專利名稱：用于治療心腦血管疾病的藥物——復(fù)方葛根素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷，用于預(yù)防和治療心腦血管疾病，尤其是用于預(yù)防和治療心絞痛、心肌梗塞、冠心病、腦血栓病或心腦組織缺血。本發(fā)明還涉及包含該藥物組合物的藥物制劑以及制備方法。另外，本發(fā)明也涉及生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，心腦血管疾病正嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，是世界上造成死亡人數(shù)最多的疾病之一。為此，人們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，廣泛存在于各種植物中的生物黃酮具有增強(qiáng)毛細(xì)管作用，能用來(lái)防止細(xì)胞和組織中的氧化性損傷。目前生物黃酮及其衍生物或含有生物黃酮作為有效成份的植物提取物已經(jīng)被廣泛用于預(yù)防和治療心腦血管疾病。這樣的實(shí)例有許多，如五眼果黃酮(參見(jiàn)CN 1139673A)、山楂黃酮(參見(jiàn)CN 1232031A)、板栗花黃酮(參見(jiàn)CN 1323797A、CN 1569869A)、異槲皮素(參見(jiàn)CN 1355797A)、紅花黃酮(參見(jiàn)CN 1363684A)、大豆異黃酮(參見(jiàn)CN 1375492)、蒲黃黃酮(參見(jiàn)CN 1468859)、葛根素(參見(jiàn)CN 1511840A)、竹葉黃酮(參見(jiàn)CN 1513447A)、黃細(xì)心黃酮糖苷(參見(jiàn)CN 1515583)、水翁花類黃酮(參見(jiàn)CN 1544428)、尼泊爾鳶尾異黃酮(參見(jiàn)CN 1594307A)、醋柳黃酮(參見(jiàn)CN 1686107)，等等。
但是在單獨(dú)使用生物黃酮時(shí)，由于生物黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它們?cè)谒腥芙舛容^小，因而它們的生物利用度差，導(dǎo)致治療效果比較差。例如，葛根素(其化學(xué)名稱為8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，7-二羥基異黃酮，是由豆科植物野葛(Puerarialobata(Willd.)Ohwi)的干燥根中提取分離得到的)能使外周血管擴(kuò)張，特別是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量，促進(jìn)冠脈側(cè)枝循環(huán)的開(kāi)放和形成，改善缺血區(qū)的血流，改善粘滯血癥、高凝血癥，使紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，聚集性下降，從而達(dá)到稀釋血液改善微循環(huán)的目的。然而葛根素在水中溶解度小，在小鼠體內(nèi)生物利用度僅為3.95％，正常人口服葛根素后72小時(shí)自糞便排出73.8％。這使得葛根素口服吸收差，而且在腸胃道吸收很差，直接造成治療效果不佳。故而葛根素用于臨床治療心腦血管病時(shí)，會(huì)以丙二醇為溶劑將葛根素制成注射劑靜脈給藥來(lái)增加生物利用度。但是葛根素靜脈注射給藥方式和以丙二醇為溶媒，會(huì)在臨床上表現(xiàn)出比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、溶血及腹脹、惡心等癥狀，限制了葛根素的應(yīng)用。其他生物黃酮的單獨(dú)使用也會(huì)受制于類似的生物利用度小、口服吸收差，因而也會(huì)使它們?cè)趯?shí)踐中廣泛應(yīng)用產(chǎn)生困難。
除了生物黃酮之外，我國(guó)利用傳統(tǒng)中醫(yī)藥知識(shí)也開(kāi)發(fā)出了大量用于預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物。其中，絞股藍(lán)是我國(guó)傳統(tǒng)的藥用植物，中藥名為七葉膽，其提取物——絞股藍(lán)總皂苷也是一種常用的養(yǎng)心健脾、益氣和血的藥物。絞股藍(lán)總皂苷(Gypenosides)系由葫蘆科植物絞股藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Mak)的干燥全草中提取分離得到的總皂苷。近二十多年來(lái)，日本和我國(guó)不少學(xué)者對(duì)絞股藍(lán)進(jìn)行了大量研究，取得了相當(dāng)成熟的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其主要藥效成分為絞股藍(lán)總皂苷。絞股藍(lán)總皂苷具有降血脂治療動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管的保護(hù)作用。目前我國(guó)已經(jīng)有批準(zhǔn)上市的絞股藍(lán)制劑了，主要有絞股藍(lán)總皂苷片、膠囊、顆粒劑等，用于降血脂，但是其降血脂作用比較緩慢，一般需要連續(xù)服藥3～6個(gè)月才能顯效。
另外，中國(guó)專利申請(qǐng)CN1475254A公開(kāi)了一種以葛根總黃酮、山楂提取物和絞股藍(lán)總皂苷為有效成分的藥物，用于治療冠心病和心絞痛。但是由于其中使用較多的物質(zhì)，特別是葛根總黃酮和山楂提取物是一個(gè)十分復(fù)雜的混合物，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)葛根總黃酮中3′-甲氧基葛根素具有溶血和過(guò)敏作用，故國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)葛根素注射液規(guī)定其它雜質(zhì)不得大于1％，由于山楂提取物和葛根總黃酮有效成分不明確，作用機(jī)理不清楚，產(chǎn)品質(zhì)量和制劑穩(wěn)定性和均一性難以控制，給產(chǎn)業(yè)上生產(chǎn)、應(yīng)用帶來(lái)了困難，不能保證臨床用藥的安全有效。
為了克服以上現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明人將中醫(yī)藥學(xué)的經(jīng)驗(yàn)精華與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行結(jié)合，經(jīng)過(guò)艱苦努力，驚人地發(fā)現(xiàn)了生物黃酮及其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷組合在一起具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，能夠顯著協(xié)同提高治療心腦血管疾病的效果；通過(guò)本發(fā)明的藥物組成，能夠有效克服單獨(dú)使用生物黃酮的生物利用度低和單獨(dú)使用絞股藍(lán)總皂苷作用緩慢的缺點(diǎn)，而且見(jiàn)效更快，生物利用度高，適合口服；另外，由于通過(guò)研究更明確了有效藥物成分并減少了不必要的無(wú)效成分，因此更容易控制生產(chǎn)成本和產(chǎn)品質(zhì)量，而且作用機(jī)理明確，制劑穩(wěn)定性和均一性好，產(chǎn)品質(zhì)量可控。