專利名稱：奧沙利鉑靜脈注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奧沙利鉑靜脈注射劑，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑是1996年法國(guó)賽諾菲(Sanofi)公司研發(fā)的第三代鉑類抗癌藥，目前僅有注射用凍干劑型上市。其凍干劑型是與大量乳糖配制劑的(奧沙利鉑重量的9倍)。它是白色的粉末或餅狀物。在配制使用時(shí)，可加入一定量的葡萄糖溶液，以便奧沙在所得制劑中的濃度在2.5與5.0mg/ml之間。奧沙利鉑的純活性物質(zhì)微溶于水，極難溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇和丙酮，更明確地說(shuō)，在水中飽和的奧沙利鉑的最大溶解度在37℃時(shí)為7.9mg/ml，但是在20℃時(shí)下降至6mg/ml，在甲醇中的溶解度在20℃時(shí)僅為0.22mg/ml。Ibrahim等WO96/04904已經(jīng)描述了藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，易于通過(guò)灌注法被腸胃外給藥，由濃度約2mg/ml的奧沙利鉑水溶液組成，不含其他助劑。由于奧沙利鉑在糖、鹽溶液中不穩(wěn)定，配好的溶液在葡萄糖溶液中，室溫下僅保存24h。且注射用凍干粉針需臨用前調(diào)配，增加了使用污染途徑，臨床使用也不方便。
奧沙利鉑在單獨(dú)或聯(lián)合用藥時(shí)，推薦劑量為130mg/m2，沒(méi)有主要毒性出現(xiàn)時(shí)每3周(21天)給藥1次。奧沙利鉑注射液輸注2～6小時(shí)。劑量的調(diào)整應(yīng)以安全性、尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。不能直接靜脈推注，也不能其他藥品混合，所用溶液出現(xiàn)沉淀跡象時(shí)應(yīng)停止使用。
甘露醇在制劑中既可以是藥物，也可以是制劑用輔料，在用于利尿、脫水作用時(shí)，其用法用量是1～2g/kg(以50kg計(jì))，在不到常用量的1/5時(shí)，它的藥效作用不明顯，而僅僅作為制劑用輔料使用。
由于化合物本身的性質(zhì)，決定了其制備的新劑型的可操作性，也決定了不同輔料的選擇，及最佳輔料的選擇，而這些輔料的選擇也決定了制劑的安全、穩(wěn)定性。
目前尚無(wú)直接將奧沙利鉑、甘露醇配伍，以克服奧沙利鉑的制劑缺陷的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種奧沙利鉑注射劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該注射劑的制備方法。
本發(fā)明提供了奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于它含有奧沙利鉑為活性成分，加入甘露醇為滲透壓調(diào)節(jié)劑制備而成的靜脈注射劑，其中奧沙利鉑與甘露醇的重量配比為奧沙利鉑1～5份、甘露醇10.2～51份。
進(jìn)一步地，所述的奧沙利鉑與甘露醇的重量配比為奧沙利鉑1份、甘露醇51份。
其中，所述的注射劑是注射液、注射用粉針。
所述的注射劑是注射液，其pH值為3.0～4.5，優(yōu)選地，pH值為4.0。
本發(fā)明還提供了該該奧沙利鉑靜脈注射劑的制備方法，它包括如下步驟a、稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇；b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水中，攪拌使全部溶解，加入活性炭，攪拌、抽濾、脫炭；c、取奧沙利鉑加入40℃注射用水中，用5％草酸溶液調(diào)pH3.0～4.5；d、將b、c步驟制備的溶液混合，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。
本發(fā)明奧沙利鉑靜脈注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高，其中甘露醇雖然比常規(guī)用量較大，但不具有明顯的脫水、利尿的藥理作用，僅作為等滲調(diào)節(jié)劑，該等滲調(diào)節(jié)劑的使用還可改善藥物制劑的穩(wěn)定性，制備的直接用靜脈注射劑可克服粉針劑的缺陷，為臨床提供了新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 本發(fā)明藥物的制備a、稱取奧沙利鉑與甘露醇奧沙利鉑1.0g、甘露醇51g，加入注射用水至1000ml。
b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水約600ml中，攪拌使全部溶解，加入0.6g針劑用活性炭，攪拌15min后、抽濾、脫炭；c、取奧沙利鉑1.0g加入約40℃的300ml注射用水中，不斷攪拌使溶后，將上述甘露醇溶液加入其中，混勻后，補(bǔ)加注射用水至950ml，用5％草酸溶液適量調(diào)pH3.0～4.5；4.0左右最佳；d、補(bǔ)加注射用水至1000ml混勻，測(cè)pH值，含量合格后，精濾，灌封，115℃熱壓滅菌30min，即可。
實(shí)施例2 本發(fā)明奧沙利鉑注射液不同等滲調(diào)節(jié)劑相溶性試驗(yàn)專利WO99/43355報(bào)道的規(guī)格為20ml:100mg奧沙利鉑注射液的研究結(jié)果如F①奧沙利鉑注射液的濃度范圍為1～7mg/ml，較好濃度范圍為1～5mg/ml，最佳濃度范圍為2～5mg/ml。②奧沙利鉑注射液在一般常用的枸櫞酸、醋酸、tris、甘氨酸和磷酸緩沖液中不穩(wěn)定，pH值調(diào)節(jié)劑一般采用草酸或草酸鈉或二者的混合溶液，且以草酸為最佳。在藥液中草酸的濃度范圍一般為5×10-5～1×10-2mol/L，較好濃度范圍為5×10-5～2×10-3mol/L，最佳濃度范圍為2×10-4～4×10-4mol/L。③奧沙利鉑注射液pH值范圍一般為2～6，較好范圍為2～5，最佳范圍為3～4.5。④溶解奧沙利鉑的最佳溫度為40℃。⑤奧沙利鉑注射液制備過(guò)程中，灌封的容器中充或不充惰性氣體如氮?dú)鈱?duì)其質(zhì)量無(wú)影響。⑥奧沙利鉑注射液在充或不充氮?dú)獾臈l件下于121℃分別熱壓滅菌15、30、45、120min對(duì)其質(zhì)量無(wú)影響。據(jù)此，并參照國(guó)外奧沙利鉑粉針劑的用法(臨用時(shí)一般用5％葡萄糖注射液稀釋)，本發(fā)明藥物是以100mg/100ml奧沙利鉑注射液的處方工藝，由于其注射量較大，應(yīng)調(diào)節(jié)其為等滲溶液。我們選用臨床上常用的等滲調(diào)節(jié)溶液5％葡萄糖注射液、0.9％的氯化鈉溶液、5.1％的甘露醇溶液調(diào)節(jié)等滲，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行了考察。
