專利名稱：：一種堿性藥物的腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含堿性藥物的口服腸溶制劑及其制備方法，所述堿性藥物指能將偏酸性體液或尿液調(diào)節(jié)至正常pH值范圍的堿性pH調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
：人體體液的酸堿平衡是人體三大基礎(chǔ)平衡(體溫平衡、營(yíng)養(yǎng)平衡、體液酸堿平衡)之一。體液又稱細(xì)胞外液，主要指血液、淋巴以及器官、組織之間的組織液。人的器官、系統(tǒng)都是包圍在特定的體液之中的，體液構(gòu)成多細(xì)胞生物的內(nèi)環(huán)境，體液經(jīng)常保持穩(wěn)定，才能使機(jī)體有一個(gè)穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。人體體液有一定的酸堿度，常以血液、尿液、唾液等的pH值表示，一般指血液pH值。人體的酸堿平衡是指對(duì)代謝過(guò)程生成的H+通過(guò)緩沖系統(tǒng)的緩沖作用，以及肺腎的調(diào)節(jié)和排泄作用，將體液的H+濃度維持在正常范圍內(nèi)的狀態(tài)。正常血液pH值為7.357.45，呈弱堿性且范圍比較窄，此時(shí)各項(xiàng)生理機(jī)能處于最佳狀態(tài)，機(jī)體代謝最旺盛，體能精力最充沛，免疫功能最強(qiáng)大，但人體自身的酸堿平衡能力畢竟有限，只有約10%左右的人能保持體液在正常范圍內(nèi)；而輕度的失衡(低于7.35或高于7.45)就會(huì)導(dǎo)致人體的各種機(jī)能下降如處于亞健康狀態(tài)，重度的失衡(低于7.3或高于7.5)則會(huì)導(dǎo)致各種各樣不明原因的疾病。由于人體無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行的吸收和代謝過(guò)程最終產(chǎn)生的多為酸性廢物，目前營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、不良生活習(xí)慣、精神壓力過(guò)大、環(huán)境污染這四大因素亦會(huì)造成體內(nèi)酸性物質(zhì)偏多，超過(guò)人體自身的調(diào)節(jié)能力，使得體液pH值低于正常范圍，形成酸性體質(zhì)。愛(ài)喝碳酸飲料的人，長(zhǎng)期抽煙、喝酒、失眠、作息不規(guī)律的人更易打破機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，形成酸性體質(zhì)。酸性體質(zhì)即通常所說(shuō)的亞健康，即身體處于健康和疾病之間的狀態(tài)，常有頭疼、健忘、免疫力差、疲勞之感，或腸胃不適、便秘、情緒波動(dòng)大、腰酸腿疼等現(xiàn)象；而且因人體免疫力下降，肺、腎臟等參與體內(nèi)酸堿平衡調(diào)節(jié)的器官負(fù)擔(dān)加重，人體內(nèi)部環(huán)境開(kāi)始惡化，不僅會(huì)影響兒童智力，還易導(dǎo)致過(guò)敏、感冒、多種體內(nèi)結(jié)石、動(dòng)脈硬化、高血壓、糖代謝疾病、骨質(zhì)疏松等疾病，也容易引發(fā)多種腫瘤及癌癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，100%的癌癥患者是酸性體質(zhì)，癌細(xì)胞最適合生長(zhǎng)的環(huán)境就是體液pH值為6.8左右的酸環(huán)境。為保持體液的酸堿平衡，抗衡體液酸化的趨勢(shì)，在日常飲食中注意多攝取堿性物質(zhì)(如大多數(shù)的蔬菜、水果)，減少酸性物質(zhì)(如動(dòng)物性食品)的攝入量是必要的，但僅依靠飲食調(diào)節(jié)作用畢竟有限，尤其是對(duì)酸性體質(zhì)和體液酸化嚴(yán)重者更是杯水車薪。碳酸氫鹽緩沖系統(tǒng)是人體調(diào)節(jié)體液酸堿平衡的重要手段，HC03—可以中和過(guò)多的H+，維持體液的正常狀態(tài)。(李文碩主編《液體治療學(xué)》北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999.2)鑒于體液pH值與H+、HC03—有直接關(guān)系，臨床上在治療酸中毒時(shí)常使用堿性藥物，如碳酸氫鈉(鉀)、碳酸鈉、枸櫞酸鈉(鉀)、枸櫞酸氫鉀鈉、乳酸鈉、氨基丁三醇、堿性氨基酸等，尤其是廣泛應(yīng)用吸收良好的碳酸氫鈉普通片，以外源性碳酸氫鹽為人體直接提供hco3-，使血漿內(nèi)HCOr濃度升高，中和體液中的H+，從而糾正酸中毒，治療發(fā)熱、缺氧、血液循環(huán)衰竭、病原微生物或毒素、急性或慢性腎功能衰竭、某些利尿劑、酸進(jìn)入體內(nèi)過(guò)多、血鉀升高等原因所導(dǎo)致的代謝性酸中毒疾病(國(guó)家藥典委員會(huì)編《臨床用藥須知》北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2001.4)。上述這些已為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，堿性pH調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用已久。臨床上以碳酸氫鈉為代表的堿性pH調(diào)節(jié)劑的另一重要用途是堿化尿液，使尿酸、磺胺類藥及血紅蛋白等不宜在尿中形成結(jié)晶或聚集，從而預(yù)防尿酸性腎結(jié)石，減少磺胺類藥物的腎毒性，急性溶血防止血紅蛋白沉積在腎小管，綜合治療痛風(fēng)等疾病(《臨床用藥須知》、《新編藥物學(xué)》15版，陳新謙主編，北京人民衛(wèi)生出版社，2003)。枸櫞酸雖然為有機(jī)酸，但在人體內(nèi)最終代謝為HCOr，使體液和尿液中HCOr濃度增加，從而升高其pH值，與碳酸氫鈉作用相似，也常用于堿化尿液，糾正酸中毒，也是一種堿性pH調(diào)節(jié)劑。碳酸氫鈉普通片等堿性pH調(diào)節(jié)劑在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中取得公認(rèn)良好療效，但也一直存在問(wèn)題，'影響療效和應(yīng)月。①胃內(nèi)有胃酸，口服堿性藥物時(shí)藥物首先與胃酸發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，消耗部分藥物造成藥物流失；②減少胃酸量，影響胃正常消化吸收功能；③由于與胃酸作用，小劑量碳酸氫鈉普通片等堿性pH調(diào)節(jié)劑不能達(dá)到有效堿化體液或尿液的治療目的；④患者服用碳酸氫鈉普通片等堿性pH調(diào)節(jié)劑后，體內(nèi)pH產(chǎn)生強(qiáng)烈波谷差異；⑤堿性物質(zhì)與胃酸作用產(chǎn)生反應(yīng)放熱，其反應(yīng)產(chǎn)物引起胃部不適，尤其是碳酸氫鈉在患者胃部即可很快溶解釋放，與胃酸直接反應(yīng)產(chǎn)生c02氣體，引起呃逆、胃腸充氣、胃脹等不良反應(yīng)，甚至發(fā)生胃痙攣等癥狀，嚴(yán)重胃潰瘍患者更有引起胃穿孔的危險(xiǎn)(《臨床用藥須知》、《新編藥物學(xué)》15版)，而患者需每天服用數(shù)次，治療周期長(zhǎng)短不一，時(shí)間稍長(zhǎng)此不良反應(yīng)便顯得格外突出，成為影響患者耐受性的關(guān)鍵因素。⑥患者依病情嚴(yán)重程度急需加大服用量時(shí)，由于前述種種副作用患者難以耐受，無(wú)法及時(shí)調(diào)整劑量，只能按耐受程度服用較小劑量，很難達(dá)到理想療效。⑦患者中有的胃酸多、有的胃酸少，臨床很難測(cè)出與胃酸作用后剩余堿性pH調(diào)節(jié)劑的量，致使臨床醫(yī)生難以掌握碳酸氫鈉普通片等堿性pH調(diào)節(jié)劑的適宜劑量。目前碳酸氫鈉之類的堿性pH調(diào)節(jié)劑作為酸堿平衡調(diào)節(jié)劑用于酸中毒、堿化尿液、胃酸過(guò)多等疾病時(shí)，有口服片劑和注射劑，其中片劑為普通的胃溶型。碳酸氫鈉片用于堿化尿液時(shí)，日推薦劑量是按體重口服l10mmol/kg，每lg碳酸氫鈉相當(dāng)于12mmol碳酸氫根，按成年人體重70kg計(jì)，成人堿化尿液的推薦劑量每天需服用5.83358.333g(參見(jiàn)《臨床用藥須知》)，但在實(shí)際應(yīng)用中，由于市售的碳酸氫鈉普通片在胃內(nèi)產(chǎn)生大量C02氣體，引起呃逆、胃脹等副反應(yīng)，患者只能首次服4g，以后每4小時(shí)l2g，每天最多服用16g，無(wú)法根據(jù)病情嚴(yán)重程度口服高劑量，只好改為靜脈滴注，既不經(jīng)濟(jì)也不方便(《臨床用藥須知》)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研發(fā)堿性藥物的口服腸溶制劑及其制備方法。