專利名稱：：具有醇糖-基的緩沖液的奧沙利鉑藥物組合物的制作方法具有醇糖-基的緩沖液的奧沙利鉑藥物組合物
背景技術(shù)：
：奧沙利鉑為抗肺瘤化合物，屬于鉑衍生物類，其中鉑原子在絡(luò)合物中與1,2-環(huán)己烷二胺和草酸根配體鍵接。以其光學(xué)純的形式，奧沙利柏首先由Kidani在1978年通過(guò)從異構(gòu)體的混合物中分離而制備?；瘜W(xué)上其為{反式-(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷-二胺}-(草酸根)合鉑(II)絡(luò)合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>奧沙利鉑(l)為白色、精細(xì)結(jié)晶物質(zhì)，其于水中具有有限的溶解度(在37。C下約8mg/ml)，幾乎不溶于醚和乙醇。奧沙利柏在廣譜范圍的腫瘤模型體系中顯示出廣i普的體外細(xì)胞毒性以及體內(nèi)抗腫瘤活性。在順柏耐藥性模型中奧沙利鉤在體外以及體內(nèi)是有活性的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與5-FU組合，奧沙利鉑在體外以及體內(nèi)顯示出協(xié)同性的細(xì)胞毒性作用。迄今為止世界范圍最暢銷的奧沙利鉑的藥物形式為通過(guò)凍干奧沙利鉑和適宜的構(gòu)成物質(zhì)的溶液制備的制劑。在向患者施用前，必須重構(gòu)凍干物，并使用輸注基質(zhì)(5。/。葡萄糖溶液)稀釋得到的溶液至最終濃度為0.2-0.7mg/ml。奧沙利鉑以輸注至外周靜脈的形式給藥，或使用中心靜脈導(dǎo)管給藥，通常劑量為85mg/m2，持續(xù)2至6小時(shí)。奧沙利鉑分幾步合成?；竞铣陕肪€描述于Kidani的工作(KidaniY.等人，Gann,Vol.71,637;Chem.Abstr.Vol.94,4129d)，日本專利申請(qǐng)JP53031648A(Chem,Abstr.Vol.89，199862y)和美國(guó)專利US4169846中。該合成的第一步包括四氯鉑酸(II)鉀與1,2-環(huán)己烷二胺的反式-(lR,2R)-異構(gòu)體反應(yīng)。在此反應(yīng)中，四氯柏酸(II)根陰離子中氯配體中的兩個(gè)被二價(jià)配體的氨基所置換，形成絡(luò)合物[PtCb(二氨基環(huán)己烷)],該絡(luò)合物具有閉合的熱力學(xué)穩(wěn)定的5-元環(huán)，其中中心鉑原子處于有利的立體排列。在下一步中，與硝酸銀的反應(yīng)提供水絡(luò)合物[Pt(二氨基環(huán)己烷)(H20)2產(chǎn)，其用草酸或草酸鉀處理。該反應(yīng)得到奧沙利柏，其二價(jià)草酸根配體再次與中心鉑原子形成穩(wěn)定的5-元環(huán)。描述于文獻(xiàn)中的通常使用的合成路線，或根據(jù)整個(gè)系列的發(fā)明的改良，具有使用大量的有機(jī)以及無(wú)機(jī)試劑的缺點(diǎn)，這些試劑作為伴隨雜質(zhì)，可污染最終的產(chǎn)物，即奧沙利鉑。具體地，此類雜質(zhì)可為堿金屬離子(鈉或鉀離子和堿土金屬離子)、4艮離子，和相應(yīng)的陰離子，即，氯離子、碘離子、硝酸根或乙酸根離子，且最后但不限于，殘留的草酸根離子。然后所述的伴隨雜質(zhì)降低了用于輸注制劑使用的藥物劑型的質(zhì)量。如通常所知，在水性溶液中，奧沙利鉑分解，形成一聚和二聚水合絡(luò)合物，其中中心柏原子具有氧化數(shù)II。也可形成具有氧化數(shù)為IV的中心鉑原子的分解產(chǎn)物。然后這些分解產(chǎn)物的量顯著地影響該制劑的毒理學(xué)概況?？紤]到在藥物實(shí)踐中奧沙利鉑的目前的使用(以靜脈內(nèi)輸注的形式)，如上所述，必須確保其具有高且長(zhǎng)效的確保的品質(zhì)，并且該藥物劑型也是安全的。如何確保制劑的長(zhǎng)效品質(zhì)的一種可能性為使用適宜組合物的凍干物；在該方法中，首先將組合物的溶液凍干，然后溶劑(通常為水)的含量按照如下平。從最終施用形式的制劑(液體輸注溶液)的觀點(diǎn)來(lái)看，凍干物具有某些缺點(diǎn)。首先其必須重構(gòu)，且然后稀釋至所需的濃度。在重構(gòu)期間，在一些情況中，其必須搖動(dòng)該溶液以完全溶解該凍干餅。該過(guò)長(zhǎng)的步驟增加了工人和環(huán)境污染的危險(xiǎn)性，這是不希望的，因?yàn)榛衔锞哂卸拘?。同時(shí)，該步驟增加了產(chǎn)品自身的微生物污染的可能性。另一個(gè)明顯的缺點(diǎn)是凍干形式的制備為技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上的危害，由于凍干形式的藥學(xué)制備非常昂貴且需要的特別儀器和技術(shù)工人。與最終施用劑型的復(fù)雜的制備(通過(guò)重構(gòu)和凍干物的稀釋)相關(guān)聯(lián)的缺點(diǎn)以及制備凍干劑型經(jīng)濟(jì)上的需求，通過(guò)含有奧沙利鉑的制劑的液體劑型而解決，然而，與凍千劑型相比，液體劑型必須足夠穩(wěn)定且治療有效。該目標(biāo)已經(jīng)被許多作者通過(guò)多種方法予以研究。它們中的一個(gè)為在合成活性物質(zhì)(奧沙利鈾)期間引入或多或少的有效純化步驟以及制備不含可能催化其分解的伴隨雜質(zhì)的產(chǎn)品。因此，根據(jù)EP0617043，通過(guò)過(guò)濾除去氯化銀后，存在于奧沙利鉑溶液中的殘余^l艮離子通過(guò)添加;f典化鈉或石典化鉀而沉淀。JP5301884的作者通過(guò)反相滲透純化制備的水合絡(luò)合物，并從而獲得了最終產(chǎn)品，其含有顯著較少的伴隨雜質(zhì)諸如前述的陰離子和陽(yáng)離子。EP567438描述了利用高壓液相色譜制備高純度的奧沙利鉑的方法?；钚曰衔锏挠行Ъ兓黾恿似渲苽涞馁M(fèi)用，并從而增加了最終藥物劑型的成本，這是由于在單個(gè)標(biāo)準(zhǔn)純化步驟中的損失造成的，以及偶爾也是由于基于現(xiàn)代分離技術(shù)所推薦的方法相關(guān)的費(fèi)用造成。高純度的奧沙利鉑的制劑使得獲得含溶液的液體藥物劑型成為可能，該溶液僅包含活性化合物和水，如在專利申請(qǐng)WO9604904中所述的，其公開(kāi)了例如腸胃外施用的基于奧沙利鉑的藥學(xué)上穩(wěn)定的制劑，其為濃度為1-5mg/ml的奧沙利鉑的水性溶液，具有pH范圍為4.5-6.5，并且其在儲(chǔ)存可接受的時(shí)間內(nèi)仍保持澄清，無(wú)色且沒(méi)有沉淀，并且其中活性化合物的含量沒(méi)有降低至初始值的95%以下。然而，活性化合物的分解甚至通過(guò)微量的雜質(zhì)而催化，該微量的雜質(zhì)通過(guò)常規(guī)的檢測(cè)方法不能檢測(cè)到且甚至可能存在于經(jīng)純化的活性化合物中。因此，即使將他們從純化的物質(zhì)中制備，奧沙利柏的水性溶液通常不夠穩(wěn)定。因此進(jìn)一步的研究目的在于對(duì)增加含奧沙利鉑的液體制劑的穩(wěn)定性的嘗試，其通過(guò)添加多種穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑應(yīng)保護(hù)活性化合物以避免由伴隨雜質(zhì)引發(fā)的分解而造成的負(fù)面影響。W09943355公開(kāi)了由奧沙利鉑的溶液形成的藥學(xué)上穩(wěn)定的組合物，其在癌癥治療中的用途和其制備，包括穩(wěn)定奧沙利鉑溶液的方法。該方法包括添加有效穩(wěn)定量的緩沖液(基于草酸或其堿金屬鹽)至奧沙利鉑的水性溶液中。該穩(wěn)定是基于反應(yīng)平衡移動(dòng)的LeChatelier，s原理。