1、采用5％葡萄糖注射液調(diào)節(jié)等滲處方1奧沙利鉑 1.0g葡萄糖50g5％草酸溶液適量(分別調(diào)節(jié)藥液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不調(diào)整)注射用水加至1000ml工藝將50g葡萄糖投入煮沸的約100ml的注射用水中，攪拌使之完全溶解后，加入濃溶液0.1％針劑用活性炭即0.1g，煮沸15min后，抽濾脫炭。另將奧沙利鉑1.0g加入40℃約500ml注射用水中，不斷攪拌使溶后，將上述葡萄糖溶液加入其中，混勻后，補(bǔ)加注射用水至950ml，用5％草酸溶液適量分別調(diào)節(jié)藥液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、未調(diào)整，再補(bǔ)加注射用水至1000ml。測(cè)pH值、含量合格后，精濾，灌封，115℃熱壓滅菌30min，即可。
上述配制好的藥液的質(zhì)量考察結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 以葡萄糖調(diào)節(jié)等滲的奧沙利鉑注射液的質(zhì)量考察結(jié)果

從表1可知以葡萄糖調(diào)節(jié)等滲的奧沙利鉑注射液在不同pH值范圍內(nèi)滅菌前有關(guān)物質(zhì)檢查符合規(guī)定，但是滅菌后所有藥液均有較大降解，有關(guān)物質(zhì)的量超過(guò)2％以上；滅菌前后藥液pH值及滲透壓等基本上無(wú)變化。故以葡萄糖調(diào)節(jié)奧沙利鉑注射液滲透壓的系列處方均不符合規(guī)定，應(yīng)予淘汰。
2、根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局所公布的申請(qǐng)?zhí)枮?9803276.X的專利——穩(wěn)定性?shī)W沙利鉑溶液制劑及其制備方法，文獻(xiàn)中報(bào)道了奧沙利鉑凍干產(chǎn)品重配時(shí)誤用0.9％的氯化鈉溶液，則會(huì)對(duì)活性成分有害，還會(huì)導(dǎo)致樣品沉淀產(chǎn)生。申請(qǐng)?zhí)枮?0812119.2的專利——用于腸胃外給藥的藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，報(bào)道了錯(cuò)誤使用含氯離子的再制溶液，會(huì)分解金屬配合物的嚴(yán)重后果。因此以氯化鈉調(diào)節(jié)奧沙利鉑注射液滲透壓的處方是不允許的。
3、采用5.1％甘露醇注射液調(diào)節(jié)等滲處方2奧沙利鉑 1.0g甘露醇51g5％草酸溶液適量(調(diào)節(jié)藥液pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不調(diào)整)注射用水 加至 1000ml工藝取甘露醇51g，加入40～50℃約600ml的注射用水中，攪拌使之全部溶解后，加入0.3g針劑用活性炭，攪拌，靜置15min后，抽濾脫炭。另將奧沙利鉑1.0g加入約40℃的300ml注射用水中，不斷攪拌使溶后，將上述甘露醇溶液加入其中，混勻后，補(bǔ)加注射用水至950ml，用5％草酸溶液適量調(diào)節(jié)pH值至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、不調(diào)整，再補(bǔ)加注射用水至1000ml，測(cè)pH值、含量合格后，精濾，灌封，115℃熱壓滅菌30min，即可。上述配制好的藥液的質(zhì)量考察結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 以甘露醇調(diào)節(jié)等滲的奧沙利鉑注射液的質(zhì)量考察結(jié)果

從表2可知以甘露醇調(diào)節(jié)等滲的奧沙利鉑注射液除pH值未用5％草酸溶液調(diào)節(jié)的藥液pH值下降幅度較大外，其余進(jìn)行了pH值調(diào)節(jié)的藥液在不同pH值范圍內(nèi)滅菌前后各項(xiàng)檢查均符合規(guī)定，表明以甘露醇調(diào)節(jié)等滲的奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性良好。在此基礎(chǔ)上，并參照國(guó)外專利WO99/43355的報(bào)道，本發(fā)明奧沙利鉑注射液的pH范圍為3.0～4.5。
按照上述處方2的處方組成和制備工藝，在調(diào)節(jié)藥液pH值為4.0左右的條件下，我們對(duì)奧沙利鉑注射液在下述不同滅菌條件下的質(zhì)量情況進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 奧沙利鉑注射液在同一pH值不同滅菌條件下的質(zhì)量考察結(jié)果

從表3可知不同滅菌條件下奧沙利鉑注射液各項(xiàng)檢查均符合規(guī)定，考慮到國(guó)內(nèi)輸液制劑中的滅菌條件多采用115℃熱壓滅菌30min，故我們確定本研究開發(fā)的奧沙利鉑注射液的滅菌條件為115℃熱壓滅菌30min。
4、穩(wěn)定性的研究4.1光照及高溫影響上述3采用5.1％甘露醇注射液調(diào)節(jié)等滲制得的制劑作影響因素考察，光照(照度4700lx)條件溫度40℃、60℃、80℃；低溫(0～4℃)試驗(yàn)方法取奧沙利鉑注射液供試液，分別置于影響因素試驗(yàn)條件下；空氣露置中，放置10天，分別于5天、10天取樣，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，考察供試品在各影響因素條件下放置是否穩(wěn)定。