本發(fā)明所述堿性pH調(diào)節(jié)劑是指在體內(nèi)代謝后，能使偏酸性的體液或尿液pH值升高從而調(diào)節(jié)至正常范圍的物質(zhì)。有些物質(zhì)如枸櫞酸，雖然屬有機(jī)酸，但在人體內(nèi)最終代謝為HC03—,與碳酸氫鈉作用相似，也常用于堿化體液，糾正酸中毒，也屬于本發(fā)明的堿性pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明研發(fā)的堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，應(yīng)基本不與胃酸發(fā)生酸堿中和反應(yīng)；不減少胃酸量；不影響胃正常消化吸收功能；能避免酸堿中和產(chǎn)生的放熱反應(yīng)及其反應(yīng)產(chǎn)物引起的胃部不適，如呃逆、胃腸充氣、胃脹等不良反應(yīng)；尤其是大服用量和長(zhǎng)期服用時(shí)，沒(méi)有前述種種副作用，患者順應(yīng)性好，與目前市售制劑相比有明顯差異；體內(nèi)作用平穩(wěn)持久，即使不是緩釋制劑，也不出現(xiàn)強(qiáng)烈波谷差異。本發(fā)明研發(fā)的堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑制備方法應(yīng)適合工業(yè)化應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供下述技術(shù)方案。一種堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，其特征在于所述腸溶制劑由藥芯和腸溶性包衣層(又稱腸溶薄膜衣或腸溶包衣)或腸溶膠囊組成；藥芯是堿性pH調(diào)節(jié)劑和選自常規(guī)、緩釋或速釋的口服制劑輔料組成的片芯、顆粒、粉末或微丸；藥芯和腸溶性包衣層之間有隔離層或者沒(méi)有隔離層；每1000片或粒口服腸溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為10~2000克。所述口服腸溶制劑藥芯中的堿性pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸氫鐘鈉中一種或它們的混合物；每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為100M50克；藥芯中口服制劑輔料選自粘合劑、緩釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑中的一種或它們的混合物；隔離層選自隔離層包衣材料、增塑劑中的一種或它們的混合物:；腸溶性包衣層由腸溶性包衣材料和增塑劑組成；腸溶性包衣材料選自丙烯酸樹(shù)脂聚合物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或它們的混合物。本發(fā)明口服腸溶制劑優(yōu)選每IOOO片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為100500克，優(yōu)選堿性pH調(diào)節(jié)劑為100300克；藥芯中粘合劑選自淀粉、糊精、聚維酮K30、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素中一種或它們的混合物；緩釋劑選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、乙基纖維素或蘇麗絲(商標(biāo)名)中一種或它們的混合物，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉，助流劑選自微粉硅膠或聚乙二醇，崩解劑選自淀粉、微晶纖維素或羥丙纖維素；隔離層中隔離層包衣材料選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP、聚維酮K30中一種或它們的混合物，隔離層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；腸溶性包衣材料中丙烯酸樹(shù)脂聚合物選自聚丙烯酸樹(shù)脂n、聚丙烯酸樹(shù)脂in、丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑、甲基丙烯酸樹(shù)脂聚合物中一種或它們的混合物；腸溶性包衣層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物。前述本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑的制備方法，包括下述步驟1)將堿性pH調(diào)節(jié)劑和選自常規(guī)、緩釋或速釋的口服制劑輔料混合，制成片芯、顆粒、粉末或微丸形式的藥芯;每1000片或?？诜c溶制劑的藥芯中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為102000克；2)將步驟l)中片芯、顆?；蛭⑼栊问降乃幮景綦x層后，再包裹腸溶包衣；或者將步驟l)中片芯、顆?；蛭⑼栊问降乃幮局苯影c溶包衣；或者將步驟l)中的顆粒、粉末或微丸形式的藥芯，直接裝入腸溶膠囊。3)將步驟2)中的包裹腸溶包衣后的顆?；蛭⑼瑁b入普通膠囊。上述堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的制備方法包括步驟1)藥芯中堿性pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸氫鉀鈉中一種或它們的混合物；每1000片或粒口服腸溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為1001450克；藥芯中口服制劑輔料均為藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)輔料、常規(guī)用量，按常規(guī)制法制成含堿性pH調(diào)節(jié)劑的片芯、顆粒、粉末或微丸形式的藥芯；口服制劑輔料選自粘合劑、緩釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑中的一種或它們的混合物；隔離層選自隔離層包衣材料、增塑劑中的一種或它們的混合物，用隔離層對(duì)藥芯包衣，得到包裹隔離層的藥芯，隔離層用量按重量計(jì)為藥芯重量的26%;腸溶性包衣層由腸溶性包衣材料和增塑劑組成；腸溶性包衣材料選自丙烯酸樹(shù)脂聚合物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中一種或它們的混合物；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的藥芯進(jìn)行包衣，至片狀的藥芯增重約1.53.5%，顆粒或微丸狀的藥芯增重至2530%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的優(yōu)選制備方法每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為100500克，優(yōu)選堿性pH調(diào)節(jié)劑為100300克；藥芯中粘合劑選自淀粉、糊精、聚維酮K30、羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP或羥丙纖維素中一種或它們的混合物；緩釋劑選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、乙基纖維素或蘇麗絲中一種或它們的混合物；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉，助流劑選自微粉硅膠或聚乙二醇，崩解劑選自淀粉、微晶纖維素或羥丙纖維素15CP;隔離層中隔離層包衣材料選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP和聚維酮K30中一種或它們的混合物，隔離層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；用隔離層對(duì)藥芯包衣，得到包裹隔離層的藥芯，隔離層用量為藥芯重量的25%;腸溶性包衣材料中丙烯酸樹(shù)脂聚合物選自聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III、丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑、甲基丙烯酸樹(shù)脂聚合物中一種或它們的混合物，腸溶性包衣層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；對(duì)已包裹隔離層的藥芯進(jìn)行腸溶性包衣，至片狀的藥芯增重約1.53.5%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的優(yōu)選制備方法包括取碳酸氫鈉100500克，加入淀粉、硬脂酸鎂，壓成片芯；將羥丙甲纖維素15CP、聚乙二醇400和含水乙醇(如40-60%乙醇，優(yōu)選50%乙醇)混合，配成隔離層包衣液；用隔離層包衣液對(duì)片芯包衣，隔離層用量按重量計(jì)為片芯重量的25%;將聚丙烯酸樹(shù)脂n、聚丙烯酸樹(shù)脂m、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80和乙醇混合后，配成腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的片芯進(jìn)行包衣，至增重約1.53.5%,按已包裹隔離層的片芯重量計(jì)，制得1000片口服腸溶制劑。