專利名稱：一種治療肝性腦病的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，提供一種治療肝病、肝硬化、肝性腦病的復(fù)方藥物制劑及其制備方法，其由地黃、蘇合香制成，必要時可加入藥物可接受的輔料。
背景技術(shù)：
肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)是嚴重肝病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。根據(jù)臨床表現(xiàn)，將肝性腦病分為四期。一期(前驅(qū)期)以輕度性格改變和行為失常為特征，有時癥狀不明顯而易被忽略。二期(昏迷前期)以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。三期為昏睡期，四期為昏迷期。亞臨床肝性腦病，是一廣泛存在于慢性肝病的亞臨床狀態(tài)，患者確實存在智力障礙與反應(yīng)能力下降的問題，但無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常。本發(fā)明的治療定位，是慢性輕型肝性腦病，即一、二期及亞臨床肝性腦病的治療，該定位是根據(jù)我國肝性腦病流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果確定的。近10年來我國肝性腦病發(fā)病學(xué)已有重大改變，肝性腦病發(fā)病率在繼續(xù)增高的同時，從重癥肝性腦病為主轉(zhuǎn)為輕癥為主。
我國是一個肝炎大國，僅以病毒性乙型肝炎為例，其病毒攜帶者就有1.3億人，現(xiàn)病患者2000多萬，其中轉(zhuǎn)為慢性肝硬化者約占30％；有報道將亞臨床型肝性腦病統(tǒng)計在內(nèi)，肝性腦病占肝硬變患者的70％。
對肝性腦病的治療方法及藥物的研究現(xiàn)狀目前對肝性腦病治療方法不少，臨床上多根據(jù)不同的病因及疾病的不同階段進行中西醫(yī)結(jié)合治療?，F(xiàn)將近年來的HE治療方法及藥物綜述如下一般治療某些因素可誘發(fā)或加重HE，如上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、感染、便秘等。開始藥物治療的同時應(yīng)首先去除HE的誘發(fā)因，以期達到良好的藥物治療效果。合理的飲食和營養(yǎng)也是治療HE的重要環(huán)節(jié)之。總體治療思路主要是減少誘因；減少腸道毒素產(chǎn)生和促進排泄；改善神經(jīng)傳導(dǎo)；人工肝及肝移植等。
消除誘因，防止并發(fā)癥誘發(fā)肝性腦病及時控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排鉀利尿和排放腹水。另外，應(yīng)用降低門脈壓力、降低門靜脈血流量、降低門靜脈及肝內(nèi)血管阻力的藥物，預(yù)防和治療食管靜脈曲張及出血。通過內(nèi)鏡治療、藥物治療及外科治療預(yù)防和治療食管靜脈曲張及出血，已取得一定效果。
減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收，促進有毒物質(zhì)的代謝清除灌腸或?qū)a，清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，用生理鹽水或弱酸性溶液清潔灌腸，口服輕瀉劑如乳果糖、山梨醇等，減少氨、胺、硫醇等物質(zhì)的生成和吸收；口服新霉素、卡那霉素、慶大霉素等抗生素，抑制厭氧菌和類桿菌的生長，減少內(nèi)源性氨的生成；降氨藥，谷氨酸鉀和谷氨酸鈉；苯甲酸鈉口服(用于急性門體分流性腦病)；支鏈氨基酸糾正氨基酸代謝紊亂，抑制大腦假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成。上述藥物中乳果糖是目前應(yīng)用較多較為理想的藥物。
改善神經(jīng)傳導(dǎo)苯二氮受體拮抗劑，氟馬西尼。多巴胺受體激動劑溴隱亭，有激動突觸后多巴胺受體的作用，使神經(jīng)傳導(dǎo)功能加強。
