專利名稱：一種精制奧沙利鉑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧沙利鉑的一種精制方法。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑(oxaliplatin)又名草酸鉑，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑配合物。奧沙利鉑化學(xué)名為[(1R，2R)-(1，2-環(huán)己二胺-N，N’)][乙二酸(2-)-O，O’]合鉑，其結(jié)構(gòu)式為 奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，于1997年在法國批準(zhǔn)上市，臨床主要應(yīng)用于經(jīng)過氟尿嘧啶治療失敗之后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。其奧沙利鉑+5FU+FA的組合在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的治療中是非常成熟的，臨床用量增長迅猛。奧沙利鉑在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨環(huán)己烷鉑衍生物。近期的研究Clin.Colorectal Cancer，2002，2(1)54～58報(bào)道，奧沙利鉑作用于感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)原細(xì)胞膜上的Na+離子通道，使Na+離子內(nèi)流幅度及動(dòng)作電位減弱，在體外該現(xiàn)象可被Na+離子通道阻制劑卡巴脒嗪拮抗。進(jìn)一步研究Clin.CancerRes.，2004，10(12Pt1)4055～4061報(bào)道，這種Na+離子通道的變化是由奧沙利鉑的體內(nèi)代謝產(chǎn)物草酸鹽引起，導(dǎo)致其急性神經(jīng)毒性的發(fā)生。歐洲藥典EP5.0和英國藥典BP2004中奧沙利鉑原料標(biāo)準(zhǔn)都規(guī)定相關(guān)物質(zhì)草酸限度≤0.1％。因此，我們要嚴(yán)格控制奧沙利鉑中游離草酸的含量。
目前專利US4169846、EP567438、EP617043、EP801070、CN1221560披露制備奧沙利鉑的方法用化學(xué)反應(yīng)式表示如下
其中X為Cl、I；R為H、Ag、Na、K專利EP625523披露制備奧沙利鉑的方法用化學(xué)反應(yīng)式表示如下 依照所披露的技術(shù)，制備奧沙利鉑都必需使用草酸或草酸鹽，并且草酸都會(huì)帶到產(chǎn)品中，制得的奧沙利鉑粗品中草酸含量在1.0～0.1％之間，所以采用有效的精制方法顯得尤為重要。依照目前披露的精制方法，都采用水溶液重結(jié)晶精制方法，制得的奧沙利鉑中草酸很難達(dá)到歐洲藥典EP5.0和英國藥典BP2004中奧沙利鉑原料標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的相關(guān)物質(zhì)草酸限度≤0.1％。水溶液重結(jié)晶精制方法主要采用粗品加水熱溶解后，過濾，冷卻析晶，但草酸很難除去，分析結(jié)果表明，水溶液重結(jié)晶方法精制的奧沙利鉑中相關(guān)物質(zhì)草酸與奧沙利鉑粗品沒有太大的區(qū)別。另外采用水溶液重結(jié)晶精制方法，收率只有65％左右，母液必需通過加熱減壓蒸餾去除一部分水才能提高收率。
本發(fā)明人在研究奧沙利鉑水溶液穩(wěn)定性的過程中，發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑水溶液在60℃水浴中放置半小時(shí)草酸含量急劇增加(從0.021％增至0.425％)，可見奧沙利鉑水溶液在加熱的狀態(tài)下有部分降解生成草酸。進(jìn)一步研究表明，用水精制奧沙利鉑的過程中奧沙利鉑熱溶解后的水溶液在冷卻過程中草酸含量隨著放置時(shí)間的延長，草酸量同樣急劇增加，并最終導(dǎo)致奧沙利鉑精制品中草酸含量偏高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服按上述奧沙利鉑精制方法精制的奧沙利鉑草酸含量偏高和收率偏低的不足之處，提供一種草酸含量低、精制收率高的精制奧沙利鉑的方法。
一種精制奧沙利鉑的方法是采取以下方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的方法是一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于將粗品奧沙利鉑溶于40～100℃水中，奧沙利鉑粗品與水的重量配比為5～100，之后向奧沙利鉑溶液中加入1～5倍體積量的C1-3烷基醇析晶，冷卻析晶，過濾，干燥得奧沙利鉑精制品。
所述的奧沙利鉑溶于水中的溫度優(yōu)選為60～90℃。向奧沙利鉑溶液中加入C1-3烷基醇體積量優(yōu)選為2～4倍。C1-3烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種，優(yōu)選C1-3烷基醇為乙醇。冷卻析晶溫度為0～40℃。干燥溫度為40～100℃，干燥時(shí)間為2～12小時(shí)。
經(jīng)本發(fā)明方法精制所得的奧沙利鉑草酸含量極低，達(dá)到歐洲藥典EP5.0和英國藥典BP2004中奧沙利鉑原料標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的相關(guān)物質(zhì)草酸限度≤0.1％；同時(shí)所得的奧沙利鉑精制品晶型也未改變，性狀穩(wěn)定；收率也有一定的提高。
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例中的精制方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1將含草酸為0.501％的奧沙利鉑10g溶于1000g的90℃熱水中，攪拌下一次性加入1.6L乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品8.6g，收率86％，熔點(diǎn)為198～199.5℃，含量99.9％。
HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.011％。
HPLC檢測方法色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6mm×150mm，5.0μm)，流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液[1.36g磷酸二氫鉀加入10ml四丁基氫氧化銨溶液(32％)中，加水稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)pH值至6.0]-乙腈(80∶20)；流速為1.0ml/min，檢測波長為205nm。
實(shí)施例2將含草酸為0.998％的奧沙利鉑5g溶于400g的100℃熱水中，攪拌下一次性加入0.8L乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品4.1g，收率82％，含量99.9％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.055％，HPLC條件同實(shí)施例1。
實(shí)施例3將含草酸為0.501％的奧沙利鉑5g溶于400g的60℃熱水中，攪拌下一次性加入0.8L乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品4.2g，收率84％，含量99.9％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.009％。
