí)施例3 改性蒙脫石的制備膨潤(rùn)土原礦的礦物組成參見圖8。
原礦經(jīng)干燥，粉碎，過50目篩，加水和0.3％原礦粉體量的六偏磷酸鈉，形成含固量20％的料漿，攪拌兩小時(shí)后，過三級(jí)水力旋流器，分離后的料漿加水調(diào)成含固量3％的稀料漿，進(jìn)入碟式離心機(jī)分離，分離出來(lái)的稀料漿再進(jìn)入另一臺(tái)碟式離心機(jī)濃縮，濃縮處理后的料漿經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾后，獲得含固量40-50％的濾餅，濾餅在125℃烘干，粉碎至500目以上，提純蒙脫石的礦物組成參見圖8。
在提純蒙脫石中，加入濃度2mol/L的混合酸(硫酸∶檸檬酸∶醋酸的摩爾比組成為6∶8∶6)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶6進(jìn)行混合，在80℃條件下，熱煮7-8小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH為4.5，在115℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖9。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用1N的鹽酸溶液配成含固量25％的料漿，攪拌7h，過濾除去酸溶液，濾餅用90℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約60％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)穆然c(如改性鈣基蒙脫石用量的3.5-4％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間34h，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖10。
實(shí)施例4 改性蒙脫石的制備提純蒙脫石的物相分析，參見圖11。
在提純蒙脫石中，加入濃度5mol/L的混合酸(磷酸∶酒石酸∶草酸的摩爾比組成為10∶12∶12)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶5進(jìn)行混合，在70℃條件下，熱煮9-10小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH為4.5左右，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖12。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用0.5N的硝酸溶液配成含固量30％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用60℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約65％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)奶妓釟溻c(如改性鈣基蒙脫石用量的5-5.5％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間36h，在125℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖13。
實(shí)施例5 改性蒙脫石的制備提純蒙脫石的物相分析，參見圖14。
在提純蒙脫石中，加入濃度3mol/L的混合酸(硝酸∶蘋果酸∶醋酸的摩爾比組成為75∶120∶105)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶3進(jìn)行混合，在90℃條件下熱煮7-8小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH≥4，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖15。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用0.5N的鹽酸溶液配成含固量10％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用60℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約50％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)奶妓徕c(如改性鈣基蒙脫石用量的4-4.5％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間32h，在115℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖16。
實(shí)施例6 改性蒙脫石的制備膨潤(rùn)土原礦的礦物組成，參見圖17。
膨潤(rùn)土用0.9N醋酸和0.1N鹽酸組成混合酸配成30％含固量的料漿，在60℃處理2小時(shí)，過濾除去混合酸液的濾餅，用60℃熱水洗滌至pH＞5后，加水稀釋成5％含固量的稀料漿，經(jīng)碟式離心機(jī)兩次分離和一次濃縮后的料漿，用板框壓濾成含固量40-50％的濾餅，120℃烘干后，粉碎至500目以上，提純蒙脫石的礦物相組成，參見圖18。