由于奧沙利鉑的分解釋放出草酸，認(rèn)為在平衡體系中該添加可抑制分解。然而，草酸是有毒的，用性尤其由涉及已經(jīng)進(jìn)一步純化以除去草酸的奧沙利鉑的制備的其它專利申請(qǐng)(WO03004505)而示例性地說(shuō)明。穩(wěn)定基于奧沙利鉑的制劑的另一種方法描述于WO03047587中。該;良體制劑的穩(wěn)定基本上由將有效量的乳酸、其鹽或乳酸鹽緩沖液，作為穩(wěn)定劑添加至奧沙利鉑的水性溶液中而構(gòu)成。US2003109515^^開(kāi)了穩(wěn)定的液體注射形式，其包含丙二酸和/或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體(限定為水)。該權(quán)利要求進(jìn)一步限定了丙二酸或其鹽的濃度、溶液的pH、奧沙利鉑的量(至多10mg/ml)、奧沙利鉑的純度和熔點(diǎn)、制備注射溶液的方法及其用途。WO0115691公開(kāi)了液體制劑，其包含濃度至少為7mg/ml的奧沙利鉑于溶劑中，該溶劑包含足夠量的至少一種選自下列的羥基衍生物1,2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。然而在此情況下，該專利并不是關(guān)注穩(wěn)定注射制劑，而是增加奧沙利鉑的溶解度。溶劑中的增溶劑的"足夠量"為至少10%,奧沙利鉑的最高濃度(14.01或14.33mg/ml)在由相同體積的1,2-丙二醇和水構(gòu)成的溶劑中獲得。盡管WO0115691并沒(méi)有關(guān)注制劑的穩(wěn)定性，〗旦相關(guān)的WO2002047725涉及了熱穩(wěn)定的奧沙利鉑液體注射劑型，奧沙利鉑的濃度至少為7mg/ml，該劑型包含相同的增溶劑并且其足夠穩(wěn)定以致于其可經(jīng)受住加熱至高溫。除了在WO0115691所要求保護(hù)的化合物外，也4全測(cè)一些其它多羥基化合物，諸如乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇，聚亞烷基二醇類和環(huán)糊精。然而根據(jù)所述專利申請(qǐng)中的數(shù)據(jù)，化合物作用并不良好。報(bào)道了所測(cè)試的一些其它寡聚糖為良好的穩(wěn)定劑，然而，它們太貴了。WO0115691還涉及適于腸胃外給藥的多種包裝類型的制劑，包括輸液袋和預(yù)先填充的注射器，以及制備液體藥物劑型的方法。專利申請(qǐng)EP1466599涉及藥物組合物，其包含水、奧沙利賴和生理學(xué)上可接受的糖，進(jìn)一步具體為葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖和葡聚糖，或它們的混合物。該糖濃度為至少5%,奧沙利鉑濃度應(yīng)當(dāng)為5-25mg/ml。除了糖外，該液體組合物可進(jìn)一步包含等張化(tonifying)(等滲壓力調(diào)節(jié))物質(zhì)或pH調(diào)節(jié)物質(zhì)，或防腐劑。該溶液可包含酸，進(jìn)一步具體為磷酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸和對(duì)曱苯磺酸及其混合物。專利申請(qǐng)EP1466600公開(kāi)了組合物，其包含奧沙利鉑、水和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，不包括草酸，"不影響溶液穩(wěn)定性的陰離子"。然后將該酸具體為磷酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸和對(duì)曱苯磺酸及其混合物。此外其權(quán)利要求還涉及一種或多種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(不包括草酸)在制備奧沙利鉑的穩(wěn)定水性溶液中的用途，以及酸在穩(wěn)定奧沙利柏溶液中的用途。根據(jù)所述專利申請(qǐng)的權(quán)利要求3，該組合物可進(jìn)一步包含調(diào)節(jié)等滲壓力或pH的賦形劑，或未指明的防腐劑。權(quán)利要求6給出了寬范圍的奧沙利柏濃度，0.025-25mg/ml。專利申請(qǐng)US20050090544涉及使用酒石酸、其鹽和衍生物，用于穩(wěn)、定腸胃外給藥的含奧沙利鉑的組合物。同族申請(qǐng)WO2005020980主張向意名夂腸胃外給藥的含奧沙利鉑的液體藥物制劑中原則上添加任何"穩(wěn)定化的酸"，排除草酸、乳酸和丙二酸。在WO2005020980的第二個(gè)權(quán)利要求中，該穩(wěn)定化的酸具體為羧酸，在第三個(gè)權(quán)利要求中為二羧酸，且隨后檸檬酸、馬來(lái)酸、糖酸(葡糖二酸)、琥珀酸、蘋果酸和酒石酸，及其混合物。最后，選擇縮小為酒石酸。然而，權(quán)利要求中所列的一些酸明顯不適于用作穩(wěn)定劑，其由WO2005020980中直接描述的實(shí)施例記錄。穩(wěn)定性測(cè)試已經(jīng)表明在40。C下儲(chǔ)存5周后，含有加入乳酸的組合物沉淀出少量的黑色顆粒，明顯為還原的金屬鉑，相反在使用糖酸制備的組合物中，發(fā)現(xiàn)了更大量的白色顆粒(參見(jiàn)表22,第33頁(yè)，WO2005020980)。列于WO2005020980的權(quán)利要求中列出的幾種其它酸的不充分的穩(wěn)定作用出現(xiàn)于其它文獻(xiàn)中。琥珀酸的使用已經(jīng)更早地描述于專利申請(qǐng)US20030109515的實(shí)施例中，甚至可參考US6306902,但其并沒(méi)有在任何文獻(xiàn)中要求保護(hù)。酸性檸檬酸鹽緩沖液(pH3，由檸檬酸和其鹽形成)也已經(jīng)描述于專利文獻(xiàn)中，但其仍沒(méi)有出現(xiàn)在任何權(quán)利要求中(參見(jiàn)上面所應(yīng)用的W09943355，第16頁(yè)，表2，以及其美國(guó)同族US6306902)。WO2005102312保護(hù)用于腸胃外給藥的液體藥物制劑，其包含大于5mg/ml的奧沙利鉑、水和有效量的環(huán)糊精作為增溶劑。該發(fā)明進(jìn)一步涉及該制劑在治療癌癥中的用途，以及涉及制備該藥物制劑的方法。根據(jù)專利申請(qǐng)WO2006/048194,添加乙酸鈉或乙酸鹽緩沖觀察到腸胃外給藥的奧沙利鉑的液體藥物劑型的穩(wěn)定作用，然而，其必須以非常小的濃度存在-0.005至0.00005M。在pH4—6下得到了最好的穩(wěn)定結(jié)果。奧沙利鉑于經(jīng)穩(wěn)定的溶液中的濃度范圍可為0.1至10mg/ml,優(yōu)選為2至5mg/ml。如上所示，已經(jīng)進(jìn)行了對(duì)于奧沙利鉑于水中的穩(wěn)定和/或增溶的嘗試，其使用許多有時(shí)具有令人吃驚的相反的化學(xué)性質(zhì)的助劑物質(zhì)，有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，單糖、二糖和寡聚糖或聚合化合物。進(jìn)行這些研究，其目的在于達(dá)到主要穩(wěn)定有效化合物-奧沙利鉑，而不考慮伴隨雜質(zhì)的負(fù)作用。顯然地，偶然選擇了穩(wěn)定化的化合物，而沒(méi)有理解到是由于活性化合物的分解的原因。這也是為什么在所引用的專利申請(qǐng)中描述的結(jié)果自相矛盾的原因。在一篇文獻(xiàn)中所要求保護(hù)的化合物作為強(qiáng)力穩(wěn)定劑中，根據(jù)其它的作者顯示沒(méi)有穩(wěn)定活性。該結(jié)果的不一致性和不可復(fù)制性可解釋為活性化合物中催化性有效雜質(zhì)的量不同。