其它治療方法1)介入治療臨床上可用放射技術(shù)(如使用油劑)阻斷門-體側(cè)支循環(huán)，能降低HE的復(fù)發(fā)率，且不增加曲張靜脈出血的危險。2)人工肝支持治療，借助非藥物性治療手段或裝置，初步糾正由于肝功能衰竭所產(chǎn)生的嚴重代謝紊亂，清除所蓄積的相關(guān)毒素，以暫時替代肝臟功能。3)肝移植，延長HE的生存期。4)促肝細胞再生，增加肝枯否氏細胞功能，抑制腫瘤壞死因子的作用；促進肝細胞DNA合成；5)抗病毒治療；保護腦細胞功能，防治腦水腫。
西藥治療藥物存在的不足目前治療肝性腦病比較理想的藥物還是乳果糖，乳梨醇。乳果糖服用后可產(chǎn)生腹脹、惡心、嘔吐等不適，乳果糖使腸道產(chǎn)氣莢膜桿菌也增殖，可能是導(dǎo)致腹脹的原因，加之甜度太大長期服用不易被患者接受。新霉素長期服用，少數(shù)患者出現(xiàn)聽力或腎功能減損，故服用新霉素不宜超過1個月。利福昔明是與利福霉素類似的藥物，通過抑制細菌的RNA合成而起到抑菌作用，可有效地抑制葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌的生長，但對腸桿菌無效，同時抗生素長期應(yīng)用有引起菌群失調(diào)的危險。谷氨酸鈉不易透過血腦屏障，谷氨酸鈉為鹼性藥，可使血PH值升高，產(chǎn)生鹼中毒，鈉離子可加重水腫、腹水及少尿。支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，從而改善HE癥狀，目前對門體分流性腦病的治療效果尚有爭議。L-鳥氨酸-L門冬氨酸肝性腦病患者的智能無顯著改善作用。苯二氮卓受體拮抗劑有學(xué)者提出氟馬西尼治療HE近期療效較好，遠期療效尚待進一步證實，靜注給藥有部分患者可引起輕微和短暫的惡心、嘔吐。另外，對肝性腦病患者的智能無顯著改善作用。溴隱亭是一種特異性的多巴胺受體促進劑，有人認為該藥對內(nèi)科常規(guī)治療無效的慢性門體分流性腦病有效，但該結(jié)論尚有爭議，另外可引起催乳素增高。
中醫(yī)中藥治療肝性腦病，其思路主要是通里攻下、清熱解毒、化痰開竅或養(yǎng)陰通便、清熱開竅。如臨床上常單用大黃通腑泄毒，或采用通腑清熱解毒開竅的中藥復(fù)方煎劑，方中用大黃、枳實、石菖蒲、赤芍、葛根、黃芩、陳皮、法半夏、茯苓；養(yǎng)陰、涼血、解毒用地黃、玄參、麥冬、大黃、石菖蒲等。根據(jù)臨床癥候靈活使用各種煎劑。對于熱毒熾盛昏迷者，加用清熱開竅的中成藥至寶丹、安宮牛黃丸或醒腦靜注射液。無論是西藥、還是中藥，都沒有將排毒、護肝、醒腦促智結(jié)合起來，針對由于肝硬化、肝功能衰竭引起的慢性輕型肝性腦病的成藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療肝病及其引起的肝性腦病的復(fù)方藥物制劑及其制備方法。
本發(fā)明把腸道排毒、護肝與醒腦促智作用結(jié)合起來，同時注重安全性好、副作用少，適于長期服用的藥物。本發(fā)明的處方由地黃和蘇合香兩味藥組成，簡稱地蘇制劑，該方是根據(jù)中醫(yī)理論提出的。處方組成體現(xiàn)了慢性肝病“體用同調(diào)”的治療法則，即養(yǎng)肝體與益肝用同時進行。生地黃甘苦寒，養(yǎng)陰生津、通利二便，入心、肝、腎經(jīng)，能滋腎陰而養(yǎng)肝體、扶正護肝；蘇合香辛香溫能開塞閉、益肝用，除穢醒神；一寒一溫，相合為用；藥少力專，同調(diào)共濟。由此而形成的處方體現(xiàn)了中醫(yī)養(yǎng)陰通便、活血開竅、藥性溫和、治療安全的思路。在地黃滋腎陰、養(yǎng)肝體、扶正護肝基礎(chǔ)上，配合蘇合香的活血化瘀、芳香開竅，將加強對慢性肝性腦病的治療作用。
在本申請中，蘇合香與地黃二者之間可以采用以下重量配比蘇合香1-6份，地黃15-90份；優(yōu)選蘇合香1-4份，地黃30-60份；進一步優(yōu)選蘇合香1-2份，地黃25份；更優(yōu)選蘇合香1份，地黃15份；最優(yōu)選蘇合香1份，地黃10份。
藥物的制備方法如下按比例取蘇合香和地黃，地黃加水煎煮，將所得煎煮液過濾，濃縮，干燥成粉；蘇合香用環(huán)糊精包合，干燥成粉；將兩種干粉混勻，加適當輔料制成包含但不限于下述劑型的制劑顆粒劑、沖劑、丸劑、丹劑、滴丸劑、膏劑、口服液、液體制劑或袋泡茶劑。