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的主要技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，獲得預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)拆方研究和動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等艱苦努力，驚人地發(fā)現(xiàn)了，絞股藍(lán)總皂苷能增加生物黃酮及其衍生物在水中的溶解度，從而提高其生物利用度，因而生物黃酮及其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷的組合能夠顯著協(xié)同提高治療心腦血管疾病的效果，并在此基礎(chǔ)上通過(guò)進(jìn)一步研究，獲得了一種藥效好、見(jiàn)效快、生物利用度好、毒副作用小、而且口服有效的藥物。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其包含生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷，即其包含生物黃酮或其衍生物并且其包含絞股藍(lán)總皂苷。所述藥物組合物優(yōu)選不含有山楂提取物，即不含有用70％乙醇對(duì)山楂進(jìn)行提取的產(chǎn)物。更優(yōu)選地，所述藥物組合物基本由生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷組成。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“基本”指的是除了所列舉的有效成分外，還可以有其他組分，但這些組分對(duì)有效成分的特性無(wú)實(shí)質(zhì)上的影響。例如，基本由生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷組成，指本發(fā)明的藥物組合物中包含生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷，而且在所述藥物組合物中，生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷作為有效成分起治療心腦血管疾病的主要或全部作用，優(yōu)選在所述藥物組合物中生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷起到80％以上的治療心腦血管疾病的作用，更優(yōu)選起到90％以上的作用，更優(yōu)選起到95％以上的作用，最優(yōu)選在所述藥物組合物中不包含其他起心腦血管疾病治療作用的有效成分。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以由包含生物黃酮的植物提取物與絞股藍(lán)總皂苷組成，其中包含生物黃酮的植物提取物中的主要成分為生物黃酮，更具體地，其中所述的包含生物黃酮的植物提取物中含生物黃酮單體成分含量為85％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，更優(yōu)選至少98％。另外，本發(fā)明也優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物可以由生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷組成。
本發(fā)明中所述的“絞股藍(lán)總皂苷”(Gypenosides)系由葫蘆科植物絞股藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Mak)的干燥全草中提取分離得到的總皂苷，更具體地，優(yōu)選提取分離得到的提取物中含總皂苷85％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，最優(yōu)選以絞股藍(lán)皂苷-A(C53H90O21)計(jì)，含總皂苷不少于97％。目前，絞股藍(lán)總皂苷的生產(chǎn)與制備已經(jīng)相當(dāng)成熟，已經(jīng)出現(xiàn)大量應(yīng)用絞股藍(lán)總皂苷的技術(shù)，如CN1602882A、CN1593435A等公開(kāi)了絞股藍(lán)總皂苷制備治療心腦血管疾病的藥物和工藝，這些文獻(xiàn)都納入本文參考；也可以參考衛(wèi)生部也已經(jīng)出臺(tái)了的WS3-Z-006-93(Z)等標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明所述的“生物黃酮”是具有治療心腦血管疾病的黃酮類化合物。所述生物黃酮是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的廣泛存在于各種植物中的天然黃酮類化合物，可以通過(guò)對(duì)植物進(jìn)行提取而獲得。生物黃酮的制備方法以及它們對(duì)于心腦血管疾病的療效已經(jīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如，五眼果黃酮(參見(jiàn)CN 1139673A)、山楂黃酮(參見(jiàn)CN 1232031A)、板栗花黃酮(參見(jiàn)CN 1323797A、CN 1569869A)、異槲皮素(參見(jiàn)CN 1355797A)、紅花黃酮(參見(jiàn)CN 1363684A)、大豆異黃酮(參見(jiàn)CN 1375492)、蒲黃黃酮(參見(jiàn)CN 1468859)、葛根素(參見(jiàn)CN 1511840A，US4985408A)、竹葉黃酮(參見(jiàn)CN 1513447A)、黃細(xì)心黃酮糖苷(參見(jiàn)CN 1515583)、水翁花類黃酮(參見(jiàn)CN 1544428)、尼泊爾鳶尾異黃酮(參見(jiàn)CN 1594307A)、醋柳黃酮(參見(jiàn)CN 1686107)等等，這些文獻(xiàn)中的內(nèi)容都納入本文參考。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)，可以從含有生物黃酮的植物中分離出黃酮類化合物。例如，通過(guò)CN1176117A所述的色譜技術(shù)，收集不同的色譜峰所代表的化合物，可以分離出葛根素、黃豆甙、3’-羥基葛根素等成分。在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，為了節(jié)約成本，可以不制備得到非常純的生物黃酮，只要能在植物提取物中含有有效治療量的生物黃酮就可以了，具體而言，本發(fā)明所述的包含生物黃酮的植物提取物優(yōu)選含生物黃酮85％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，更優(yōu)選98％以上。本發(fā)明的生物黃酮優(yōu)選是從野葛的干燥根中提取分離的葛根素(8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，7-二羥基異黃酮)。本發(fā)明優(yōu)選包含葛根素的野葛提取物中葛根素的含量為85％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，更優(yōu)選按干燥品計(jì)算，含8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，7-二羥基異黃酮(C21H20O9)不少于98％。