實(shí)施例4將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的40℃的水中，攪拌下一次性加入320mL乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.5g，收率75％，含量100％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.007％。
實(shí)施例5將含草酸為0.102％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入160mL乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.4g，收率70％，含量99.9％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.010％。
實(shí)施例6將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入640mL乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.7g，收率85％，含量99.8％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.013％。
實(shí)施例7將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入800mL乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.7g，收率85％，含量99.6％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.035％。
實(shí)施例8將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL甲醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.3g，收率65％，含量99.9％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.006％。
實(shí)施例9將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL正丙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.7g，收率85％，含量99.8％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.042％。
實(shí)施例10將含草酸為0.501％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL異丙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.5g，收率75％，含量99.7％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.053％。
實(shí)施例11將含草酸為0.335％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL乙醇，冷卻至5℃，過濾析出的固體，100℃干燥2小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.7g，收率85％，含量99.2％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.035％。
實(shí)施例12將含草酸為0.335％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL乙醇，冷卻至40℃，過濾析出的固體，80℃干燥4小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.3g，收率65％，含量99.5％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.004％。
實(shí)施例13將含草酸為0.721％的奧沙利鉑2g溶于160g的80℃的水中，攪拌下一次性加入320mL乙醇，冷卻至15℃，過濾析出的固體，40℃干燥12小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.7g，收率85％，含量99.1％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.044％。
實(shí)施例14將含草酸為0.223％的奧沙利鉑2g溶于10g的100℃的水中，攪拌下一次性加入20mL乙醇，冷卻至30℃，過濾析出的固體，50℃干燥8小時(shí)得奧沙利鉑精制品1.3g，收率65％，含量99.4％。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.032％。
實(shí)施例15將含草酸為0.721％的奧沙利鉑10g溶于800g的80℃熱水中，攪拌下一次性加入1.6L乙醇，冷卻至0℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品A。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.011％。
按照專利EP 617043披露的精制技術(shù)將含草酸為0.352％的奧沙利鉑2g溶于160mL的80℃熱水中，冷卻至15℃，過濾析出的固體，60℃干燥6小時(shí)得奧沙利鉑精制品B。HPLC檢測相關(guān)物質(zhì)草酸為0.295％。
精制品A和精制品B經(jīng)X射線粉末衍射分析，結(jié)果見表1。
儀器型號旋轉(zhuǎn)陽級X射線衍射儀D/max-YA Rigaku(日)測試條件Cu/石墨40KV30mA 4.00～50.00(Deg)10.00Deg/min測試單位南京大學(xué)現(xiàn)代分析中心表1 奧沙利鉑X射線粉末衍射測定數(shù)據(jù)

權(quán)利要求
1.一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于將粗品奧沙利鉑溶于40～100℃水中，奧沙利鉑粗品與水的重量配比為5～100，之后向奧沙利鉑溶液中加入1～5倍體積量的C1-3烷基醇析晶，冷卻析晶，過濾，干燥得奧沙利鉑精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制奧沙利鉑的方法，其特征在于奧沙利鉑溶于水中的溫度優(yōu)選為60～90℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于向奧沙利鉑溶液中加入C1-3烷基醇體積量優(yōu)選為2～4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于C1-3烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種，優(yōu)選C1-3烷基醇為乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于冷卻析晶溫度為0～40℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種精制奧沙利鉑的方法，其特征在于干燥溫度為40～100℃，干燥時(shí)間為2～12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種精制奧沙利鉑的方法，所述方法包括將粗品奧沙利鉑溶于40～100℃水中，奧沙利鉑粗品與水的重量配比為5～100，之后向奧沙利鉑溶液中加入1～5倍體積量的C
文檔編號A61P35/00GK1876665SQ20061008830
公開日2006年12月13日 申請日期2006年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者宗在偉, 陳祥峰, 魏佳 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司