此類雜質(zhì)通常以微量存在，其不能通過(guò)當(dāng)前使用的分析方法檢測(cè)到，并因此在奧沙利鉑的質(zhì)量檢測(cè)中不可能發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)。由活性化合物于水性載體中的溶液構(gòu)成的奧沙利鉑的液體組合物4又看起來(lái)簡(jiǎn)單。事實(shí)上，它們代表非常復(fù)雜的體系，其成分之間相互作用，它們的相互作用影響該體系的性能和性質(zhì)。奧沙利鉑于水性體系中的分解受到許多物理以及化學(xué)因素的影響，并且可能給出多種或者無(wú)活性或更壞的情形具有嚴(yán)重副作用的產(chǎn)品。重要的分解反應(yīng)為草酸根配體的失去以及其用水的置換，形成水合絡(luò)合物。如果溶液含有一些能夠形成鉑絡(luò)合物的雜質(zhì)，那么在最初形成的水合絡(luò)合物中的草酸根部分，或可能的水分子也可被其它配體所置換，例如在該溶液含有羧酸和/或它們的鹽的情況下的羧酸根配體。其它的分解反應(yīng)與下述相關(guān)絡(luò)合物中的鉑的氧化態(tài)的變化-或者氧化至四價(jià)柏絡(luò)合物，或者相反，絡(luò)合物還原至金屬鉑，其然后可以黑色顆粒的形式沉淀。盡管在奧沙利柏于純水中的溶液中，此類分解反應(yīng)相對(duì)l交低，但它們的速率并不能忽略，并且可由存在的催化性的活性雜質(zhì)而顯著地增加。草酸根配體的失去為水解反應(yīng)，其通常可由酸或堿催化。在水性基質(zhì)中，酸或堿全部或部分地離子化，形成共軛的酸-堿對(duì)。同時(shí)水自身也有一定程度的離子化，形成由氬陽(yáng)離子和氫氧根陰離子形成的共軛對(duì)。其它的水分子通過(guò)氫鍵鍵接至兩種離子，從而形成了水合氬陽(yáng)離子或氬氧根離子諸如11703+和11904+或&04_，然后其進(jìn)行水解反應(yīng)。如果該溶液含有其它的化合物諸如羧酸，在體系中出現(xiàn)更加復(fù)雜的平衡，其中，除了水合氫陽(yáng)離子和氫氧根離子外，也出現(xiàn)了羧酸R-COOH和其共軛堿R-COO一對(duì)。酸和堿的催化作用取決于它們的濃度和強(qiáng)度。在平衡體系中，酸和它們共軛堿的濃度取決于基質(zhì)的pH。酸強(qiáng)度的測(cè)量為解離常數(shù)pKa的值。酸越容易解離，其就越強(qiáng)，且相應(yīng)地，其共軛堿就越弱。因此，明顯通過(guò)添加酸或添加由酸和其鹽的混合物形成的緩沖'液調(diào)節(jié)pH能夠影響酸-堿催化在奧沙利鉑的水性溶液的分解中的有效性。理論上，奧沙利鉑的水性溶液在中性pH值下應(yīng)當(dāng)是最穩(wěn)定的。草酸從奧沙利鉑分子的裂解為兩步平衡過(guò)程。在第一步中，草酸才艮5-元環(huán)裂解，形成單齒草酸根中間體，其在第二步中，失去草酸根離子，形成二水合絡(luò)合物。兩步反應(yīng)的速率均取決于氫氧根離子的濃度，草酸根環(huán)的打開(kāi)比失去草酸根離子快約6倍(E.Jerrelmam等人，J.Pharm.Sci,2002，91(10):2116-2121)。由于這種平衡反應(yīng)，奧沙利鉑的水性溶液的優(yōu)化穩(wěn)定性移至弱酸區(qū)域，即，pH4-6。如果奧沙利鉑溶液的酸性仍然較高，那么鉑絡(luò)合物的穩(wěn)定性作為酸-催化的分解而降低。存在于溶液中的堿可在出現(xiàn)的水合絡(luò)合物中置換水，并形成多種羧酸根絡(luò)合物。堿越強(qiáng)，形成此類絡(luò)合物的可能性越高。草酸為相對(duì)強(qiáng)的二元羧酸；其第一和第二解離常數(shù)pKa分別為1.27和4.28(MerckIndex)。因此，相應(yīng)的單陰離子為弱堿，且二陰離子的堿性與在制備現(xiàn)有緩沖液中使用的有機(jī)酸的陰離子的堿性相當(dāng)，或低于其堿性。如果奧沙利4白的分解釋放出草酸根陰離子，且該溶液含有其它有機(jī)酸的陰離子，該陰離子為較強(qiáng)的堿，平衡可被打亂，從而在逆反應(yīng)中可出現(xiàn)其它羧酸根絡(luò)合物，而不是單齒草酸根絡(luò)合物。如果酸分子含有其它可結(jié)合至中心柏原子的基團(tuán)，可出現(xiàn)其它雙齒環(huán)狀絡(luò)合物，其要比非環(huán)狀絡(luò)合物更加穩(wěn)定。自然地，竟?fàn)幏磻?yīng)的過(guò)程還取決于堿的濃度，其在平衡體系中取決于加入的成分的量以及決定解離程度的溶液的pH。除了酸-堿催化外，存在的金屬離子的不希望的催化作用也可引起奧沙利鉑的分解。這些金屬離子通常并不直接影響活性成分，但它們催化形成游離自由基，該游離自由基隨后進(jìn)攻活性化合物。因此，例如，在水性基質(zhì)中，鐵離子的存在可引起羥基或超氧化物自由基，其隨后氧化多種化合物。奧沙利鉑的氧化可得到性質(zhì)完全不同的四價(jià)鉑絡(luò)合物，因此降低了活性化合物于組合物中的濃度。在水性藥物組合物中存在的微量濃度的鐵不可能排出，因?yàn)榇蟛糠值挠糜诜稚⒆⑸溆盟脑O(shè)備和管道是由鋼制成的。在意欲腸胃外給藥的各種藥物的液體組合物中，金屬雜質(zhì)通常通過(guò)添加EDTA類型的螯合化合物而掩蔽。然而，在如奧沙利鉑的藥物的情況下，其本身具有金屬絡(luò)合的性質(zhì)，也要考慮最初配體的置換以及它們被所添加的螯合劑的配體所替代的可能性。隨后這導(dǎo)致活性成分的量降低，并因此治療效果降低。已知EDTA與二價(jià)鉑具有非常強(qiáng)的絡(luò)合，并且自從上世紀(jì)50年代就對(duì)其進(jìn)行了研究。為了抑制金屬離子對(duì)鉑細(xì)胞抑制劑的穩(wěn)定性的不需要的催化作用，因此必須使用能掩蔽溶液中不希望的離子但不分解治療活性鉑絡(luò)合物的化合物。在分析奧沙利鉑于水性溶液中的性質(zhì)和研究伴隨雜質(zhì)和添加劑對(duì)組合物穩(wěn)定性的研究期間，本發(fā)明的作者獲得了顯著地創(chuàng)新的發(fā)現(xiàn)，其表明含有奧沙利鉑作為活性成分的液體組合物的穩(wěn)定的方法成為可能，并且因此依此方法制備適于腸胃外施用物質(zhì)的穩(wěn)定的無(wú)菌藥物劑型，而不必通過(guò)特別的分離技術(shù)純化該物質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含奧沙利鉑和醇糖-基的穩(wěn)定劑，以及涉及制備此類藥物組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含奧沙利鉑、藥學(xué)上可接受的水性溶劑和穩(wěn)定有效量的穩(wěn)定劑。該穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法。在該方法的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，將奧沙利鉑溶于水性溶劑中以形成奧沙利鉑水性溶液。將該奧沙利鉑水性溶液與穩(wěn)定劑混合以形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物，該穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。任選地，通過(guò)將堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物添加至奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物中，將該奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物的pH調(diào)節(jié)至pH值為3.5至6.5，從而形成穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液。