專利名稱：：單獨(dú)的普羅布考或與西羅莫司聯(lián)合的局部血管給藥系統(tǒng)的制作方法制蟲的普羅布考或與西羅莫司聯(lián)合的局部血管給藥系統(tǒng)
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥物滿物組合的局部給藥，用于預(yù)防和治療血管疾病，尤其是腔內(nèi)醫(yī)療裝置用于藥物/藥物組合局部釋放，用于預(yù)防和治療損傷弓胞的血管疾病，以及方法和設(shè)備維持藥物感物組合位于腔內(nèi)醫(yī)療裝置上，并防止對醫(yī)療裝置的損害。本發(fā)明還涉及附著藥物、活性齊訴B/或化合物的醫(yī)療裝置，包括支架、移植物、接合器、周圍血管套、縫合線和肘釘，用于治療和預(yù)防疾病，并最大限度^大消除生物體對于醫(yī)療裝置tlA生物體產(chǎn)生的組織反應(yīng)。此外，該藥物、活性齊訴n/或化合物可用于促進(jìn)愈合和內(nèi)皮化。本發(fā)明還涉及一種涂層，控制植入醫(yī)療裝置中藥物、活性劑和/或化合物的釋放速率。本發(fā)明還涉及藥物和用于藥物局部釋放的裝置用于治療血管疾病，及其藥物的液體制劑。本發(fā)明還涉及一種附著藥物、活性劑和/或化合物的醫(yī)療裝置，用于治療易損斑塊和其它的血管疾病。相關(guān)技術(shù)的詳述許多人遭受遍布于心臟和其它主要器官的血管阻塞導(dǎo)致的循環(huán)系統(tǒng)的疾病。在這個(gè)人群中，一些較嚴(yán)重的血管阻塞常會(huì)導(dǎo)致高血壓、局部缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)限制或阻礙動(dòng)脈血流，是導(dǎo)致心臟局部缺血的主要原因。經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)是一個(gè)醫(yī)學(xué)手術(shù)，其目的是增加動(dòng)脈血流。經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)是冠狀動(dòng)脈狹窄的主要療法。越來越多的使用該療法是由于其具有相對較高的成功率和相對于冠狀動(dòng)脈架橋外科手術(shù)創(chuàng)傷小的特點(diǎn)。經(jīng)皮經(jīng)腔冠她管成形術(shù)的局限在于術(shù)后可以立即出J她管的突然閉塞，和在接下來的手術(shù)中逐漸出現(xiàn)血管再狹窄。此外再狹窄是隱靜脈旁路移植術(shù)后患者的慢性癥狀。急性閉塞的機(jī)制包括許多因素，并且可以因血管閉合和/艦小板沉積和新開通的血管中受損部位的血纖維蛋白導(dǎo)致。經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)后再狹窄是由血管受損引發(fā)的一個(gè)緩慢病變過程。多重過程，包括血栓、炎癥、生長因子和細(xì)胞因子的釋放，細(xì)胞增殖、細(xì)M移和細(xì)胞外基質(zhì)合成物均會(huì)導(dǎo)致再狹窄。然而再狹窄的確切機(jī)制還沒有完全明了，其一般癥狀表現(xiàn)己被確認(rèn)。位于正常血管壁的平滑M^胞增殖率低，每天約少于0.1%。位于收縮型的血管壁的平滑鵬胞特征為細(xì)胞質(zhì)容積占收縮器官的80%90%。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核蛋白體很少，且位于核周圍區(qū)域。細(xì)胞外基質(zhì)圍繞于平滑肌細(xì)胞，且富含肝素樣糖基化多聚糖，其被認(rèn)為可維持平滑肌細(xì)胞的收縮型狀銜Campbell和Campbell,1985)。由于血管成形術(shù)中冠狀動(dòng)脈中的球囊導(dǎo)管壓力增大，位于血管壁內(nèi)的血管平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致血栓形成和炎癥反應(yīng)。細(xì)胞源性生長因子，例如血小板源性生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、？疑血酶等，由血小板釋放，侵入巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞，體接來自于平滑肌細(xì)胞，引起平滑肌細(xì)胞內(nèi)的增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞經(jīng)歷了從收縮型到綜合型的變化，其由少數(shù)收縮纖維素、廣泛糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核蛋白體表征。增働遷移通常發(fā)生于既往損害的1到2天內(nèi)，若干天后到達(dá)高峰(Campbell和Campbell,1987;Clowes和Schwartz1985)。子細(xì)胞于動(dòng)脈平滑肌的內(nèi)膜層位移，并持續(xù)增殖和分泌很大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成持續(xù)到被損壞的內(nèi)皮層修復(fù)，在這段時(shí)間里內(nèi)膜內(nèi)的增殖緩漫，通常在既往損傷的7—14天內(nèi)。新形成的組織被稱之為新內(nèi)膜。在接下來的3—6個(gè)多月，更進(jìn)一步發(fā)生的血管狹窄主要是由于副作用或收縮性重塑(remodeling)。局部增殖和遷移的同時(shí)，炎癥細(xì)胞附著于血管損傷部位。在既往損傷的3一7天內(nèi)，炎癥細(xì)胞^i移至血管壁深層。在動(dòng)物模型中使用球囊損傷或支架植入，炎癥細(xì)胞在血管的損傷部位至少持續(xù)存在30天(Tanaka等，1993;Edelman等,1998),因此炎癥細(xì)胞是存在的，且會(huì)在再狹窄的急性和慢性時(shí)期起作用。檢測出許多制齊贓再狹窄中具有預(yù)觀啲抗增殖作用和在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中顯示出一些活性。其中的一些制劑在動(dòng)物模型中顯示出能成功降低內(nèi)膜增生程度，包括肝素和肝素片段；(Clowes,A.W^nKamovskyM.,Nature2^:25-26,1977;Guyton,J.R.等，Ore.Res.,坐:625-634,1980;Clowes,A.W.和Clowes,MM^Lab.Invest52:611-616,1985;Clowes,A.W和Clowes,M.M.,Circ.Res.^:839誦845,1986;Majesky等,Circ.Res.^l:296-300,1987;Snow等,Am丄Pathol.137:313-330,1990;OkadaJ.等,Neurosurgery25:92-98，1989),禾jlaK仙喊Currier,J.W.等,Circ.迎11-66,1989),紫杉酚,(SollotS丄等,J,Clin.Invest.^:1869-1876,1995),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(Powell,J.S,等，Science,m186-188,1989)，血管肽素(Lundergan,C.F.等Am.J.Cardiot.l7(Supp1.B):132B誦136B,1991),環(huán)孢霉素A(Jonasson^L.等,Proc.Natl.,Acad.Sci.,85:2303,1988),羊抗兔血小板源性生長因子抗，ems,GA入等，Sciencemil29-l132,1991),特比萘芬(NemecekGM.等，丄Pharmacol.E鄧.Thei^24^:1167-1174,1989),曲匹地爾(Liu,M.W等，Circ,81:1089-1093，1990),利喘平(Fukuyama.J.等,Eur.J.Pharmacol.327-332,1996);y—干擾素(Hansson,GK.和Holm丄Circ.M:1266-1272,1991)，雷帕霉素(rapamycin)(Marx,S.O.等Ore.Res,76:42417,1995),類固酉!(ColbunUV[.D，等,J.Vasc,Surg.15:510-518,1992),也見于Berl^B.C.等，J.Am.Coll.Cardiol.l7:111B-117B,1991),電離輻射(Weinberger,J.等，Int.丄Ra4One,Biol.Phys.767-775,1996),融合毒素(Farb,A.等，Circ.Res巡542-550,1997)反義寡聚核苷酸(Simons,M.等,Nature359:67-70,1992)和基因載爛Chang,M.W.等,J，Clin.Invest96;2260-2268,1995)。其中許多制劑體外抗平滑肌細(xì)胞增殖的活性已被證實(shí)，包括肝素、肝素結(jié)合物、紫杉酚、利喘平、秋水仙堿、血管緊張素轉(zhuǎn)化WP制劑、融合毒素、反義寡聚核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此，制劑可通過血管平滑肌細(xì)胞抑制的不同機(jī)制對M^內(nèi)膜增生產(chǎn)生療效。然而，相對于動(dòng)物模型，在血管成形術(shù)的患者身JlM系統(tǒng)的藥理學(xué)方法預(yù)防再狹窄的嘗試卻S^成功。無論是阿司匹林一潘生丁、噻氯匹啶、抗凝治療(急性期肝素、慢性期華法林、水蛭素或二價(jià)水蛭素)、促凝血受體拮抗或類固醇均不能有效地防止再狹窄，即便是可有效的預(yù)防血管成形術(shù)后急性再閉塞的血小板抑制劑(Mak和Topol，1997;Lang等,1991;Popma等,1991)。血小板GPIlt/nia受體拮抗劑Reopro⑧仍在研究中，但Reopro⑧在M^、血管成形術(shù)和支架術(shù)后的再狹窄未顯示出確定的效果。其它藥物，也未能成功地預(yù)防血管再狹窄，包括鈣通道拮抗劑擬前列腺環(huán)素、血管緊縮素轉(zhuǎn)化,制劑、5-羥色胺受體拮抗劑，和抗增殖制劑。這些制劑需要全身應(yīng)用，但達(dá)到治療有效劑量是不可能的；抗增殖(或抗再狹窄)的濃度會(huì)超過這些制劑的已知毒性濃度，因此有足夠的濃度弓胞平滑肌抑制是無法實(shí)現(xiàn)的(Mak和Topol,1997;Lang等，1991;9Popma等，1991)。此外，臨床試驗(yàn)考察艦食用魚油添加物或細(xì)胞色素M^制劑來阻止再狹窄的效果顯示出矛盾的或陰性的結(jié)果，因此仍未有藥物制劑應(yīng)用于臨床，用于預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄(Mak和Topol,1997;Franklin和Faxon,1993;Seiruys^PW.等1993)。近5l^見察發(fā)現(xiàn)抗脂風(fēng)抗氧化制劑，普羅布考(probucol)，可用于預(yù)防再狹窄，但是這個(gè)工作還有待證實(shí)(Tardif等,1997;Yokoi,等,1997)。普羅布考在美國目前未被許可使用，并且30天的療程可能妨礙其用于急性血管成形術(shù)。此外電離輻射用于支架病人血管成形術(shù)后再狹窄的減輕或預(yù)防也是有效的(Teirstdn等,1997)。然而目前，再狹窄最有效的治療是再次的血管成形術(shù)，經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)或冠狀動(dòng)脈分流嫁接術(shù)，因?yàn)槟壳皼]有制劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療血管成形術(shù)后再狹窄。不同于全身給藥的療法，支架被證明可有效的用于減輕再狹窄。典型的是，支架是球囊擴(kuò)張槽式金屬管(通常是去環(huán)局限于不銹鋼)，在血管成形術(shù)冠狀動(dòng)脈的內(nèi)腔內(nèi)擴(kuò)張，通過堅(jiān)l更的支架給動(dòng)脈壁提供結(jié)構(gòu)支撐。這樣的支撐有利于維持血管腔開放。在兩次隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，支架提高了經(jīng)皮、經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)后血管造影的成功率，通過增加最小的內(nèi)腔直徑和咸少，但不能消除，六個(gè)月再狹窄的發(fā)生辨Seiruys等,1994;Fischman等,1994)。此外，支架的肝素涂層表現(xiàn)出有利于減少支架植入后亞急性的血栓形成(Serruys等,1996)。因此，用支架維J教夾窄的冠狀動(dòng)脈的持續(xù)機(jī)械性擴(kuò)張為再狹窄的預(yù)防提供了一些手段，并且肝素作為支架涂層證明在損傷組織部位藥物局部釋放是可行的和臨床有效的。如上所述，肝素作為支架涂層的用途證明了藥物局部釋放的可行性和臨床有效性，然而，方法中附著于局部遞送裝置的藥物或藥物組合對這種治療的有效性扮演重要角色。例如，藥物/藥物組合附著于局部皿裝置的工藝和材料不會(huì)干擾藥物/藥物組合發(fā)揮作用。