本發(fā)明所述的生物黃酮或生物黃酮衍生物也可以是通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的合成技術(shù)合成制備的具有治療心腦血管疾病的黃酮類化合物。本發(fā)明所述的生物黃酮衍生物是指在植物中提取獲得的天然生物黃酮的結(jié)構(gòu)上取代或缺失氫、烷基、氨基、氨基烷基、羧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳環(huán)、?；⑻擒盏然鶊F(tuán)的化合物以及其酯或其鹽，其中雜環(huán)、芳環(huán)、糖苷基團(tuán)具有不超過(guò)30個(gè)碳原子的大小，而其中其他取代基團(tuán)具有不超過(guò)10個(gè)碳原子的大小，而且所述生物黃酮衍生物或其酯或其鹽仍舊保持了治療心腦血管疾病的活性。這樣的衍生物通過(guò)常規(guī)有機(jī)合成技術(shù)就能為本領(lǐng)域技術(shù)人員所獲得。例如，CN 1013582A、CN 1233173A、CN 1386742A等專利就公開(kāi)了大量的生物黃酮衍生物，這些文獻(xiàn)中的內(nèi)容都納入本文參考。優(yōu)選本發(fā)明的生物黃酮或其衍生物選自含有糖苷配基槲皮素的糖苷生物黃酮和含有糖苷配基異黃酮的糖苷生物黃酮以及它們的衍生物。生物黃酮或其衍生物的實(shí)例優(yōu)選但并不僅僅局限于槲皮甙、異槲皮甙、葛根素、黃豆甙、3’-羥基葛根素或它們的衍生物。優(yōu)選本發(fā)明的生物黃酮或其衍生物選自槲皮甙、異槲皮甙、葛根素、黃豆甙、3’-羥基葛根素和它們的衍生物中的一種或多種，更優(yōu)選選自葛根素或其衍生物。葛根素衍生物的實(shí)例優(yōu)選但并不僅僅局限于CN1511840A、WO2004002470A、WO2005003146中所涉及的葛根素衍生物，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容都納入本文參考。
本發(fā)明藥物組合物中有效成份的配比可以根據(jù)有效成份的活性來(lái)確定，一般，生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為1～100∶100～1，優(yōu)選為1～30∶30～1，更優(yōu)選為1～10∶10～1，更優(yōu)選1～5∶5～1，更優(yōu)選1～3∶3～1。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的實(shí)驗(yàn)，如對(duì)大鼠腸系膜微循環(huán)作用，對(duì)大鼠動(dòng)脈血栓的影響，對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響，對(duì)家兔血小板聚集性的影響，對(duì)大鼠冠脈結(jié)扎及心肌缺血試驗(yàn)和對(duì)犬血流動(dòng)力學(xué)的影響等試驗(yàn)，可以方便地確定有效成份的活性。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方式中，合適的配比量為葛根素0.2～5mg/kg，絞股藍(lán)總皂苷為0.1～4.0mg/kg，即葛根素∶絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為0.2～5∶0.1～4.0。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的藥物組合物的療效顯著高于單味藥，具有明顯的增效減毒作用。例如，實(shí)驗(yàn)證明葛根素和絞股藍(lán)總皂苷作用類型為其增效指數(shù)(以單藥的ED50和ED90與復(fù)方中的ED50和ED90之比)高達(dá)6.8。根據(jù)不同的藥物制劑形式和患者狀況、給藥方式，給藥的劑量會(huì)有所不同。通常，以藥物組合物或藥物制劑中的葛根素或絞股藍(lán)總皂苷計(jì)，給藥的劑量為0.01～100mg/kg患者體重，優(yōu)選為0.03～50mg/kg，優(yōu)選為0.05～20mg/kg，優(yōu)選為0.07～10mg/kg，更優(yōu)選為0.1～5mg/kg。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其包含本發(fā)明第一個(gè)方面所述的藥物組合物以及藥學(xué)上可接受的輔劑。藥學(xué)上可接受的輔劑包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等，它們與活性成分相容。運(yùn)用藥學(xué)上可接受的輔劑制備藥物制劑對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明第一個(gè)方面所述的藥物組合物作為活性成分，將該藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔劑(如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的載體、賦形劑、稀釋劑等)組合在一起，配制成各種制劑，優(yōu)選為固體制劑和液體制劑。本發(fā)明的制劑可以為單位劑量形式，如片劑、丸劑、膠囊(包括持續(xù)釋放或延遲釋釋放形式)、粉劑、混懸劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液、針劑、等劑型以及各種緩釋劑型，從而適合各種給藥形式，例如口服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)過(guò)皮膚等的給藥形式。其中載體、賦形劑、稀釋劑是藥學(xué)上可接受的并與活性成分相容?？梢赃x用的合適的賦形劑優(yōu)選但不僅限于水、生理鹽水、葡萄糖，甘油、乙醇或其類似物及其組合。制備各種劑型的實(shí)例優(yōu)選但不僅限于CN1457795A、CN1593435A、CN1602882A中所述的技術(shù)。
本發(fā)明藥物制劑中的輔劑優(yōu)選包括能夠具有表面活性劑作用的、藥學(xué)上可接受的并與活性成分相容的輔劑。這樣的輔劑能與本發(fā)明藥物組合物中的活性成分形成空隙固溶體，進(jìn)一步提高藥物溶出速率和生物利用度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，可以選用泊洛沙姆(Poloxamer)，合適的規(guī)格有PEG2000-20000或PVP K15-K90或PVA或PVP-PVA或CPD等。以上泊洛沙姆等均屬藥用輔料，無(wú)藥理活性，為一種表面活性劑，其易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。應(yīng)用泊洛沙姆作載體，可進(jìn)一步提高藥物溶出速率和生物利用度，是理想的固體分散體的載體。固體分散體的制備方法與藥物的制備方式是本專業(yè)的一般技術(shù)人員公知的。固體分散體的載體常用的有水溶性載體，如聚乙二醇類、聚維酮、泊洛沙姆類等。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，可以將葛根素和絞股藍(lán)總皂苷與泊洛沙姆混合，采用熔融法或溶劑法或研磨法或噴霧干燥法或溶劑-熔融法制成固體分散劑，然后再與其它藥用輔料配制成各種固體制劑和液體制劑。