將該穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液滅菌。將該經(jīng)滅菌的、穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液填充至單個(gè)包裝中，且任選使用氮?dú)饣驓鍤舛栊曰?。在本發(fā)明方法的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該藥物組合物如下制備，將奧沙利鉑和穩(wěn)定劑混合，該穩(wěn)定劑包括衍生自中性醇糖的酸的內(nèi)酯(例如，優(yōu)選衍生自中性醇糖的酸的內(nèi)酯和其相應(yīng)的酸的平衡水性混合物)，以形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物。通過(guò)將堿金屬氬氧化物和/或堿土金屬氫氧化物添加至奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物中，將奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物pH任選調(diào)節(jié)至pH值為3.5至6.5，從而形成經(jīng)穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液。本發(fā)明的藥物組合物在水性基質(zhì)中具有基本上高度穩(wěn)定性(參見(jiàn)實(shí)施例A和B)。因此，本發(fā)明的藥物組合物可用于向患者腸胃外給藥，例如，以治療奧沙利鉑-壽文感的腫瘤疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及藥物組合物，諸如無(wú)菌液體藥物組合物，其包含奧沙利鉑作為活性成分、藥學(xué)上可接受的水性溶劑和穩(wěn)定有效量的穩(wěn)定成分，其中該穩(wěn)定劑包括至少一種化合物衍生自中性醇糖(neutralalcoholicsugar)的酸，優(yōu)選一元羧酸，這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。典型地，奧沙利鉑的濃度為介于1mg/ml至10mg/ml。在具體實(shí)施方案中，奧沙利鉑在組合物中的濃度為介于3mg/ml至7mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，奧沙利鉑在組合物中的濃度為介于3mg/ml至6mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，奧沙利鉑的濃度為5mg/ml。典型地，至少一種衍生自中性醇糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽在組合物中的總濃度范圍為0.0005mg/ml至0.5mg/ml。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，總的濃度范圍為0.005mg/ml至0.1mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，總的濃度范圍為0.01mg/ml至0.05mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，總的濃度范圍為0.015mg/ml至0.025mg/ml,諸如0.018mg/ml的量。在具體實(shí)施方案中，作為穩(wěn)定劑，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括至少一種衍生自甘露糖醇和/或山梨糖醇的酸(更優(yōu)選一元羧酸)和/或該酸的內(nèi)酯和/或該酸的鹽。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，作為穩(wěn)定劑，該組合物包括衍生自中性醇糖的酸(更優(yōu)選一元羧酸)，其在水性溶液中與其內(nèi)酯處于平衡狀態(tài)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，作為穩(wěn)定劑，該組合物包括葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸和/或其內(nèi)酯和/或其鹽。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，作為衍生自中性醇糖的酸的鹽，該組合物包括這些酸的堿金屬鹽和/或石威土金屬鹽，尤其是所述酸的鈉鹽和/或鉀鹽和/或鎂鹽和/或4丐鹽。在本發(fā)明框架內(nèi)的對(duì)于奧沙利鉑的水性溶液的穩(wěn)定性的研究表明，作為本發(fā)明中的穩(wěn)定化合物，衍生自中性醇糖如山梨糖醇或甘露糖醇結(jié)構(gòu)的羧酸，尤其是一元羧酸，即葡糖酸或古洛糖酸或甘露糖酸，和它們的內(nèi)酯以及它們的鹽，可提供穩(wěn)定的奧沙利鉑的水性溶液。盡管本發(fā)明將使用所述的三種酸進(jìn)行詳細(xì)地描述，下述事實(shí)也涉及其它定義的酸。所述的酸為有利的，因?yàn)樗鼈円詢?nèi)酯的形式存在，其在水性基質(zhì)中^又部分地離子化，且在溶液中它們形成內(nèi)酯和酸的平衡混合物。因此，例如可將葡糖酸以葡糖酸-S-內(nèi)酯形式加至混合物中，且在溶液中在S-內(nèi)酯、Y-內(nèi)酯和游離酸之間建立了平衡。該平衡快速建立，如從旋光測(cè)量或分光鏡變化的研究或溶液的pH變化所確定的(Y.Pocker,E.Green,HydrolysisofD-glucono-5-lactone.I.GeneralAcid-BaseCatalysis,SolventDeuteriumIsotopeEffects,andTransitionStateCharacterization,丄Am.Chem.Soc.1973,95(1》113-119)。葡糖酸-S-內(nèi)酯為明確的結(jié)晶物質(zhì)，其在濃縮葡糖酸溶液時(shí)結(jié)晶。另一方面，葡糖酸現(xiàn)在可以其50。/。水性溶液的形式商購(gòu)可得，且結(jié)晶酸的制備需要特定的步驟。為了在藥物劑型中使用，通過(guò)溶解其S-內(nèi)酯制備葡糖酸溶液是有利的，因?yàn)槠咸撬?S-內(nèi)酯和其分析方法描述于藥典中，而葡糖酸本身并沒(méi)有。此處后，對(duì)于通過(guò)將葡糖酸-S-內(nèi)酯溶解于水中獲得的溶液，會(huì)使用術(shù)語(yǔ)"葡糖酸"。奧沙利鉤的水解可通過(guò)降低組合物的pH值而抑制。這可通過(guò)使用各種酸和/或緩沖劑而實(shí)現(xiàn)，但是從上述的專利申請(qǐng)來(lái)看，適宜試劑的選擇不可能是一般化的，因?yàn)閾?jù)報(bào)道許多酸和/或它們的鹽對(duì)奧沙利鉑于溶液中的穩(wěn)定性具有負(fù)面影響。然而，根據(jù)本發(fā)明，該穩(wěn)定可使用D-葡糖酸或D-葡糖酸和其鹽的混合物而實(shí)現(xiàn)。葡糖酸和/或其鹽顯示出許多對(duì)于穩(wěn)定奧沙利鉑有利的性質(zhì)。葡糖酸為多羥基化合物，其類似于甘露糖醇或山梨糖醇，可在某種程度上穩(wěn)定水的結(jié)構(gòu)，并從而降低了水分子在鉑絡(luò)合物的水解中作為反應(yīng)組分的可用性。其為中等強(qiáng)度的一元羧酸，解離常數(shù)為3.70,且因此共軛堿不是非常強(qiáng)的堿。其可形成鉑絡(luò)合物，并且此類絡(luò)合物甚至作為有利性質(zhì)的抗胂瘤藥物而制備(Kidani等人，US4477387),然而，該制劑需要首先轉(zhuǎn)化為二水合絡(luò)合物，其相當(dāng)耗時(shí)，且需要使用至少等摩爾量的葡糖酸鈉。