此外，所使用的過程和材料必須是生物相容的，且維持局部m^g中藥物/藥物組合的釋放并超過預(yù)定的時(shí)間段。例如，在局部m裝置中，釋放期間藥物/藥物組合的移除可能會(huì)潛在的弓l起設(shè)備故障。因此，就需要藥物/藥物組合和聯(lián)合的局部遞皿置用于預(yù)防和治療生物誘導(dǎo)的例如動(dòng)脈粥樣硬化，或機(jī)械誘導(dǎo)的如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)的內(nèi)膜增厚而致的血管損傷。還需要維持藥物/藥物組合在局部遞皿置上釋放，并且育^I多定位釋放，保證藥物感物組合在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)釋放出有效劑量。多種支架涂層和組合物已被報(bào)道用于預(yù)防和治療內(nèi)膜肥厚弓l起的損傷。該涂層本身能夠降低支架對損傷腔壁的刺激，因此減低血栓或再狹窄的趨勢。另一方面，該涂層可對內(nèi)腔釋放藥學(xué)的/治療學(xué)的制齊喊藥物，降低平滑肌組織的增殖或再狹窄。用于釋放制劑的設(shè)備M過大量的聚合物或建立于聚合物結(jié)構(gòu)中的小孔或生物可糊軍包衣的侵蝕將制劑擴(kuò)散的。生物學(xué)可吸收和生物穩(wěn)定性的組合物已被報(bào)道用于支架涂層。它們通常為多聚物凃?qū)?，將藥學(xué)的/治療學(xué)的制齊喊藥物例如雷帕霉素、紫杉酚等裝入麟，或?qū)⒃撝苿┙Y(jié)合于外表面，例如肝素涂層支架。這些涂層涂布于支架有許多方法，包括卻不限于提拉法、噴霧法或旋轉(zhuǎn)包衣法。一種生物穩(wěn)定性材料被報(bào)道用于支架涂層是多氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物被用于埋植劑已經(jīng)多年，這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此很難將其包裹到小的醫(yī)療裝置上，還同時(shí)維持設(shè)備(例如支架槽)的重要特性。偏氟乙烯均聚物和含有用于釋放的藥學(xué)的/治療學(xué)的制齊蜮藥物，制備的支架涂層已被提議使用。然而，像大多數(shù)晶狀多氟均聚物，若不把其置于相對于能夠溶解聚合物纟鵬的高溫下，它們船佳用作表面的高質(zhì)量薄膜。發(fā)展可植入醫(yī)療裝置的涂層是有益處的，這會(huì)降低血栓形成，再狹窄或其它不良反應(yīng)，其包括卻不限于，藥學(xué)的或治療學(xué)制齊蜮藥物的使用來實(shí)現(xiàn)該效果，和具有物理和機(jī)械特性可以有效用于這些設(shè)備，尤其是當(dāng)這^衣設(shè)備易遭受相對低的最高,時(shí)。發(fā)展可植入醫(yī)療裝置與多種藥物、制劑和/或化合物聯(lián)合用于治療疾病和減少或從根本上消除植入醫(yī)療裝置導(dǎo)致的生命有機(jī)體反應(yīng)也很有益處。在特定情況下，發(fā)展植入醫(yī)療裝置與多種藥物、制劑和/或化合物的g應(yīng)用以促進(jìn)傷口的愈合和內(nèi)皮化是有益處的。發(fā)展用于在包衣的植入醫(yī)療，皿時(shí)對凃?qū)踊蜥t(yī)療裝置本身不產(chǎn)生影響的遞送驢有益處的。此外，該遞送裝置應(yīng)當(dāng)為醫(yī)生提供簡單的操作方法和在靶向區(qū)域醫(yī)療器械的精確定位。發(fā)展用于可植入醫(yī)療裝置的涂層用于精確控制可植入醫(yī)療體中的藥物、制劑和/或化合物釋方M率也是很有益處的。發(fā)展皿裝置為一種或多種通過不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞增殖的制劑釋放也是很有益處的發(fā)展縱裝置為一種或多種制齊啲局部給藥用于治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也是很有益處的。發(fā)展藥物的液體制劑提高它的有效率和釋放能力也是很有益處的。特別的是，水不溶性液體劑型和親脂藥物如果不通過大量的表面活性劑、助^U及類似物是很難制備的。另外一種被大量關(guān)注的血管疾病是動(dòng)脈粥樣更化。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈增厚和硬化，它通常被認(rèn)為是由于脂肪物質(zhì)例如膽固醇、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞代謝物、鈣和其它位于血管內(nèi)層或內(nèi)膜的物質(zhì)的不斷累積弓胞。這些刺激性物質(zhì)的累積可以銜棘微受侵襲的血管壁內(nèi)細(xì)胞制造多余的物質(zhì)，弓胞細(xì)胞進(jìn)一步的積累，導(dǎo)致?lián)p傷加劇。這種累積或損傷通常用硬化斑塊指示。近來的研究對動(dòng)脈粥樣硬化理解己經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)變和示另一個(gè)未能治愈的主要血管疾病?？茖W(xué)家理論證明至少一些冠心病是一種炎性過程，其中炎癥引起斑塊的不穩(wěn)定和破裂。這種炎癥斑塊是已知的動(dòng)脈粥樣硬化的易損斑塊(vulnerableplaque)。易損斑塊由一層薄的平滑肌細(xì)胞覆蓋的富脂質(zhì)核組成。這些易損斑塊容易破裂和潰爛，并且如果該薄的細(xì)胞表層,或潰爛還可以弓跑嚴(yán)重t體。當(dāng)這些炎癥細(xì)胞潰爛或破裂，脂質(zhì)核被暴露于血流中，在動(dòng)脈中形成血栓。這些血栓會(huì)fflil長大并阻塞動(dòng)脈，或脫離并順血流而下，導(dǎo)致血栓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、和/或猝死。事實(shí)上，目前的一些研究已證實(shí)斑塊的,會(huì)引起60%70%的致命心肌梗塞。參見美國專利No.5,924,997，Campbell發(fā)明，和美國專利No.6,245,026，Campbell發(fā)明，進(jìn)一步描述了易損斑塊。用于診斷動(dòng)脈粥樣硬化的早期方法缺乏診斷工具，無法看到和證實(shí)心臟病人的易損斑塊。然而在新的診斷技術(shù)的發(fā)展之下可確定冠狀動(dòng)脈易損斑塊的位置。這些新設(shè)備包括精細(xì)的核磁共振成像(MRI)、檢測炎癥過程產(chǎn)熱的血管壁溫度熱感器、彈力傳、血管內(nèi)超聲、光相干斷層掃描(OCT)、對照制劑，和近紅外和紅外線。然而，目前還沒有明確的是這些易損斑塊的損傷一旦發(fā)現(xiàn)該如何治療。采用在傳統(tǒng)的支架術(shù)后進(jìn)行氣囊成形術(shù)治療易損斑塊結(jié)果不;U薛意。氣囊血管成形術(shù)本身就會(huì)使易損斑±央破裂，將新鮮組織細(xì)胞、膠原或損傷的內(nèi)皮組織暴露于血流中。這種情況最終會(huì)導(dǎo)致血栓或血凝塊的形成，局部或完全的阻塞血管。此外，裸露的或未包衣的支架會(huì)誘發(fā)易損斑塊上形成保護(hù)層的新內(nèi)膜的增生，再狹窄遺留的主要問題是相對于初次易損斑i央對患者產(chǎn)生更大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，發(fā)展藥物洗脫支架或其它醫(yī)療裝置對有效治療易損斑塊和相關(guān)的血管疾病例如再狹窄、腹主動(dòng)脈瘤和中風(fēng)是有益處的。發(fā)明相，如上所述，本發(fā)明將醫(yī)療裝置聯(lián)t種或多種治療量的藥物、活性劑和/或化合物為克服用于治療再狹窄、血小板聚集、易損斑塊和其它相關(guān)的血管疾病的方法和設(shè)備所伴隨的難題提供一種方法。一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置組包含可植入結(jié)構(gòu)、第一涂層，其包括治療劑量的雷帕霉素和普羅布考的組合，摻入第一個(gè)聚合材料中，i魏一涂層附著于可植A^置的表面，和第二涂層，其包括第二聚合材料，附著于第一個(gè)涂層上，用于控制雷帕霉素和普羅布考的釋方M率。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。該醫(yī)療^a包含可植入裝置、第一涂層，其包含治療量的雷帕霉素和第一聚合材料，該第一涂層附著于可植入裝置的表面、第二涂層，其包括治療量的普羅布考和第二聚合材料，該第二涂層附著于第一涂層上，用于控制雷帕霉素和普羅布考釋放速率，和第三涂層，其包括第三聚合材料，附著于第二涂層上用于控制雷帕霉素和普羅布考釋放速率。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。該醫(yī)療裝置包含可植入結(jié)構(gòu)、第一涂層，其包括治療量的抗再狹窄制劑和治療有效量的普羅布考，其摻入第一個(gè)聚合材料中，該第一涂層附著于可植入體的表面；和第二涂層，其包括第二聚合材料附著于第一涂層上，用于控制抗再狹窄制齊訴口普羅布考的釋放速率。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。該醫(yī)療，包含可植入結(jié)構(gòu)，第一涂層，包含治療劑量的抗再狹窄制劑和第一聚合材料，該第一涂層附著于可植入裝置的表面，第二涂層，其包括治療有效量的普羅布考和第二聚合材料，該第二涂層附著于第一涂層上，和第三個(gè)涂層，其包括第三聚合材料，附著于第二涂層上，用于控制抗再狹窄制齊訴口普羅布考的釋方爐率。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置組包含可植入結(jié)構(gòu)，第一涂層，其包括治療量的抗再狹窄制劑和治療量的普羅布考的組合，其摻入第一聚合材料中，該第一涂層附著于可植入裝置的表面，和第二涂層，其包括附著于第一涂層的第二聚合材料，該第二涂層用于維持抗再狹窄制劑和普羅布考釋方娃少七天。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置組包含可植入結(jié)構(gòu)，和第一涂層含有治療齊糧的抗再狹窄制劑和第一聚合材料，該第一涂層附著于植入裝置的表面，第二涂層，含有治療劑量的普羅布考和第二聚合材料，該第二涂層附著在第一涂層上，禾晗有第三聚合物材料的第三涂層，附著于第二涂層上，該第三涂層釋放抗再狹窄藥物及普羅布考至少7天。另一方面，本發(fā)明涉及治療一種血管疾病的治療方法，包括治療劑量的抗再狹窄劑與普羅布考的組合的局部給藥。另一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。其特征在于該裝置包含一種可植入結(jié)構(gòu)，以及附著于此結(jié)構(gòu)的雷帕霉素與普羅布考的組合。不同的藥物、活性劑和/或化合物的組合可用于治療不同的疾病。例如，雷帕霉素與曲古抑菌素A可用于治療或預(yù)防血管損傷后的再狹窄。盡管雷帕霉素與曲古抑菌素AM51不同的^T機(jī)制影響細(xì)胞增殖，可是這些制劑，當(dāng)聯(lián)用于藥物洗脫支架，可通過不同的分子機(jī)制向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞的增殖(炎性細(xì)胞的增殖)而增強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。這種曲古抑菌素A加強(qiáng)西羅莫司(sirdinms)抗增殖活性可以解釋為在血管形成術(shù)和其它血管外科術(shù)中血管損傷后抗再狹窄功效的增強(qiáng)和各自實(shí)現(xiàn)抗再狹窄功效所需齊糧的減少。M局部血管給藥(例如ffiil支架或基于導(dǎo)管的遞送)，曲古抑菌素A可完全有效地和潛在地抑制人類冠狀動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞的增殖，從而抑制新內(nèi)膜的形成。西羅莫司與曲古抑菌素A(或其他的具有相同藥理活性的制劑)的聯(lián)用體現(xiàn)了一個(gè)新的治療藥物組合，其比單純應(yīng)用雷帕霉素用于防治血管再狹窄與新內(nèi)膜增厚更有效。不同劑量的雷帕霉素與曲古抑菌素Ai^應(yīng)用導(dǎo)致其對新內(nèi)膜生長的抑制效果較雷帕霉素與曲古抑菌素A簡單相加的效果更加的有效。雷帕霉素禾口曲古抑菌素A的藥物組合對其它心血管疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也有效。在一示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素可與霉酚酸聯(lián)合應(yīng)用，盡管二者在細(xì)胞周期的不同階段通過不同的分子機(jī)制來影響細(xì)胞增殖，可能的是這些制劑，當(dāng)聯(lián)合至lj藥物洗脫支架或如上所述的其它醫(yī)療驢上，可通過不同的分子機(jī)制向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞的增殖而增強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。