影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在光照、高溫40℃、60℃、80℃、低溫(0～4℃)、空氣中露置條件下，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，除在光照、高溫60℃、80℃條件下pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加，高溫60℃、80℃條件下顏色略有加深、且高溫80℃條件下奧沙利鉑的含量有所降低外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化。
4.2加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法取模擬上市包裝供試品，置于濕度RH75％和溫度40℃的條件下，放置六個(gè)月，分別于1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)取樣，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0月結(jié)果進(jìn)行比較。
試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在濕度RH75％和溫度40℃的條件下放置六個(gè)月，經(jīng)考察本發(fā)明藥物外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果與0月結(jié)果比較，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有呈上升的趨勢(shì)外，其他各項(xiàng)基本無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物較穩(wěn)定。
4.3室溫留樣考察試驗(yàn)結(jié)果表明奧沙利鉑注射液在室溫留樣條件下放置24個(gè)月，考察外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)(降解產(chǎn)物等)、左旋異構(gòu)體、熱原、無(wú)菌及測(cè)定含量結(jié)果，與0月進(jìn)行比較，基本無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物基本穩(wěn)定。
4.4穩(wěn)定考察結(jié)論影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在光照、高溫40℃、60℃、80℃、低溫(0～4℃)、空氣中露置條件下，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，除在光照、高溫60℃、80℃條件下pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加，高溫60℃、80℃條件下顏色略有加深、且高溫80℃條件下奧沙利鉑的含量有所降低外，其他無(wú)明顯變化。
加速試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在溫度40℃、濕度RH75％條件下放置六個(gè)月，經(jīng)考察本發(fā)明藥物外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果與0月結(jié)果比較，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有呈上升的趨勢(shì)外，其他各項(xiàng)基本無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物在加速條件下放置六個(gè)月較穩(wěn)定。
室溫留樣考察結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在室溫條件下貯藏24個(gè)月，經(jīng)考察外觀性狀、顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、左旋異構(gòu)體、熱原、無(wú)菌及測(cè)定含量結(jié)果，與0月結(jié)果比較，基本無(wú)變化，表明本發(fā)明藥物在室溫條件下放置24個(gè)月，產(chǎn)品較穩(wěn)定。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物除pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化。表明本發(fā)明藥物在光照條件下不太穩(wěn)定，應(yīng)避光保存。
實(shí)施例3 本發(fā)明注射劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品來(lái)源由實(shí)施例1方法制備。
批號(hào)20000318、20000320、20000322規(guī)格100ml奧沙利鉑0.1g與甘露醇5.1g考察項(xiàng)目外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、左旋異構(gòu)體、含量檢查方法按本發(fā)明藥物奧沙利鉑注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察。
一、影響因素1、試驗(yàn)方法取供試品1批(批號(hào)為20000318)，分別置于影響因素試驗(yàn)條件下光照(照度4700lx)；高溫40℃、60℃、80℃；低溫(0～4℃)；空氣露置中，放置10天，分別于5天、10天取樣，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，考察供試品在各影響因素條件下放置是否穩(wěn)定。
2、試驗(yàn)結(jié)果2.1光照(照度4700lx)本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4。
2.2高溫40℃本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表5。
60℃本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表6。
80℃本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表7。
2.3低溫(0～4℃)本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表8。
2.4空氣露置中本發(fā)明藥物經(jīng)0天、5天及10天放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表9。
