專利名稱：西羅莫司的液體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，特別涉及一種治療免疫抑制劑西羅莫司的液體形式的藥物組合物。
背景技術(shù)：
西羅莫司(Sirolimus)是由鏈球菌屬產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗免疫抗生素，1977年即已報(bào)道它在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎和實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓膜炎模型中的免疫抑制活性，近年來對西羅莫司的研究已證明它是一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑，它不但對多種自身免疫性異常有顯著療效，而且在不同種類的器官移植動(dòng)物模型上顯示出顯著性抗排斥反應(yīng)活性。它的作用主要表現(xiàn)為抑制T細(xì)胞和T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞對移植物抗原的反應(yīng)。它具有獨(dú)特的作用機(jī)理，近幾年來，對其作用機(jī)理的研究有了重大的進(jìn)展。
西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機(jī)制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12復(fù)合物對鈣神經(jīng)素的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶分子(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展。
實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動(dòng)物的同種異體移植物(腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓)的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。
在自體免疫疾病的嚙齒類動(dòng)物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。
1999年9月美國FDA正式批準(zhǔn)西羅莫司上市，至今西羅莫司已在20多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)或注冊，制劑為口服液和片劑，用于預(yù)防器官移植患者的急性排斥反應(yīng)。
現(xiàn)有口服液制劑劑存在一些重要的不足。一是穩(wěn)定性不是太好，對貯存的要求是避光保存于2-8℃(36-46)的冰箱內(nèi)。藥瓶一旦開啟，藥物應(yīng)在1月內(nèi)用完?？诜芤涸诶洳貢r(shí)可能會(huì)產(chǎn)生輕度渾濁。其次，現(xiàn)有口服液的生物利用度較低，約為14％，作為一種價(jià)格昂貴的原料藥，低的生物利用度可能造成較大的損失；另外，口服液(小塑料容器包裝)使用時(shí)需定量轉(zhuǎn)移出來，使用不方便。
根據(jù)這些問題，本發(fā)明研制了不同于現(xiàn)有西羅莫司口服液的液體組合物，旨在提高其穩(wěn)定性和生物利用度，改善貯存條件，有利病人服用和攜帶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種西羅莫司的液體組合物，特別涉及一種與水可互溶的含西羅莫司的溶液系統(tǒng)和一種預(yù)乳化濃縮液系統(tǒng)，該系統(tǒng)經(jīng)過加工可制成內(nèi)容物為液態(tài)的藥物制劑，如軟膠囊劑、硬膠囊劑和口服液等。
本發(fā)明經(jīng)過對溶劑的選擇，意外的發(fā)現(xiàn)，難溶于水的西羅莫司特別適合溶解在與水互溶的一些溶劑中，如液體的丙二醇、液體的聚乙二醇(PEG)中，進(jìn)一步的，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)西羅莫司也可溶于一些表面活性劑，如聚氧乙烯蓖麻油和一些植物油，如大豆油、玉米油中，而且經(jīng)過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和其他一些技術(shù)參數(shù)的測試，發(fā)現(xiàn)這些都可以達(dá)到制藥的要求。
本發(fā)明提供一種西羅莫司的液體組合物。該組合物含有西羅莫司和可溶解西羅莫司的溶劑，所述可溶解西羅莫司的溶劑選自與水可互溶的溶液、表面活性劑、植物油或它們的混合物，所述與水可互溶的溶劑選自丙二醇、液體聚乙二醇、乙醇、甘油或它們的混合物，優(yōu)選的為丙二醇及含有丙二醇混合溶劑。其中液體聚乙二醇為分子量在200-600之間的，優(yōu)選的為300-400。
其中所述的表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188(F68)、十二烷基硫酸鈉、膽酸鹽、去氧膽酸鹽。優(yōu)選的為聚氧乙烯蓖麻油，用量為1％-60％，優(yōu)選用量為45％。
所述植物油可以是大豆油、玉米油、芝麻油、紅花油或它們的混合物。
根據(jù)處方的需要，還可加入適當(dāng)?shù)乃幱幂o料如穩(wěn)定劑，甜味劑和抑菌劑等。