在另一可替代的示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素可與克拉屈濱^^使用。盡管雷帕霉素和克拉屈濱iM:不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞增殖，可能的是這些制劑，當(dāng)聯(lián)用于藥物洗脫支架或如上所述的其它醫(yī)療裝置上時(shí)，可通過不同的分子機(jī)制向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞的增殖而增強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。本質(zhì)上，雷帕霉素和克拉屈濱的糊代表了一種治療組合，其比單純應(yīng)用任一制劑或這兩種制劑簡單加和的效果均更有效。此外不同劑量的組合對新內(nèi)膜生長抑制作用較雷帕霉素或克拉屈濱^4蟲使用更加有效。在又一示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素可用于與托泊替康或其它的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，包括依立替康、喜樹堿、伊立替康和DX-8951f^^使用。雷帕霉素和托泊替康通過不同的分子機(jī)制影響細(xì)胞分裂周期不同時(shí)期的細(xì)胞增殖，可能的是這些藥劑，當(dāng)與藥物洗脫支架或所述的任何其它的醫(yī)療，相結(jié)合，可以M31多重不同的機(jī)制減少平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)，加強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。本質(zhì)上，雷帕霉素和托泊替康或其它的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合體現(xiàn)了治療的協(xié)同作用，它比其任一制劑單獨(dú)使用或兩種制劑的簡單加和均更有效，此外該組合的不同劑量較雷帕霉素或托泊替康單獨(dú)使用會(huì)導(dǎo)致對新內(nèi)膜生長的抑制作用更加增強(qiáng)。在又一示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素用于與鬼臼乙叉武或其它的細(xì)胞生長抑制糖苷，包括鬼臼毒素和它的衍生物和鬼臼噻吩甙聯(lián)合使用。雷帕霉素和鬼臼乙叉式通過不同的舒機(jī)制影響細(xì)胞循環(huán)不同時(shí)期的細(xì)胞增殖，可能的是這些藥劑，當(dāng)與藥物洗脫支架或所述的任何其它的醫(yī)療裝置相結(jié)合，可以通過多重不同的機(jī)制減少平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)，加強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。本質(zhì)上，雷帕霉素和鬼臼乙叉甙或其它的細(xì)胞生長抑制糖苷的組合體現(xiàn)了協(xié)同作用，它比其任一藥物單獨(dú)^ffl或兩種藥物的簡單加和均更有效，此外該組合的不同劑量較雷帕霉素或鬼臼乙叉武單獨(dú)使用會(huì)導(dǎo)致對新內(nèi)膜生長的抑制作用更加增強(qiáng)。在又一示范的實(shí)施方式中，甲氧雌二醇或Panzem⑧可以單獨(dú)使用或與雷帕霉素組合用于預(yù)防血管損傷后的再狹窄。雷帕霉素或西羅莫司和Panzemfflil不同的分子機(jī)制抑制細(xì)胞增殖，可能的是這些藥劑，當(dāng)與藥物洗脫支架或任何其它在此描述的醫(yī)療裝置結(jié)合，可以加強(qiáng)各自抗再狹窄的活性通過不同的多重機(jī)制M^平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖。本質(zhì)上，雷帕霉素和Panzem⑧或其它的雌激素受體調(diào)節(jié)器的藥物組合體現(xiàn)了協(xié)同的治療作用，它比任一制劑單獨(dú)使用或兩種制齊啲簡單加和更有效，此外該組合的不同劑量較雷帕霉素或Panzem^f蟲使用會(huì)導(dǎo)致對新內(nèi)膜生長的抑制作用更加增強(qiáng)。在又一示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素可用于與西洛他唑組合。雷帕霉素和西洛他唑的聯(lián)用在用于降低平滑肌細(xì)胞增殖和遷移中比其任一藥物單獨(dú)使用更有效，此外西洛他唑從組合涂層中的釋放可控制為持續(xù)釋放，延遲抗血小板沉積和血栓在醫(yī)療裝置與血液的接觸表面形成。組合涂層中西洛他唑的混合既可以禾嚯帕霉素位于一個(gè)涂層也可在含有雷帕霉素層外的斜蟲涂層。在又一示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素可用于與聚異丁烯激酶抑制劑組合。本發(fā)明描述了聚異丁烯激酶抑制劑(例如，PX867)^^蟲使用或與西羅莫司f^應(yīng)用預(yù)防血管損傷中的新內(nèi)膜增生。西羅莫司和聚異丁烯激酶抑制劑通過不同的抗增殖機(jī)制作用，可能的是這些藥劑，當(dāng)與藥物洗脫支架聯(lián)合，可以加強(qiáng)各自抗再狹窄的活性通過不同的多重機(jī)制減少平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)。通過聚異丁烯激酶抑制劑獲得的西羅莫司抗增殖活性的增強(qiáng)可以轉(zhuǎn)變?yōu)樵谘苄纬尚g(shù)和其它血管外科手術(shù)過程中血管損傷后抗再狹窄功效的增加，和任一制劑抗再狹窄要求的有效量的減少。該醫(yī)療裝置、藥物涂層、釋放裝置和本發(fā)明中所述的藥物涂層或其上的載體的方法，禾擁了治療疾病原料的組合，和生命有機(jī)條疾病治療或其它情況下植入醫(yī)療裝置的反應(yīng)。較全身給藥，該局部藥物遞送系統(tǒng)，活性劑或化合物通常顯著減少了藥物、活性劑或化合物的潛在毒性，并增強(qiáng)了它們的功效。藥物、活性齊喊化合物可以用于多種醫(yī)療裝置治療多種疾病。被附著的藥物、活性劑或化合物在多種情況下可以最大限度的減少或大大消除由醫(yī)療，的介入導(dǎo)致的生命有機(jī)體的反應(yīng)。例如，支架可以用于開放冠狀動(dòng)脈或其它身體管腔例如膽管。這些支架的介入會(huì)引起平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥，因此，這些支架可用藥物、活性劑或化合物涂覆對抗這些反應(yīng)。在某些外科手術(shù)中通常使用的接合設(shè)備，同樣會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥，支架和使用支架的設(shè)備，例如動(dòng)脈瘤分流設(shè)備也可用藥物、活性劑和/或化合物凃覆，預(yù)防這些設(shè)備介入引起的不良反應(yīng)和促進(jìn)愈合。因此這些設(shè)備可用藥物、活性劑或化合物作為涂層對抗這些反應(yīng)。此外，例如動(dòng)脈瘤分流設(shè)備也可以用藥物、活性劑或化合物作為涂層，來鵬傷口的愈合禾吶皮化，從而降低內(nèi)漏或其它類似5嫁的風(fēng)險(xiǎn)。藥物、活性劑或化合物將根據(jù)醫(yī)療裝置的種類、醫(yī)療裝置介入引起的反應(yīng)禾口/或需治療的疾病而不同。涂層的種類或用于固定藥物、活性劑或化合物于醫(yī)療裝置上的載體也會(huì)由于包括醫(yī)療裝置的種類，藥物、活性劑或化合物的類型及其釋放速率在內(nèi)的多種因素而有所改變。為了保證療效，藥物、活性劑或化合物最好在釋放和HA過程中保持于醫(yī)療裝置上。相應(yīng)的，用于藥物、活性劑或化合物之間的強(qiáng)力聯(lián)合的多種包衣技術(shù)可以被使用。此外，多種材料可用于表面改性，以防止藥物、活性劑或化合物過早脫落。另一方面，涂覆的可植入醫(yī)療裝置中的遞送裝置可以改良，以最大限度的減小對、凃?qū)踊蛟O(shè)備本身的潛在損傷。例如，支架m裝置可以為了降低自展式支架的展開帶來的摩擦力而進(jìn)行多種改造。尤其是，藥物m^裝置可以用多種材料涂覆或加入一^ft性，降低作用于包衣支架特自面的摩擦力。本發(fā)明中自展式支架的遞皿置包括由一層熱解碳或類似物J^凃覆的鞘。熱解碳層附著于支架局部的鞘的管腔內(nèi)部或沿著，鞘的長軸區(qū)域分布。該熱解碳足夠的堅(jiān)硬以防止自展式支架嵌入相對較軟的多聚體鞘內(nèi)部。此外，熱解碳是潤滑材料，這樣的兩種性質(zhì)降低了展開時(shí)對支架損傷的改變，降低了支架展開時(shí)的摩擦力，因此醫(yī)生完成安裝就容易的多，且支架的安裝也更為準(zhǔn)確。熱解碳可以直接附著于鞘的管腔內(nèi)部或附著于基層后再附著于鞘的管腔內(nèi)部。多種公知技術(shù)可被用于該制造過程。熱解碳具有生物相容性且目前用于多種可植入醫(yī)療裝置。該熱解碳層足夠厚具有上述多種特性，x^夠薄可以維持，裝置的總,廓和彈性。熱解碳的潤滑特性g藥物包裹的支架具有獨(dú)特的優(yōu)趟性，藥物涂層和包含藥物、活性劑或化合物的聚合物可更好的保持于支架上實(shí)現(xiàn)最好的結(jié)果。鞘上的潤滑涂層大大斷氐藥物或聚合物在釋放中摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明中自展式支架釋放系統(tǒng)也可以包括一種改良軸。該改良軸可以包括多種元件，它們從軸伸出進(jìn)入支架元件間隙中。這些元件可以通)i預(yù)防或大大減少支架壓縮，而顯著減少展開中作用于支架的力。若沒有這么多的元{牛，支架會(huì)移動(dòng)和壓縮至遞;i^置內(nèi)軸面為止。支架的壓縮會(huì)引起更大的展開力。因此，包含有大量元件的軸消除或顯著降低了支架的縱向移動(dòng)，從而消除或顯著減少了壓縮。此外，伸出的元件將作用于支架的摩擦力分散在多個(gè)元件上，將作用于支架和其上涂層的集中壓力降低。本發(fā)明所述可植入醫(yī)療^a涂層表面的組成為兩種不同的化學(xué)聚合物的組合，該涂層為藥物的釋放提供了化學(xué)和物理的屏障。這個(gè)組合是耐久的，潤滑的，并控制了涂層內(nèi)含的任何藥物、活性劑和/或化合物的釋放鵬。顯微針或其它基于導(dǎo)管的m裝置例如灌注球囊，可被用于包括雷帕霉素在內(nèi)的一種或更多的藥物、活性劑和/或化合物在動(dòng)脈粥樣硬化斑±央位置的皿。這種局部遞送裝置可單獨(dú)使用或與相同或不同藥物附著的植入醫(yī)療,聯(lián)合使用。該一種或多種藥物、活性齊訴口/或化合物最好在緊鄰損傷的夕卜膜空間釋放。一個(gè)有效治療制劑例如雷帕霉素的局部或區(qū)域性遞送的溶液，較全身鵬制劑和由可植入醫(yī)療裝置遞送的制劑有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，一個(gè)相對較高的組織濃度可以通過藥物在動(dòng)脈壁的直接沉積實(shí)現(xiàn)。根據(jù)沉積位置，不同藥物的濃度分布即可完成而不通過藥物洗脫支架。此外，局部或區(qū)域性遞送溶液，不需要諸如支架的長期植入設(shè)備，因此消除了其帶來的潛在的負(fù)面影響，例如炎性反應(yīng)和長期的組織損傷。最值得一提的是局部或區(qū)域性遞送溶液可與藥物洗脫支架或其它涂層的可植入醫(yī)療^g聯(lián)合使用。溶液或液體制劑的另一優(yōu)點(diǎn)在于液體制劑配方中輔料可以調(diào)整，這會(huì)很容易的改變藥物的釋放和貯留形態(tài)。此外該液體組分可以快速混合，相比由一套多室的注射劑設(shè)備得到的注射劑，改善了齊鵬的儲(chǔ)戯口存放期。易損斑塊為一種血管疾病，其中富脂核被一層薄的平滑肌細(xì)胞所包裹。這些易損斑塊容易,和潰爛，如果該薄的炎癥細(xì)胞層或潰爛會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重梗塞。當(dāng)該炎癥細(xì)胞潰爛或破裂，該脂核被暴露于血流中，在動(dòng)脈中形成血栓。這些血栓可以ffl3I長大并阻塞動(dòng)脈，或者分開并順血流而下，引起栓塞，不穩(wěn)定的心絞痛，心肌梗塞,和/或猝死。本發(fā)明為一種支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)用于維持血管開放，并包括一^有一種或多種用于治療易損斑塊,和脂核代謝伴隨的炎癥和其它疾病狀態(tài)的治療藥物、活性劑和/或化合物的多聚體的涂層結(jié)構(gòu)?？寡椎闹委熕幬?、活性劑和/或化合物可以混合于^^層中在疾病炎癥的急性階段快it釋放定位，且降脂的藥物、活性劑和/或化合物可以混合于涂層中在疾病炎癥的慢性階段緩慢釋放定位。此外，多種制劑可以聯(lián)合在一起發(fā)揮協(xié)同作用。該不同的藥物通過不同的機(jī)制作用于疾病的不同方面。