在提純蒙脫石中，加入濃度5mol/L的混合酸(甲磺酸∶草酸∶丙二酸的摩爾比組成為40∶5∶10)，以土∶酸的質(zhì)量比為1∶4進(jìn)行混合，在60℃條件下熱煮5-10小時(shí)，過濾除去混合酸，濾餅用去離子水洗滌至pH≥4，在120℃空氣中干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖19。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用0.5N的鹽酸溶液配成含固量20％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用60℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約50％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)姆c(如改性鈣基蒙脫石用量的5-6％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間32h，在110℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖20。
將所得的改性鈣基蒙脫石，用0.5N的鹽酸溶液配成含固量20％的料漿，攪拌6h，過濾除去酸溶液，濾餅用70℃熱水洗滌至PH約5左右，壓濾成含固量約50％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量一半量的氟化鈉(如改性鈣基蒙脫石用量的3-3.5％)，攪拌鈉化，使其PH為7-8，鈉化時(shí)間32h，在120℃干燥，粉碎成300-500目，即得改性鈉鈣基蒙脫石，其豐度或物相分析參見圖21。
實(shí)施例7 改性蒙脫石的電荷測(cè)定可用化學(xué)組成結(jié)構(gòu)分析法、陽(yáng)離子交換容量法和直鏈烷烴基銨法對(duì)蒙脫石的電荷來(lái)源、大小、分布進(jìn)行研究，蒙脫石晶體結(jié)構(gòu)中，鋁對(duì)硅氧四面體片中硅的取代、鎂對(duì)鋁氧八面體片中鋁的取代及晶層在三維空間斷裂產(chǎn)生的斷鍵-Si-OH，-Al-OH，使其層間及端面呈現(xiàn)負(fù)電性。通過測(cè)定其陽(yáng)離子交換容量，以計(jì)算它的帶電量。測(cè)定方法如下1、層間電荷的測(cè)定蒙脫石礦樣經(jīng)鈉化、除有機(jī)質(zhì)處理后與C6-C18直鏈烷基銨氯化物進(jìn)行交換反應(yīng)，用95％的乙醇洗去多余的烷基銨氯化物，真空干燥，加SiO2作內(nèi)標(biāo)，用X射線衍射法在2θ為2°～30°范圍測(cè)定001衍射位置d001，繪制d001與碳原子數(shù)NC的關(guān)系圖，用MCEwan隨機(jī)混層函數(shù)關(guān)系式，計(jì)算單層向雙層過渡各點(diǎn)雙層改變的比例，繪制層電荷密度分布直方圖，獲得半晶胞層電荷分布和平均值。
2、可變電荷密度(Eq./(Al.Si)4O10)的測(cè)定可變電荷又稱端面電荷，其密度隨pH值不同而發(fā)生變化。用氯化鈷銨離子交換法，在pH4-12范圍，測(cè)定不同pH的陽(yáng)離子交換容量CEC，由CEC與pH間關(guān)系曲線，再結(jié)合公式LC(Eq./(Al，Si)4O10)＝CEC×360×10-5，將陽(yáng)離子交換容量的單位(mmol/100g)換算成層電荷的單位(Eq./(Al.Si)4O10)，公式中LC表示層電荷密度，CEC表示陽(yáng)離子交換容量。
按照本發(fā)明公開方法制備得到的改性蒙脫石的層電荷密度、可變電荷密度、總電荷密度、膨脹度、吸附量和CEC的測(cè)定結(jié)果，參見表1。
表1 天然蒙脫石和改性蒙脫石的理化性能參數(shù)的測(cè)定結(jié)果


實(shí)施例8 散劑的制備將3000g改性蒙脫石原料粉碎過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的750g葡萄糖、6g糖精鈉、6g香蘭素混合30分鐘，包裝即得改性蒙脫石散劑。
實(shí)施例9 顆粒劑的制備將2000g改性蒙脫石原料過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的150g乳糖、300g淀粉、5g糖精鈉、3g香蘭素?cái)嚢杌旌?5分鐘后，加2％K4M羥丙基甲基纖維素漿混合15分鐘，過20目制粒；濕顆粒在65℃左右條件下干燥10小時(shí)，用20目整粒，包裝即得改性蒙脫石顆粒劑。
實(shí)施例10 膠囊劑的制備將2000g改性蒙脫石原料過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的300g糖粉、100g淀粉攪拌混合15分鐘后加10％淀粉漿混合15分鐘，過20目篩網(wǎng)制粒；濕顆粒在65℃左右條件下干燥10小時(shí)，用20目篩網(wǎng)整粒，顆粒加1％的硬脂酸鎂混合后，充填至空心膠囊、包裝即得改性蒙脫石的膠囊劑。
實(shí)施例11 混懸劑的制備將1000g改性蒙脫石原料過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的250g糖粉、100g乳糖、10g聚乙烯吡咯烷K30(K30為分子量大小的型號(hào))、20g甘露醇，攪拌混合15分鐘后，加0.5％K4M(K4M為分子量大小的型號(hào))羥丙基甲基纖維素漿混合15分鐘，過18目篩網(wǎng)制粒；濕顆粒在65℃左右條件下干燥10小時(shí)，噴灑檸檬香精，用20目篩網(wǎng)整粒，分裝即得改性蒙脫石的干混懸劑；或加水混勻后再分裝，即得改性蒙脫石的混懸液。
實(shí)施例12 分散片的制備將3000g改性蒙脫石原料過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的10g糖粉、500g預(yù)膠化淀粉、30g聚乙烯吡咯烷K90、50g甘露醇，攪拌混合15分鐘后，加0.2％K4M羥丙基甲基纖維素漿混合15分鐘，過40目篩網(wǎng)制粒；濕顆粒在65℃左右條件下干燥12小時(shí)，用40目篩網(wǎng)整粒，加1％的硬脂酸鎂與3％的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，壓片，即得改性蒙脫石的分散片。