在用環(huán)糊精包合蘇合香時采用飽和水溶液法包合蘇合香與環(huán)糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃溫度下，在β-環(huán)糊精飽和水溶液中加入蘇合香乙醇溶液(蘇合香∶乙醇＝1∶1)，攪拌1小時，取出，冷藏放置24小時，過濾，濾渣在常溫下干燥，得包結(jié)物，40℃真空干燥，即得蘇合香的β-環(huán)胡精包合物。
本發(fā)明藥物具有腸道清毒、減少毒物吸收及明顯的促智作用。以下實驗，但不僅限于以下實驗，用于說明地蘇制劑排毒、護肝、益智作用。在動物實驗中所用地蘇制劑為蘇合香與地黃按蘇合香1份，地黃30份的比例制備的。
動物實驗1.對氨基半乳糖所致大鼠急性肝損傷后血氨的影響方法將動物隨機分為空白對照組，模型對照組，乳果糖組，地蘇制劑組，每組10只。連續(xù)口服給藥15天，于給藥第14天時，除空白對照組外按0.65mg/kg給每只大鼠腹腔注射1％的氨基半乳糖溶液，于注射后24小時和48小時分別自眶叢靜脈取血測試血氨，取血前禁食16小時。
表1.對注射氨基半乳糖24小時后大鼠血氨的影響(X±SD)

注與空白對照組相比較▲P＜0.05；▲▲P＜0.01與模型對照組相比較*P＜0.05；**P＜0.01
結(jié)果氨基半乳糖具肝細胞毒，大劑量使用可導(dǎo)致動物肝細胞急性壞死和肝功能衰竭，由于肝臟代謝障礙而使血氨急劇升高。實驗數(shù)據(jù)表明，模型動物在注射氨基半乳糖24小時后血氨顯著升高，與空白對照組相比較呈顯著性差異P＜0.05；地蘇制劑組對氨基半乳糖所致大鼠血氨升高表現(xiàn)出明顯的抑制作用，與模型對照組相比較呈顯著性差異，P值均＜0.01。
2.對硫代乙酰胺所致大鼠慢性肝損傷后學(xué)習(xí)能力的影響方法將大鼠隨機分為空白對照組，模型對照組，乳果糖組，地蘇制劑組，每組10只。除空白對照組外給其他動物自由飲用含有0.1％硫代乙酰胺的水，連續(xù)50天，在飲用硫代乙酰胺水30天時開始灌胃給藥，每日1次，連續(xù)15天。在給藥第12天時令每只大鼠在水迷宮內(nèi)學(xué)習(xí)尋找生存島的位置，連續(xù)3天。末次給藥1小時后進行測試，觀察大鼠在水迷宮中找到生存島的時間以及在2min內(nèi)上島次數(shù)。
結(jié)果慢性硫代乙酰胺中毒可導(dǎo)致大鼠肝損害后繼發(fā)記憶障礙及學(xué)習(xí)能力下降。通過給大鼠口服地蘇制劑2周，上述現(xiàn)象可有明顯改善。
表2.對硫代乙酰胺致肝損傷大鼠學(xué)習(xí)能力的影響(X±SD)

注與空白對照組相比較▲P＜0.05；▲▲P＜0.01與模型對照組相比較*P＜0.05；**P＜0.01動物試驗結(jié)論地蘇制劑可顯著抑制氨基半乳糖所致大鼠肝損害后的血氨升高；有效改善硫代乙酰胺誘發(fā)的大鼠肝損傷后繼發(fā)的記憶障礙。
地蘇制劑治療肝炎后肝硬化臨床療效初步觀察用地蘇制劑對30例肝炎后肝硬化進行臨床療效初步觀察，結(jié)果如下
表3地蘇制劑對肝硬化臨床癥狀改善情況(n％)

從表3中可見治療后各組各癥狀均有一定比例的改善。治療組中食欲減退、神疲乏力、小便短赤、心煩失眠改善較乳果糖對照組為好。
表4地蘇制劑治療肝硬化實驗室檢查結(jié)果

*治療前后比較P＜0.01，**治療前后P＜0.05。
從表4中可知，治療組患者治療后血清ALT、NH3明顯降低，(P＜0.01)。OKT4/OKT8比值和血清白蛋白(ALB)水平顯著提高。而且治療后血清白蛋白水平有顯著提高，(P＜0.05)。多項檢測指標優(yōu)于乳果糖對照組。
地蘇制劑能明顯改善臨床癥狀，尤其改善了食欲減退，神疲乏力；小便短赤，心煩失眠；與對照組比較P＜0.05。地蘇制劑可降低血清ALT和NH3水平，顯著提高血清白蛋白，治療前后相比有顯著差別(P＜0.01、P＜0.05)。提示其有改善肝功能和肝性腦病的作用，并可通過提高血清白蛋白促進腹水消失。治療后患者外周血內(nèi)毒素水平明顯低于治療前，提示通過清除內(nèi)毒素血癥治療肝炎后肝硬化及其并發(fā)癥，可能是該藥治療機理之一。近年研究表明，調(diào)節(jié)機體免疫特別是T細胞亞群比例失調(diào)成為治療肝炎另一重要環(huán)節(jié)。結(jié)果顯示治療組治療后外周血OKT4/OKT8比值較治療前有顯著提高(P＜0.05)。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1制備方法將蘇合香、地黃按1∶90配方比例取藥材，地黃加10倍水、煎煮3次，每次半小時，將煎煮液過濾、減壓濃縮至比重1.25的濃膏劑；蘇合香用12倍環(huán)糊精包合，濾過得包合物，將地黃濃膏劑與蘇合香包合物混勻成濃膏劑。