戰(zhàn)的以及發(fā)明的其它的特性和優(yōu)點(diǎn)將配以附解，通過如下描述尤其是發(fā)明im實(shí)施例的描述而顯而易見。附圖1是支架擴(kuò)展前的一段(未顯示終點(diǎn))視圖，展現(xiàn)了支架的外表面和特有的帶狀結(jié)構(gòu)。附圖2是圖1支架的一段透視圖，具有本發(fā)明所述的忙藥庫。附圖3是本發(fā)明涂層無最上涂層時(shí)，釋放藥物和作用時(shí)間的分?jǐn)?shù)曲線。附圖4是本發(fā)明涂層有最上涂層時(shí)，釋放藥物和作用時(shí)間的分?jǐn)?shù)曲線。附圖5本發(fā)明涂層無最上涂層時(shí)，釋放藥物和作用時(shí)間的分?jǐn)?shù)曲線。附圖6是體內(nèi)支架從偏氟乙烯與六氟丙烯共聚物(VDF/HFP)釋放的雷帕霉素的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖7是本發(fā)明第一個(gè)示范的實(shí)施方式的具有藥物涂層的附圖1支架的帶狀橫切面視圖。附圖8是有關(guān)本發(fā)明第二個(gè)示范的實(shí)施方式的具有藥物涂層的附圖1支架的帶狀橫切面視圖。附圖9是有關(guān)本發(fā)明第三個(gè)示范的實(shí)施方式的具有藥物涂層的附圖1支架的帶狀橫切面視圖。附圖10-13為本發(fā)明一個(gè)示范的實(shí)施方式中的接^g，具有連接盤和固定的肘釘狀部件。附圖14是本發(fā)明示范的實(shí)式中，連接裝置解咅購造的側(cè)視圖。附圖15是有關(guān)發(fā)明示范的實(shí)施方式，附圖14裝置的針狀部分穿過解剖構(gòu)，緣的橫切面視圖。附圖16是有關(guān)發(fā)明示范的實(shí)施方式，附圖14裝置穿,接件的橫切面視圖。附圖17是有關(guān)發(fā)明示范的實(shí)施方式，附圖14裝置肘釘?shù)慕馄式Y(jié)構(gòu)的橫切面視圖。附圖18是有關(guān)發(fā)明示范的實(shí)施方式，附圖14裝置用于兩邊均能使用的肘釘?shù)臋M切面視圖。附圖19是有關(guān)發(fā)明示范的實(shí)施方式，肘釘蜷曲連接的解剖結(jié)構(gòu)的橫切面視圖。附圖20是本發(fā)明中附著光滑涂層球囊的橫切面視圖。附圖21是本發(fā)明中附著光滑涂層的附圖1支架帶狀橫切面視圖。附圖22是本發(fā)明具有潤滑涂層釋放裝置的自展式支架局部橫切面視圖。附圖23是本發(fā)明的附圖1具有改良的聚合物涂層的支架帶狀橫切面視圖。附圖24是本發(fā)明示范的支架的側(cè)視圖。附圖25是本發(fā)明又一可替代示范的實(shí)施方式支架部分橫切面視圖片段。附圖26是本發(fā)明又一可替代示范的實(shí)施方^:架部分橫切面視圖片段。附圖27是本發(fā)明主動(dòng)脈修復(fù)裝置完全展開的正視圖。附圖28是本發(fā)明第一個(gè)修復(fù)術(shù)所用支架清晰的展開狀態(tài)的透視圖。附圖29是本發(fā)明第一個(gè)修復(fù)術(shù)所用被密封材料覆蓋的支架的透視圖。附圖30是本發(fā)明代表性的未涂層的外科肘釘示意圖。附圖31是本發(fā)明代表性的多孔的外科肘釘示意圖。附圖32是本發(fā)明代表性的具有外涂層的外科肘釘示意圖。附圖33是本發(fā)明代表性的具有^t層的部分連接裝置示意圖。附圖34是本發(fā)明代表性的具有涂層滲透表面的部分連接裝置示意圖。附圖35是本發(fā)明制備的支架釋放裝置的正視圖。附圖36與附圖35有些相像，為部分?jǐn)嗔训难b置的遠(yuǎn)端放大視圖，用以表示此處安置好的支架。附圖37是本發(fā)明制備的支架內(nèi)部軸面遠(yuǎn)端的正視圖。附圖38是沿著連線38-38圖37的橫切面視圖。附圖39-43是本發(fā)明的自展式支架在血管中展開31程的局部ii^賣橫切面視圖。附圖44是本發(fā)明釋放裝置中內(nèi)置軸的正視圖。附圖45是本發(fā)明支架釋放裝置中內(nèi)置軸和鞘的局部橫切面視圖。附圖46是本發(fā)明支架釋放裝置的內(nèi)置軸及其改良的鞘的局部橫切面視圖。附圖47是本發(fā)明支架釋放裝置的內(nèi)置軸及其改良的鞘的局部橫切面視圖。附圖48是本發(fā)明支架釋放裝置的改良內(nèi)置軸的局部橫切面視圖。附圖49是本發(fā)明體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中由多種的聚合物涂層釋放的雷帕霉素量與時(shí)間的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。附圖50是本發(fā)明體外實(shí)驗(yàn)中由多種的聚合物涂層釋放的雷帕霉素量與時(shí)間的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。附圖51是體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中曲古霉素A對冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生的抑制曲線。附圖52是本發(fā)明中的雷帕霉素在各種濃度霉酚酸下對利用2%胎牛血清非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖活性的抑制曲線。附圖53是本發(fā)明中的雷帕霉素、霉酚酸及聚合物的組合中雷帕霉素在豬體內(nèi)釋放的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。附圖54是本發(fā)明中的雷帕霉素、霉酚TO聚合物的組合中霉酚酸在豬體內(nèi)釋放的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。附圖55是本發(fā)明中的雷帕霉素和霉酚酸組合中雷帕霉素體外釋放的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。附圖56是本發(fā)明中的雷帕霉素及霉酚酸在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中體內(nèi)釋放的藥動(dòng)力學(xué)曲線。附圖57是本發(fā)明中的雷帕霉素在各種濃度的2-氯脫氧腺苷下對利用2%胎牛血清非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖58是本發(fā)明中的2-氯脫氧腺苷對利用2%胎牛血清非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑IW胞增殖活性的抑制曲線。附圖59是本發(fā)明中2-氯脫氧腺苷從有菌(未消毒)2-氯脫氧腺^^涂層在體外釋出的藥物動(dòng)學(xué)曲線，該涂層為在室溫下?lián)饺?5%乙醇/水作為溶媒的PVDF/HFP底層。附圖60是本發(fā)明中2-氯S兌氧腺苷從無菌(已消毒)2-氯脫氧腺苷涂層在體外釋出的藥動(dòng)學(xué)曲線，該涂層為在室溫下?lián)饺?5%乙醇/水作為溶媒的PVDF/HFP底層。附圖61是本發(fā)明在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，2-氯脫氧腺苷從多聚合tr凃?qū)又畜w內(nèi)釋放的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖62是本發(fā)明中的雷帕霉素、克拉屈濱及多聚合物的組合在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，雷帕霉素體內(nèi)釋出的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖63是本發(fā)明中的雷帕霉素、克拉屈濱及多聚合物的組合在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，2-氯脫氧腺苷體內(nèi)釋出的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖64是本發(fā)明中的雷帕霉素在各種濃度的托泊替康下對利用2%胎牛血清同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖65是本發(fā)明中的雷帕霉素在各種濃度的依托撲沙下對利用2%胎牛血清同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖66是本發(fā)明中的潘澤姆(Panzem)對禾,2%胎牛血清同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖67是本發(fā)明中的雷帕霉素對禾,2%胎牛血清同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖68是本發(fā)明中的雷帕霉素在各種濃度的潘澤姆(Panzem)下對利用2%月臺(tái)牛血清同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性抑制曲線。附圖69是本發(fā)明中潘澤姆(Panzem)利用MTS法分析測量的結(jié)果圖。附圖70是本發(fā)明雷帕霉素從以雷帕霉素、潘澤姆及多聚合物為各分層的涂層中在體釋出的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖71是本發(fā)明潘澤姆(Panzem)從以雷帕霉素、潘澤姆(Panzem)及多聚合物為各分層的涂層中在體外釋出的藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖72A是本發(fā)明介入操作的微型外科體未啟動(dòng)情況下的透視圖。附圖72B是圖72A沿著72B-72B連線的示意圖。附圖72C是圖72A沿著72C-72C纖的示意圖。附圖73A是本發(fā)明介入操作的顯卜科，啟動(dòng)情況下的透視圖。附圖73B是圖73A沿著73B-73B連線的示意圖。附圖74是本發(fā)明介入操作的顯微外禾4^置iaA患者血管時(shí)的透視圖示。附圖75是根據(jù)本發(fā)明用西羅莫司和西洛他唑的組合涂層的支架的第一個(gè)實(shí)Jtt案的示意圖。附圖76是本發(fā)明第一個(gè)實(shí)M"案西羅莫司和西洛他唑組合作為支架涂層，體外釋放的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。附圖77是本發(fā)明示范的第二個(gè)實(shí)施方案西羅莫司和西洛他唑組合作為支架涂層的圖示。附圖78是本發(fā)明示范的第二個(gè)實(shí)施方案西羅莫司和西洛他唑組合作為支^^層，體外釋放的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。附圖79是本發(fā)明示范的第三個(gè)實(shí)施方案西羅莫司和西洛他唑組合作為支架涂層的圖示。附圖80是本發(fā)明藥物洗脫支架的西羅莫司和西洛他唑組合在體外牛血循環(huán)模型中的抗凝血活性曲線。附圖81是西羅莫司和西洛他唑從圖83所示支架中釋放的體內(nèi)釋放藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖82是西羅莫司和西洛他唑從圖83所示支架中釋放的體外釋放藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖83是本發(fā)明示范的實(shí)施方式4用西羅莫司和西洛他唑組合制備的^^層的示意圖。附圖84是西羅莫司和西洛他唑從圖75所示支架中釋放的體內(nèi)釋放藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖85是西羅莫司和西洛他唑從圖75所示支架中釋放的體外釋放藥動(dòng)學(xué)曲線。附圖86是本發(fā)明PI3激酶抑制劑PX-867的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖。附圖87是本發(fā)明各種濃度的PX-867對冠狀動(dòng)脈平滑MH胞抑制的百分?jǐn)?shù)曲線。附圖88是本發(fā)明西羅莫司與各種濃度的PX-867，對冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞抑制的百分?jǐn)?shù)曲線。附圖89a和89b分別是本發(fā)明普羅布考與丁羥甲苯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖。附圖90是冠狀動(dòng)脈的斷面視圖(血管內(nèi)超聲研究的單幅畫面)，顯示了內(nèi)腔面積，管壁或斑塊面積和外部彈性薄膜。附圖91是fflil血管內(nèi)超聲觀察到的內(nèi)腔與外部彈性薄膜(EEM)面積的累積頻數(shù)曲線。附圖92是每個(gè)治療組的外彈性膜表面積在基線期與隨訪期增加的面積比例圖示，較低段條描述的面積顯示了狡決的增長，大于或等與lmm2。附圖93是四個(gè)治療組后續(xù)治療開始的基線期、1個(gè)月及7個(gè)月隨訪觀察的LDL過氧化的延遲期。