該反應(yīng)進(jìn)行的并不完全，且該反應(yīng)混合物包括，除了所需的二葡糖酸合絡(luò)合物外，顯14著量的起始二水合絡(luò)合物和中間的一水合-一葡糖酸合絡(luò)合物。對(duì)液體藥物奧沙利柏組合物的穩(wěn)定性的研究表明，向該組合物中加入少量的葡糖酸或葡糖酸和其鹽的混合物可導(dǎo)致調(diào)節(jié)以及穩(wěn)定pH值，從而奧沙利鉑向二水合絡(luò)合的水解受到抑制，但是葡糖酸鹽于溶液中的濃度不足以使葡糖酸根配體有效鍵接。葡糖酸的使用對(duì)組合物的穩(wěn)定性仍具有另外的重要的作用。然而鉑的葡糖酸根絡(luò)合物很難出現(xiàn)在奧沙利柏溶液中，葡糖酸可易于與組合物中存在的微量的金屬離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。這尤其涉及三價(jià)鐵離子的絡(luò)合物，也涉及鎳、鈷、鉻、銅等的離子的絡(luò)合物(D.T.Sawyer,Metal-GluconateComplexes,Chem.Rev.1964,64，633-643)，其可從在制造中使用的金屬材料中污染該溶液。如D-葡糖酸，甘露糖酸或古洛糖酸也類似地影響奧沙利鉑水性組合物的穩(wěn)定性。然而，無(wú)論是這些酸還是它們的內(nèi)酯迄今為止沒(méi)有列于藥典的賦形劑中，這使得它們?cè)谥苽渌幬镏苿┲械氖褂脧?fù)雜化。在具體實(shí)施方案中，使用葡糖酸、古洛糖酸或甘露糖酸，且葡糖酸或古洛糖酸或甘露糖酸在組合物中的濃度范圍可為0.0005mg/ml至0.5mg/ml?；蛘撸咸撬?、古洛糖酸或甘露糖酸的濃度范圍為0.005mg/ml至0.1mg/ml，諸如0.01mg/ml至0.05mg/ml。在另一替代方案中，葡糖酸、古洛糖酸或甘露糖酸的濃度范圍為0.015mg/ml至0.025mg/ml，諸如0.018mg/ml的量。任選地，本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括至少一種中性醇糖作為穩(wěn)定劑，與前述至少一種選自下列的化合物組合衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。中性醇糖的適宜的實(shí)例包括甘露糖醇和山梨糖醇。甘露糖醇或山梨糖醇為用于制備商購(gòu)可得的高品質(zhì)的注射藥物劑型的賦形劑。盡管與其它醇糖或其它具有羥基的類似增溶劑如麥芽糖醇相比，它們顯示出的增溶作用較低，但是它們的優(yōu)點(diǎn)在于它們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法具體^L定于藥典中。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，中性醇糖(如甘露糖醇和山梨糖醇)可穩(wěn)定水的結(jié)構(gòu)，且因此降低了水在水解中奧沙利鉑分子的反應(yīng)中心周圍的活性。通常，中性醇糖(如甘露糖醇或山梨糖醇)的濃度足以高至令人滿意地穩(wěn)定水結(jié)構(gòu)，且同時(shí)低至以降低鉑與醇糖形成絡(luò)合物的可能性。在具體實(shí)施方案中，在組合物中的濃度范圍為5mg/ml至50mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，在組合物中的濃度范圍為10mg/ml至25mg/ml。通常，本發(fā)明的藥物組合物具有的pH值范圍為3.5至7.5。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為3.5至6.5。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為3.5至5.5。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為3.8至5.0。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為4.0至5.0。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為3.8至4.4。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該pH值范圍為4.0至4.4(即，pH4.2士0.2)。若需要，這些實(shí)施方案可進(jìn)一步包含至少一種前述的中性醇糖。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括葡糖酸和/或葡糖酸內(nèi)酯和/或葡糖酸的鹽作為穩(wěn)定劑，其總量為0.01mg/ml至0.05mg/ml(例如，0.01mg/ml至0.025mg/ml)，其中該組合物的pH范圍為3.8至5.0。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括葡糖酸和/或葡糖酸內(nèi)酯和/或葡糖酸的鹽作為穩(wěn)定劑，其總量為0.015mg/ml至0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml),其中該組合物的pH范圍為3.8至5.0。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括葡糖酸和/或葡糖酸內(nèi)酯和/或葡糖酸的鹽作為穩(wěn)定劑，其重量為0.015mg/ml至0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)，其中該組合物的pH范圍為3.8至4.4，更具體地為4.0至4.4(即，pH4.2±0.2)。在這些具體實(shí)施方案的一個(gè)方面，該穩(wěn)定劑包括葡糖酸、葡糖酸內(nèi)酉旨(例如，S-葡糖酸內(nèi)酯)和葡糖酸的鹽。在這些實(shí)施方案的另一個(gè)方面，奧沙利鉑的量的范圍為3mg/ml至6mg/ml，諸如5mg/ml。在這些具體實(shí)施方案的另一個(gè)方面，奧沙利鉑的量為5mg/ml，且該穩(wěn)定劑包括葡糖酸、葡糖酸內(nèi)S旨(例如，5-葡糖酸內(nèi)酯)和葡糖酸的鹽?？稍诒景l(fā)明中使用的藥學(xué)上可接受的水性溶劑的適宜實(shí)例包括水。在具體實(shí)施方案中，水具有用于藥物注射的品質(zhì)。本發(fā)明還涉及制備所述無(wú)菌液體藥物組合物的方法，其特征在于將奧沙利4白溶于水性溶劑中，隨后向此奧沙利鉑的溶液中加入至少一種衍生自中性醇糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽，且任選通過(guò)添加堿金屬氬氧化物和/或堿土金屬氫氧化物將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至所需的pH，隨后將得到的溶液通過(guò)過(guò)濾滅菌，并填充至單個(gè)包裝單位中，且任選使用氮?dú)饣驓鍤舛栊曰?。?dāng)使用至少一種中性醇糖時(shí)，將奧沙利鉑溶于糖溶液(該糖溶液通過(guò)將中性醇糖溶于水中而制備)中，形成奧沙利鉑-糖溶液?；蛘?，將該中性醇糖溶于奧沙利鉑水性溶液中，或與奧沙利鉑一起溶于水中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物如下制備通過(guò)將奧沙利柏和穩(wěn)定劑混合以形成奧沙利柏-穩(wěn)定劑混合物，該穩(wěn)定劑包括酸衍生自中性醇糖的酸的內(nèi)酯(例如，優(yōu)選^^生自中性醇^f唐的酸的內(nèi)酯和其相應(yīng)的酸的平tf水性混合物)。內(nèi)酯和其相應(yīng)的酸的平衡水性混合物可通過(guò)將內(nèi)酯溶于水中，或通過(guò)任何其它適宜的方法(例如，將內(nèi)酯和其相應(yīng)的酸溶于水中)予以制備。