實(shí)施例13 泡滕片的制備將3000g改性蒙脫石原料過300目篩網(wǎng)，再加過100目篩網(wǎng)的50g葡萄糖、50g無(wú)水檸檬酸、390g乳糖、15g聚乙烯吡咯烷K90、100g碳酸氫鈉，攪拌混合15分鐘后，壓片，在65℃左右條件下干燥13小時(shí)，即得。
實(shí)施例14 糊劑的制備將1000g凡士林加熱溶化，再邊攪拌邊緩慢加入已過300目篩網(wǎng)的200g改性蒙脫石及100g淀粉，進(jìn)一步充分研磨均勻，即得。
實(shí)施例15 凝膠劑的制備取10g聚乙烯吡咯烷酮、10g羥丙基甲基纖維素在1000g蒸餾水溶解膨脹，然后將已過300目篩網(wǎng)的1000g改性蒙脫石緩緩加入并混合均勻，即得。
以下通過藥效試驗(yàn)例來(lái)以驗(yàn)證本發(fā)明的改性蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療效果。試驗(yàn)時(shí)用去離子水將改性蒙脫石或硫糖鋁制成100mg/ml的懸濁液供試。除非另有說明，本發(fā)明試驗(yàn)例的給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)均以礦物生藥計(jì)。
試驗(yàn)例1 蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用采用健康、性成熟的8周齡雄性SD大鼠120只，平均體重250g±50g，采用架式籠養(yǎng)，飼養(yǎng)溫度24±2℃，濕度55±5％，光照每12小時(shí)明暗交替，用混合飼料喂養(yǎng)。
綜合采用60％酒精、20mmol/l去氧膽酸鈉和0.1％氨水處理24周，按照姒氏建模法建立CAG模型。即每日灌胃20mmol/l去氧膽酸鈉，其中每周二、五空腹灌胃(每周一、四晚9時(shí)取走飼料，次日清晨9時(shí)開始空腹灌胃)，劑量如下大鼠體重＜200g，每次灌胃1mL；大鼠體重200～250g，每次灌胃1.5mL；大鼠體重＞250g，每次灌胃2mL。60％酒精每周二、五空腹灌胃，空腹條件和劑量同去氧膽酸鈉；而自由飲用0.1％氨水，并記錄每日飲量。常規(guī)飼養(yǎng)24周宰殺。
120只SD大鼠分為12組，每組10只，分別設(shè)置為正常組、CAG組、NS組、硫糖鋁組、蒙脫石治療組(包括2個(gè)天然蒙脫石治療組，編號(hào)為MontE與MontF組；4個(gè)改性鈣基蒙脫石治療組，編號(hào)為MontA至MontD組；1個(gè)改性鈉基蒙脫石治療組，編號(hào)為MontG；1個(gè)改性鈉鈣基蒙脫石治療組，編號(hào)為MontH)。
正常對(duì)照組(正常組)，即鼠CAG成模后，常規(guī)飼養(yǎng)至第24周末宰殺；安慰劑對(duì)照組(生理鹽水組，NS組)，即鼠CAG成模后，停止刺激并予生理鹽水，每日灌胃一次，至第28周末宰殺；硫糖鋁治療組(硫糖鋁組)，鼠CAG成模后，停止刺激并予硫糖鋁懸濁液(100mg/mL)灌胃，大鼠體重＜200g，每次灌胃1mL/只/次，體重200-250g的大鼠給藥1.5ml/只/次，大鼠體重＞250g的大鼠，給藥2ml/只/次；蒙脫石治療組，給藥方案同硫糖鋁組，即鼠CAG成模后，停止刺激并每日灌胃給予蒙脫石的懸濁液(100mg/mL)，大鼠體重＜200g，每次灌胃1mL/只/次；體重200-250g的大鼠給藥1.5ml/只/次；大鼠體重＞250g的大鼠，給藥2ml/只/次，至第28周末宰殺。
在禁食不禁水24小時(shí)后，予1％戊巴比妥(40mg/kg)腹腔麻醉固定后，立即剖腹暴露全胃，在距賁門和幽門1.5cm處離斷取出全胃，沿胃大彎剪開，冰生理鹽水沖洗，濾紙吸干后鋪開；取胃竇部的1/2用載玻片刮取胃粘膜，液氮冷凍，-70℃保存。余胃粘膜標(biāo)本用10％中性甲醛液固定，沿大彎側(cè)條狀取材，常規(guī)脫水，石蠟包埋，5μm厚度連續(xù)切片，拷至已用多聚-L-賴氨酸防脫片處理的載玻片上，進(jìn)行蘇木素-伊紅(HE)染色。
樣本病理組織學(xué)指標(biāo)的觀察及其結(jié)果1)胃粘膜炎癥情況觀察采用半定量法，在低倍鏡下觀察整個(gè)胃粘膜，每片在胃竇部和胃體部分別觀察10個(gè)視野，參照1994年在美國(guó)休斯頓提出的胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，將炎細(xì)胞浸潤(rùn)的程度分為0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0七個(gè)級(jí)別，用以上方法分別記錄10個(gè)視野的炎癥情況，平均以后得到每只大鼠胃體部和胃竇部的炎癥指數(shù)。
2)胃粘膜腺體層厚度(L1)和粘膜肌層厚度(L2)及其比值(L1/L2比值)觀察借助顯微鏡下的測(cè)微器，在每張HE染色切片的竇、體部各取5個(gè)高倍視野，計(jì)算各部粘膜腺體層及肌層厚度的均數(shù)，同時(shí)用均值相比得到L1/L2。
3)胃粘膜腺體密度的觀察在每張PE染色切片上距幽門環(huán)、前胃與腺胃交界處200-1200μm間，利用顯微鏡下測(cè)微器，測(cè)量一定長(zhǎng)度下粘膜固有腺體數(shù)，從而得到胃竇部和胃體部的粘膜固有腺體密度(單位為個(gè)/μm)。
4)同時(shí)對(duì)每張PE染色切片注意觀察有無(wú)腸上皮化生、假性幽門腺化生、不典型增生、腺瘤、類癌、腺癌的發(fā)生。
獲得樣本生化指標(biāo)及其測(cè)定方法1)氨基己糖的測(cè)定在凍存的胃粘膜中加入500ul 1×PBS緩沖液后超聲勻漿，4℃離心(3000r/min，5min)，取上清，用Neuhaus法測(cè)定氨基己糖的絕對(duì)濃度，并按照公式，氨基己糖校正含量(mg/g蛋白)＝勻漿上清液氨基己糖濃度(mg/L)/蛋白濃度(g/L)，計(jì)算氨基己糖含量。
2)采用Bio-Rad公司提供的DC Protein Assay試劑測(cè)定蛋白質(zhì)。