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的優(yōu)選制備方法包括取碳酸氫鈉100500克、淀粉1050克和微粉硅膠0.52.5克混合，裝入1000粒腸溶膠囊中。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的優(yōu)選制備方法還包括取碳酸氫鈉500克，與羥丙甲纖維素K100300克、微晶纖維素200克、微粉硅膠5克和硬脂酸鎂5克混合，壓成片芯；將羥丙甲纖維素15CP1640克、聚乙二醇4004.2510.6克和50%乙醇5401350毫升混合，配成隔離層包衣液；用隔離層包衣液對(duì)片芯包衣，隔離層用量約為片芯重量的25%;將聚丙烯酸樹(shù)脂:[I10.51&5克、聚丙烯酸樹(shù)脂III2.13.7克、蓖麻油4.27.4克、鄰苯二甲酸二乙酯2.13.7克、聚山梨酯802.13.7克和265465毫升乙醇混合后，配成腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的片芯進(jìn)行包衣，至增重23.5%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)，制得IOOO片口服腸溶緩釋制劑。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑的優(yōu)選制備方法還包括取碳酸氫鈉100300克，與羥丙甲纖維素15CP1648克、聚乙二醇400412克和50%乙醇4001200亳升混合后，對(duì)0.5mm空白丸芯35100克進(jìn)行噴覆，得微丸形式的藥芯；用羥丙甲纖維素15CP4.921.8克、聚乙二醇4001.35.8克和含水乙醇(如40-60%乙醇，優(yōu)選50%乙醇)混合，配成隔離層包衣液，用隔離層包衣液對(duì)微丸形式的藥芯進(jìn)行包裹，至藥芯增重46%;用丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑40.5146克和水210730毫升混合后，得腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的藥芯進(jìn)行包裹，至增重2530%，得腸溶包衣微丸，將腸溶包衣微丸裝入iooo粒普通膠囊殼中。本發(fā)明為能將偏酸性體液或尿液調(diào)節(jié)至正常pH值范圍的堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，優(yōu)選為碳酸氫鈉的各種口服腸溶制劑的制備。該制劑由一種或一種以上堿性pH調(diào)節(jié)劑與適宜的輔料混合，制成顆粒、片芯、粉末、微丸形式的藥芯，然后包覆腸溶性包衣膜或填充于腸溶性膠囊殼中，制成含堿性藥物(即堿性pH調(diào)節(jié)劑)的口服普通腸溶制劑或腸溶緩釋制劑。該制劑的藥芯含有藥物活性成分堿性pH調(diào)節(jié)劑，可將堿性pH調(diào)節(jié)劑與適宜的輔料如填充劑、粘合劑、崩解劑、緩釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等混合，按照一般常用的制劑工藝制成所需的片芯、顆粒、粉末、微丸形式的藥芯，然后包裹以腸溶性包衣材料為主的包衣膜或填充于腸溶性膠囊殼中。本發(fā)明提供了一種堿性藥物及其組合物的口服腸溶制劑及其制備方法。原則上，本發(fā)明可以通過(guò)能夠提供所需腸溶特性的包衣膜或膠囊殼包裹含有藥物活性成分的藥芯來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此任何即釋或緩釋含藥劑型均可作為藥芯，用具有腸溶特性的包衣膜或膠囊殼包裹。本發(fā)明中的堿性藥物優(yōu)選為碳酸氨鈉，也可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸氫鉀鈉等堿性藥物中的一種，以及上述堿性藥物中二種或二種以上的組合物。將含堿性pH調(diào)節(jié)劑與普通口服制劑輔料制成普通片芯(即藥芯)后包腸溶性包衣膜，可得到普通腸溶片；如將含主藥堿性pH調(diào)節(jié)劑與常用口服緩釋制劑輔料制成緩釋片芯(即藥芯)后包腸溶性包衣膜，或?qū)⑵胀ㄆ净蚬羌芷景惨阅c溶性材料為致孔劑的緩釋包衣膜則可得到腸溶緩釋片。將主藥堿性pH調(diào)節(jié)劑與普通口服制劑輔料混合制成普通粉末、顆?；蛭⑼柩b入腸溶性膠囊殼中可得到腸溶膠囊劑。將主藥堿性pH調(diào)節(jié)劑制成具有腸溶性質(zhì)的顆粒、微丸再裝入普通膠囊殼中亦可得到腸溶膠囊劑。長(zhǎng)期以來(lái)，碳酸氫鈉普通片等堿性pH調(diào)節(jié)劑在臨床應(yīng)用中取得公認(rèn)的良好療效，適用的預(yù)防和治療疾病的范圍很廣，由于一直存在本說(shuō)明書
背景技術(shù)：
部分所述問(wèn)題，嚴(yán)重影響其療效和應(yīng)用。發(fā)明人在難以耐受前述碳酸氫鈉普通片種種副作用之時(shí)，偶然想到將藥學(xué)領(lǐng)域?qū)Ｓ糜趯⑵嵝泽w液或尿液調(diào)節(jié)至正常pH值的堿性pH調(diào)節(jié)劑制成口服腸溶制劑。實(shí)驗(yàn)證明，與目前市售制劑相比，本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑口服腸溶制劑具有良好的有效性、安全性和患者順應(yīng)、耐受性其在胃內(nèi)不釋放，不吸收，因而不與胃酸發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，不會(huì)消耗部分藥物造成藥物流失；不減少胃酸量，從而不影響胃正常的消化吸收功能；避免了普通胃溶制劑的呃逆、胃脹、胃痙攣等不良反應(yīng)；患者中有的胃酸多、有的胃酸少，臨床很難測(cè)出與胃酸作用后剩余堿性pH調(diào)節(jié)劑的量，本發(fā)明腸溶制劑在胃內(nèi)不釋放、不吸收、不與胃酸發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，有利于調(diào)控臨床使用劑量，提高治療質(zhì)量，用藥針對(duì)性更強(qiáng)，基本避免了困擾患者的胃部副作用。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，在腸道釋放吸收起效，由于避免了與胃酸作用，藥量沒(méi)有流失，可足量發(fā)揮藥效，所以可相應(yīng)減小服用劑量。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，由于胃部副作用顯著降低，臨床需要時(shí)，可依病情需要在規(guī)定范圍內(nèi)大劑量服用，也適于長(zhǎng)期服用，患者耐受性依然良好。本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，可廣泛應(yīng)用于調(diào)節(jié)人體的酸堿平衡，糾正酸性體質(zhì)，堿化尿液，治療代謝性酸中毒、痛風(fēng)等癥狀，維持正常的體液酸堿度，既可用于治療亦可用于預(yù)防。綜上所述，本發(fā)明堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑具有廣泛應(yīng)用前景與良好社會(huì)效益。圖l、碳酸氫鈉腸溶緩釋片在人工腸液中的釋放曲線圖2、受試者尿液pH值變化圖(n=7)圖中橫坐標(biāo)的時(shí)間為小時(shí)，是指l天之中的自然鐘點(diǎn)，如8是指上午8點(diǎn)鐘?？v坐標(biāo)是受試者尿液pH值的平均變化值。以試驗(yàn)當(dāng)天第l個(gè)取樣點(diǎn)(早上7:30)的pH值為基點(diǎn)，以后各取樣點(diǎn)的pH值與基點(diǎn)相減為其變化值，并取所有受試者的變化值加以平均，表示各取樣點(diǎn)的尿液pH值變化情況。