優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物感物組合和m^S可用于有效預(yù)防和治療血管疾病，尤其是由損傷引起的血管疾病。用于治療血管疾病的不同的醫(yī)療裝置，可以最終誘發(fā)更多的并發(fā)癥，例如球囊血管成形術(shù)被用于增加動(dòng)脈血流且為冠狀動(dòng)脈狹窄的主要治療方法。然而，如前所述，有代表性的是該操作弓胞血管壁一定程度的損傷，從而潛在地加重隨后出現(xiàn)的問題。盡管其它操作和疾病可以引起相似損傷，本發(fā)明的示范的實(shí)施方式描述了再狹窄和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管形成術(shù)后和其它相似動(dòng)E/靜脈手術(shù)，包括動(dòng)脈、靜脈和其它液體導(dǎo)管連接術(shù)的術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的治療。此外，描述了用于涂覆醫(yī)療裝置有效遞送的多種方法和設(shè)備。同時(shí)本發(fā)明示范的實(shí)施方式描述了再狹窄和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管形成術(shù)后相關(guān)合并癥的治療，重點(diǎn)說明的是藥物/藥物組合的局部釋放可廣泛用于治療{柳多種醫(yī)療裝置所致的多種癥狀或提高，的功能和/或延長其使用壽命。例如，內(nèi)障外科術(shù)后視力恢復(fù)植入的眼內(nèi)透鏡通常因繼發(fā)內(nèi)障的形成而妥協(xié)。后者通常是細(xì)胞在透鏡表面過度生長的結(jié)果，并可M:與裝置伴隨的一種或多種制劑結(jié)合而潛在的縮小。其它醫(yī)療體常因組織向內(nèi)生長或蛋白質(zhì)物質(zhì)在體內(nèi)部、上面和周圍聚集而失效，例如腦積水分流管、透析支架、結(jié)腸造瘺袋附加裝置、耳引流管、起搏器和植入的除纖顫器同樣可以受益于該設(shè)備藥物g方法。用于改善組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的設(shè)備當(dāng)與適當(dāng)?shù)膯蝹€(gè)制劑或多個(gè)制劑組合時(shí)顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，例如，用于增強(qiáng)植入設(shè)備穩(wěn)定性的改良骨整合的矯形設(shè)備可以與制劑例如成骨蛋白結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。類似的其它外科設(shè)備、縫合線、肘釘、接合裝置、椎間盤、骨釘、縫^l苗、止血繃帶、磁夾、螺釘、盆子、夾子、血管填埋劑、組織膠粘劑和密閉劑、組織支架、各種敷料、骨代用品、管腔內(nèi)的設(shè)備和血管支架，也育^l^ffl這個(gè)藥物-設(shè)備聯(lián)合方法提高患者的利益。單獨(dú)的或與其它醫(yī)療裝置聯(lián)合對血管周圍外皮尤其有好處。該血管周圍的外皮單獨(dú)使用或與其他醫(yī)療設(shè)備聯(lián)用可以是特別有益的。該血管周圍的外皮可以為治療部位供給附加的藥物。本質(zhì)上，多種醫(yī)療裝置均可通過某種形，藥物或藥物組合涂覆，較斜蟲f頓設(shè)備或藥物制齊脂g提高療效。此外，多種醫(yī)療裝置的涂層可以用于遞送治療學(xué)的和藥學(xué)的制劑包括抗增働抗有絲分裂制劑，包括天然產(chǎn)物例如長春藥屬生物堿類(即長、長春新術(shù)n長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即鬼臼乙叉武，鬼臼噻吩武)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)柔紅霉素、阿霉素和去甲氧正定霉素)、蒽環(huán)類抗生素、鹽酸米托蒽醌、博來霉素、光神霉素(光輝霉素)和絲裂霉素C、酶(左旋門冬翻安酶弓胞全身的左旋門冬翻安代謝并奪去沒有容量合成其本身的天門冬翻安的細(xì)胞)；抗血小板制劑例如G(GP)nt/ma抑制齊訴n玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗劑；抗增働抗有絲分裂烷化制齊,如氮，(氮芥、環(huán)磷,安和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和安乃近(六甲基嘧啶和塞替派)、烷基磺酸鹽類-白消安、亞硝基脲(賴芥(BCNU)和類似物、鏈唑霉萄、三MJ;希-M^希咪胺PTIC);抗增殖的/抗有絲分裂的抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶對以物(氟尿嘧啶、雙三氟戊月虧胺和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱});鉑的配位絡(luò)合物(順鈾,碳鈾)、甲基節(jié)肼、羥基脲、鄰氯苯對蘇二氯乙烷、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝血?jiǎng)?肝磷脂、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖溶蛋白制劑(例如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；遷移抑制劑、分泌抑制劑(breveldin);抗炎劑；例如腎上腺皮質(zhì)的類固醇(考的松、腎上腺皮質(zhì)素、氟氫可的松、潑尼松、去氫氫化可的松、6a-甲基強(qiáng)的松龍、去炎松、倍^^松和地塞米松)、非類固醇類制劑休楊酸衍生物，即阿司匹沐織基苯酚衍生物，即撲熱息瓶吲口斜口B引哚乙酸(巧l哚美辛、舒林酸和乙哚乙酸)、芳^環(huán)醋酸(托美汀、雙氯芬酸和痛力克)、芳香基丙酸(布洛芬及其衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(卩比羅昔康、替諾昔康、保^^公和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金的化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸勉內(nèi))；免疫抑制劑;(環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉萄、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成劑；血管內(nèi)皮生長因刊VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻斷劑，氧化亞氮供體、反，核苷,其組合;細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制齊訴卩生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；retenoids;細(xì)胞周期調(diào)節(jié)/CDK抑制蛋白、HMG輔酶還原酶抑制劑(他汀類藥物)；和蛋白酶抑制劑。如前所述，冠狀支架結(jié)合球囊血管形成術(shù)的植入對治療急性血管閉合是非常有效的，并可以降低再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲的研究(Mintz等，1996)指出冠狀支架術(shù)有效預(yù)防血管收縮和支架植入后晚期管腔損失是由于斑塊的生長，很可能弓l起新內(nèi)膜的增生。觀察發(fā)現(xiàn)管狀支架術(shù)后晚期管腔損失較球囊血管形成術(shù)后高于近2倍。因此，支架至少預(yù)防了再狹窄過程的一部分，與藥物、活性劑或化合物的聯(lián)合使用可預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖、通過多重機(jī)制減少炎癥和減少凝血或者預(yù)防平滑鵬胞增殖，通過與支架組合減少炎癥和減低凝血，這為血管成形術(shù)后再狹窄提供了最有效的治療。全身使用的藥物、活性劑或化合物與局部遞送的相同的或不同的藥物/藥物組合聯(lián)用也可提供一個(gè)有效的治療選擇。由支架局部皿藥物/藥物組合有如下優(yōu)點(diǎn)即，M支架的支撐作用預(yù)防血管收縮和重塑，預(yù)防新內(nèi)膜增生或再狹窄的多重因素及減少炎癥和血栓。藥物、活性劑或化合物的局部施予至帶支架的冠狀動(dòng)脈也可以增強(qiáng)療效。例如，較全身給藥，使用局部遞送可實(shí)現(xiàn)藥物、活性劑或化合物達(dá)到較高的組織濃度;此外局部遞送較全身給藥可以降低全身毒性并維持較高的組織濃度。并且利用支架的局部遞送而不是全身給藥，單個(gè)一個(gè)步驟可以更好的滿足患者的順應(yīng)性。齢藥物、制劑和/或化合物治療的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是可以斷氐針治療藥物、活性劑或化合物的劑量，限制了它們的毒性，去卩同時(shí)仍能達(dá)到減少血管再狹窄、炎癥和血栓的作用。因此基于支架的局部療法是改善抗再狹窄，抗炎，抗疑血的藥物、活性劑或化合物的治療比(有效率/毒性)的一種手段。多種的不同支架可用于經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)后。雖然本發(fā)明涉及的多種支架均可被使用，簡單起見，本發(fā)明示范的實(shí)施方式中將對有限量的支架進(jìn)行描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲知與本發(fā)明相關(guān)的多種支架均可使用。此外，如前所述，其它醫(yī)療裝置也可以使用。支架被通常用作管狀結(jié)構(gòu)置于管腔內(nèi)部緩解梗阻。通常，支架以未展開的形式插入管腔然后自動(dòng)或者通過原位第二個(gè)設(shè)備的幫助展開。一個(gè)典型的展開方法是導(dǎo)管包埋的球囊血管形成術(shù)，，狹窄的血管或身體管道中膨脹，從而切斷和裂解與管壁伴生的梗阻和擴(kuò)大管腔。附圖1圖解示范的支架100，其可用于有關(guān)本發(fā)明的示范的實(shí)施方式。該可張開的圓柱狀支架濯包含一個(gè)用于植入血管的有孔結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管或管腔保持血管、導(dǎo)管或內(nèi)腔開放，尤其是防止部分動(dòng)脈血管成形術(shù)后再狹窄。該支架100可以圓周狀擴(kuò)張并維持?jǐn)U張的形態(tài)，其為剛性的圓周狀或放射狀。該支架100可以軸向彎曲且當(dāng)彎成帶狀時(shí)，該支架100避免了組件的表面突出。該支架100通常包含第一和第二端點(diǎn)和其之間的部分。該支架100有一個(gè)縱向軸且包含大量的縱向排列帶102，其中旨帶102沿著縱向軸平行部分設(shè)定了一個(gè)通常連續(xù)的波。許多圓周狀排列的環(huán)104維持帶102大體上的管形結(jié)構(gòu)。必要地，*縱向排列帶102與許多周斯性位置相連，通過一個(gè)短的圓周狀排歹啲環(huán)104連于鄰近的帶102。與針102帶伴隨的波，在中間部分中具有幾乎相同的基本的空間頻率，且102帶如此排列，以至于由此伴隨的波通常直線排列并與另一個(gè)逐漸同相。如圖所示，每個(gè)縱向排列帶102在臨近帶102連接處經(jīng)過大約2周波動(dòng)。該支架100可用多種方法制逸例如該支架100可ffiilj頓激光，放電研磨，化學(xué)腐蝕或其它手段機(jī)械加工的中空的或成型的不銹鋼管制造。該支架100被插入身體且以未張開的形式安置于需要的位置。在一示范的實(shí)施方式中，可以艦球囊導(dǎo)管在血管內(nèi)完成擴(kuò)張，在那里支架100的直徑與球囊導(dǎo)管直&M函數(shù)關(guān)系?？梢岳斫獾氖牵嘘P(guān)本發(fā)明的支架ioo可以用m記憶形材料實(shí)現(xiàn)，包括，例如，一種適當(dāng)?shù)逆団伜辖鸹虿讳P鋼。通過不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)在予頁定方法中用不辦R制成自展式；例如，通過扭動(dòng)它成為編織結(jié)構(gòu)，該實(shí)施方式中在支架100形成以后它可被壓縮占據(jù)足夠小的空間，從而可以通過插入工具在血管內(nèi)或其它組織中插入，其中該插入工具包括一個(gè)適合的導(dǎo)管或易彎曲細(xì)棒。伴隨導(dǎo)管出現(xiàn)的，該支架100可配置擴(kuò)展于需要的位置，該擴(kuò)展是自動(dòng)的^Mil壓力改變、^M或ttlJ、mi蟲發(fā)。附圖2圖解本發(fā)明的一個(gè)示范的實(shí)施方式其使用了附圖1注解的支架100。如圖所示，該支架100可以改良包括一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)藥庫106。