具體地，內(nèi)酯和其相應(yīng)的酸的平衡水性混合物可通過(guò)將內(nèi)酯溶于水中制備。并將奧沙利鉑水性溶液與穩(wěn)定劑混合以形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，將奧沙利鉑溶于水性溶液(其包含穩(wěn)定劑)以形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物。在前段描述的實(shí)施方案中，若需要，至少一種醇糖(例如，甘露糖醇和/或山梨糖醇)也可與奧沙利鉑和穩(wěn)定劑混合。在一個(gè)實(shí)施例中，可將奧沙利鉑溶于包含醇糖的糖溶液中，以1mg/ml至10mg/ml,尤其為3mg/ml至7mg/ml(例如，5mg/ml))的濃度，形成奧沙利鈾-糖溶液；并且將該奧沙利柏-糖溶液與穩(wěn)定劑混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，將醇糖(為固體或作為水性糖溶液)與奧沙利鉑水性溶液混合以形成奧沙利鉑-糖溶液；并將該奧沙利鉑水性-糖溶液與穩(wěn)定劑混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，將醇糖(為固體或作為水性糖溶液)與通過(guò)前段中描述的方法形成的奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物混合。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該內(nèi)酯衍生自葡糖酸和/或葡糖酸和/或甘露糖酸。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，該內(nèi)酯為葡糖酸內(nèi)酯，諸如5-葡糖酸內(nèi)酯。典型地，本發(fā)明中使用的內(nèi)酯的量的范圍為0.0005mg/ml-0.5mg/ml。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明中使用的內(nèi)酯的量的范圍為0.01-0.05mg/ml。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明中使用的內(nèi)酯的量的范圍為0.015mg/ml-0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)。在本發(fā)明的方法中，任選地，通過(guò)將堿金屬氬氧化物和/或堿土金屬氫氧化物添加至該奧沙利鈾-穩(wěn)定劑混合物中，將奧沙利4白-穩(wěn)定劑混合物的pH調(diào)節(jié)至具有所需的pH值。典型地，所需的pH值范圍為約3.5至約7.5。在一個(gè)實(shí)施例中，所需的pH值范圍為約3.5至約6.5。在另一個(gè)實(shí)施例中，所需的pH值范圍為約3.5至約5.5。在另一個(gè)實(shí)施例中，所需的pH值范圍為約3.8至約5.0。在另一個(gè)實(shí)施例中，所需的pH值范圍為約3.8至約4.4。在另一個(gè)實(shí)施例中，所需的pH值范圍為約4.0至約4.4(即，pH4.2士0.2)。當(dāng)上述中性醇糖與內(nèi)酯組合使用時(shí)，所需的pH值范圍典型地為約3.5至約7.5，或者為約3.5至約6.5，或者為約3.5至約5.5,或者為約3.8至約5.0,或者為約3.8至約4.4，或者為約4.0至約4.4(即，pH4.2±0.2)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)穩(wěn)定的無(wú)菌組合物如下制備。以3mg/ml至6mg/ml(例如，5mg/ml)的濃度，任選在持續(xù)攪拌下，將活性成分奧沙利鉑溶于水中，以形成澄清的奧沙利鉑水性溶液?；蛘撸詌mg/ml至10mg/ml，尤其是3mg/ml至7mg/ml(例如，5mg/ml)的濃度，〃f壬選在持續(xù)攪拌下，將奧沙利鉑溶于糖溶液中，以形成澄清的奧沙利鉑-糖溶液，該糖溶液包含至少一種醇糖(例如，甘露糖醇和/或山梨糖醇)。向該于水或糖溶液中的奧沙利鉑溶液中進(jìn)一步加入葡糖酸的水性溶液，所述葡糖酸含量相當(dāng)于0.0005mg/ml—0.5mg/ml(例如，0.01-0.05mg/ml，0.015-0,025mg/ml，或0.018mg/ml)，且任選將該得到的溶液的pH調(diào)節(jié)至具有的最終pH值范圍為3.5至6.5(例如，3.5至5.5、3.8至5.0、4至5，3.8至4.4、或4.0至4.4(即，pH4.2士0.2))。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃(glassofIsthydrolyticclass)的透明無(wú)色小瓶中，在一小瓶中的活性化合物的可用劑量為50mg或100mg。將該小瓶使用溴化丁基橡膠塞密封，并使用覆有聚丙烯的鋁蓋加固。在其它具體實(shí)施方案中，將葡糖酸酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液(其通過(guò)溶解葡糖酸內(nèi)酯而制備)與奧沙利鉑溶液在水或糖溶液中混合。然后通過(guò)添加堿金屬氬氧化物和/或堿土金屬氬氧化物將得到的溶液的pH值任選調(diào)節(jié)至3.5—6.5(例如，3.5至5.5,3.8至5.0,4至5,3.8至4.4,或4.0至4.4(即，pH4.2士0.2))。葡糖酸內(nèi)酯的量的范圍為0.0005mg/ml-0.5mg/ml?；蛘?，葡糖酸內(nèi)酯的量的范圍為0.01mg/ml-0.05mg/ml?；蛘?，葡糖酸內(nèi)酯的量的范圍為0.015mg/ml-0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)。典型地，得到的溶液通過(guò)過(guò)濾滅菌，并填充至單個(gè)包裝中且任選用氮?dú)饣驓鍤舛栊曰Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施例中，得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中，其在一小瓶中的活性化合物的可用劑量為50mg或100mg。將該小瓶使用溴化丁基橡膠塞密封并使用覆有聚丙烯的鋁蓋加固。葡糖酸酯的實(shí)例(可用于制備葡糖酸酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液)為1%的5-葡糖酸內(nèi)酯。18實(shí)施例下面的實(shí)施例說(shuō)明組合物以及制備適于腸胃外給藥的無(wú)菌液體組合物的方法，該組合物包含作為活性化合物的奧沙利鉑、藥學(xué)上可接受的溶劑和物理地和化學(xué)地穩(wěn)定該活性化合物的物質(zhì)，這些實(shí)施例不是用于以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。實(shí)施例A:使用葡糖酸內(nèi)S旨/葡糖酸的藥物組合物實(shí)施例Al將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。向該溶液中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(1g/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至為pH3為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例A2將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。