其中所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞。用量為0.01-2％，優(yōu)選用量為0.05-0.25％所述穩(wěn)定性選自BHA，BHT，沒食子酸丙酯，去甲雙氫愈瘡木酸、生育酚和VE。用量為0.005-0.1％。
所述矯味劑選自甜味劑，香精。
甜味劑和香精可以任選，只要適合制成口服液體藥物制劑的都可選用，如蔗糖，蛋白糖，甜味素，阿巴斯甜，糖精，香精可選擇任何香型的如蘋果，橘子，香蕉，葡萄，菠蘿，桃，荔枝等等。加入量視制劑需要而定，可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)操作。
本發(fā)明的制劑，其配方組成(重量％)如下西羅莫司 0.02-10％可溶解西羅莫司并與水互溶的溶劑 80-99.98％藥用輔料 0-10％其中可溶解西羅莫司并與水互溶的溶劑優(yōu)選為丙二醇，或聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合物，對于混合物，聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇兩者的比例為1-99％∶99-1％。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實(shí)施例中。
用本發(fā)明的溶液系統(tǒng)制備了一系列西羅莫司的液體藥物組合物，并進(jìn)行了穩(wěn)定性和溶出度的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，裝入膠囊中的西羅莫司的液體藥物組合物的穩(wěn)定性和體外溶出度明顯優(yōu)于相應(yīng)的口服液。
本發(fā)明的特點(diǎn)之一是，采用了與水可互溶的非水溶劑作為溶解難溶性藥物西羅莫司的分散介質(zhì)。這樣有利于提高本品的穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)是，采用了表面活性劑和植物油作為溶解難溶性藥物西羅莫司的分散介質(zhì)。這樣保存時(shí)為非水系統(tǒng)，有利于本品的穩(wěn)定；遇水可以乳化，有利于提高本品的生物利用度。
本發(fā)明的組合物，進(jìn)一步可制成藥物制劑?？蓪⒈景l(fā)明的組合物按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)直接裝入軟膠囊或硬膠囊中。也可制備成口服液體制劑，如單劑量的口服液或多劑量的口服液體制劑，并根據(jù)需要可以加入適量矯味劑，如蔗糖，阿巴斯甜，香精等。
本發(fā)明的藥物制劑的方法制備參見實(shí)施例。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之一表現(xiàn)在，本發(fā)明的制劑采用的是與水可互溶的非水溶劑作為溶解難溶性藥物西羅莫司的介質(zhì)，系統(tǒng)的穩(wěn)定性提高(現(xiàn)有口服液含大量磷脂，很不穩(wěn)定)。作為溶液系統(tǒng)，難溶性藥物西羅莫司是以分子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，是理想的分散狀態(tài)，吸收前主要是分子的擴(kuò)散過程，因此有利于藥物的吸收。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明采用表面活性劑和植物油作為溶解難溶性藥物西羅莫司的分散介質(zhì)，這實(shí)際上形成了所謂預(yù)微乳化系統(tǒng)，這種系統(tǒng)在保存時(shí)為非水溶液，體積小，體系穩(wěn)定，但服用后在體內(nèi)遇水可以自動(dòng)乳化，有利于提高本品的生物利用度。
本發(fā)明中采用的軟膠囊或硬膠囊，可以提供一種物理屏障，可進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。隨著膠囊的快速崩解，藥物分子可順利擴(kuò)散出來，有利于藥物的吸收。
本發(fā)明的液體組合物，裝入膠囊后每次服用1粒就可達(dá)到用藥劑量。本發(fā)明的藥物液體組合物可制備成膠囊劑等，更具有現(xiàn)代感，外觀和味覺等更容易被患者接受，服用方便，沒有原制劑需要定量轉(zhuǎn)移的不足。因此本發(fā)明可使西羅莫司制劑的用藥順應(yīng)性明顯改善，這對長期應(yīng)用的肝病藥物是很重要的。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物是經(jīng)過篩選得到的，該組合物即解決了西羅莫司口服制劑的穩(wěn)定性問題，也使用藥順應(yīng)性明顯改善，而且生物利用度可望得到提高，取得了意想不到的效果。
本發(fā)明通過選擇適宜的組方，將難溶性藥物西羅莫司溶解于適當(dāng)?shù)囊后w系統(tǒng)中，制成西羅莫司溶液系統(tǒng)，再制備成適當(dāng)?shù)目诜苿?。本發(fā)明的制劑可提高西羅莫司的穩(wěn)定性，使其可在20-25℃保存；體外溶出度與現(xiàn)有口服液相比有所提高，因此可能提高西羅莫司體內(nèi)的吸收；同時(shí)采用適當(dāng)劑型(如軟膠囊劑、硬膠囊劑等)可以提高用藥的順應(yīng)性。
結(jié)論本專利所述西羅莫司液體組合物可改善水難溶性藥物西羅莫司的溶解性，提高其穩(wěn)定性和腸透過率，具可實(shí)施性和良好的應(yīng)用價(jià)值。