具體實(shí)施例方式所用輔料均符合藥典相關(guān)項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鈉(河北華晨藥業(yè)有限公司)、枸櫞酸鉀(湖南華日制藥有限公司)、，枸櫞酸(安徽華源生物藥業(yè)有限公司)、枸櫞酸鈉(無(wú)錫市第二制藥廠)、硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司)、羥丙甲纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司)、聚乙二醇(上海浦東高南化工廠)、聚丙烯酸樹(shù)脂II(連云港萬(wàn)泰醫(yī)藥材料有限公司)、聚丙烯酸樹(shù)脂III(連云港萬(wàn)泰醫(yī)藥材料有限公司)、聚山梨酯80(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)、微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司)。蓖麻油(淮海精細(xì)化工廠，化學(xué)純)、鄰苯二甲酸二乙酯(北京中聯(lián)化工試劑廠，化學(xué)純)。微粉硅膠(山東聊城阿華制藥有限公司)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn))、空白丸芯(購(gòu)自上海華高藥用丸芯有限公司，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)滬Q/WS-1-2274-2001)。實(shí)施例l:碳酸氫鈉腸溶片處方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備工藝將碳酸氫鈉粉碎過(guò)80目篩，加10%的淀粉叛(即淀粉與水混合后加熱制成)用快速攪拌法制成軟材，14目篩制粒，置烘箱干燥，烘箱初始設(shè)定溫度40。C，l小時(shí)后升溫至5(TC，干燥；干顆粒12目篩整粒，加入干淀粉、硬脂酸鎂混勻。檢測(cè)中間體，根據(jù)含量折算片重壓制藥芯e按處方將隔離層的羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按處方將腸溶包衣液中聚丙烯酸樹(shù)脂II和聚丙烯酸樹(shù)脂m置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混勻后即進(jìn)行包衣操作。將片子置包衣鍋中，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋吹入熱風(fēng)使鍋內(nèi)溫度至40'C左右，首先噴入隔離層包衣液，調(diào)整霧化壓力、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速，觀察包衣?tīng)顟B(tài)，防止粘連，隔離層包衣增重約2%(按實(shí)際壓制成的片芯重量計(jì)，乙醇等易揮發(fā)液體輔料量不計(jì)算在內(nèi))；隔離層包衣完成后繼續(xù)進(jìn)行腸溶包衣操作直至包衣噴覆結(jié)束，腸溶性包衣層增重約1.5%(按己包覆隔離層的片芯重量計(jì))。按中國(guó)藥典2005年版腸溶片檢查法(漿法)檢査本發(fā)明碳酸氫鈉腸溶片，在人工胃液中經(jīng)時(shí)2小時(shí)，外觀完整不變形，無(wú)氣泡產(chǎn)生(如果有藥物釋放，碳酸氫鈉與酸中和會(huì)放14出C02氣體形成氣泡)，基本上不釋放藥物成分，但在人工腸液環(huán)境中經(jīng)時(shí)20分鐘時(shí)，藥物已完全釋放。實(shí)施例2:碳酸氫鈉腸溶片處方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備工藝將碳酸氫鈉粉碎過(guò)80目篩，加10%的淀粉槳用快速攪拌法制成軟材，14目篩制粒，置烘箱干燥，烘箱初始設(shè)定溫度4(TC,1小時(shí)后升溫至50'C，干燥；干顆粒12目篩整粒，加入干淀粉、硬脂酸鎂混勻。檢測(cè)中間體，根據(jù)含量折算片重壓制藥芯。按處方將隔離層的羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按處方將腸溶包衣液中聚丙烯酸樹(shù)脂n和聚丙烯酸樹(shù)脂in置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混勻后即進(jìn)行包衣操作。將片子置包衣鍋中，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋吹入熱風(fēng)使鍋內(nèi)溫度至40'C左右，首先噴入隔離層包衣液，調(diào)整霧化壓力、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速，觀察包衣?tīng)顟B(tài)，防止粘連，隔離層包衣增重約3.5%;隔離層包衣完成后繼續(xù)進(jìn)行腸溶包衣操作直至包衣噴覆結(jié)束，腸溶性包衣層增重約3.5%。按中國(guó)藥典2005年版腸溶片檢査法(漿法)檢查本發(fā)明碳酸氫鈉腸溶片，在人工胃液中經(jīng)時(shí)2小時(shí)，外觀完整不變形，無(wú)氣泡產(chǎn)生，基本上不釋放藥物成分，但在人工腸液環(huán)境中經(jīng)時(shí)20分鐘時(shí)，藥物已完全釋放。實(shí)施例3:碳酸氫鈉腸溶片處方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備工藝將碳酸氫鈉粉碎過(guò)80目篩，加10%的淀粉漿用快速攪拌法制成軟材，14目篩制粒，置烘箱干燥，烘箱初始設(shè)定溫度4(TC，1小時(shí)后升溫至5(TC，干燥；干顆粒12目篩整粒，加入干淀粉、硬脂酸鎂混勻。檢測(cè)中間體，根據(jù)含量折算片重壓制藥芯。按處方將隔離層的羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按處方將腸溶包衣液中聚丙烯酸樹(shù)脂ii和聚丙烯酸樹(shù)脂m置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混勻后即進(jìn)行包衣操作。將片子置包衣鍋中，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋吹入熱風(fēng)使鍋內(nèi)溫度至40'C左右，首先噴入隔離層包衣液，調(diào)整霧化壓力、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速，觀察包衣?tīng)顟B(tài)，防止粘連，隔離層包衣增重約5%;隔離層包衣完成后繼續(xù)進(jìn)行腸溶包衣操作直至包衣噴覆結(jié)束，腸溶性包衣層增重約3.5°/。。按中國(guó)藥典2005年版腸溶片檢查法(漿法)檢查本發(fā)明碳酸氫鈉腸溶片，在人工胃液中經(jīng)時(shí)2小時(shí)，外觀完整不變形，無(wú)氣泡產(chǎn)生，基本上不釋放藥物成分，但在人工腸液環(huán)境中經(jīng)時(shí)20分鐘時(shí)，藥物已完全釋放。實(shí)施例4:枸櫞酸鉀腸溶片處方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備工藝將枸櫞酸鉀粉碎過(guò)80目篩，加聚乙二醇6000的乙醇溶液用快速攪拌法制成軟材，12目篩制粒，置烘箱干燥，烘箱初始設(shè)定溫度4(TC,1小時(shí)后升溫至50'C,干燥；干顆粒10目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻。檢測(cè)中間體，根據(jù)含量折算片重壓藥芯。按處方將羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔離層包衣液；按處方將聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III置乙醉中浸泡溶解，加入蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混勻，配制成腸溶包衣液。將片芯置包衣鍋中，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋吹入熱風(fēng)使鍋內(nèi)溫度至40'C左右，首先噴入隔離層包衣液，調(diào)整霧化壓力、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速，觀察包衣?tīng)顟B(tài)，防止粘連，隔離層包衣增重約5%;隔離層包衣完成后繼續(xù)進(jìn)行腸溶包衣操作直至包衣噴覆結(jié)束，腸溶性包衣層增重約3.2%。