影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在光照、高溫40℃、60℃、80℃、低溫(0～4℃)、空氣中露置條件下，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，除在光照、高溫60℃、80℃條件下pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加，高溫60℃、80℃條件下顏色略有加深、且高溫80℃條件下奧沙利鉑的含量有所降低外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化。
二、加速試驗(yàn)1、試驗(yàn)方法取模擬上市包裝供試品三批(批號(hào)為20000318、20000320、20000322)，置于濕度RH75％和溫度40℃的條件下，放置六個(gè)月，分別于1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)取樣，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0月結(jié)果進(jìn)行比較。
2、試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物經(jīng)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表10。
試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液三批(批號(hào)20000318、20000320、20000322)在濕度RH75％和溫度40℃的條件下放置六個(gè)月，經(jīng)考察本發(fā)明藥物外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果與0月結(jié)果比較，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有呈上升的趨勢(shì)外，其他各項(xiàng)基本無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物較穩(wěn)定。
三、室溫留樣考察1、試驗(yàn)方法 取模擬上市包裝供試品三批(批號(hào)20000318、20000320、20000322)，置于室溫條件下放置，定期分別于1、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月時(shí)取樣，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、左旋異構(gòu)體、熱原、無(wú)菌，測(cè)定含量，并將考察結(jié)果與0月結(jié)果進(jìn)行比較。
2、試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物經(jīng)1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月放置取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表11、表12、表13。
試驗(yàn)結(jié)果表明奧沙利鉑注射液在室溫留樣條件下放置24個(gè)月，經(jīng)按11號(hào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、左旋異構(gòu)體、熱原、無(wú)菌及測(cè)定含量結(jié)果，與0月進(jìn)行比較，表明本發(fā)明藥物基本穩(wěn)定。
四、結(jié)論1、影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在光照、高溫40℃、60℃、80℃、低溫(0～4℃)、空氣中露置條件下，觀察外觀性狀有無(wú)變化、檢查顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，除在光照、高溫60℃、80℃條件下pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加，高溫60℃、80℃條件下顏色略有加深、且高溫80℃條件下奧沙利鉑的含量有所降低外，其他無(wú)明顯變化。
2、加速試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在溫度40℃、濕度RH75％條件下放置六個(gè)月，經(jīng)考察本發(fā)明藥物外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果與0月結(jié)果比較，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有呈上升的趨勢(shì)外，其他各項(xiàng)基本無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物在加速條件下放置六個(gè)月較穩(wěn)定。
3、室溫留樣考察結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在室溫條件下貯藏24個(gè)月，經(jīng)考察外觀性狀、顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、左旋異構(gòu)體、熱原、無(wú)菌及測(cè)定含量結(jié)果，與0月結(jié)果比較，基本無(wú)變化，表明本發(fā)明藥物在室溫條件下放置24個(gè)月，產(chǎn)品較穩(wěn)定。室溫留樣考察仍在繼續(xù)進(jìn)行之中。
根據(jù)上述試驗(yàn)考查結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液保存條件為“遮光，密閉保存”，根據(jù)衛(wèi)生部新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則要求規(guī)定，本發(fā)明藥物有效期可暫定二年。
表4 光照對(duì)奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性的影響試驗(yàn)結(jié)果