圖1西羅莫司組合物對大鼠小腸的體外透過率曲線具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1
西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入到盛有500ml丙二醇溶液的容器中，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例2西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均勻，加入丙二醇至500ml，攪拌直到全部溶解；也可先將聚氧乙烯蓖麻油溶解于丙二醇溶液中，再加入西羅莫司原料藥物，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例3西羅莫司液體組合物的制備取聚氧乙烯蓖麻油200g，加入丙二醇至500ml，攪拌直到全部溶解，再加入西羅莫司原料藥物0.5g，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例4制備含西羅莫司組合物的硬膠囊采用定容法，將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的西羅莫司液體組合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進(jìn)行膠囊劑的質(zhì)量檢查，即得。
實(shí)施例5制備含西羅莫司組合物的軟膠囊采用壓制法或滴制法，將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的西羅莫司液體組合物裝入軟明膠膠囊中。進(jìn)行膠囊劑的質(zhì)量檢查，即得。
實(shí)施例6制備含西羅莫司組合物的口服液在實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的西羅莫司液體組合物中，加入含適量阿巴斯甜和香精，充分溶解混勻，分裝到帶刻度和吸管的小瓶中，加塞，加蓋，即得。
實(shí)施例7本發(fā)明的西羅莫司液體組合物與現(xiàn)有技術(shù)的西羅莫司口服液穩(wěn)定性的比較HPLC色譜條件色譜柱為C8柱(250mm×4.6mm I.D.，5μm)流動(dòng)相為甲醇-水-乙腈(30∶30∶40，V/V)，柱溫為40℃，流速1.5ml/min，檢測波長為277nm。
對照制劑西羅莫司口服液試驗(yàn)制劑以實(shí)施例1和3中西羅莫司液體組合物為內(nèi)容物制備的硬膠囊測定方法取試驗(yàn)制劑或?qū)φ罩苿?，按加速穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，在40℃和75％RH下加速試驗(yàn)10天，在0、5、10天取樣進(jìn)行HPLC分析，以100μg/ml的西羅莫司對照品溶液為對照，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出試驗(yàn)制劑和對照制劑的含量。
結(jié)果見表1。
表1西羅莫司組合物(硬膠囊中)的加速實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果

實(shí)施例8本發(fā)明的西羅莫司液體組合物與現(xiàn)有技術(shù)的西羅莫司口服液對大鼠小腸的體外透過速率的比較HPLC色譜條件色譜柱為C8柱(250mm×4.6mm I.D.，5μm)流動(dòng)相為甲醇-水-乙腈(30∶30∶40，V/V)，柱溫為40℃，流速1.5ml/min，檢測波長為277nm。
對照制劑西羅莫司口服液試驗(yàn)制劑實(shí)施例1和3中西羅莫司液體組合物測定方法采用擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透過試驗(yàn)按文獻(xiàn)方法建立擴(kuò)散池法的模型，以大鼠小腸為生物膜。將試驗(yàn)制劑或?qū)φ罩苿┫♂屩?0μg/ml，放入給藥池中，以0.9％NaCl溶液為接受液，在不同時(shí)間于接受池中取樣，樣品處理后注入液相色譜儀，記錄色譜圖；以10μg/ml的西羅莫司對照品溶液為對照，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出試驗(yàn)制劑和對照制劑對小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。
結(jié)果見圖1和表2。
表2西羅莫司組合物對大鼠小腸的體外透過率(％)


結(jié)果可見，西羅莫司組合物的加速穩(wěn)定性和對大鼠小腸的透過率均優(yōu)于市售口服液。
實(shí)施例9西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入到盛有500mlPEG300溶液的容器中，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例10西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入到盛有500mlPEG400溶液的容器中，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例11西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均勻，加入PEG300至500ml，攪拌直到全部溶解。