3)前列腺素E2(PGE2)的測(cè)定取部分凍存的胃粘膜組織，加入500μl Krebs液(預(yù)先添加吲哚美辛，以防止操作過程中PGE2的釋放)，-4℃離心(2000r/min，5min)取上清，按放射免疫法測(cè)定PGE2，濃度以pg/ml表示，按照公式，PGE2校正含量(pg/mg蛋白)＝勻漿上清液PGE2濃度(pg/ml)/蛋白濃度(mg/ml)，計(jì)算PGE2的含量。
試驗(yàn)結(jié)果采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析方法(One-Way ANOVA)進(jìn)行分析，應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件協(xié)助統(tǒng)計(jì)。
本發(fā)明采用姒氏法制造SD大鼠的CAG模型，觀察了天然蒙脫石、改性蒙脫石和硫糖鋁對(duì)SD大鼠慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療效果。并通過觀察光鏡下大鼠胃粘膜形態(tài)學(xué)變化和測(cè)定大鼠胃粘膜生化指標(biāo)(氨基己糖、前列腺素E2)的水平，比較研究藥物對(duì)大鼠CAG模型的逆轉(zhuǎn)治療效果。
研究結(jié)果表明，經(jīng)過本發(fā)明蒙脫石的一個(gè)月治療，SD大鼠的精神狀態(tài)、活動(dòng)能力、毛發(fā)的顏色和光澤比造模末期均有一定程度的改善；胃組織大體觀察，可見粘膜色澤粉紅，被覆較多粘液，粘膜面光滑，皺襞走行規(guī)則，總體感覺較模型對(duì)照組有明顯改善；在顯微鏡下可見胃竇部粘膜腺體排列整齊，胃小凹清晰，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)少，充血、水腫均不明顯。各項(xiàng)定量指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果如下1、試驗(yàn)各組胃竇粘膜層厚度水平的影響可參見圖22?？梢姡擅撌委熃M的胃竇部粘膜層厚度顯著高于硫糖鋁治療組(P＜0.01)，特別是MontG治療組非常顯著地高于其他蒙脫石組治療組(P＜0.01)，已達(dá)到正常對(duì)照組水平；其他治療組仍然非常顯著地低于正常對(duì)照組(P＜0.01)。
2.試驗(yàn)各組對(duì)胃竇部粘膜層厚度/粘膜肌層厚度(L1/L2)比值影響可參見圖23?？梢?，CAG模型對(duì)照組的L1/L2比值顯著低于其他各組；正常對(duì)照組顯著高于其他各組；安慰劑組和硫糖鋁治療組之間有顯著差異性(P＜0.05)；蒙脫石治療組非常顯著高于CAG模型對(duì)照組和安慰劑組(P＜0.01)，其中MontG治療組非常顯著地高于其他蒙脫石組治療組(P＜0.01)。
3.試驗(yàn)各組對(duì)大鼠胃竇部粘膜腺體密度(個(gè)/mm)的影響如圖24所示。可見，CAG模型對(duì)照組、安慰劑組和硫糖鋁治療組彼此之間無(wú)顯著差異，三組都顯著低于正常對(duì)照組；蒙脫石治療組顯著地高于CAG模型對(duì)照組、安慰劑組和硫糖鋁治療組，且MontG組顯著高于其他蒙脫石治療組(P＜0.05)。
4.試驗(yàn)各組對(duì)胃竇粘膜炎癥指數(shù)水平的影響參見圖25。結(jié)果表明，在大鼠胃竇部粘膜炎癥指數(shù)方面，蒙脫石治療組顯著輕于CAG模型對(duì)照組和安慰劑組；MontA組與MontG組顯著輕于硫糖鋁治療組(P＜0.05)，但與正常對(duì)照組之間沒有顯著差異(P＞0.05)。
此外，試驗(yàn)各組對(duì)胃體部粘膜的影響結(jié)果為CAG對(duì)照組大鼠胃體部觀察，粘膜腺體可見萎縮性胃炎的特征，腺體囊樣有擴(kuò)張現(xiàn)象，粘膜肌層增厚，向粘膜固有層成分枝狀插入腺體之間，炎癥程度與胃竇部類似。安慰劑組、硫糖鋁治療組和蒙脫石治療組的胃體部的炎癥情況與CAG模型對(duì)照組相比，略有好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)，同時(shí)所有樣本沒有發(fā)現(xiàn)腸上皮化生、假性幽門腺化生、不典型增生、腺瘤、類癌、腺癌等現(xiàn)象。
5.試驗(yàn)各組對(duì)胃粘膜氨基己糖水平的影響參見圖26?？梢姡谖刚衬ぐ被禾呛糠矫?，CAG模型對(duì)照組、安慰劑組以及硫糖鋁治療組三者彼此之間沒有顯著差異(P＞0.05)；蒙脫石組大鼠的胃粘膜氨基己糖水平非常顯著高于其他參模組(P＜0.01)，其中MontG組顯著高于其他蒙脫石組(P＜0.05)，且非常顯著高于蒙脫石F組。
6.試驗(yàn)各組對(duì)胃粘膜PGE2水平的影響如圖27所示。結(jié)果表明，蒙脫石治療組大鼠的胃粘膜PGE2水平顯著地高于CAG模型對(duì)照組和硫糖鋁治療組，且MontG組非常顯著高于蒙脫石F組(P＜0.01)。
結(jié)論CAG模型大鼠在經(jīng)過一個(gè)月蒙脫石的灌胃治療以后，SD大鼠胃竇部粘膜的萎縮和炎癥情況都較CAG組和安慰劑組有顯著的改善，同時(shí)在粘膜的防御和合成能力方面都有顯著的恢復(fù)，即表明蒙脫石對(duì)于姒氏法建立的CAG大鼠模型有逆轉(zhuǎn)治療作用，并預(yù)知改性鈉基蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療效果會(huì)更顯著。
相比于蒙脫石治療組，硫糖鋁治療組雖然在胃竇部的粘膜層厚度(P＜0.01)、粘膜L1/L2比值、炎癥指數(shù)和胃體部的粘膜L1/L2比值、炎癥指數(shù)和粘膜氨基己糖含量等指標(biāo)上較CAG組有顯著的改善，但是僅在胃竇部粘膜層厚度上非常顯著地高于安慰劑組(P＜0.01)，而且蒙脫石組特別是改性鈉基蒙脫石組在胃竇部粘膜層厚度、粘膜氨基己糖含量和粘膜PGE2等方面，都非常顯著地優(yōu)于硫糖鋁組?？梢?，硫糖鋁對(duì)CAG大鼠模型具有粘膜保護(hù)作用，但不具有顯著的逆轉(zhuǎn)治療作用；而蒙脫石對(duì)CAG大鼠模型具有顯著的逆轉(zhuǎn)治療作用，且改性蒙脫石特別是改性鈉基蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用比相應(yīng)的天然蒙脫石具有更為顯著的優(yōu)越性。