旨儲(chǔ)藥庫106可以根據(jù)需要開放或關(guān)閉。這對諸存庫106可以特別設(shè)計(jì)用，制藥物倒物組合釋放。不考慮支架訓(xùn)的設(shè)計(jì)，它能更好的使藥物/藥物組合齊糧具有足夠的性能和足夠的濃度，在損傷區(qū)域提供有效劑量。關(guān)于這一點(diǎn)，帶102中該儲(chǔ)存庫的尺寸的大小最好能充分滿足藥物/藥物組合在期望區(qū)域和期望用量釋放。在替代的示范的實(shí)施方式中，支架100的內(nèi)部和外部的旨表面可以用治療齊U量總量的藥物/藥物組合涂覆。治療再狹窄藥物的詳細(xì)描述和示范的涂層技術(shù)描述如下需重要說明的是涂層技術(shù)可以根據(jù)藥物/藥物組合而改變。并且，該涂層技術(shù)可以根據(jù)包括支架或其它管腔內(nèi)的醫(yī)療裝置在內(nèi)的材料而改變。雷帕霉素是個(gè)大環(huán)三烯抗菌素，由美國專利No.3,929,992.公開的吸水鏈霉菌屬生產(chǎn)的。發(fā)現(xiàn)其中的雷帕霉素可抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增殖。因此雷帕霉素可以用于治療哺乳動(dòng)物平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜的增生，再狹窄和血管阻塞，尤其是伴隨生物學(xué)或機(jī)械介導(dǎo)的血管損傷，或在造成哺學(xué)L動(dòng)物遭受例如血管損傷的情況下。雷帕霉素的功效是抑制平滑肌細(xì)胞增殖且不影響血管壁的再內(nèi)皮化。27雷帕霉素ffl51響應(yīng)在血管形成術(shù)誘導(dǎo)的損傷中釋放的促有絲分裂的信號對抗平滑肌細(xì)胞增殖減少血管增生。生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞在細(xì)胞分裂周期的G1期晚期增殖的抑制被認(rèn)為是雷帕霉素作用的主要機(jī)制。然而，當(dāng)全身給藥時(shí)，雷帕霉素還能防止T細(xì)胞增殖和分化。這是它免疫抑制劑活性和防止移植排異反應(yīng)的^5出。并且，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的對以物、衍生物和結(jié)合FKBP12的結(jié)合物，和其它親免疫因子并具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)特性包括TOR抑制劑。盡管雷帕霉素的這種抗增殖的作用可以通過全身的4頓實(shí)現(xiàn)，但更好的結(jié)果需通過該化合物的局部遞送實(shí)現(xiàn)。基本的，雷帕霉素在組織中起效，其與化合物類似，且隨與遞送裝置距離的增加而效果減小。為了利用這樣的影響，人們想將雷帕霉素直接與管腔壁接觸。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該雷帕霉素?fù)饺胫Ъ芑蚱湟徊糠值谋砻?。本質(zhì)上，該雷帕霉素最好裝于支架100中，如圖l所示，這里支架100與腔壁接觸。雷帕霉素可以通過多種方式與支架結(jié)合或附著。在示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素直接與聚合基質(zhì)混合并噴涂在支架的外表面。隨著時(shí)間的推移，該雷帕霉素從聚合基質(zhì)中洗脫并進(jìn)入周圍組織。該雷帕霉素最好在支架上保留最少三天到大概六個(gè)月，最好是7至30天。多種不可侵蝕的聚合物均可與雷帕霉素混合。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，該雷帕霉素或其它治療學(xué)制劑可以與形成薄膜的聚氟共聚物混合，其包括選自一組由亞乙烯基氟化物聚合物和四氟乙烯聚合物組成的一定量的第一部分，不同于第一部分的一定量的第二部分，其與第一部分共聚，從而生產(chǎn)出聚氟共聚物，該第二部分為多氟聚合物提供了粘性或彈性，其中該第一部分和第二部分的相對含量能有效的為涂層和薄膜提供具有有效用于可植入醫(yī)療裝置的特性。本發(fā)明提供的聚合涂層包括一個(gè)聚氟共聚物和可植入醫(yī)療裝置，例如支架用聚合涂層薄膜涂覆，當(dāng)該支架使用時(shí)，例如，血管形成術(shù)過程中，可有效的M^、血栓形成和/或再狹窄。據(jù)此，聚氟共聚物是指這些共聚物包含一定量的選自一組由亞乙烯基氟化物均聚物和四氟乙烯均聚物組成的第一部分和一定量的不同于第一部分的第二部分，其與第一部分共聚制造該聚氟共聚物，該第二部分能夠?yàn)榫鄯簿畚锾峁┱承曰驈椥?，其中該第一部分和第二部分的相對含量能有效的為涂層和薄膜提供具有有效用于可植入醫(yī)療裝置的特性。該涂層可以包括藥學(xué)的或治療學(xué)制劑用于緩解再狹窄、炎癥和/或血栓形成，并且支架用該涂層涂覆可以提供制齊啲持續(xù)釋放。由本發(fā)明特定的聚氟共聚物涂層配制的薄膜為通常的涂層醫(yī)療裝置提供了需要的物理和機(jī)械性能，甚至是設(shè)備涂層和薄膜暴露處的最高溫度被限制于相對劍氐的溫度。當(dāng)使用涂層/薄膜遞送藥學(xué)的/治療學(xué)的制齊蜮藥物是熱敏性或?qū)⑼繉佑糜跍囟让舾行驮O(shè)備例如導(dǎo)管時(shí)，這顯得尤其重要。當(dāng)最高暴露纟顯度不是問題，例如，耐熱制劑例如伊曲康唑被慘入涂層，高溫的融化熱塑性聚氟共聚物可以被使用，且如果需要很高的延展性和粘著性，可以使用彈性體。如果想要或需要，該多氟彈性體可以使用ModemFluoroDolvmers.(J.Shiresed,),JohnWiley禾口Sons,NewYork,1997,pp.77-87中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行交聯(lián)。本發(fā)明含有的多氟均聚物為醫(yī)療裝置提供了改良的生物相容性涂層或載體。這些涂層提供了惰性的生物相容性表面與哺乳動(dòng)物身體組織接觸，例如，對于人，充分改善再狹窄，或血栓，或其它不良反應(yīng)。然而，許多已經(jīng)報(bào)道的由多氟均聚物制備的涂層是不溶的和減需要高溫，例如，艦大約125攝氏度，才能獲得具有適當(dāng)?shù)奈锢砗蜋C(jī)械特性的薄膜用于可植入結(jié)構(gòu)例如支架，或者不飽一常強(qiáng)韌或有彈性，由本發(fā)明的聚氟共聚物配制的薄膜提供了足夠的粘著力、弓m或彈性，且在醫(yī)療裝置上形成時(shí)可以抗分解。一個(gè)示范的實(shí)施方式中，該設(shè)備處于相對較低的最高鵬。有關(guān)本發(fā)明用于包衣層的用于涂層的聚氟共聚物是l^子的成膜聚合物，具有足夠大分子量而不至于成蠟狀或發(fā)粘。該聚合物和由此形成的薄膜應(yīng)更容易粘著于支架且在支架上沉積后不容易變形也不容易被血液壓迫力移位。該聚合物分子量最好應(yīng)足夠大，具有足夠的韌性，以至于含有聚合物的薄膜在操作時(shí)或支架展開時(shí)不會(huì)被擦破，在一示范的實(shí)施方式中，該涂層不會(huì)在支架或其它醫(yī)療裝置擴(kuò)張時(shí)。如下所述本發(fā)明的涂層包括聚氟共聚物。該第二部分與第一部分聚合配制聚氟共聚物，可以選自這些聚合物，生物相容的單體能夠提供哺乳動(dòng)物植入的可接受的生物相容的聚合物，同時(shí)充分維持彈性薄膜特性用于所述的醫(yī)療裝置。這樣的單體包括，但不限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、亞乙烯基氟化物、l-誠氟丙烯、氟代物(甲基乙烯基醚)、氯三氟甲烷(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。用于本發(fā)明的聚M^聚物典型地包括偏氟乙烯與六氟丙烯異M聚合，偏氟乙烯重量百分比的范圍約50%到約92%,六氟丙烯重量百分比約為50%至8%。優(yōu)選的，用于本發(fā)明的聚氟共聚物由大約50%至85%重量百分比的偏氟乙烯和大約重量百分比50y。至15。/。的HFP異舒聚合。更^if的，該聚氟共聚物由約55%至70%重量百分比的偏氟乙烯和約45%至30%重量百分比的HFP異分子聚合。甚至更優(yōu)選的是聚氟共聚物由約55%至65%重量百分比的偏氟乙烯和約45%至35%重量百分比的，異分子聚合。該聚氟共聚物是可溶解的，在多種溫度下，溶于如二甲乙M(DMAc)、四氫呋喃、二甲基甲酉劃安、二甲基硫氧化物和n-甲勘比咯烷酮。一些溶于甲基乙基甲酮(MEK)、丙酮、甲醇和其它常用于常規(guī)的植入式醫(yī)療裝置涂層的溶劑。通常多氟均聚物是結(jié)晶狀的，且難以用于金屬表面高質(zhì)量的薄膜，除—N各涂層暴露于相對高的溫度能夠使聚合物溶解的溫度(Tm)。該高溫能夠使例如涂層聚偏二氟乙烯均聚物形成的薄膜顯示出薄膜對設(shè)備足夠的粘著力。同時(shí)更好地維持足夠的彈性防止薄膜在包衣醫(yī)療裝置擴(kuò)，收縮時(shí)而,。有關(guān)本發(fā)明特定的薄膜和涂層提供了這些相同的物理的和機(jī)械的特性，郝質(zhì)上相同的憐性，甚至當(dāng)涂層和薄膜暴露時(shí)所達(dá)到最高iO^低于大約的最高預(yù)定溫度。這個(gè)尤其重要，當(dāng)該涂層/薄膜含有藥學(xué)的或治療學(xué)的制劑或藥物是熱敏性的，例如容易化學(xué)或物理分解或其它的熱誘導(dǎo)的副作用，或醫(yī)療CT基層為熱敏性的，例如容易熱誘導(dǎo)組成或結(jié)構(gòu)的陶軍。根據(jù)本發(fā)明涂層和薄膜所要應(yīng)用的特殊設(shè)備和設(shè)備所需求的特殊用銜結(jié)果，用于這些設(shè)備的聚聚物可以是晶狀的、半晶狀的或無定形的。如果設(shè)備所需要接觸的高溫沒有限制，晶狀的聚氟共聚物就可以使用。當(dāng)暴露的溫度高于它們的玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)溫度，結(jié)晶狀聚氟共聚物容易抵抗應(yīng)用壓力或重力作用下的流動(dòng)趨勢。結(jié)晶狀聚氟共聚物較其完全的無定形物提供了更加強(qiáng)韌的涂層和薄膜。此外，晶形聚合物用于裝配自展式支架例如鎳支架在折疊和轉(zhuǎn)移過程中更加光滑和更容易處理。半晶狀的和無定形的聚氟共聚物對于無法暴露于高溫的情況是有禾啲，例如，熱敏性藥學(xué)的或治療學(xué)制劑混合于涂層和薄膜，或者設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和/或使用避免暴露于如此高的溫度。半晶狀的聚聚物彈性體包括相對高標(biāo)準(zhǔn),例如大約30%至45%的重量百分比的第二部分例如六氟丙烯(HFP)，與第一部分例如VDF共聚相對于無定形聚氟共聚物彈性體，其具有斷氏摩擦系數(shù)和自我封閉的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)加工、包裝和遞送用該聚氟共聚物包衣的醫(yī)療體時(shí)，這些特性是非常重要的。此外，該聚氟共聚物彈性體含有相對較高的第二部分的含量，用于控制特定的制齊啲溶解性例如，雷帕霉素，在該聚合物內(nèi)且因雌過基質(zhì)控制制劑的滲透性。本發(fā)明利用的聚氟共聚物可以艦多種已知的聚合方法獲得。例如，高壓、自由基、半連續(xù)的乳劑聚合技術(shù)，例如這些公開于Fluoroelastomers-dependenceofrelaxationphsnomsmoncompositions,POLYMER30,2180,1989,Ajroldi等,可以用于制備無定形聚氟共聚物，這其中有些是彈性體。此外，此處公開的自由基批量乳劑聚合技術(shù)可用于獲得半晶形共聚物，盡管其中包括相對高濃度的第二部分。如上所述，支架可以包括多種材料和多種形狀。支架可以用生物相容性材料，包括生物穩(wěn)定性和生物可吸收性材料制備。適合的生物相容性材料包括，但不限于，不銹鋼、鉭、鉭合金(包括鎳)和鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)，適當(dāng)?shù)姆墙饘偕锵嗳菪圆牧习ǖ幌抻?，聚醐安，聚烯烴(即聚丙烯，聚乙烯等)，非吸收性的聚酯(即聚乙二醇對苯二甲酸酯)，和生物吸收性脂肪族聚酯(即均聚物和乳酸共聚物、醣脂類酸、丙交酯、乙交酯、對位二氧雜環(huán)環(huán)己酮、環(huán)丙烷碳Kk、s-己內(nèi)酯，及其混合物)。該成膜生物相禁性聚合物涂層通常用于支架以減少血過支架時(shí)的局部湍流和不良的組織反應(yīng)。由此制備的涂層和薄膜也可有助于將藥物活性材料位于支架放置的位置。通常情況，用于支架的聚合物凃?qū)拥目偭扛鶕?jù)可能存在的參數(shù)，用于制備涂層的特殊的聚氟共聚物，支架的設(shè)計(jì)和涂層的預(yù)期效果而改變。通常情況，該涂層支架包括重量百分比約0.1%至15%的涂層，優(yōu)選重量百分比約0.4%至10%。該聚,聚物涂層可ffl31—個(gè)或多個(gè)涂覆步驟涂布，這取決于聚氟共聚物的用量。不同的聚氟共聚物可用于支架涂層中的不同層。