按中國(guó)藥典2005年版腸溶片檢査法(漿法)檢査本發(fā)明枸櫞酸鉀腸溶片，在人工胃液中經(jīng)時(shí)2小時(shí)，外觀完整不變形，無(wú)氣泡產(chǎn)生，基本上不釋放藥物成分，但在人工腸液環(huán)境中經(jīng)時(shí)20分鐘時(shí)，藥物已完全釋放。實(shí)施例5:碳酸氫鈉腸溶膠囊處方1000粒<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝將原料碳酸氫鈉粉碎過(guò)80目篩，加入淀粉、微粉硅膠混勻后，填入2號(hào)腸溶膠囊即得。實(shí)施例6:碳酸氫鈉腸溶膠囊處方1000粒<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝將原料碳酸氫鈉粉碎過(guò)80目篩，加入淀粉、微粉硅膠混勻后，填入0號(hào)腸溶膠囊即得。實(shí)施例7:碳酸氫鈉腸溶緩釋片處方1000片藥芯隔離層<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>操作將碳酸氫鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素置快速攪拌器中混合均勻，加入乙醇制軟材，16目制粒，置烘箱4050C干燥，14目整粒，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻；檢測(cè)中間體，根據(jù)含量折算片重，用異型沖壓成片狀的藥芯。按處方將羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔離層包衣液；按處方將聚丙烯酸樹(shù)脂n、聚丙烯酸樹(shù)脂ni置乙醇中浸泡溶解，加入蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混勻，配制成腸溶包衣液，即可分別進(jìn)行包衣操作。將片子置包衣鍋中，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋吹入熱風(fēng)使鍋內(nèi)溫度至40°C左右，首先噴入隔離層包衣液，調(diào)整霧化壓力、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速，觀察包衣?tīng)顟B(tài)，防止粘連，隔離層包衣增重約5%;隔離層包衣完成后繼續(xù)進(jìn)行腸溶包衣操作直至包衣噴覆結(jié)束，腸溶性包衣層增重約3.5%。按中國(guó)藥典2005年版腸溶片檢査法(漿法)檢測(cè)，本發(fā)明碳酸氫鈉腸溶緩釋片在人工胃液中經(jīng)時(shí)2小時(shí)，外觀完整不變形，無(wú)氣泡產(chǎn)生，基本上不釋放藥物成分，但在人工腸液環(huán)境中緩慢釋放，數(shù)據(jù)見(jiàn)表l，曲線如圖l所示。表l碳酸氫鈉腸溶緩釋片釋放度測(cè)定數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備工藝:①制備藥芯羥丙甲纖維素于50%乙醇溶液中浸泡溶解，加入聚乙二醇400及碳酸氫鈉細(xì)粉(200目)，攪拌狀態(tài)下制成含藥混懸液。上藥在多功能流化包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行，采用側(cè)噴法，包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)如下噴嘴直徑lmm，引風(fēng)機(jī)頻率1825Hz，進(jìn)風(fēng)溫度4050°C,床內(nèi)溫度45r，霧化壓力1.21.6Mpa,轉(zhuǎn)盤頻率8-10Hz,噴液速率35g/min?？瞻淄栊局昧骰聶C(jī)內(nèi)，在流化和旋轉(zhuǎn)狀態(tài)下噴覆含藥混懸液。②包衣包隔離層按處方將羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔離層包衣液；采取底噴法上隔離層，包衣量為含藥微丸增重約4%。包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)如下噴嘴直徑lmm,引風(fēng)機(jī)頻率1520Hz，進(jìn)風(fēng)溫度405(TC，床內(nèi)溫度45°C，霧化壓力L2Mpa,噴液速率24g/min。包腸溶性包衣層配制包衣液時(shí)，將包衣粉徐徐加入攪拌狀態(tài)的水中，攪拌45分鐘后備用。將載藥微丸置流化包衣機(jī)內(nèi)用底噴方法繼續(xù)進(jìn)行包衣。包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)如下噴嘴直徑lmm，引風(fēng)機(jī)頻率1825Hz,進(jìn)風(fēng)溫度3(TC，床內(nèi)溫度28'C，霧化壓力0.15Mpa,噴液速率24g/min。包腸溶衣采用底噴法，調(diào)節(jié)包衣參數(shù)，防止小丸間粘連，即可得到外觀理想的包衣微丸，包衣過(guò)程需連續(xù)攪拌包衣液直至結(jié)束。關(guān)閉溫度控制開(kāi)關(guān)，使床內(nèi)溫度降至室溫，包衣結(jié)束。包衣增重約25%。③將合格的腸溶性包衣微丸按劑量要求裝入普通膠囊殼中，得到碳酸氫鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例9:碳酸氫鈉腸溶微丸<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備工藝-①制備藥芯羥丙甲纖維素于50%乙醇溶液中浸泡溶解，加入聚乙二醇400及碳酸氫鈉細(xì)粉(200目)，攪拌狀態(tài)下制成含藥混懸液。上藥在多功能流化包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行，采用側(cè)噴法，包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)婦下噴嘴直徑lmm,引風(fēng)機(jī)頻率1825Hz,進(jìn)風(fēng)溫度4050'C，床內(nèi)溫度45'C，霧化壓力1.21.6Mpa，轉(zhuǎn)盤頻率8-10Hz,噴液速率35g/min。空白丸芯置流化包衣機(jī)內(nèi)，在流化和旋轉(zhuǎn)狀態(tài)下噴覆含藥混懸液。②包衣包隔離層按處方將羥丙甲纖維素與聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔離層包衣液；采取底噴法上隔離層，包衣量為含藥微丸增重約6%。包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)如下-噴嘴直徑lmm，引風(fēng)機(jī)頻率1520Hz,進(jìn)風(fēng)溫度4050°C，床內(nèi)溫度45°C，霧化壓力1.2Mpa,噴液速率24g/min。包腸溶性包衣層配制包衣液時(shí)，將包衣粉徐徐加入攪拌狀態(tài)的水中，攪拌45分鐘后備用。將載藥微丸置流化包衣機(jī)內(nèi)用底噴方法繼續(xù)進(jìn)行包衣。包衣機(jī)操作數(shù)據(jù)如下噴嘴直徑lmm，引風(fēng)機(jī)頻率1825Hz,進(jìn)風(fēng)溫度3(TC，床內(nèi)溫度28'C，霧化壓力0.15Mpa,噴液速率24g/min。包腸溶衣采用底噴法，調(diào)節(jié)包衣參數(shù)，防止小丸間粘連，即可得到外觀理想的包衣微丸,包衣過(guò)程需連續(xù)攪拌包衣液直至結(jié)束。關(guān)閉溫度控制開(kāi)關(guān)，使床內(nèi)溫度降至室溫，包衣結(jié)束。包衣增重約30%。③將合格的腸溶性包衣微丸按劑量要求裝入普通膠囊殼中，即可得到碳酸氧鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)驗(yàn)例10、藥效學(xué)試驗(yàn)按國(guó)家藥監(jiān)局頒布的藥效學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)藥效學(xué)試驗(yàn)，初步驗(yàn)證本發(fā)明藥物堿化尿液的有效性和安全性。人體體液的酸堿度主要指血液的pH值，也可以指尿液、唾液等。由于代謝產(chǎn)物最終多通過(guò)尿液排出，因此代謝產(chǎn)物的酸堿性會(huì)同樣影響血液、尿液的pH值，這樣血液pH值與尿液pH值便具有了一定的相關(guān)性，尿液pH值可以在一定程度上反映血液pH值的情況和變化趨勢(shì)。市售碳酸氫鈉片的作用之一就是堿化尿液。本試驗(yàn)以尿液pH值代替血液pH值來(lái)初步驗(yàn)證本發(fā)明的療效。堿性pH調(diào)節(jié)劑適用多種不同病癥，需要的服用量有一個(gè)范圍，且差距較大，具體服用量仍應(yīng)參考相應(yīng)規(guī)定。