向該溶液中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(1g/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至為pH4為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例A3將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。向該溶液中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(1g/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至為pH5為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例A4將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。向該溶液中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(1g/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至為pH6為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙歸的鋁蓋加固。實(shí)施例A5(參考)將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。持續(xù)攪拌得到澄清溶液，將其通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例A6(穩(wěn)定性測(cè)試)在"打開(kāi)塞子(stopperup)"條件下，于40。C和75。/。相對(duì)濕度，對(duì)根據(jù)實(shí)施例Al-A5制備的小瓶進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究。在開(kāi)始(To)和6個(gè)月(6M)后，測(cè)試樣品的活性化合物的含量和純度。通過(guò)液相色譜進(jìn)行分析。結(jié)果示于表l中。表l:在研究開(kāi)始和6個(gè)月后的分析結(jié)果實(shí)施例活性化合物的含量(mg/ml)草酸的含量(。/。wt)雜質(zhì)總量(y。wt)To6MTo6MTo6M實(shí)施例Al4.875.030.530.340.551.23實(shí)施例A25.044.960.150.120.180.28實(shí)施例A35.045.070,100.080.120.1520<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表1中的數(shù)據(jù)表明添加葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液對(duì)于pH4-5范圍內(nèi)的奧沙利鉑溶液的穩(wěn)定性具有積極作用。與奧沙利鉑于水中的簡(jiǎn)單溶液(參考實(shí)施例A5)相比，在40。C和75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存6個(gè)月后，根據(jù)實(shí)施例A2和A3的組合物含有顯著更低的草酸含量以及更低的雜質(zhì)總量。實(shí)施例B:使用甘露糖醇和葡糖酸內(nèi)酯/葡糖酸的藥物組合物實(shí)施例Bl(參考)將甘露糖醇(25mg/ml)和活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例B2(參考)將甘露糖醇(12.5mg/ml)和活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例B3將甘露糖醇(25mg/ml)和活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液，向其中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(lg/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至為pH4-5為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例B4將甘露糖醇(12.5mg/ml)和活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。在持續(xù)攪拌下，形成澄清溶液，向其中進(jìn)一步加入葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物通過(guò)將葡糖酸內(nèi)酯溶于水(lg/100ml)中而制備。將該平衡混合物加至奧沙利鉑溶液中，直到將得到的混合物的pH調(diào)節(jié)至4-5為止。將得到的溶液通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例B5(參考)將活性化合物奧沙利鉑(5mg/ml)溶于注射用水中。持續(xù)攪拌得到澄清溶液，將其通過(guò)孔徑為0.22微米的過(guò)濾器過(guò)濾，并填充至一級(jí)水解玻璃的透明無(wú)色小瓶中。將該小瓶用溴化丁基橡膠塞密封，并用涂有聚丙烯的鋁蓋加固。實(shí)施例B6(穩(wěn)定性測(cè)試)在"打開(kāi)塞子(stopperup)"條件下，于40。C和"。/。相對(duì)濕度，對(duì)根據(jù)實(shí)施例Bl-B5制備的小瓶進(jìn)行加速穩(wěn)定性測(cè)試。在開(kāi)始和3個(gè)月后，測(cè)試樣品的活性化合物的含量和純度。通過(guò)液相色i普進(jìn)行分析。結(jié)果示于表2中。表2:在測(cè)試開(kāi)始和3個(gè)月后的分析結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2中的數(shù)據(jù)表明，在升高的溫度和高的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，與奧沙利鉑于注射用水中的簡(jiǎn)單溶液(參考實(shí)施例B5)相比，根據(jù)實(shí)施例Bl和B2制備的組合物含有更低濃度的水解產(chǎn)物(草酸)。此外，甚至與實(shí)施例Bl和B2相比，根據(jù)實(shí)施例B3和B4制備的組合物，即，添加葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的溶液，在升高的溫度和相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，顯示更高的純度(以雜質(zhì)總量表現(xiàn))。這明確地不僅顯示出使用醇糖作為穩(wěn)定劑的優(yōu)點(diǎn)，而且仍顯示出使用醇糖與葡糖酸內(nèi)酯和葡糖酸的平衡混合物的混合物具有更大優(yōu)點(diǎn)。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含奧沙利鉑、藥學(xué)上可接受的水性溶劑和穩(wěn)定有效量的穩(wěn)定劑，其中該穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括衍生自甘露糖醇和/或山梨糖醇的酸和/或這些酸的內(nèi)酯和/或這些酸的鹽。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括衍生自中性醇糖的酸，所述酸于水性溶液中與其內(nèi)酯處于平^f狀態(tài)。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸和/或這些酸的內(nèi)酯和/或這些酸的鹽。