事實(shí)上，在示范的實(shí)施方式中，使用含有聚氟共聚物第一涂層的稀釋溶液作為引發(fā)劑皿后繼的含有藥學(xué)活性材料的聚氟共聚物的粘著力是很有好處的。這一個(gè)另啲涂層可以通過不同的聚氟共聚物配制?；|(zhì)。涂層的分層可以用于藥物的階段釋放離制不同分層的藥齊啲釋放。聚聚物的混合可以用于控制釋放速率或提供需要的涂層特性平衡，即，彈性、粘性等，和藥物釋放特性例如，釋放類型。聚氟共聚物在溶液中的不同溶解度可以用于構(gòu)造不同的聚合物層用于釋放不同的藥物或控制藥物的釋放類型。例如，聚氟共聚物均溶于二甲基乙翻安，包括85.5/14.5(wt/wt)的偏氟乙烯/六氟丙烯共聚物和60.6/39.4(wt/wt)偏氟乙烯/六氟丙烯共聚物。然而，只有60.6/39.4PVDF聚缺聚物溶于甲醇。因此，含有藥物的85.5/14.5PVDF聚缺聚物第一層可被由甲醇溶液制備的60.6/39.4PVDF的聚氟共聚物的上涂層包裹。該上涂層可以用于延緩包括第一層在內(nèi)的藥物釋放。另一方面，該第二層可包括一個(gè)不同的藥物，提供藥物的持續(xù)釋放。不同藥物的多層可以fflil聚氟共聚物第一層和其它層交^j吏用制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解的是，多種分層的方法可用于制備需要的藥物釋放。涂層可通過將一種或多種治療學(xué)制劑摻入聚氟共聚物涂層中制成混合涂層。該治療學(xué)制劑可以以液態(tài)存在、微分散體或任何其它的適當(dāng)?shù)奈锢硇螒B(tài)。可選擇的是，該混合涂層可以包括一種或多種添加劑，例如，無毒的輔助物質(zhì)比如稀釋劑、載體、輔料、穩(wěn)定齊喊類似物。其它可溶性添加劑可與聚合物和藥學(xué)的活性劑或化合物配制。例如一種親水的聚合物可以被加入到一種生物相容性疏冰涂層去調(diào)整釋放類型，或者一種^7拙勺聚合物可以加入親7j^性涂層調(diào)整釋放類型。一個(gè)實(shí)施例選自一組聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙二醇，親水性聚合物，羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水性聚合物加入聚氟共聚物涂層中調(diào)整釋放類型。適當(dāng)?shù)南鄬偭靠梢詅fl31監(jiān)測體外和/或體內(nèi)治療制劑的釋放鄉(xiāng)決定。涂覆的最佳條件是當(dāng)該聚聚物和藥學(xué)制劑具有共同的溶劑。這提供了真溶液的濕法涂層技術(shù)。不夠理想的，但仍可用的是涂層含有的藥學(xué)制劑在聚合物溶液中為固體分散形式。在該分散條件下，需要注意確保分散的藥學(xué)'微粉包括初級粉末的大小及其聚合物和團(tuán)聚體的粒子的大小，使其足夠小而不弓l起不規(guī)則的涂層面或阻塞支架的L槽，否則需要去除涂層。在分散被用于支架和涂層薄膜表面的光滑度需要改進(jìn)的實(shí)施方式中，或確保藥物的所有部分均被聚合物充分包裹，或藥物的釋放率較低的實(shí)施方式中，相同的聚氟共聚物的透明的(只有聚氟共聚物)上涂層用于維持藥物或其它的進(jìn)一步防止涂覆層外面的藥物擴(kuò)散的聚氟共聚物的釋放。上涂層可用芯輥提拉法清除縫隙。該方法已在美國專禾'jNo.6,153,252公開。上涂層的其它涂布方法還包括旋涂法和噴涂法。如果藥物在包衣溶液中極易溶解將難以使用涂層提拉法，那會(huì)使聚氟共聚物膨脹，并且歸啲透明涂層作為0濃度滲透并再溶解了先前沉淀的藥物。需要限制在浸劑中的時(shí)間防止游離于浸劑中的藥物被提取出來。干燥需要a3I這樣先前沉淀的藥物才不能完全分散入上涂層。治療制劑的總量取決于所用藥物的特性和治療的醫(yī)療條件。典型的是，藥物用量為涂層總重量的大約0.001%至大約70%,更典型的是大約0.001%至大約60%。藥物還可以為涂層總重量的0.0001%。用于含有藥物制劑的涂層薄膜中聚氟共聚物的用量和型號取決于期望的釋放模型和使用的藥量。該產(chǎn)品可包括相同的或不同分子量的不同的聚氟共聚物以提供期望的釋放模型或給定的組分濃度。聚氟共聚物可通過擴(kuò)散釋放分散的藥物。這能導(dǎo)致釋放的延長(皿，大約1至2000小時(shí)，最好為2至800小時(shí))藥物的有效量為(0.001pg/cm、^H中n至1000|ng/cm2-^^)。該劑量可根據(jù)治療的主體，病痛的嚴(yán)重性，藥師處方和類似原因制定。藥物和聚氟共聚物的組分可以M適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)/體外模型測算，完成期望的藥物釋放模型。例如，一個(gè)藥物可以與聚氟共聚物共同配制，或者與聚氟共聚物混合，包于支架上和置于攪動(dòng)的或循環(huán)的液體系統(tǒng)，例如25%乙醇7尺溶液。循環(huán)溶液的取樣可用于確定釋放模型(例如ffl3lHPLC,UV分析法或禾傭舒的放射標(biāo)記)。包衣支架中藥物組合在管腔壁內(nèi)的釋放可以te:適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型。該藥物釋放模型可通艦當(dāng)?shù)氖侄?，例如在特定時(shí)間取樣和觀U定樣品中藥物濃度(通過HPLC測定藥物濃度)檢測。血栓形成可以^ffiHanson和Marker,Proc，Natl.Acad,Sci,USA85:3184-3188(1988)描述的血小板內(nèi)成像方法粒動(dòng)物模型。據(jù)I1M相似的步驟，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制造多種支架涂層配方。雖然是本發(fā)明所不必需的，但是用于醫(yī)療裝置時(shí)該涂層和薄膜可以交聯(lián)。交聯(lián)可被任何已知的交聯(lián)機(jī)制例如化學(xué)藥品、加熱或光照影響。此外，交聯(lián)引物和催化劑可適當(dāng)應(yīng)用。在這些使用含藥物制齊啲交聯(lián)薄膜示范的實(shí)施方式中，固化會(huì)影響藥物從涂層中釋放的速率。本發(fā)明的不加入藥物的交聯(lián)聚氟共聚物薄膜和涂層用于修飾植入醫(yī)療裝置的表面。實(shí)施例實(shí)施例l:PVDF均聚物(Sole微1008來自SolvayAdvancedPolymers,休斯享夂TXJm約n5。C)和聚偏氟乙烯/六氟丙烯的聚氟共聚物,92/8和91/9重量百分比的偏氟乙烯/六氟丙烯通過W"NMR測定，分別(例如Sole煩11010和11008，SolvayAdvancedPolymers,休斯敦，TX，Tm分別為約159。C和160。C)被用作潛在的支架涂層考察。這些聚合物可溶于但不限于二甲基乙鵬安、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞W(DMSO)、N-甲基B比咯烷酮(NMP),四氫呋喃(THF)和丙酮。聚合物涂層可艦溶解聚合物的丙酮溶液制備，重量百分比5%作為引物，或者將多聚物溶于50/50的二甲基乙翻紛丙酮溶液，重量百分比為30%作為上涂層。涂層用提拉法涂覆在支架上并在空氣中6(TC下干燥數(shù)小時(shí)，然后于<100毫米汞柱的真空下6(TC干燥3個(gè)小時(shí)，產(chǎn)生白色的泡沫薄膜。涂覆時(shí)，這些薄膜對支架的粘著力不強(qiáng)并且脫落，顯示其過于硬脆。當(dāng)用該方法涂覆的支架加熱至175。C以上，即高于聚合物的溶解溫度，一個(gè)透明的有粘性的薄膜就形成了。因此涂層需要高溫，例如，高于聚合物的熔化^it形成高品質(zhì)的薄膜。如上所提至啲，高溫的熱處理對于多數(shù)的藥物化合物由于其熱敏感性是難以接受的。實(shí)施例2:一種包含重量百分比85.5%的亞乙烯基氟與重量百分比14.5%的HFP共聚的聚氟共聚物(Sole你21508)，通過F19NMR被確定，被鑒定。該共聚物比聚氟均聚物和實(shí)施例1中描述的共聚物透明性低。它也剤氐熔點(diǎn)，據(jù)報(bào)道大約是133°C。此外，一種來自50/50DMAc/MEK聚合物溶液的包含大約重量百分比20%的聚聚物的涂層被應(yīng)用。在6(TC干燥(空氣中)幾小時(shí)后，然后在<100mtoirHg真空中6(rC千燥3小時(shí)，得到澄清的粘附的薄膜。這種清除需要高溫?zé)崽幚聿拍艿玫礁哔|(zhì)量的薄膜。涂層比實(shí)施例1中的更平滑并且更有粘附力。一些經(jīng)過擴(kuò)張的涂層支架顯示出一定程度的粘著力喪失并且"隆起"，如薄膜與金屬分離。必須的是，包含這樣共聚物的經(jīng)過修飾的涂層可能被制備，例如，通過加入增塑劑或與對以物到涂層中。這樣的涂層制備的薄膜可能用于涂覆支架或其他醫(yī)療裝置，尤其是那些對于支架擴(kuò)張度不敏感的裝置。，的涂覆方法被重復(fù)，這次凃?qū)影?5.5/14.6(wt/wt)(亞乙烯基氟/HFP)和大約重量百分比30%的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories,PhiladelphiaPA)，以涂覆固體的總重量為基礎(chǔ)。澄清的薄膜可能會(huì)產(chǎn)生偶然地或從擴(kuò)張的被涂覆的支架上剝落。普遍認(rèn)為在涂層組分中包含增塑劑和類似物將導(dǎo)致涂層和薄膜能用于支架和其{艦于這樣的鵬和剝落不敏感的醫(yī)療體上。實(shí)施例3:仍然較高HFP含量的聚氟共聚物然后被檢驗(yàn)。這類聚合物組不是半晶質(zhì)，但是作為彈性體被推向市場。這樣的一個(gè)共聚物是FluorelFC2261Q(來自Dyneon，3M-HoechstEnterprise,Oakdale,MN)，亞乙烯氟/HFP為60.6/39.4(wt/wt)的共聚物。雖然這種共聚物有低于室溫的Tg(Tg大約是負(fù)2(TC)，但是它在室溫或甚至在6(TC不發(fā)粘。當(dāng)采用差示掃描熱量法(DSC),角X-射線衍射進(jìn)行觀啶時(shí)，這種共聚物沒有可探測的結(jié)晶度。除了偶然事件，當(dāng)支架是擴(kuò)張時(shí)，如上面描述的在支架上形成的薄膜不發(fā)粘，澄清，并且平展。上面的涂覆方法被重復(fù)，這次涂層包含60.6/39.4(wt/wt)(亞乙烯基氟/HFP)和重量百分比大約為9%，30%和50%的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories,Philadelphia,PA)的涂層，分別以涂覆固體的總重量為基礎(chǔ)。包含重量百分比大約為9%和30%雷帕霉素的涂層提供了一個(gè)白色，附著的，強(qiáng)韌的薄膜，除了意外事件它在支架上是平展的。包含50%藥物的涂層，以同樣的方式，結(jié)果是延展基礎(chǔ)上附著力的部分喪失。一旦千燥，聚氟共聚物的共聚單體組分的變化也能影響固條層的性能。例如，半晶質(zhì)共聚物，Sole微21508，包含重量百分比85.5%亞乙烯基氟與重量百分比為14.5X的HFP聚合，與大約30%雷帕霉素(藥物重量被總固體量均分，例如，藥物加上共聚物)形成同種溶液，在DMAC和50/50DMAc/MEK中。當(dāng)薄膜干燥(60°C/16小時(shí)，然后在100mmHg的真空中60°C/3小時(shí))，顯示為藥物在聚合物中的固溶體，澄清的涂層被獲得。相反地，當(dāng)無定形的共聚物，F(xiàn)luorelTMFC2261Q,PDVF/HFP為60.6/39.5(wt/wt)，形式類似30%雷帕霉素在DMAc/MEK中的^^液，并且同樣地^p燥，顯示為藥物和聚合物的相分離，白色薄膜被獲得。這種包含薄膜的第二種藥物釋放藥物進(jìn)入體夕卜25%乙醇水的逸驗(yàn)溶液，大大慢于從前的晶狀澄清薄膜Sold21508。兩種薄膜的X-射線分析表明藥物以非晶狀形式存在。在包含共聚物的高HFP中藥物弱或非常低的溶解度結(jié)果是藥物緩慢滲M過薄的涂層薄膜。滲透性是散Mt)禾中(在本例中是藥物)ffiil薄膜(該共聚物)的擴(kuò)tfet率和藥物在薄膜中的溶解度的結(jié)果。實(shí)施例4:雷帕霉素從涂層中的體外釋放結(jié)果附圖3是對85.5/14.5亞乙烯基氟/HFP聚聚物的曲線，表明藥物成分釋放為時(shí)間函數(shù)，無頂層。附圖4是對相同的頂層已經(jīng)被處理的聚缺聚物的數(shù)據(jù)曲線，表明影響釋方，率最大的是澄清頂層。如在這里所顯示，TC150涉及一種包括150微克頂層的裝置，TC235涉及一種包含235微克頂層的裝置，等等。在頂層之前的支架有750微克的包含30%雷帕霉素的涂層。附圖5fef60.6/39.4亞乙烯基氟/HFP聚氟共聚物的曲線，表明藥物成分釋放為時(shí)間函數(shù)，顯示顯著的對從沒有頂層的涂層中的釋放速率的控制。釋放通過藥物位于在薄膜中被控制。實(shí)施例5:雷帕霉素從聚(VDF/HFP)的體內(nèi)支架釋放動(dòng)力學(xué)9只新西蘭白兔(2.5-3.0kg)正常飲食，在手術(shù)24小時(shí)前給予阿斯匹林，僅在手術(shù)前再次給予并且為了對剩余物進(jìn)行研究。