例如，碳酸氫鈉腸溶片的服用劑量可按碳酸氫鈉普通片的服用量計(jì)，但因本發(fā)明腸溶片可足量發(fā)揮藥效且沒(méi)有胃副反應(yīng)，所以依病情可加大或減小劑量。1、健康人體(1)初步藥效試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)單劑量、隨機(jī)、空白及陽(yáng)性對(duì)照、自身交叉試驗(yàn)。受試者健康成年人主要療效指標(biāo)受試者尿液pH值的堿化程度。安全性指標(biāo)胃脹、呃逆等副作用及受試者的耐受性。試驗(yàn)劑量單劑量，1次3g。(臨床上用于堿化尿液時(shí)，患者可口服碳酸氫鈉片，推薦劑量首劑為4g，并注意檢測(cè)尿液pH值以確定藥效。本發(fā)明實(shí)施例1中的碳酸氫鈉腸溶片為市售碳酸氫鈉片的改變劑型產(chǎn)品，仍為口服，未改變碳酸氫鈉的給藥途徑，因此服用劑量可按照市售產(chǎn)品的用法用量。為驗(yàn)證本發(fā)明堿化尿液的藥效，本發(fā)明按照市售產(chǎn)品的用法用量進(jìn)行，考慮到受試者為健康人體而非患者，我們將服用劑量酌情減量為3g。)試驗(yàn)藥實(shí)施例2中的碳酸氫鈉腸溶片，規(guī)格300mg。對(duì)照藥碳酸氫鈉片(市售)規(guī)格0.5g天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)批號(hào)0511177試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施選擇健康成年人編組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。下面是一組具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)受試者7名，4男3女，編為17號(hào)，采用自身交叉對(duì)照法，進(jìn)行本品與碳酸氫鈉普通片的對(duì)比試驗(yàn)。服藥量均為3g/l次/日(即對(duì)照藥服一次服6片，試驗(yàn)藥一次服10片)，早餐前空腹服用，第1天為空白，第2天按照編號(hào)單號(hào)服用對(duì)照藥，雙號(hào)服用試驗(yàn)藥，第3天進(jìn)行自身交叉，雙號(hào)服用對(duì)照藥，單號(hào)服用試驗(yàn)藥。試驗(yàn)期間統(tǒng)一飲食，統(tǒng)一飲水量，7:3017:30每隔l小時(shí)定點(diǎn)測(cè)定試驗(yàn)者尿樣體積和pH值，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄和統(tǒng)計(jì)；記錄受試者不良反應(yīng)及反應(yīng)程度(反應(yīng)程度為受試者主觀感受，分輕微、中等、較嚴(yán)重、嚴(yán)重4個(gè)等級(jí))。試驗(yàn)結(jié)果受試者尿液pH值的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2、表3和圖2。試驗(yàn)過(guò)程中空白時(shí)無(wú)受試者出現(xiàn)不適感。服用對(duì)照藥后有5例受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要有胃脹、呃逆、飽腹等胃部反應(yīng)c服用試驗(yàn)藥后，無(wú)受試者主訴有不適感，具體情況見(jiàn)表4。表2碳酸氫鈉制劑藥效試驗(yàn)pH變化(ApH)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表(n=7)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注上表中7:30所在列的數(shù)值為各受試者的尿液pH值，以此為基點(diǎn)，此后各時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值為此點(diǎn)pH值與基點(diǎn)比較所得的pH變化值。表3受試者pH值實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)平均變化(ApH)統(tǒng)計(jì)表(n=7)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注上表中7:30所在列的數(shù)值為受試者的尿液pH平均值，以此為基點(diǎn)，此后各時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值為此點(diǎn)pH值與基點(diǎn)比較所得的pH變化平均值。表4受試者不良反應(yīng)及順應(yīng)性情況統(tǒng)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>反應(yīng)程度2例輕微，3例中等。③飽腹感(l例)3號(hào)受試者午餐時(shí)很快出現(xiàn)。反應(yīng)程度中等。其它反應(yīng)無(wú)意再服用對(duì)照藥，順應(yīng)性較差。試驗(yàn)藥00胃部反應(yīng)無(wú)胃脹、呃逆等反應(yīng)其它反應(yīng)無(wú)良好從試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，相對(duì)于空白狀態(tài)，對(duì)照藥和試驗(yàn)藥均能有效升高尿樣pH值，堿化尿液，服用后1小時(shí)內(nèi)對(duì)照藥作用迅速，但胃脹、呃逆等反應(yīng)隨即相伴發(fā)生，而試驗(yàn)藥相比對(duì)照藥作用延遲，服用后1小時(shí)內(nèi)幾乎不起效，與空白相當(dāng)，之后才開(kāi)始起效，對(duì)尿液的最大堿化程度與對(duì)照藥相似，但作用平穩(wěn)持久，沒(méi)有強(qiáng)烈的波谷差異，使受試者的尿液pH值在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持了穩(wěn)定高水平，且服用后沒(méi)有任何不適感，較好地顯示出了試驗(yàn)藥的設(shè)計(jì)目的；另外，對(duì)尿樣體積的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，相對(duì)于空白狀態(tài)，服用對(duì)照藥后受試者有更明顯的尿量減少趨勢(shì)，與受試者的主觀感受較一致。在不良反應(yīng)方面，服用試驗(yàn)藥與空白相似，沒(méi)有發(fā)生市售普通片劑常見(jiàn)的胃部反應(yīng)，受試者順應(yīng)性良好，與對(duì)照藥相比有顯著性差異；對(duì)照藥(市售普通片劑)的不良反應(yīng)符合臨床實(shí)際，主要集中于胃部反應(yīng)，發(fā)生頻率高，延續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，受試者的順應(yīng)性較差。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的試驗(yàn)藥"碳酸氫鈉腸溶片"能有效堿化尿液，與對(duì)照藥"碳酸氫鈉片"堿化尿液作用強(qiáng)度相同，但作用時(shí)間更平穩(wěn)持久，且沒(méi)有對(duì)照藥的呃逆、胃脹等胃部不良反應(yīng)，亦無(wú)其它副作用，相比目前市售制劑有顯著性差異，受試者耐受性和順應(yīng)性良好。(2)耐受性和順應(yīng)性試驗(yàn)在上述試驗(yàn)基礎(chǔ)上，我們追加了如下試驗(yàn)，進(jìn)一步考察本發(fā)明藥物的耐受性和順應(yīng)性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)多劑量、自身交叉、對(duì)照試驗(yàn)。受試者健康成年人安全性指標(biāo)胃脹、呃逆等副作用及受試者的耐受性。試驗(yàn)藥實(shí)施例2中的碳酸氫鈉腸溶片，規(guī)格300mg。對(duì)照藥碳酸氫鈉片(市售)規(guī)格0.5g天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)批號(hào)0511177試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施選擇健康成年人為受試者編組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，采用自身交叉對(duì)照法，進(jìn)行本品與碳酸氫鈉普通片的對(duì)比試驗(yàn)。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)服藥量均為1.5g/次，3次/日(即對(duì)照藥每次服3片，試驗(yàn)藥一次服5片)，均為餐前半小時(shí)服用。