實(shí)踐中，可以根據(jù)給藥方式和患者身體狀況來(lái)確定本發(fā)明的藥物制劑的用量，這對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方式中，復(fù)方葛根素采用葛根素和絞股藍(lán)總皂苷組成活性成份而泊洛沙姆作為藥物載體，合適的配比劑量為葛根素0.2～5mg/kg，絞股藍(lán)總皂苷為0.1～4.0mg/kg，加入的泊洛沙姆的量是葛根素的0.2-15倍，即葛根素∶絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為0.2～5∶0.1～4.0，而且葛根素∶泊洛沙姆的重量之比為1∶0.2-15，將它們制成固體分散體。經(jīng)動(dòng)物生物利用度試驗(yàn)三者配比的最佳配比為葛根素∶絞股藍(lán)總皂苷∶泊洛沙姆＝3∶1∶6。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明第一方面的藥物組合物的制備方法，其包括將生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷混合的過(guò)程。例如，該制備方法可以包括將合成的生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷混合的過(guò)程，也可以包括將主要成分為生物黃酮的植物提取物與絞股藍(lán)總皂苷混合的過(guò)程。該混合過(guò)程使其中的生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷的重量之比在1～100∶100～1之間，優(yōu)選1～30∶30～1之間，更優(yōu)選1～10∶10～1之間，更優(yōu)選1～5∶5～1之間，更優(yōu)選1～2∶2～1之間。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方式中，可以將葛根素和絞股藍(lán)總皂苷混合在一起，使得在組合物中的葛根素與絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為0.2～5∶0.1～4.0。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明第二方面的藥物制劑的制備方法，其包括將生物黃酮或其衍生物、絞股藍(lán)總皂苷和藥學(xué)上可接受的輔劑混合的過(guò)程。例如，該制備方法可以包括將合成的生物黃酮或其衍生物、絞股藍(lán)總皂苷和藥學(xué)上可接受的輔劑混合的過(guò)程，也可以包括將主要成分為生物黃酮的植物提取物、絞股藍(lán)總皂苷和藥學(xué)上可接受的輔劑混合的過(guò)程。藥物的制備方式可以采用本專業(yè)的一般技術(shù)人員所公知的方法制備成合適的制劑。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，可以將葛根素和絞股藍(lán)總皂苷與泊洛沙姆混合，采用熔融法或溶劑法或研磨法或噴霧干燥法或溶劑-熔融法(參見(jiàn)，朱盛山主編《藥物新劑型》，化學(xué)工業(yè)出版社，2003.8；奚念朱主編《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社.1996.4等，以上文獻(xiàn)均納入本文參考)制成固體分散劑，然后再與其它藥用輔料配制成各種固體制劑和液體制劑。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方式中，將葛根素和絞股藍(lán)總皂苷以及泊洛沙姆混合在一起，使得在組合物中的葛根素與絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為0.2～5∶0.1～4.0，加入的泊洛沙姆用量是葛根素的0.2-15倍，制成制成固體分散體。
在第五個(gè)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面的藥物組合物或本發(fā)明第二方面的藥物制劑在制備預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選心絞痛、心肌梗塞、冠心病、腦血栓病或心腦組織缺血。優(yōu)選參照本發(fā)明第一方面的藥物組合物或本發(fā)明第二方面的藥物制劑，可以將本發(fā)明的藥物組合物或藥物制劑中的成分制備成一種藥物，同時(shí)給藥這些成分；也可以將本發(fā)明的藥物組合物或藥物制劑中的成分分別制備成二種或二種以上藥物，參照本發(fā)明第一方面的藥物組合物或本發(fā)明第二方面的藥物制劑中的成分比例和給藥劑量，同時(shí)給藥這些藥物，或在能夠不影響其中成分協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)，分別給藥這些藥物。給藥的劑量和形式一般由醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況(如年齡、體重、性別、患病時(shí)間、身體狀況等)確定。一般而言，以藥物組合物或藥物制劑中的葛根素或絞股藍(lán)總皂苷計(jì)，給藥的劑量為0.01～100mg/kg患者體重，優(yōu)選為0.03～50mg/kg，優(yōu)選為0.05～20mg/kg，優(yōu)選為0.07～10mg/kg，更優(yōu)選為0.1～5mg/kg。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方式中，給藥劑量為葛根素0.2～5mg/kg，絞股藍(lán)總皂苷為0.1～4.0mg/kg。給藥形式根據(jù)各種藥物制劑的劑型來(lái)確定，適合的給藥形式有口服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)過(guò)皮膚等給藥形式，優(yōu)選口服、注射的給藥形式。
本發(fā)明引用了現(xiàn)有公開(kāi)文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文之中，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過(guò)一樣。
為了便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。利用本發(fā)明實(shí)施例所述的方法，也可以獲得本發(fā)明其他的技術(shù)方案。依據(jù)本說(shuō)明書(shū)的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)了。
四，具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 復(fù)方葛根素片(通用名葛藍(lán)心通片)的制備1.配比葛根素 45g絞股藍(lán)總皂苷 15g泊洛沙姆 90g乳糖 80g微晶纖維素 25g交聯(lián)PVP 12g5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 活量制成 1000片2.制備過(guò)程制備方法將葛根素45g(純度為98.0％)、絞股藍(lán)總皂苷15g(純度為97.0％)、泊洛沙姆90g混合均勻，加入50％乙醇溶解，然后噴霧干燥，得固體分散體，將此分散體加入到80g乳糖、25g微晶纖維素、12g交聯(lián)PVP中混合均勻，用5％PVP乙醇溶液制粒，烘干，整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，壓片，包薄膜衣，即得。