本發(fā)明的蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療機(jī)制如下(1)通過電荷間的相互吸引以及與原有粘液的相互作用，形成了覆蓋于粘膜表面的凝膠保護(hù)層，促進(jìn)受損粘膜的修復(fù)。蒙脫石遇水后，通過顆粒間的滲透膨脹和層間水化，顆粒分散，疊層之間發(fā)生剝離，帶負(fù)電的層面與端面相互作用，交聯(lián)締合形成水化凝膠。這些水化凝膠除有顯著的粘附性，還能與消化道中的粘液結(jié)合，顯著增強(qiáng)粘液的內(nèi)聚力和粘彈性，牢固地覆蓋于損傷的粘膜表面，在創(chuàng)面所帶電荷恒定的情況下，這種物理作用的強(qiáng)度與蒙脫石凝膠所帶負(fù)電荷的數(shù)量呈正相關(guān)。并有研究表明，蒙脫石在胃粘膜表面形成的保護(hù)層厚達(dá)93nm，并且能夠持續(xù)6小時(shí)以上。
硫糖鋁是蔗糖硫酸酯的堿式鋁鹽，幾乎不溶于水，但在pH＜4時(shí)，一些Al2(OH)5+從蔗糖八硫酸分子中解離出來(lái)，剩下的復(fù)合物帶負(fù)電荷，并且聚合成膠凍樣物質(zhì)，牢固地黏附于上皮細(xì)胞和破損的胃粘膜表面，達(dá)到保護(hù)胃粘膜的目的，是一種依賴于酸性環(huán)境的藥物，故不能與H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等抑制胃內(nèi)酸性環(huán)境的藥物合用，而CAG患者的胃酸分泌明顯減低，其泌酸功能隨胃腺體的萎縮、腸化的加重而降低，而CAG患者的胃內(nèi)pH值常常不能達(dá)到硫糖鋁的起效要求，此時(shí)硫糖鋁僅僅形成一種混濁液覆蓋于胃粘膜表面，缺乏與受損粘膜和原有粘液間地相互作用，難以達(dá)到保護(hù)粘膜的作用，相比之下，蒙脫石層面的負(fù)電性和成膠性基本不受環(huán)境pH值的影響，因此，蒙脫石對(duì)于CAG患者胃粘膜的保護(hù)作用較硫糖鋁更為有力和持久。且蒙脫石凝膠的強(qiáng)大保護(hù)作用，可以很好地阻止胃酸、胃蛋白酶、膽鹽和乙醇等有害物質(zhì)對(duì)粘膜細(xì)胞的直接損傷，為嚴(yán)重受損且變得十分脆弱的胃粘膜細(xì)胞(尤其是干細(xì)胞)提供了穩(wěn)定而安全的環(huán)境，從而為粘膜的再生創(chuàng)造了有利條件。
(2)吸附“有害”物質(zhì)，削弱它們侵襲、損傷胃粘膜能力。蒙脫石獨(dú)特的物理結(jié)構(gòu)使得它具有一般胃粘膜保護(hù)劑所不具備的陽(yáng)離子交換吸附能力，在胃內(nèi)可把某些有機(jī)陽(yáng)離子(包括乙醇、胃蛋白酶、纖維蛋白片斷、膽鹽等)吸附到表面，最終將其固定至層間，形成蒙脫石-有機(jī)絡(luò)合物，以減少這些有害的侵襲性物質(zhì)對(duì)胃粘膜的直接傷害，從另一個(gè)方面達(dá)到了保護(hù)胃粘膜的作用。蒙脫石的這種離子交換作用受到其層間陽(yáng)離子交換容量和各種空間條件的影響，而離子交換作用與平均層電荷密度成正比關(guān)系，因此，在其他條件固定的前提下，平均層電荷密度大的蒙脫石的離子交換能力強(qiáng)。
(3)微觀帶電性與受損粘膜間的相互作用，改善其新陳代謝環(huán)境，促進(jìn)粘蛋白合成和分泌的作用。
試驗(yàn)例2 改性蒙脫石的解酒保肝作用少量飲酒，可以促進(jìn)代謝，起到舒筋活血的作用，可以增進(jìn)食欲，消除疲勞；但過度飲酒會(huì)引起慢性乙醇中毒、粘膜損傷、心肌乏力、血管變脆、呼吸系統(tǒng)的防御功能降低、腎功能衰竭等癥狀，對(duì)人體消化、神經(jīng)、循環(huán)等系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，還會(huì)損臟腑、耗氣血，引起機(jī)體生理功能紊亂，嚴(yán)重危害人體健康。本發(fā)明通過灌酒后，觀察不同時(shí)間段小鼠胃、腸道內(nèi)容物中的乙醇濃度及血醇濃度變化來(lái)研究改性蒙脫石的解酒效果及其解酒保肝機(jī)理。
體重25±2g的健康雄性ICR種鼠40只，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組灌胃給予生理鹽水，治療組灌胃給予本發(fā)明的改性蒙脫石，再將每組按不同時(shí)間隨機(jī)分為4小組，每小組5只。
將小鼠禁食禁水過夜，次日，按0.10ml/25g鼠重劑量灌胃給予本發(fā)明的改性蒙脫石懸濁液和0.9％生理鹽水，30min后，按0.15ml/25g鼠重劑量灌胃給予56°白酒，灌酒后，依次于30、60、90、180min從各小組的眼眶采血約1ml。將所得血樣12000r/min離心分離，之后取血清200μl于1.5ml離心管中，分別加人甲醇1μl、20％氯醋酸溶液，混勻，4000r/min離心10min，取上清液，冷凍保存。
用氣相色譜儀檢測(cè)樣品中乙醇濃度，結(jié)果見表2。
表2 小鼠血中乙醇含量測(cè)定結(jié)果(mg/ml)

試驗(yàn)結(jié)果表明小鼠灌胃給酒后30min-180min內(nèi)，蒙脫石對(duì)不同時(shí)間段乙醇吸收和代謝均有影響，給藥組4個(gè)時(shí)間血液中乙醇濃度均顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)；且血液中乙醇測(cè)定值，給藥組較對(duì)照組大幅度下降。