第1天按照編號(hào)單號(hào)服用對(duì)照藥，雙號(hào)服用試驗(yàn)藥，連續(xù)服用3天；第4天為清洗期，不服用任何藥物；第5天進(jìn)行自身交叉，雙號(hào)服用對(duì)照藥，單號(hào)服用試驗(yàn)藥，劑量用法同前，再連續(xù)服用3天。試驗(yàn)期間統(tǒng)一飲食，統(tǒng)一飲水量，記錄受試者不良反應(yīng)及反應(yīng)程度(反應(yīng)程度為受試者主觀感受，分輕微、中等、較嚴(yán)重、嚴(yán)重4個(gè)等級(jí))，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)記錄受試者對(duì)試驗(yàn)的耐受程度和順應(yīng)性(是否愿意繼續(xù)服藥)。試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)過(guò)程中受試者服用對(duì)照藥后先后均出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要有胃脹、呃逆、飽腹感等反應(yīng)；服用試驗(yàn)藥后，無(wú)受試者主訴有不良反應(yīng)，具體情況見(jiàn)表5。表5受試者不良反應(yīng)及耐受順應(yīng)性統(tǒng)計(jì)表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>從以上結(jié)果統(tǒng)計(jì)情況可以看出，在多次且連續(xù)服用時(shí)，本發(fā)明藥物與目前市售藥物相比有顯著差異，不良反應(yīng)基本不會(huì)發(fā)生，尤其是胃部副作用能避免，而市售藥物的胃部不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)高，尤其是連續(xù)服用時(shí)胃脹、呃逆等副作用幾乎都會(huì)發(fā)生，而且隨服用天數(shù)的增加不良反應(yīng)發(fā)生率和反應(yīng)程度均在上升。本發(fā)明藥物的受試者耐受程度和順應(yīng)性均顯著好于市售藥物，可以長(zhǎng)期服用而耐受性良好。2、小劑量或超大劑量碳酸氫鈉腸溶片對(duì)預(yù)防痛風(fēng)、改善機(jī)體生化檢驗(yàn)指標(biāo)效果及耐受實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)口服小劑量或超大劑量碳酸氫鈉腸溶片對(duì)預(yù)防痛風(fēng)、改善機(jī)體生化檢驗(yàn)指標(biāo)效果，以及是否顯著減少對(duì)胃副作用主要療效指標(biāo)尿液pH值的堿化程度、生化檢驗(yàn)指標(biāo)的正常程度、對(duì)痛風(fēng)的影響。安全性指標(biāo)胃脹、呃逆等副作用及受試者的耐受性。1)試驗(yàn)劑量100mg/次，2次/天，服用1個(gè)月。試驗(yàn)藥實(shí)施例1中的碳酸氫鈉腸溶片，規(guī)格100mg。受試者有痛風(fēng)史且近期急性發(fā)作過(guò)的成年男性。多項(xiàng)生化檢驗(yàn)指標(biāo)曾不同程度地偏離正常范圍，治療痛風(fēng)時(shí)曾聯(lián)合服用過(guò)市售碳酸氫鈉片堿化尿液。試驗(yàn)開(kāi)始前去正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行血生化檢驗(yàn)，然后服用實(shí)施例l中的碳酸氫鈉腸溶片(100mg/片)，l片/次，2次/天，堅(jiān)持服用了l個(gè)月。試驗(yàn)期間每天定點(diǎn)測(cè)定尿液pH值2次，記錄不良反應(yīng)及反應(yīng)程度(反應(yīng)程度為主觀感受，分輕微、中等、較嚴(yán)重、嚴(yán)重4個(gè)等級(jí))，服用l個(gè)月后進(jìn)行血生化檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果從尿液pH值的統(tǒng)計(jì)情況看，試驗(yàn)前后其數(shù)值有明顯差異，呈上升態(tài)勢(shì)，表明試驗(yàn)藥對(duì)尿液確有堿化作用；對(duì)比試驗(yàn)前后的血生化檢驗(yàn)單可以看出，試驗(yàn)結(jié)束后其多項(xiàng)指標(biāo)如尿酸、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、葡萄糖等有了明顯的改善，基本已恢復(fù)至正常范圍，受試者主觀感受也表明身體健康狀況有好轉(zhuǎn)，疲倦感基本消失，工作期間精力集中；試驗(yàn)期間未發(fā)現(xiàn)有胃脹、呃逆等市售碳酸氫鈉片常見(jiàn)的胃部副作用，亦無(wú)其它不適感，耐受性及順應(yīng)性良好。試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)情況表明受試者的生化指標(biāo)有明顯改善，尤其是表征痛風(fēng)的尿酸指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍，身體情況良好已脫離亞健康狀態(tài)，長(zhǎng)時(shí)間服藥后沒(méi)有明顯的胃部副作用或其他不適。2)試驗(yàn)劑量500mg/片，首服5g(10片)，此后每隔4小時(shí)服3g(6片)，連服3天，后減為2g(4片)，共服用7天。試驗(yàn)藥實(shí)施例3中的碳酸氫鈉腸溶片(規(guī)格500mg/片)，首服5g(IO片)，此后每隔4小時(shí)服:g(6片)，連服3天，后減為2g(4片)，共服用7天，痛風(fēng)未發(fā)作。服藥量最高每天為23g，顯著高于市售碳酸氫鈉片的一般最高耐受量(16g)，服藥期間一直未見(jiàn)胃脹、呃逆等胃部副作用，表明本發(fā)明碳酸氫鈉腸溶制劑大劑量服用時(shí)患者耐受性仍非常好。以上試驗(yàn)表明本發(fā)明的碳酸氫鈉口服腸溶制劑，不僅具有與市售碳酸氫鈉片同樣的治療作用，而且沒(méi)有胃脹、呃逆等普通片患者難以避免和耐受的胃部副作用，藥量可足量發(fā)揮作用，安全性有所提高，耐受性大為增加，可在規(guī)定范圍內(nèi)加大服用量提高治療力度，也適于長(zhǎng)期服用而依然順應(yīng)性良好，與目前市售碳酸氫鈉片相比具有非常明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)；小劑量亦有堿化尿液效果，表明對(duì)人體的酸堿平衡尤其是酸性體質(zhì)能產(chǎn)生有益的影響，不僅可用于治療，其預(yù)防和調(diào)節(jié)作用也不容忽視，而且能長(zhǎng)期服用沒(méi)有常見(jiàn)胃部副作用的困擾，在治療和預(yù)防方面會(huì)同樣具有良好的應(yīng)用前景。權(quán)利要求1、一種堿性pH調(diào)節(jié)劑的口服腸溶制劑，其特征在于所述腸溶制劑由藥芯和腸溶性包衣或腸溶膠囊組成；藥芯是堿性pH調(diào)節(jié)劑和選自常規(guī)、緩釋或速釋的口服制劑輔料組成的片芯、顆粒、粉末或微丸；藥芯和腸溶性包衣之間有隔離層或者沒(méi)有隔離層；每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為10～2000克。2、權(quán)利要求1所述口服腸溶制劑，其特征在于藥芯中的堿性pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸氫鉀鈉中一種或它們的混合物；每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為1001450克；藥芯中口服制劑輔料選自粘合劑、緩釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑中的一種或它們的混合物；隔離層選自隔離層包衣材料、增塑劑中的一種或它們的混合物；腸溶性包衣層由腸溶性包衣材料和增塑劑組成；腸溶性包衣材料選自丙烯酸樹(shù)脂聚合物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或它們的混合物。