實(shí)施例2 復(fù)方葛根素片(通用名葛藍(lán)心通片)的藥效學(xué)試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物SD品系大白鼠，♀♂各半，體重190～240g，質(zhì)量合格證陜醫(yī)動(dòng)證字08-005號(hào)；新西藍(lán)品系大白兔，♀♂兼用，體重1.8-2.2kg，質(zhì)量合格證陜醫(yī)動(dòng)證字08-018號(hào)；家犬，♀♂兼用，體重12-15kg，質(zhì)量合格證陜醫(yī)動(dòng)證字08-012號(hào)。
1.2藥物復(fù)方葛根素片(每片含有效成分葛根素45mg+絞股藍(lán)總苷15mg)1.3陽(yáng)性對(duì)照藥物復(fù)方丹參片，地奧心血康膠囊，多貝斯膠囊。
以下實(shí)驗(yàn)如未經(jīng)特別說(shuō)明，均使用上述材料進(jìn)行。
(一)復(fù)方葛根素對(duì)大鼠血液流變學(xué)影響(1)試驗(yàn)方法領(lǐng)取健康SD品系大鼠100只，體重190～240g，適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室7天后開(kāi)始稱重、編號(hào)，隨機(jī)分為10組，每組10只，①正常動(dòng)物組；②模型組(NS，5ml/kg)；③復(fù)方丹參片(500mg/kg)；④復(fù)方葛根素片大劑量組(80mg/kg)；⑤復(fù)方葛根素片中劑量組(40mg/kg)；⑥復(fù)方葛根素片小劑量組(20mg/kg)；⑦絞股藍(lán)大劑量組(20mg/kg)；⑧絞股藍(lán)組(10mg/kg)；⑨葛根素大劑量組(60mg/kg)；⑩葛根素組(30mg/kg)。
以上動(dòng)物，除①②組外的其余動(dòng)物連續(xù)灌胃給藥一周，容量為10ml/kg。動(dòng)物取血前一天，除去正常動(dòng)物組外，其余動(dòng)物皮下注射Adr0.08ml/100g，一天2次，間隔4h，第一次注射后2h將大鼠浸入冰水內(nèi)5min做血瘀模型后禁食不禁水，次日晨將大鼠斷頭取血2.7ml，其中1.5ml血迅速注入肝素抗凝管中搖勻后，置入35℃的恒溫水浴箱中備用，1.2ml血迅速注入枸櫞酸鈉抗凝管，搖勻備用。
取1ml肝素抗凝血注入粘度計(jì)轉(zhuǎn)筒內(nèi)，轉(zhuǎn)換高切變率，低切變率開(kāi)關(guān)，記錄高切率，低切變率粘度標(biāo)度值(高切200s-1；低切40s-1)將其輸入計(jì)算機(jī)，求得全血高切變率及低切變率粘度值。
取底端平整的毛細(xì)管，桿入剛混勻的肝素抗凝血中，待血進(jìn)入毛細(xì)管內(nèi)4/5處，封住下端口，下端扦入橡皮泥中，垂直豎立，并記時(shí)1h后，用血沉壓積板讀出血沉值(溫氏法)。
將上述毛細(xì)離心管，用3F-3型高速微量離心機(jī)離心5min，轉(zhuǎn)速12000rpm，再用壓積板讀出紅細(xì)胞壓積值。
將測(cè)定壓積的毛細(xì)離心管在溫度為56±1℃的水浴中水浴5min，然后用同樣離心機(jī)離心5min，轉(zhuǎn)速仍為12000rpm，取出后用讀數(shù)顯微鏡測(cè)量毛細(xì)血管內(nèi)血漿長(zhǎng)度和纖維蛋白原長(zhǎng)度，按下列公式計(jì)算纖維蛋白原含量(熱沉淀法)。
將做完全血粘度的血吸回原抗凝管，用80-2型離心機(jī)離心血漿，轉(zhuǎn)速3000rpm，時(shí)間15min，取1ml，按上述測(cè)全血高切粘度的方法測(cè)血漿粘度。
全血還原粘度由計(jì)算機(jī)根據(jù)全血高切變率粘度值和紅細(xì)胞壓積算出，軟件由中科院傳感技術(shù)公司提供。
取1ml枸櫞酸鈉抗凝血加入容量為5ml的長(zhǎng)頸圓形玻璃瓶中，將其置于血小板粘附儀轉(zhuǎn)盤(pán)上，以5rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)15min后取上，再用定量取血管分別吸取20μl旋轉(zhuǎn)前和旋轉(zhuǎn)后的抗凝血注入1％0.4ml的草酸銨稀釋劑中測(cè)定旋轉(zhuǎn)前后血中的血小板數(shù)，然后按下式計(jì)算 (2)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1(二)復(fù)方葛根素對(duì)大鼠腸系膜微循環(huán)作用影響(1)試驗(yàn)方法取成年健康的SD品系大白鼠90只，♀♂各半，每組10只，體重205.35±13.9g由西安交大醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。實(shí)驗(yàn)大鼠禁食不禁水12小時(shí)后，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉大鼠0.1ml/100g，背位固定在有機(jī)玻璃手術(shù)臺(tái)上，將腹部毛剪凈，于一側(cè)壁用手術(shù)刀切開(kāi)長(zhǎng)約3～4cm左右的切口，拉出口指腸插管結(jié)扎后復(fù)位準(zhǔn)備給藥，再輕輕拉出一段空胸袢，平輔于特制的有機(jī)玻璃灌流水池內(nèi)，用大頭將腸管固定于小池側(cè)邊軟木片上，腸系膜置于透明小池中，灌流小池充以30℃的15ml洛氏營(yíng)養(yǎng)液，采用雙目倒置顯微鏡放大80倍進(jìn)行觀察測(cè)量(顯微鏡頭內(nèi)裝有測(cè)微尺)。
試驗(yàn)分為9組①.正常動(dòng)物對(duì)照組；②.復(fù)方丹參片組(500mg/kg)；③.復(fù)方葛根素片大劑量組(80mg/kg)；④復(fù)方葛根素片中劑量組(40mg/kg)；⑤.復(fù)方葛根素片小劑量組(20mg/kg)；⑥.絞股藍(lán)大劑量組(20mg/kg)；⑦.絞股藍(lán)組(10mg/kg)；⑧.葛根素大劑量組(60mg/kg)；⑨.葛根素組(30mg/kg)。以上動(dòng)物先觀察各項(xiàng)正常指標(biāo)后，12指腸給藥，容量5ml/kg，20min后再次觀察各項(xiàng)指標(biāo)值。
試驗(yàn)采用給藥前后自身對(duì)照，試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)處理，結(jié)果見(jiàn)表2。
結(jié)果顯示復(fù)方葛根素片大、中劑量組均可增加大鼠腸細(xì)膜毛細(xì)血管管徑、毛細(xì)血管流速，結(jié)果同復(fù)方丹參片組相似(P＜0.05，P＜0.01)，藥物各劑量組對(duì)毛細(xì)血管條數(shù)和交叉?zhèn)€數(shù)點(diǎn)無(wú)明顯的作用。
(2)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2
表1 復(fù)方葛根素對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響(x±S)

△表示模型組與正常組比較△P＜0.05 △△P＜0.01*表示用藥組與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01
表2 復(fù)方葛根素對(duì)大鼠腸細(xì)膜微循環(huán)的作用(x±S)

各組給藥前后自身比較*P＜0.05，**P＜0.01***P＜0.001