實施例2制備方法將蘇合香、地黃按1∶60配方比例取藥材，地黃加10倍水、煎煮2次，每次1小時，將煎煮液過濾、減壓濃縮、噴霧干燥成粉；蘇合香用10倍環(huán)糊精包合，濾過得包合物，將地黃干粉與蘇合香包合物混勻，制成丸劑。
實施例3制備方法將蘇合香、地黃按1∶25配方比例取藥材，地黃加10倍水、煎煮3次，每次半小時，將煎煮液過濾、減壓濃縮、低溫減壓干燥成粉；蘇合香用8倍環(huán)糊精包合，40℃干燥成粉；將兩種干粉混勻，加乳糖適量，擠壓式干法制成顆粒劑。
實施例4制備方法將蘇合香、地黃按1∶15配方比例取藥材，地黃粉碎成粗粉；蘇合香用6倍環(huán)糊精包合，50℃干燥成粉；將兩種干粉混勻，包裝，制成袋泡茶。
以上實施例中蘇合香采用飽和水溶液包合方法蘇合香與環(huán)糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃溫度下，在β-環(huán)糊精飽和水溶液中精密加入蘇合香乙醇溶液(蘇合香∶乙醇＝1∶1)，攪拌1小時，取出置冰箱中(5℃)放置24小時，過濾，濾渣在常溫下干燥，得包結(jié)物，40℃真空干燥4小時，即得蘇合香的β-環(huán)胡精包合物。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病及其所伴的肝性腦病的藥物地蘇制劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑蘇合香1-6份、地黃15-90份。
2.如權(quán)利要求1所述的治療肝病及其所伴的肝性腦病的藥物，其中各原料的重量配比是蘇合香1-4份、地黃30-60份。
3.如權(quán)利要求2所述的治療肝病及其所伴的肝性腦病的藥物，其中各原料的重量配比是蘇合香1-2份、地黃25份。
4.如權(quán)利要求3所述的治療肝病及其所伴的肝性腦病的藥物，其中各原料的重量配比是蘇合香1份、地黃15份。
5.如權(quán)利要求4所述的治療肝病及其所伴的肝性腦病的藥物，其中各原料的重量配比是蘇合香1份、地黃10份。
6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述治療肝病及其所伴肝性腦病的藥物制備方法，其特征在于按比例取蘇合香和地黃，地黃加水煎煮2-3次，每次0.5-1小時，將所得煎煮液過濾，濃縮，干燥成粉；蘇合香用環(huán)糊精包合，干燥成粉；將兩種干粉混勻，加適當輔料制成制劑。
7.如權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于蘇合香用β-環(huán)糊精包合蘇合香與環(huán)糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃溫度下，在β-環(huán)糊精飽和水溶液中精密加入蘇合香乙醇溶液(蘇合香∶乙醇＝1∶1)，攪拌1小時，取出置冰箱中(5℃)放置24小時，過濾，濾渣在常溫下干燥，得包結(jié)物，40℃真空干燥4小時，即得蘇合香的β-環(huán)胡精包合物。
8.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述藥物在制備抗肝病藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求8中所述的用途，其特征在于所說的抗肝病是指抗肝硬化、抗肝功能進行性減退。
10.如權(quán)利要求9中所述的用途，其特征在于所說的抗肝硬化、抗肝功能進行性減退是指抗肝性腦病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝病及其所伴肝性腦病的藥物。它是以地黃、蘇合香為原料，地黃水煎煮、濃縮、干燥成粉；蘇合香用環(huán)糊精包合，干燥成粉；將兩種干粉混勻，加適當輔料制成制劑。動物實驗及臨床觀察表明，該制劑具有降低血氨、護肝、益智的功效。
文檔編號A61P1/00GK101077373SQ20061008148
公開日2007年11月28日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者羅燕燕, 侯曉明, 龔韜, 朱青, 張薇薇, 索建政 申請人:北京市衛(wèi)生局臨床藥學(xué)研究所