改性蒙脫石的解酒保肝作用基于其特有的層片結(jié)構(gòu)、不均勻電荷分布和滑動(dòng)粘塑性，可均勻連續(xù)覆蓋在消化道表面，以靜電和物化作用發(fā)揮療效，有效抑制、延緩和減少乙醇在消化道的吸收，有效減緩和阻礙乙醇進(jìn)入體內(nèi)的速度和濃度，并通過吸附、包裹加速乙醇的代謝和排泄，加強(qiáng)乙醇在胃腸道的首過效應(yīng)，有效降低乙醇在體內(nèi)的蓄積濃度，具有良好的防醉和解酒功效，并能有效保護(hù)胃腸壁，減少乙醇對(duì)胃腸壁的刺激和損傷，降低胃腸壁的出血量，明顯減少乙醇對(duì)胃腸、肝臟等器官的危害，并具有很好的粘膜保護(hù)和粘膜修復(fù)作用，可作為治療粘膜損傷和解酒保肝的藥物。
試驗(yàn)例3 改性蒙脫石對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)的預(yù)防與治療作用防治原理在于肝臟分泌的含有甲狀腺素的膽汁排入腸道內(nèi)后，被小腸黏膜再吸收入血，構(gòu)成腸肝循環(huán)。當(dāng)膽汁內(nèi)的游離甲狀腺素在腸道內(nèi)被蒙脫石接觸并搶先吸附后，將不再被小腸黏膜所吸收，并可隨消化道自身蠕動(dòng)而排出，可逐步減少重新吸收入血的甲狀腺素，以降低體內(nèi)血液循環(huán)中的甲狀腺素濃度，達(dá)到了預(yù)防與治療甲亢的目的。
小白鼠48只，分為高劑量組(3g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)和對(duì)照組，每組12只，灌胃給予本發(fā)明的改性蒙脫石和相應(yīng)量生理鹽水，每日一次，連續(xù)7日，與對(duì)照組相比，可顯著延長(zhǎng)甲亢小白鼠耐缺氧時(shí)間，并可使甲亢大白鼠的體重趨于正常。
大白鼠48只，分為高劑量組(4g/kg)、中劑量組(2g/kg)、低劑量組(1g/kg)和對(duì)照組，每組12只，灌胃給予本發(fā)明的改性蒙脫石和相應(yīng)量生理鹽水，每日二次，連續(xù)14日，與對(duì)照組相比，各給藥組可非常顯著降低甲亢大白鼠血清中TT3、TT4、FT3和FT4的含量，中、低劑量組具有顯著升高促甲狀腺素(TSH)的作用，高、中劑量組還可顯著降低甲亢大白鼠體溫，并可使甲亢大白鼠的體重趨于正常。
試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明的改性蒙脫石對(duì)主要藥效學(xué)有關(guān)的耐缺氧、甲狀腺激素及促甲狀腺素(TSH)有顯著的影響，利于甲亢的防治。
試驗(yàn)例4 改性蒙脫石對(duì)慢性腎功能衰竭的治療作用治療原理基于慢性腎功能衰竭的患者原來(lái)經(jīng)由腎臟排出體外的蛋白分解產(chǎn)物尿素氮(BUN)、鉀離子等已不能由腎臟排出，在體內(nèi)堆積過量成為毒素，并形成高鉀血癥等?？诜c道吸附劑(如改性蒙脫石)后，基于蒙脫石對(duì)消化道黏膜具有很強(qiáng)覆蓋保護(hù)能力，修復(fù)、提高黏膜屏障對(duì)攻擊因子的防御，在腸道內(nèi)分散并貼附在腸道黏膜表面，造成腸道黏膜表面滲透壓差的改變，使腸道黏膜內(nèi)的毒素、鉀離子等被吸附、透析出來(lái)，并隨腸內(nèi)容物一同排出體外，達(dá)到腸道透析作用，并對(duì)急性腎功衰的腸道出血具有止血作用。
經(jīng)臨床診斷，將病因、病情基本相似的36例慢性腎功衰病人隨機(jī)雙盲分為治療組20例和對(duì)照組16例。在慢性腎功衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上，包括治療原發(fā)病、血液透析、糾正水、電解質(zhì)和酶堿平衡紊亂、維持全身營(yíng)養(yǎng)等，在血液透析治療間期，治療組口服本發(fā)明的蒙脫石，對(duì)照組口服活性炭，血透后第二天開始至下一次血透前一天；以飯后2-3小時(shí)給藥，成人一次3克，一日三次(8小時(shí)1次)，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，治療組病人的血漿尿素氮(BUN)濃度水平下降，二氧化碳結(jié)合力有所上升，表現(xiàn)一定的腸道內(nèi)透析療效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組無(wú)顯著差異。
此外，用2％蒙脫石配成的爐甘石洗劑涂搽慢性腎功衰下肢皮膚，對(duì)其皮膚瘙癢具有明顯的止癢作用，因慢性腎功衰患者在其下肢皮膚有尿素氮的堆積而引起皮膚瘙癢，而蒙脫石通過皮膚吸附尿素氮(BUN)起到經(jīng)皮透析作用。另外，蒙脫石用于醫(yī)用軟膏，可在皮膚表面形成薄膜，對(duì)其他藥物止癢有增效作用。
試驗(yàn)例5 改性蒙脫石對(duì)口腔異味的防治作用消化道產(chǎn)生經(jīng)口腔呼出異味氣體與食物在消化道內(nèi)的酵解、腐化、腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)氣菌的過度繁殖與大量死亡、全身各臟器慢性消耗性疾病、炎癥及不同種消化酶缺乏、代謝產(chǎn)物堆積有關(guān)。蒙脫石作為高效的吸附劑，可將酵解、腐化的食物及產(chǎn)氣菌表面覆蓋與吸附，同時(shí)吸附消化道內(nèi)產(chǎn)生的氣體，并通過離子交換，使得口腔產(chǎn)生氣體的性質(zhì)發(fā)生變化，達(dá)到遮蓋、過濾與除臭作用。
口腔無(wú)呼出惡臭氣體，各項(xiàng)生化指標(biāo)正常成年人20名，隨機(jī)分試驗(yàn)組10名和對(duì)照組10名，食納拌餐生蒜15-20克(3瓣)，在餐后第20分鐘，試驗(yàn)組沖服3克蒙脫石，對(duì)照組服用橙汁；在用藥20分鐘內(nèi)與對(duì)照組進(jìn)行比較，同時(shí)同一人主觀嗅覺結(jié)果是試驗(yàn)組口腔呼出蒜昧臭氣的惡性刺激量明顯減輕，而對(duì)照組無(wú)效。