(三)復(fù)方葛根素對(duì)大鼠動(dòng)脈血栓的影響結(jié)果見(jiàn)表3表3 復(fù)方葛根素對(duì)大鼠動(dòng)靜脈血栓形成的影響(x±S，n＝10)

*表示各給藥組與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01(四)復(fù)方葛根素對(duì)家兔血小板聚集性的影響結(jié)果見(jiàn)表4表4 復(fù)方葛根素對(duì)家兔血小板聚集性的作用(x±S，n＝8)

各組給藥前后自身比較*P＜0.05**P＜0.01(五)復(fù)方葛根素對(duì)心肌缺血大鼠的影響結(jié)果分別見(jiàn)表5、表6、表7表5 復(fù)方葛根素對(duì)結(jié)扎冠脈大鼠心肌酶譜的影響(x±S，n＝10)

*表示給藥組與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01△表示模型組與假手術(shù)組比較△P＜0.05 △△P＜0.01表6 復(fù)方葛根素對(duì)結(jié)扎冠脈大鼠心肌梗死范圍的影響(x±S，n＝10)


*表示各給藥組與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01表7 復(fù)方葛根素對(duì)結(jié)扎冠脈大鼠急性心肌缺血心律變化的影響(x±S，n＝10)

*表示各給藥組與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01△表示模型組與假手術(shù)組比較△P＜0.05△△P＜0.01對(duì)腦重體后葉導(dǎo)致心肌缺血大鼠ST段電位的影響結(jié)果見(jiàn)表8表8 復(fù)方葛根素對(duì)腦垂體后葉素致心肌缺血大鼠ST段的影響(x±S，n＝10)


機(jī)率法檢驗(yàn)，*P＜0.05**P＜0.01(六)復(fù)方葛根素對(duì)犬血流動(dòng)力學(xué)的影響1、對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響(1)對(duì)麻醉犬心率(HR)的影響正常對(duì)照組、復(fù)方丹參滴丸組的HR給藥前后沒(méi)有明顯變化(P＞0.05)。葛根素大、小劑量組和絞股藍(lán)大劑量組的HR減慢，與正常對(duì)照組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05，p＜0.01)，其中葛根素組降低最為明顯，復(fù)方葛根素片降低HR的作用更強(qiáng)，約為絞股藍(lán)和葛根素之和，提示復(fù)方葛根素片有降低麻醉犬HR的作用。
(2)對(duì)麻醉犬動(dòng)脈收縮壓(SAP)的影響結(jié)果顯示，與給藥前比較，正常對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的SAP值沒(méi)有明顯變化(P＞0.05)；復(fù)方丹參滴丸組在給藥后15min時(shí)降低13.31％，270min時(shí)降低10.54％；絞股藍(lán)小劑量組的SAP，其大劑量組SAP降低明顯(P＜0.05、P＜0.01)，在15min和270min分別降低了6.16％和5.12％；葛根素大、小劑量組均有明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，在給藥后15min和270min時(shí)分別降低10.02％和12.33％、9.05％和7.85％；復(fù)方葛根素各劑量組的SAP明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，在給藥后15min和270min時(shí)降低的幅度分別為3.16％、7.98％和20.67％以及0.15％、3.99％和17.93％。與正常對(duì)照組比較，復(fù)方丹參滴丸組、葛根素組和絞股藍(lán)大劑量組的SAP均有明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，復(fù)方葛根素片大、中、小劑量組亦有明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，從作用強(qiáng)度看，復(fù)方葛根素片降低SAP的幅度接近于或超過(guò)絞股藍(lán)、藍(lán)根素之和。提示復(fù)方葛根素片有降低麻醉犬SAP的作用。
(3)對(duì)麻醉犬動(dòng)脈舒張壓(DAP)的影響正常對(duì)照組動(dòng)物的DAP給藥前后沒(méi)有明顯變化；復(fù)方丹參滴丸組降低明顯，但在給藥后150min時(shí)即開(kāi)始恢復(fù)。絞股藍(lán)組和給藥前后變化不明顯(P＞0.05)，葛根素大劑量組有明顯變化(P＜0.05，P＜0.01)，而且在270min時(shí)才有所恢復(fù)。復(fù)方葛根素片大、中劑量組的DAP降低明顯(P＜0.05，P＜0.01)，而且作用時(shí)間較長(zhǎng)。提示復(fù)方葛根素片有降低麻醉犬DAP的作用。
(4)對(duì)麻醉犬平均動(dòng)脈壓(MAP)的影響正常對(duì)照組動(dòng)物的MAP給藥前后變化不明顯(P＞0.05)，復(fù)方丹參滴丸組的MAP給藥后降低明顯，與正常對(duì)照組比較，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05，P＜0.01)。葛根素和絞股藍(lán)大劑量組的MAP明顯降低，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，小劑量組降低趨勢(shì)明顯，復(fù)方葛根素片大、中劑量組的MAP降低明顯(P＜0.05，P＜0.01)，小劑量組有降低的趨勢(shì)，而且可以看出，復(fù)方葛根素降低MAP的幅度似于是絞股藍(lán)與葛根素之和，提示復(fù)方葛根素片有降低動(dòng)物MAP的作用，而且其作用強(qiáng)度等于或強(qiáng)于絞股藍(lán)與葛根素之和。
上述結(jié)果提示，復(fù)方葛根素有降低麻醉開(kāi)胸犬血壓的作用。
(5)對(duì)左室內(nèi)收縮壓的(LVSP)的影響復(fù)方丹參滴丸組的LVSP給藥前后有明顯地變化(P＜0.05，P＜0.01)，絞股藍(lán)大劑量組變化明顯，小劑量組不明顯，葛根素大劑量組有短暫降低(P＜0.01)。復(fù)方葛根素片組的LVSP明顯降低，且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，提示復(fù)方葛根素有降低麻醉犬LVSP的作用，而且與絞股藍(lán)/葛根素在效應(yīng)大小上有明顯的關(guān)系。
(6)對(duì)左室收縮期壓力變化最大速率(LVP-dp/dtmax)的影響正常對(duì)照組動(dòng)物的LVP-dp/dtmax給藥前后沒(méi)有明顯變化，復(fù)方丹參滴丸組變化亦不明顯，與正常對(duì)照組沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。絞股藍(lán)大劑量組給藥后明顯降低(p＜0.05，p＜0.01)；葛根素大、小劑量組也有降低趨勢(shì)，雖然沒(méi)有明顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。復(fù)方葛根素片大劑量組給藥前后LVP-dp/dtmax明顯降低(p＜0.05，p＜0.01)，中、小劑量組也有降低。從降低的幅度看，有明顯地劑量依賴關(guān)系，與葛根素和絞股藍(lán)降低的和相近似。提示復(fù)方葛根素片有降低麻醉犬LVP+dp/dtmax的作用，作用強(qiáng)度與葛根素和絞股藍(lán)的之和相近似。