3、權(quán)利要求2所述口服腸溶制劑，其特征在于每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為100500克，優(yōu)選堿性pH調(diào)節(jié)劑為100300克；藥芯中粘合劑選自淀粉、糊精、聚維酮K30、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素中一種或它們的混合物；緩釋劑選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、乙基纖維素或蘇麗絲中一種或它們的混合物，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉，助流劑選自微粉硅膠或聚乙二醇，崩解劑選自淀粉、微晶纖維素或羥丙纖維素；隔離層中隔離層包衣材料選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP、聚維酮K30中一種或它們的混合物，隔離層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；腸溶性包衣材料中丙烯酸樹(shù)脂聚合物選自聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III、丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑、甲基丙烯酸樹(shù)脂聚合物中一種或它們的混合物；腸溶性包衣層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物。4、權(quán)利要求13項(xiàng)之一口服腸溶制劑的制備方法，包括下述步驟1)將堿性pH調(diào)節(jié)劑和選自常規(guī)、緩釋或速釋的口服制劑輔料混合，制成片芯、顆粒、粉末或微丸形式的藥芯;每1000片或粒口服腸溶制劑的藥芯中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為102000克；2)將步驟1)中片芯、顆?；蛭⑼栊问降乃幮景綦x層后，再包裹腸溶包衣；或者將步驟l)中片芯、顆?；蛭⑼栊问降乃幮局苯影c溶包衣；或者將步驟l)中的顆粒、粉末或微丸形式的藥芯，直接裝入腸溶膠囊。3)將步驟2)中的包裹腸溶包衣后的顆?；蛭⑼瑁b入普通膠囊。5、權(quán)利要求4口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于-步驟l)藥芯中堿性pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸椽酸鉀、枸櫞酸氫鉀鈉中一種或它們的混合物；每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為1001450克；口服制劑輔料選自粘合劑、緩釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑中的一種或它們的混合物；隔離層選自隔離層包衣材料、增塑劑中的一種或它們的混合物，用隔離層對(duì)藥芯包衣，得到包裹隔離層的藥芯，隔離層用量按重量計(jì)為藥芯重量的26%;腸溶性包衣層由腸溶性包衣材料和增塑劑組成；腸溶性包衣材料選自丙烯酸樹(shù)脂聚合物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中一種或它們的混合物；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的藥芯進(jìn)行包衣，至片狀的藥芯增重約1.5~3.5%,顆?；蛭⑼锠畹乃幮驹鲋刂?530%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)。6、權(quán)利要求5口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于每1000片或?？诜c溶制劑中，堿性pH調(diào)節(jié)劑為100500克，優(yōu)選堿性pH調(diào)節(jié)劑為100300克；藥芯中粘合劑選自淀粉、糊精、聚維酮K30、羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP或羥丙纖維素中一種或它們的混合物；緩釋劑選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、乙基纖維素或蘇麗絲中一種或它們的混合物；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉，助流劑選自微粉硅膠或聚乙二醇，崩解劑選自淀粉、微晶纖維素或羥丙纖維素15CP;隔離層中隔離層包衣材料選自羥丙甲纖維素K4、羥丙甲纖維素KIOO、羥丙甲纖維素5CP、羥丙甲纖維素15CP、羥丙甲纖維素50CP和聚維酮K30中一種或它們的混合物，隔離層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；用隔離層對(duì)藥芯包衣，得到包裹隔離層的藥芯，隔離層用量為藥芯重量的25%;腸溶性包衣材料中丙烯酸樹(shù)脂聚合物選自聚丙烯酸樹(shù)脂n、聚丙烯酸樹(shù)脂in、丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑、甲基丙烯酸樹(shù)脂聚合物中一種或它們的混合物，腸溶性包衣層中增塑劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯中一種或它們的混合物；對(duì)己包裹隔離層的藥芯進(jìn)行腸溶性包衣，至片狀的藥芯增重約1.53.5%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)。7、權(quán)利要求6口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于取碳酸氫鈉100500克，加入淀粉、硬脂酸鎂，壓成片芯；將羥丙甲纖維素15CP、聚乙二醇400和含水乙醇混合，配成隔離層包衣液；用隔離層包衣液對(duì)片芯包衣，隔離層用量按重量計(jì)為片芯重量的25%;將聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80和乙醇混合后，配成腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的片芯進(jìn)行包衣，至增重約1.53.5%，按己包裹隔離層的片芯重量計(jì)，制得1000片口服腸溶制劑。8、權(quán)利要求6口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于取碳酸氫鈉100500克、淀粉1050克和微粉硅膠0.52.5克混合，裝入IOOO粒腸溶膠囊中。9、權(quán)利要求6口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于取碳酸氫鈉500克，與羥丙甲纖維素K100300克、微晶纖維素200克、微粉硅膠5克和硬脂酸鎂5克混合，壓成片芯；將羥丙甲纖維素15CP1640克、聚乙二醇4004.2510.6克和50%乙醇540~1350毫升混合，配成隔離層包衣液；用隔離層包衣液對(duì)片芯包衣，隔離層用量約為片芯重量的25%;將聚丙烯酸樹(shù)脂IU0.518.5克、聚丙烯酸樹(shù)脂III2.13.7克、蓖麻油4.27.4克、鄰苯二甲酸二乙酯2.13.7克、聚山梨酯802.13.7克和265465毫升乙醇混合后，配成腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的片芯進(jìn)行包衣，至增重23.5%，按已包裹隔離層的藥芯重量計(jì)，制得IOOO片口服腸溶緩釋制劑。10、權(quán)利要求5口服腸溶制劑的制備方法，其特征在于取碳酸氫鈉100300克，與羥丙甲纖維素15CP1648克、聚乙二醉400412克和50%乙醇4001200亳升混合后，對(duì)0.5mm空白丸芯35100克進(jìn)行噴覆，得微丸形式的藥芯；用羥丙甲纖維素15CP4.921.8克、聚乙二醇4001.35.8克和含水乙醇混合，配成隔離層包衣液，用隔離層包衣液對(duì)微丸形式的藥芯進(jìn)行包裹，至藥芯增重46%;用丙烯酸樹(shù)脂水分散體腸溶包衣預(yù)混劑40.5146克和水21()730毫升混合后，得腸溶性包衣液；用腸溶性包衣液對(duì)已包裹隔離層的藥芯進(jìn)行包裹，至增重2530%,得腸溶包衣微丸，將腸溶包衣微丸裝入1000粒普通膠囊殼中。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種堿性pH調(diào)節(jié)劑為藥物活性成分的口服腸溶制劑及其工業(yè)化制備方法，堿性pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸氫鉀鈉中一種或它們的混合物；本發(fā)明藥物組合物在胃中基本不溶出釋放，主要在腸道中釋放藥物成分，避免了目前市售普通口服制劑在胃中釋放后與胃酸中和，引起藥物成分流失、呃逆、胃脹等，藥效可足量充分發(fā)揮，不良反應(yīng)顯著減輕，患者耐受性顯著提高；臨床用于調(diào)節(jié)人體酸堿平衡，糾正酸性體質(zhì)，堿化尿液，治療代謝性酸中毒、痛風(fēng)等疾病。文檔編號(hào)A61K9/16GK101190185SQ20061009793公開(kāi)日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日發(fā)明者任蔚東,李大鵬,馬美麗申請(qǐng)人:李大鵬