口腔呼出且由消化道產(chǎn)生惡臭氣體的病人24名，隨機(jī)分試驗(yàn)組12名和對(duì)照組12名，在晨起漱口后(避免口腔雜菌干擾)，試驗(yàn)組沖服3克蒙脫石，對(duì)照組服用橙汁；在用藥20分鐘內(nèi)與對(duì)照組進(jìn)行比較，同時(shí)同一人主觀嗅覺結(jié)果是試驗(yàn)組口腔呼出臭氣的惡性刺激量明顯減輕，而對(duì)照組無(wú)效。
本發(fā)明的蒙脫石來(lái)源豐富、價(jià)廉、安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，具有很強(qiáng)的吸附功能，口服可吸附消化道內(nèi)各類型致病因子，如游離的甲狀腺素、尿素氮(BUN)、鉀離子、口腔呼出異味氣體且其粘結(jié)性能強(qiáng)，不易解吸，將連同所吸附、固定的致病因子隨消化道自身蠕動(dòng)排出，達(dá)到遮蓋、過濾與除臭作用，為安全的消化道內(nèi)病原清除劑。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)消化道疾患具有治療作用的改性蒙脫石，其特征在于不破壞天然蒙脫石的二八面體層結(jié)構(gòu)和不改變其基本化學(xué)組成，而通過改變二八面體堆疊層的微觀結(jié)構(gòu)，使其堆疊層變薄，暴露和增加其可變電荷和層間電荷，且具有更低的C軸有序度。
2.權(quán)利要求1所述的改性蒙脫石，所述的C軸有序度是指蒙脫石的X衍射圖中d值為12-100的001衍射峰計(jì)算出來(lái)的晶粒尺寸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的改性蒙脫石，所述的晶粒尺寸由2-4個(gè)堆疊層組成，厚度為3-6nm；或由3-5個(gè)堆疊層組成，厚度為4-7nm；或由3-4個(gè)堆疊層組成，厚度為4-6nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改性蒙脫石，所述的層間電荷不低于0.31eq/[(Si，Al)4O10]，優(yōu)選不低于0.34eq/[(Si，Al)4O10]，更優(yōu)選不低于0.40eq/[(Si，Al)4O10]，最優(yōu)選不低于0.43eq/[(Si，Al)4O10]。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改性蒙脫石，所述的可變電荷不低于0.058eq/[(Si，Al)4O10]，優(yōu)選不低于0.08eq/[(Si，Al)4O10]，更優(yōu)選不低于0.10eq/[(Si，Al)4O10]，最優(yōu)選不低于0.12eq/[(Si，Al)4O10]。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的改性蒙脫石，所述的改性蒙脫石選自改性鈣基蒙脫石、改性鈉鈣基蒙脫石、改性氫基蒙脫石、改性鎂基蒙脫石或鈉基蒙脫石，優(yōu)選為改性鈉基蒙脫石。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，所述改性蒙脫石的陽(yáng)離子交換容量為75-140，優(yōu)選為80-130，更優(yōu)選為90-125，最優(yōu)選為100-120。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，所述改性蒙脫石的純度不低于95％，優(yōu)選不低于96％，更優(yōu)選不低于97％，還優(yōu)選不低于98％，另優(yōu)選不低于99％，最優(yōu)選不低于99.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，改性蒙脫石的膨脹度不小于4.0，優(yōu)選不得小于5.0，更優(yōu)選不得小于7.0，還優(yōu)選不得小于9.0，另優(yōu)選不得小于10.0，最優(yōu)選不得小于12.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，所述每1g改性蒙脫石對(duì)硫酸士的寧的吸附量為0.30-0.70g，優(yōu)選為0.40-0.65g，更優(yōu)選為0.5-0.6g。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，所述改性蒙脫石的重金屬不得超過10ppm，優(yōu)選不得超過7ppm，更優(yōu)選為5ppm，最優(yōu)選為3-4ppm。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改性蒙脫石，所述改性蒙脫石的有關(guān)物質(zhì)不得超過5％，優(yōu)選不得超過4％，更優(yōu)選為3％，還優(yōu)選2％，另優(yōu)選為1％，最優(yōu)選為0.5％。
13.一種制備改性蒙脫石的方法，包括如下步驟將蒙脫石含量不低于80％的膨潤(rùn)土，優(yōu)選含量不低于85％，更優(yōu)選不低于90％，最優(yōu)選不低于95％；與濃度0.1-10mol/L的混合酸，優(yōu)選為0.5-8mol/L，更優(yōu)選為0.8-6mol/L，最優(yōu)選為1-5mol/L；以土∶酸的質(zhì)量比為1∶1-100進(jìn)行混合，優(yōu)選為1∶2-50，更優(yōu)選為1∶3-25，最優(yōu)選為1∶3-10；熱煮0.5-100小時(shí)，優(yōu)選為2-70小時(shí)，更優(yōu)選3-40小時(shí)，最優(yōu)選5-20小時(shí)；離心或過濾除去混合酸，水洗濾餅至pH≥4，干燥即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述的混合酸由無(wú)機(jī)酸與有機(jī)酸混合而成。