(7)對(duì)心臟每搏量(SV)的影響正常對(duì)照組的ASV隨著時(shí)間的延長(zhǎng)有明顯減少(p＜0.01、p＜0.05)，這可能是手術(shù)后創(chuàng)傷引起的自然下降，與給藥無(wú)關(guān)系。而且降低的幅度不是太大，降低的最大值為給藥后150min時(shí)6.40％。絞股藍(lán)和葛根素大劑量組給藥后SV明顯增加，小劑量組也較正常對(duì)照組有明顯增加的趨勢(shì)，給藥后復(fù)方葛根素片各劑量組SV顯示劑量依賴性地增加，作用強(qiáng)度與絞股藍(lán)和葛根素之和相當(dāng)。提示復(fù)方葛根素片有增加心臟每搏排血量(SV)的作用。
(8)對(duì)冠狀動(dòng)脈每搏量(CSV)的影響正常對(duì)照組的CSV給藥前后沒(méi)有明顯變化(p＞0.05)，復(fù)方丹參滴丸組、絞股藍(lán)大劑量組、葛根素大、小劑量組CSV給藥后明顯增加，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著(p＜0.01)。復(fù)方葛根素片大、中、小劑量組的CSV給藥后明顯增加，與正常對(duì)照比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05、p＜0.01)。結(jié)果提示，復(fù)方葛根素片有增加麻醉犬CSV的作用，強(qiáng)度與絞股藍(lán)/葛根素之和相當(dāng)。
(9)對(duì)冠狀動(dòng)脈血流量(CBF)的影響正常對(duì)照組的CBF給藥前后沒(méi)有明顯變化(p＞0.05)。復(fù)方丹參滴丸組較給藥前明顯增加，與正常對(duì)照組比較差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)。絞股藍(lán)大劑量組、葛根素大、小劑量組也能使CBF增加(p＜0.05、p＜0.01)，復(fù)方葛根素片增加CBF的作用更加明顯，最大增加幅度可達(dá)38.96％(給藥后270min時(shí))。說(shuō)明復(fù)方葛根素片有增加CBF的作用。
(10)對(duì)冠脈阻力(CVR)的影響給藥后復(fù)方丹參滴丸組的CVR較給藥前和正常對(duì)照組明顯降低，絞股藍(lán)大劑量組和葛根素大、小劑量組與之有相同的結(jié)果。復(fù)方葛根素片降低CVR的作用較絞股藍(lán)和葛根素更為明顯，最大時(shí)可降低24.00％(15min)，至270min時(shí)，亦降低22.07％。結(jié)果說(shuō)明復(fù)方葛根素片降低CVR的作用。
(11)對(duì)心臟排血量(CO)的影響正常對(duì)照組、復(fù)方丹參滴丸組的CO給藥后沒(méi)有明顯改變(P＞0.05)。絞股藍(lán)、葛根素小劑量組亦未見(jiàn)明顯改變，兩者的大劑量組則有明顯增加，與正常對(duì)照組比較，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05，P＜0.01)。復(fù)方葛根素片大劑量組的CO給藥后有明顯增加，中、小劑量增加不明顯，但有增加的趨勢(shì)。結(jié)果提示，復(fù)方葛根素通片有增加麻醉犬CO的作用。
(12)對(duì)心指數(shù)(CI)的影響正常對(duì)照組、復(fù)方丹參滴丸組的CI沒(méi)有明顯改變。葛根素大劑量組的CI有所增加(P＜0.05)，葛根素小劑量組、絞股藍(lán)大、小劑量組CO變化不明顯，與正常對(duì)照組比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。復(fù)方葛根素片大劑量組CO給藥后有明顯增加(P＜0.05、P＜0.01)，中、小劑量組也有增加的趨勢(shì)，但都比相當(dāng)劑量的葛根素、絞股藍(lán)組增加明顯，提示復(fù)方葛根素片有增加CI的作用，且比絞股藍(lán)、葛根素單用時(shí)的作用強(qiáng)。
(13)對(duì)心搏指數(shù)(SVI)的影響正常對(duì)照組、復(fù)方丹參滴丸組SVI給藥后沒(méi)有明顯變化(P＞0.05)。絞股藍(lán)、葛根素大劑量組給藥后使SVI明顯增加(P＜0.05、P＜0.01)，復(fù)方葛根素片大、中劑量組給藥后使SVI明顯增加(P＜0.05、P＜0.01)，提示復(fù)方葛根素片能使麻醉開(kāi)胸犬的SVI明顯增加，且增加的幅度均比絞股藍(lán)和葛根素大。
(14)對(duì)心臟每搏功(SW)的影響正常對(duì)照組給藥前后每搏功(SW)有所減少，最大時(shí)減少5.19％(150min)。復(fù)方丹參滴丸組最大時(shí)減少10.17％(P＜0.05)，絞股藍(lán)、葛根素大劑組使減少的SW明顯增加(p＜0.05、P＜0.01)，復(fù)方葛根素片組大、小劑量組亦有明顯增加的趨勢(shì)。
(15)對(duì)總外周血管阻力(TPR)的影響復(fù)方丹參滴丸組給后30min，TPR開(kāi)始減少，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)意義明顯(P＜0.05)。絞股藍(lán)、葛根素大劑量組亦明顯減少(p＜0.05，P＜0.01)。而且降低的程度較葛根素和/絞股藍(lán)組明顯(p＜0.05，P＜0.01)。提示復(fù)方葛根素片有降低TPR的作用。
(16)對(duì)左室作功指數(shù)(LVWI)的影響復(fù)方丹參滴丸組動(dòng)物的LVWI給藥后明顯減少(P＜0.05)，給藥后150min時(shí)開(kāi)始恢復(fù)，但比正常對(duì)照組減少明顯(p＜0.05、P＜0.01)，絞股藍(lán)大劑量組、葛根素大、小劑量組給藥后LVWI也明顯減少(p＜0.05、P＜0.01)，絞股藍(lán)組作用時(shí)間較短暫，但較正常對(duì)照組降低明顯。復(fù)方葛根素片大劑量組LVWI給藥后明顯減少，較正常對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05、P＜0.01)，中、小劑量組有所降低，但均較絞股藍(lán)和葛根素單用時(shí)明顯，提示復(fù)方葛根素片有降低LVWI的作用。
總之，上述結(jié)果表明，對(duì)于體循環(huán)，復(fù)方葛根素片能降低麻醉開(kāi)胸犬的SAP、DAP、MAP、LVP-dp/dtmax、HR、TPR和LVWI，能夠增加CO、SV、CI，對(duì)于冠狀循環(huán)，復(fù)方葛根素片能增加CBF、降低CVR、減少心肌耗氧量。對(duì)這些參數(shù)改變的程度均較絞股藍(lán)、葛根素單用時(shí)明顯。
2、對(duì)心肌缺血犬血流動(dòng)力學(xué)影響本試驗(yàn)觀察了經(jīng)十二指腸給藥后復(fù)方葛根素對(duì)麻醉開(kāi)胸犬和心肌缺血犬血流動(dòng)力學(xué)的影響，并與陽(yáng)性藥復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行比較。結(jié)果顯示復(fù)方葛根素能夠使①麻醉開(kāi)胸犬的心率降低，血壓、左心室內(nèi)壓和dP/dtmax降低，心輸出量、心指數(shù)增加，左心室作功減少，總外周阻力降低，可以使冠脈流量增加，冠脈阻力降低。②對(duì)心肌缺血犬，可以使其心率和血壓降低，左室內(nèi)壓、dP/dtmax明顯降低，使SV、CO增加，使CI增大，LVWI、TPR降低，使冠脈流量增加，冠脈阻力和心肌氧利用率，使心肌梗死范圍縮小，心電圖T波和S-T段明顯改善。本試驗(yàn)結(jié)果提示復(fù)方葛根素可明顯改善正常和心肌缺血犬的血流動(dòng)力學(xué)，具有抗心肌缺血作用。而且復(fù)方葛根素的作用較絞股藍(lán)、葛根素單用時(shí)明顯。