也可先將聚氧乙烯蓖麻油溶解于PEG300溶液中，再加入西羅莫司原料藥物，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例12西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入150g聚氧乙烯蓖麻油，混合均勻，加入PEG400至500ml，攪拌直到全部溶解。也可先將聚氧乙烯蓖麻油溶解于PEG400溶液中，再加入西羅莫司原料藥物，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例13西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和PEG400的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，攪拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例14西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和PEG300的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，攪拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例15西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合溶液450ml(70％∶30％，V/V)，攪拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例16西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的混合溶液450ml(98％∶2％，V/V)，攪拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例17西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油450ml，攪拌直到全部溶解，再加入大豆油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實(shí)施例18西羅莫司液體組合物的制備稱取西羅莫司原料藥物0.5g，加入聚氧乙烯蓖麻油450ml，攪拌直到全部溶解，再加入玉米油50ml，攪拌直到全部溶解。必要時(shí)可加熱促進(jìn)溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
上述各處方中均可加入一定的抑菌劑和/或穩(wěn)定劑。
權(quán)利要求
1.一種西羅莫司液體組合物，其特征在于，所述組合物含有西羅莫司與可溶解西羅莫司的溶劑，所述可溶解西羅莫司的溶劑選自與水可互溶的溶液、表面活性劑、植物油，所述與水可互溶的溶劑選自丙二醇、液體聚乙二醇、乙醇、甘油。
2.權(quán)利要求1的液體組合物，其特征在于，所述的表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、膽酸鹽、去氧膽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的液體組合物，其特征在于，所述植物油選自大豆油、玉米油、芝麻油、紅花油。
4.權(quán)利要求1的液體組合物，其特征在于，還含有適合制成液體藥物制劑的藥用輔料，所述藥用輔料選自穩(wěn)定劑，矯味劑和抑菌劑。
5.權(quán)利要求4的液體組合物，其特征在于，所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞，所述穩(wěn)定性選自BHA，BHT，沒食子酸丙酯，去甲雙氫愈瘡木酸、生育酚和VE，所述矯味劑選自甜味劑，香精。
6.權(quán)利要求1的液體組合物，其特征在于，其重量百分組成為西羅莫司0.02～10％，可溶解西羅莫司的溶劑80～99.98％，藥用輔料0～10％。
7.權(quán)利要求6的液體組合物，其特征在于，所述可溶解西羅莫司的溶劑選自丙二醇，或聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合物，所述藥用輔料選自穩(wěn)定劑，矯味劑和抑菌劑。
8.權(quán)利要求7的液體組合物，其特征在于，所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞，所述穩(wěn)定性選自BHA，BHT，沒食子酸丙酯，去甲雙氫愈瘡木酸、生育酚和VE，所述矯味劑選自甜味劑，香精。
9.以權(quán)利要求1液體組合物為內(nèi)容物的藥物制劑。
10.權(quán)利要求8的藥物制劑，是軟膠囊，硬膠囊或口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及西羅莫司的液體組合物，特別涉及一種治療免疫抑制劑西羅莫司的液體形式的藥物組合物，該組合物為一種與水可互溶的含西羅莫司的溶液系統(tǒng)和一種預(yù)乳化濃縮液系統(tǒng)，本發(fā)明將難溶于水的西羅莫司溶解在與水互溶的一些溶劑中，如液體的丙二醇、液體的聚乙二醇(PEG)，表面活性劑，植物油中經(jīng)過加工進(jìn)一步制成本發(fā)明的藥物制劑，如軟膠囊劑、硬膠囊劑和口服液。
文檔編號A61P37/00GK1919194SQ200610109688
公開日2007年2月28日 申請日期2006年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月17日
發(fā)明者劉瑜玲, 張建民 申請人:劉瑜玲, 張建民