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述的無(wú)機(jī)酸選自一元酸、二元酸或三元酸；所述的一元酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸或氫氟酸；二元酸選自硫酸；三元酸選自磷酸或磺酸；優(yōu)選無(wú)機(jī)酸為一元酸，最優(yōu)選為鹽酸或硝酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述的有機(jī)酸選自羧酸、羥基酸、酮酸或果酸；優(yōu)選有機(jī)酸為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、衣康酸、抗壞血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸；更優(yōu)選為醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述混合酸的組成摩爾比為無(wú)機(jī)酸∶無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸∶有機(jī)酸為5-150∶1-200∶5-200，優(yōu)選為10-120∶5-150∶10-150，更優(yōu)選為20-100∶10-120∶20-120，最優(yōu)選為30-80∶20-100∶30-100；最優(yōu)選鹽酸∶草酸∶醋酸為30-80∶20-100∶30-100的混合酸。
17.一種用于治療腸道疾患的藥物組合物，由改性蒙脫石和藥物上可接受的載體組成。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，組合物中改性蒙脫石∶藥物上可接受的載體的干品重量比為0.001-4∶1-50，優(yōu)選為0.001-3∶1-25，更優(yōu)選為0.001-2∶1-10，最優(yōu)選為0.001-1∶1-5；或者組合物中蒙脫石的重量百分含量為1-100％，優(yōu)選為5-95％，還優(yōu)選為10-90％，更優(yōu)選為15-85％，最優(yōu)選為20-80％。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，組合物的制劑形式選自口服制劑或外用制劑，優(yōu)選為口服制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，所述的口服制劑選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑或茶劑；優(yōu)選為散劑、混懸液、顆粒劑、片劑、膠囊劑或泡騰劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，所述的外用制劑選自凝膠劑、貼膏劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、搽劑、洗劑、栓劑、涂抹劑或凝膏劑，?yōu)選為凝膠劑。
22.改性蒙脫石在制備治療消化道疾患的藥物中的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，所述的消化道疾病選自急慢性腹瀉、反流性食管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、腸易激綜合癥、炎性腸道疾患或胃炎；優(yōu)選為慢性胃炎；更優(yōu)選為慢性萎縮性胃炎；最優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
24.改性蒙脫石在制備治療或防治甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物中的應(yīng)用。
25.改性蒙脫石在制備治療慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。
26.改性蒙脫石在制備預(yù)防或消除口腔異味的藥物中的應(yīng)用。
27.改性蒙脫石在制備藥物載體或藥物輔料中的應(yīng)用。
28.改性蒙脫石在制備治療皮膚病的外用藥中的應(yīng)用。
29.改性蒙脫石在制備解酒保肝藥物中的應(yīng)用。
30.天然蒙脫石在制備慢性萎縮性胃炎的藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選為對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
31.一種制備鈉基改性蒙脫石的方法，包括如下步驟將純度不低于95％的改性鈣基蒙脫石或改性鎂基蒙脫石，加酸溶液配成含固量為10-30％的料漿，攪拌，過濾除去酸溶液，濾餅用熱水洗滌至弱酸性，壓濾成含固量30-70％的濾餅，加入與陽(yáng)離子交換容量相當(dāng)?shù)拟c化劑，攪拌鈉化，使其PH呈弱堿性，干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無(wú)機(jī)藥物，特別是涉及改性蒙脫石及其制備方法和其應(yīng)用。所述的改性蒙脫石是指不破壞天然蒙脫石的二八面體層結(jié)構(gòu)和不改變其基本化學(xué)組成，而通過改變二八面體層堆疊而成的微觀結(jié)構(gòu)，降低堆疊層的厚度，暴露和增加蒙脫石的端面電荷和層間電荷，使其具有更低的C軸有序度。從而大大強(qiáng)化蒙脫石已有的醫(yī)療用途，特別是對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。本發(fā)明還公開了含有改性蒙脫石的藥物組合物，以及天然蒙脫石對(duì)慢性萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療作用。
文檔編號(hào)A61P25/32GK1957948SQ20061005511
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者呂光烈, 鄭海輝, 胡秀榮, 夏志國(guó), 陳績(jī)馨 申請(qǐng)人:浙江海力生制藥有限公司