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中衍生自中性醇糖的酸的鹽為這些酸的堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中衍生自中性醇糖的酸的鹽為這些酸的鈉鹽和/或鉀鹽和/或鎂鹽和/或鈣鹽。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的水性溶劑為水。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，水的品質(zhì)為注射用水。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種衍生自中性糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽，該穩(wěn)定劑的在組合物中的總量為0.0005mg/ml至0.5mg/ml。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中奧沙利鉑在組合物中的量為3mg/ml至6mg/ml。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中其pH值為3.5至6.5。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中其pH值為4至5。13.制備藥物組合物的方法，其包括將奧沙利鉑溶解于水性溶劑中，形成奧沙利鉑水性溶液；將奧沙利鉬水性溶液與穩(wěn)定劑混合形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物，該穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽;任選通過(guò)將堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物添加至該奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物中，將奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物的pH值調(diào)節(jié)至pH3.5-6.5，從而形成穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液；將該穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液滅菌；和填充至單個(gè)包裝單位中且任選使用氮?dú)饣驓鍤舛栊曰?4.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的一元羧酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自甘露糖醇或山梨糖醇的一元羧酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種衍生自中性醇糖的一元羧酸，所述一元羧酸在水性溶液中與其內(nèi)酯處于平衡狀態(tài)。17.權(quán)利要求1-8和14-16中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種衍生自中性糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽，該穩(wěn)定劑在組合物中的總量為0.005mg/ml至0.1mg/ml。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種衍生自中性糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽，該穩(wěn)定劑在組合物中的總量為0.01mg/ml至0.05mg/ml。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括至少一種衍生自中性糖的酸和/或至少一種該酸的內(nèi)酯和/或至少一種該酸的鹽，該穩(wěn)定劑在組合物中的總量為0.015mg/ml至0.025mg/ml。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑包括葡糖酸和/或葡糖酸內(nèi)酯和/或葡糖酸的鹽。21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中奧沙利鉑在組合物中的存在量為3mg/ml至6mg/ml。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中該組合物具有的pH值范圍為3.8至5.0。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中奧沙利鉑在組合物中的存在量為5mg/ml。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中該組合物具有的pH值范圍為3.8至4.4。25.制備藥物組合物的方法，其包括將奧沙利鉑和穩(wěn)定劑混合形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物，該穩(wěn)定劑包括衍生自中性醇糖的酸的內(nèi)酯；和任選通過(guò)將堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物添加至該奧沙利鉑-內(nèi)酯混合物中，將該奧沙利鉑-內(nèi)酯混合物的pH值調(diào)節(jié)至pH為3.5至6.5。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述穩(wěn)定劑的內(nèi)酯在水中與其相應(yīng)的酸處于平衡狀態(tài)。27.權(quán)利要求26的方法，其中奧沙利鉑和穩(wěn)定劑通過(guò)下述方法混合將奧沙利鉑溶于水性溶劑中，形成奧沙利鉑水性溶液；和將奧沙利鉑水性溶液與穩(wěn)定劑混合，形成奧沙利鉑-穩(wěn)定劑混合物。28.權(quán)利要求26的方法，其中該內(nèi)酯衍生自葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸。29.權(quán)利要求28的方法，其中該內(nèi)酯為葡糖酸內(nèi)酯。30.權(quán)利要求29的方法，其中該內(nèi)酯為S-葡糖酸內(nèi)酯。全文摘要藥物組合物，尤其意欲用于潛在給藥以及用于治療對(duì)奧沙利鉑敏感的腫瘤疾病，其包含作為活性化合物的奧沙利鉑、藥學(xué)上可接受的水性溶劑和穩(wěn)定有效量的穩(wěn)定劑。該穩(wěn)定劑包括至少一種選自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、這些酸的內(nèi)酯和這些酸的鹽。在制備此類藥物組合物的方法中，將奧沙利鉑溶于水性溶劑中，向得到的奧沙利鉑溶液中加入至少一種衍生自中性醇糖的酸和/或至少一種這些酸的內(nèi)酯和/或至少一種這些酸的鹽，并且任選通過(guò)添加堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至pH3.5-6.5，將得到的溶液滅菌，并填充至單個(gè)包裝單位中，且任選使用氮?dú)饣驓鍤舛栊曰?。文檔編號(hào)A61K9/08GK101621992SQ200880002841公開(kāi)日2010年1月6日申請(qǐng)日期2008年1月10日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者利布斯·扎特洛卡洛瓦,博澤娜·馬特杰科瓦,博雷克·扎勒德克,哈納·特卡德萊科瓦,弗蘭蒂塞克·扎克申請(qǐng)人:普利瓦-拉徹馬公司