*為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物除pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化。表明本發(fā)明藥物在光照條件下不太穩(wěn)定。
表5 高溫(40℃)對(duì)奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性的影響試驗(yàn)結(jié)果 *為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在高溫40℃條件下基本穩(wěn)定。
表6 高溫(60℃)對(duì)奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性的影響試驗(yàn)結(jié)果 *為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物除顏色略有加深、pH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化。表明本發(fā)明藥物在高溫60℃條件下不太穩(wěn)定。
表7 高溫(80℃)對(duì)奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性的影響試驗(yàn)結(jié)果
*為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在高溫80℃條件下顏色略有加深、pH值有所升高、有關(guān)物質(zhì)明顯增加且含量明顯降低，表明本發(fā)明藥物在高溫80℃條件下不穩(wěn)定。
表8 低溫(0～4℃)對(duì)奧沙利鉑注射液的影響試驗(yàn)結(jié)果 *為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在低溫(0～4℃)條件下基本穩(wěn)定。
表9 室溫露置空氣中對(duì)奧沙利鉑注射液穩(wěn)定性的影響試驗(yàn)結(jié)果 *為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在露置空氣中基本穩(wěn)定。
表10 奧沙利鉑注射液恒溫恒濕(40℃、RH75％)加速試驗(yàn)結(jié)果
*為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有上升的趨勢(shì)外，其他各項(xiàng)無(wú)明顯變化，表明本發(fā)明藥物在加速試驗(yàn)條件下較穩(wěn)定。
實(shí)施例4 本發(fā)明藥物的制備稱取奧沙利鉑與甘露醇奧沙利鉑1.0g、甘露醇10.2g，按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例5 本發(fā)明藥物的制備稱取奧沙利鉑與甘露醇奧沙利鉑5.0g、甘露醇10.2g，按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例6 本發(fā)明藥物的制備稱取奧沙利鉑與甘露醇奧沙利鉑5.0g、甘露醇51g，按實(shí)施例1的方法制備。
通過(guò)上述試驗(yàn)證明本發(fā)明奧沙利鉑靜脈注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高，制備的直接用靜脈注射劑可克服粉針劑的缺陷，為臨床提供了新的選擇。
表11 奧沙利鉑注射液室溫留樣考察結(jié)果(批號(hào)20000318)
表12 奧沙利鉑注射液室溫留樣考察結(jié)果(批號(hào)20000320)
表13 奧沙利鉑注射液室溫留樣考察結(jié)果(批號(hào)20000322) *:為標(biāo)示量的百分含量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在室溫條件下留樣考查基本穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于它含有奧沙利鉑為活性成分，加入甘露醇為滲透壓調(diào)節(jié)劑制備而成的靜脈注射劑，其中奧沙利鉑與甘露醇的重量配比為奧沙利鉑1～5份、甘露醇10.2～51份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉑靜注射劑，其特征在于所述的奧沙利鉑與甘露醇的重量配比為奧沙利鉑1份、甘露醇51份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于所述的注射劑是注射液、注射用粉針。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于所述的注射劑是注射液，其pH值為2～6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于所述的注射液pH值為3.0～4.5。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的奧沙利鉑靜脈注射劑的方法，它包括如下步驟a、稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇；b、取甘露醇，加入40～50℃注射用水中，攪拌使全部溶解，加入活性炭，攪拌、抽濾、脫炭；c、取奧沙利鉑加入40℃注射用水中，用5％草酸溶液調(diào)pH3.0～4.5；d、將b、c步驟制備的溶液混合，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧沙利鉑靜脈注射劑，其特征在于它含有奧沙利鉑為活性成分，加入甘露醇為滲透壓調(diào)節(jié)劑制備而成的靜脈注射劑。本發(fā)明還提供了該注射劑的制備方法。本發(fā)明奧沙利鉑靜脈注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高，其中甘露醇僅作為等滲調(diào)節(jié)劑，該等滲調(diào)節(jié)劑的使用還可改善藥物制劑的穩(wěn)定性，制備的直接用靜脈注射劑可克服粉針劑的缺陷，為臨床提供了新的選擇。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1954811SQ20051002194
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日
發(fā)明者郝承吉, 張祝君, 卓義, 秦方云 申請(qǐng)人:四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司