上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)用含有葛根素和絞股藍(lán)總皂苷的組合物觀察了對(duì)大鼠血液流變學(xué)、大鼠冠脈結(jié)扎模型和垂體后葉素模型、家兔血小板聚集性、大鼠動(dòng)靜脈血栓、大鼠腸系膜微循環(huán)及對(duì)犬血流動(dòng)力學(xué)的影響等一系列該藥對(duì)病理模型動(dòng)物的作用，此外，還進(jìn)行拆方試驗(yàn)驗(yàn)證該藥配方的合理性，觀察該藥的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方葛根素大、中劑量組全血高切變率粘度、低切變率粘度、血漿粘度、高切還原粘度、纖維蛋白原、血小板粘附率降6項(xiàng)指標(biāo)均降低，具有顯著性(P＜0.01)。復(fù)方葛根素大劑量組使結(jié)扎冠脈大鼠的心肌缺血范圍縮小(P＜0.05，P＜0.01)。垂體后葉素模型研究表明，復(fù)方葛根素能明顯抑制垂體后葉素引起的大鼠心肌缺血的心電圖變化ST段升高，有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。綜合二種模型結(jié)果說(shuō)明，復(fù)方葛根素有明顯的抗心肌缺血作用。大劑量組給藥前后可明顯降低家免血小板聚集率(PAgVmax％)和聚集時(shí)間(PAgTmax％)(P＜0.01)，復(fù)方葛根素各劑量組對(duì)大鼠體外血栓形成的濕重有明顯的減輕作用(P＜0.05，P＜0.01)，說(shuō)明復(fù)方葛根素具有溶血栓的作用。對(duì)正常麻醉犬和心肌缺血犬血流動(dòng)力學(xué)的影響結(jié)果顯示復(fù)方葛根素能夠①降低麻醉開(kāi)胸犬的心率；可使其血壓和左心室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓上升最大速率(dP/dtmax)降低，心輸出量增加，心指數(shù)增加，左心室作功指數(shù)減少，總外周阻力降低，可以使冠脈流量增加，冠脈阻力(CR)降低。②對(duì)心肌缺血犬，可以使其心率和血壓降低，左室內(nèi)壓、dP/dtmax明顯降低，抑制每搏量(SV)及心輸出量(CO)的下降，使心指數(shù)(CI)增加、左室作功(LVW)、總外周阻力(TPR)減小，使冠脈流量增加、冠脈阻力和心肌耗氧指數(shù)降低，使心肌缺血范圍減小，心電圖T波和S-T段明顯改善，結(jié)果提示復(fù)方葛根素可明顯改善正常麻醉犬和結(jié)扎冠脈犬的血流動(dòng)力學(xué)，且具有明顯的抗心肌缺血作用。拆方試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥的配方組成(絞股藍(lán)總皂苷∶葛根素為1∶3)較合理，藥效明顯，二者具有顯著協(xié)同和相加作用。而且復(fù)方葛根素的作用較絞股藍(lán)總皂苷、葛根素單用時(shí)明顯。
相應(yīng)地，本領(lǐng)域技術(shù)人員也很容易地能夠利用本發(fā)明所述的實(shí)驗(yàn)(尤其是實(shí)施例)制備出本發(fā)明的含有其他生物黃酮和絞股藍(lán)總皂苷的組合物和藥物制劑，并得到這些組合物和藥物制劑的協(xié)同治療效應(yīng)結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其包含生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其不含有山楂提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其基本由生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的藥物組合物，其中生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷的重量之比為1～100∶100～1，優(yōu)選為1～30∶30～1，更優(yōu)選為1～10∶10～1，更優(yōu)選為1～5∶5～1，更優(yōu)選為1～3∶3～1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物，其中所述生物黃酮或其衍生物選自含有糖苷配基槲皮素的糖苷生物黃酮和含有糖苷配基異黃酮的糖苷生物黃酮以及它們的衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一所述的藥物組合物，其中所述生物黃酮或其衍生物選自槲皮甙、異槲皮甙、葛根素、黃豆甙、3’-羥基葛根素和它們的衍生物中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一所述的藥物組合物，其中所述生物黃酮或其衍生物是葛根素或其衍生物，優(yōu)選是葛根素。
8.一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其包含權(quán)利要求1-7之任一所述的藥物組合物以及藥學(xué)上可接受的輔劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中藥學(xué)上可接受的輔劑包括泊洛沙姆。
10.一種權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物的制備方法，其包括將生物黃酮或其衍生物與絞股藍(lán)總皂苷混合的過(guò)程。
11.一種權(quán)利要求8-9所述的藥物制劑的制備方法，其包括將生物黃酮或其衍生物、絞股藍(lán)總皂苷和藥學(xué)上可接受的輔劑混合的過(guò)程。
12.權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物或權(quán)利要求8-9所述的藥物制劑在制備預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中心腦血管疾病為心絞痛、心肌梗塞、冠心病、腦血栓病或心腦組織缺血。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷，用于預(yù)防和治療心腦血管疾病，尤其是用于預(yù)防和治療心絞痛、心肌梗塞、冠心病、腦血栓病或心腦組織缺血。本發(fā)明還涉及包含該藥物組合物的藥物制劑以及制備方法，和生物黃酮或其衍生物和絞股藍(lán)總皂苷在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物具有療效好，生物利用度高，毒副作用小，劑量小等優(yōu)點(diǎn)，適合制成各種固體和液體劑型。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1883498SQ20061008136
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者吳建中 申請(qǐng)人:吳建中