在手術(shù)時(shí)，動(dòng)物術(shù)前給藥乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)并且用氯胺酮/甲苯噻唑混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)麻醉。動(dòng)物被給予單獨(dú)的程序內(nèi)劑量的肝素(150IU/kg,i.v.)。右頸總動(dòng)脈的動(dòng)脈切除術(shù)被完成，并且5F導(dǎo)管插管器(Cordis,Inc.)被放置在血管中，并且用縛線固定。碘造影劑被注入以使右頸總動(dòng)脈，臂部頭部軀干部(brachiocephalictrunk)和主動(dòng)脈弓完全可見。使用先前做好的血管造影圖，一個(gè)易操縱的導(dǎo)線(0.014英寸/180厘米，Cordis,Inc.)SM管器被插入并且繼續(xù)前進(jìn)入每個(gè)髂動(dòng)脈以定位在動(dòng)脈直徑接近于2mm的地方。兩個(gè)由聚CVDF/HFP):(60.6/39.4)和30%雷帕霉素制備的薄膜涂覆的支架，被安置在*動(dòng)物可行的地方，^^動(dòng)脈中，使用3.0mm氣囊并且擴(kuò),8—10ATMJ紫賣30秒，然后是一併中間隔，然后第二次擴(kuò),8—10ATM持續(xù)30秒。接著是使兩^f客動(dòng)脈完全可見的血管造影照片被獲得，從而證實(shí)合適的安置支架的位置。在步驟的最后，頸動(dòng)脈被結(jié)扎，并且皮膚利用一個(gè)單層間斷閉合通過用3/0—種可吸收的縫合材料縫合閉合。動(dòng)物被會(huì)舒布托啡諾(0.4m^kg,s.c.)和慶大霉素(4mg/kg，Lm.)。然后復(fù)原，該動(dòng)物被送回籠內(nèi)并且允許自由的進(jìn)食和喝水。由于早期死亡和手術(shù)的不同，在這個(gè)分析中兩個(gè)動(dòng)物沒有被使用。支架血管從剩余的7個(gè)動(dòng)物中在以下的時(shí)間點(diǎn)被移出一個(gè)血管(一個(gè)動(dòng)物)在植入后10併中；6個(gè)血管(3個(gè)動(dòng)物)在植入后40併中和2小時(shí)之間(平均，1.2小時(shí))；兩個(gè)血管(兩個(gè)動(dòng)物)在IIA后3天；和兩個(gè)血管(一個(gè)動(dòng)物)在植入后7天。在2小時(shí)的一個(gè)動(dòng)物中，支架從主動(dòng)脈而不是髂動(dòng)脈中被取回。然后除去，支架鄰近和遠(yuǎn)端的動(dòng)脈都被仔細(xì)地修剪。血管然后被仔細(xì)地切開分離出支架，沖洗去除任何的殘留血液，并且支架和血管被立即冷凍，在箔中分別包裝，標(biāo)記并且保持在負(fù)8(TC冷凍。當(dāng)所有樣品已經(jīng)被收集，血管和支架被冷凍，運(yùn)輸并且隨后對組織中的雷帕霉素分析，并且結(jié)果闡明在附圖4中。實(shí)施例6:純化聚合物FluoreFMFC2261Q共聚物被溶角使MEK中重量百分比大約為10%,并且在50/50乙醇/水的混合物中以乙醇/水比MEK為14:1的溶液比率進(jìn)纟亍冼滌。聚合物沉淀并且M31離心被從翻湘中分離。聚合物再被溶解在MEK中并且重復(fù)洗滌過程。該聚合物在每次洗滌步驟后，在6(TC真空干燥箱中(<200mtorr)過夜干燥o實(shí)施例7:涂層支架在豬冠狀動(dòng)脈中的體內(nèi)試驗(yàn)。CrossFlex⑧支架(得自Cordis,aJohnson&JohnsonCompany)，iOT浸和擦的方法，被涂覆"得到的"FluorelFC2261QPVDF共聚物和實(shí)施例6中的純化的聚氟共聚物。涂層支架使用環(huán)氧乙烷和標(biāo)準(zhǔn)方法滅菌。涂層支架和裸露的金屬支架(對照組)被植入豬的冠狀動(dòng)脈中，他們被保持在這里28天。對豬的血管造影術(shù)在被植入和在28天后被實(shí)施。血管造影術(shù)表明對照的未涂層的支架顯示出大約21%的再狹窄。"得到的"聚氟共聚物顯示出大約26%的再狹窄(與對照組相等)，并且洗滌的共聚物顯示出大約12.5%的再狹窄。相對于裸露的金屬對照組，未純化的共聚物和純化的共聚物，組織學(xué)結(jié)果顯示在新內(nèi)膜面積在28天分別是2.89±0.2、3.57±0.4和2.75幼3。ffliliaA外圍組織在雷帕霉素起作用后，^效子的是它僅僅附著在支架的表面使它與一個(gè)組織接觸。典型地，只有支架的外表面接觸該組織。相應(yīng)地，在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，僅僅在支架的外表面被涂覆雷帕霉素。在正常狀態(tài)下，該循環(huán)系統(tǒng)必須能自f^寸閉，否則連續(xù)的^JfM絵働辦到生命。典型地，幾乎最多的災(zāi)難性失血M過熟知的止血方法被ffi31停止。止血通itit增的步驟產(chǎn)生。高流速時(shí)，止血作用是包括血小板聚集和纖維蛋白生成在內(nèi)的事件的聯(lián)合作用。血小板聚集由于細(xì)胞栓塞的形成導(dǎo)致血流減少同時(shí)生物化學(xué)步驟的串聯(lián)導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成。纖維蛋白凝塊，如上面所描述，由損傷而形成。在血液凝固的地方有確定的環(huán)境或在特別區(qū)域凝固可能弓胞健康風(fēng)險(xiǎn)。例如，在經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)中，動(dòng)脈壁的上皮細(xì)胞被典型地?fù)p傷，因此暴露內(nèi)皮下的細(xì)胞。血小板附著在這些顯露的細(xì)胞。聚集的血小板和損傷組織開始進(jìn)一步的生化過程結(jié)果是血液凝固。血小板和纖維蛋白血i央可能預(yù)防血液的正常流量至臨界區(qū)域。相應(yīng)地，在不同的醫(yī)療過程中需要控制血液凝固。不允許血液凝固的化合物被叫做抗凝血?jiǎng)?。本質(zhì)上，抗Ml&劑是mjt酶形成或功能的抑制劑。這些化合物包括藥品，例如肝素和水蛭素。如這里所使用，肝素包括所有直接的或間接的凝血酶或凝血因子Xa的抑制劑。除了是有效的抗凝血?jiǎng)┩?，肝素也顯示出能抑制體內(nèi)平滑肌細(xì)胞的生長。這樣，肝素可能與雷帕霉素組合被有效地用于治療血管疾病。本質(zhì)上，肝素除了作為抗凝血?jiǎng)?，雷帕霉素和肝素的組合通過兩種不同的機(jī)制可能抑制平滑肌細(xì)胞的生長。因?yàn)樗亩喙δ艿幕瘜W(xué)作用，肝素以多種方法可能被固定或附著在支架上。例如，肝素可以通過各種方法被固定在多種表面，包括photolink方法，在U.S.專利Nos.3,959,078禾口4,722,906，Guire等和U.S.專利Nos，5,229，172;5,308，641;5,350,800和5,415,938，Cahalan等中被闡述。肝素化表面ffii^人聚合物基質(zhì)中控制釋放已經(jīng)被完成，例如，硅酮橡膠，在U.S.專利Nos,5,837,313;6,099,562和6,120,536，Ding等中被闡述。不像雷帕霉素，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白質(zhì)，并且肝素僅需要與血液接觸就有效。相應(yīng)地，如果用于和醫(yī)療裝置的結(jié)合，例如這架，它將^il被置于能與血液取得接觸的一面。例如，如果肝素被S51支架給藥，它必須僅僅被方，在支架的內(nèi)表面才有效。在本發(fā)明的一個(gè)示范的實(shí)施方式中，支架可能與雷帕霉素和肝素聯(lián)合用于治療血管疾病。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，肝素被固定在支架的內(nèi)表面以便它能與血液接觸，并且雷帕霉素被固定在支架的夕卜表面以便它能與外圍組織接觸。圖7說明了在圖1中說明的支架100的環(huán)102的橫截面。如圖解，環(huán)102在它的內(nèi)表面110被涂覆了肝素108并且在它的外表面114被涂覆了雷帕霉素112。在一個(gè)交替的示范的實(shí)肺式中，支架可包含固定在它內(nèi)表面的肝素層，固定在外表面的雷帕霉素和肝素。利用當(dāng)前的涂覆技術(shù)，肝素逐漸與表面形成更堅(jiān)固的結(jié)合，然后在它固定后對雷帕霉素操作。相應(yīng)地，可能首先固定雷帕霉素在支架的外面然后將肝素層固定在雷帕霉素層上。在這個(gè)實(shí)施方式中，雷帕霉素可能更安全地附著在支架上，但是仍然有效i也從他的聚合物基質(zhì)中洗脫，M:肝素并且進(jìn)入周圍組織，附圖8說明在附圖i中說明的支架ioo的環(huán)102的橫截面。如圖解，環(huán)102在它的內(nèi)面110被涂覆了肝素108并且在它的外面114被涂覆了雷帕霉素112和肝素108。這里有很多可能的方法去固定，例如，截留OT可侵蝕的連接的共價(jià)鍵，肝素層與雷帕霉素層。例如，肝素層可能被引入聚合物基質(zhì)的上涂層。在另一個(gè)實(shí)施方式中，不同形式的肝素可能被直接固定在聚合物基質(zhì)的上涂層，例如，如附圖9所說明的。如圖所示，疏水肝素層116可能被固定在雷帕霉素層112的上涂層118上面。肝素的疏冰形式被禾擁因?yàn)槔着撩顾睾透嗡赝繉颖硎静幌嘟z層應(yīng)用技術(shù)。雷帕霉素是以有機(jī)翻U為基礎(chǔ)的涂層和肝素，它的本質(zhì)形式，是以水為基礎(chǔ)的涂層。如上面的說明，雷帕霉素涂層可能被應(yīng)用在支架上，M浸泡、噴霧或旋轉(zhuǎn)涂膜法，和/或這些方法的聯(lián)合。不同的聚合物可能被應(yīng)用。例如，如上面所描述，聚(乙膝共聚-醋酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯摻合物可能被應(yīng)用。其他聚合物也可被應(yīng)用，但是不限于，例如，聚偏乙烯氟-共聚-六氟丙烯和聚異丁烯酸乙基丁酯-共聚-異丁烯酸己酯。也如上面所描述的，屏障層或上涂層可能被應(yīng)用于調(diào)整雷帕霉素從聚合物基質(zhì)中的溶出度。在上面所述的示范的實(shí)施方式中，肝素的薄層被應(yīng)用在聚合基質(zhì)的表面。因?yàn)檫@些聚合物系統(tǒng)是疏水的并且與親水的肝素不相溶，合適的表面修飾可能是必需的。將肝素應(yīng)用在聚合基質(zhì)的表面可以有很多方法，并且可利用各種生物相容性材料來完成。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，在水或乙醇溶液中，聚乙烯亞胺可能被應(yīng)用在支架上，小心不要使雷帕霉素降級(例如，pH<7，低溫)，然后在水或乙醇溶液中應(yīng)用肝素鈉。隨著表面修飾的擴(kuò)展，共價(jià)的肝素利用翻安一型化學(xué)作用(利用二酰亞胺碳活性劑，例如，EDC)或還原氨基化化學(xué)作用(利用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉耦合)可能連接在聚乙烯亞胺上。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，月干素可能被photolinked在表面上，如果它被合適地與等份圖像啟動(dòng)因子嫁接。緊接著在共價(jià)的支架表面應(yīng)用改良的肝素成分，曝光引起交聯(lián)和肝素固定在涂層表面。然而在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，肝素可能與疏水的季銨鹽復(fù)合，表現(xiàn)為分子溶解在有機(jī)溶劑中(例如，苯甲烴銨肝素鹽(benzalkoniumheparinate)，三-十二烷基甲基辛安月干素鹽(troidodecylmethylammoniumheparinate))。這樣的肝素組分可與疏水的雷帕霉素涂層配伍，并且可直接應(yīng)用于涂層表面，或雷帕霉素/疏水聚合物組分中。重要的應(yīng)注意的是支架，如上面所描述的，可以由許多材料形成，包括各種金屬、聚合材料和陶瓷材料。相應(yīng)地，各種技術(shù)可以被應(yīng)用于固定各種藥物、活性劑、它們的組合。特殊地，除了上面描述的聚合矩陣生物多聚物可以被應(yīng)用。生物多聚物通常被分類為天然高^T，但是上面描述的聚合物可能被描述為合成聚合物。示范的生物多聚物，可以被利用的包括，瓊脂糖、藻酸鹽、明膠、膠原和彈力蛋白。另外，藥物、活性劑或化合物可以被用于與其他經(jīng)皮給藥的醫(yī)療裝置結(jié)合，例如移植物和豐富的氣囊。除了應(yīng)用抗增殖劑和抗;劑外，消炎藥也可以被用在這里的組合中。這樣的組合的一個(gè)例子是加入消炎藥皮質(zhì)類固醇例如i爐米松和抗增殖劑，例如雷帕霉素、克拉屈濱、長春新堿、紫杉醇，或氧化亞氮供體，和抗凝固劑，例如肝素。這樣的聯(lián)合治療可能會(huì)導(dǎo)致更好的療效，也就是，更少的增殖和更少的炎癥，對增殖的刺激，相比單用任何一個(gè)活性劑的情況。包括抗增殖，抗凝血，和消炎藥的支架遞送到受損傷的血管將提供限制局部平滑肌細(xì)胞生長的程度，M^增殖引發(fā)的朿微的附加治療益處，也就是，發(fā)炎和減少凝固效應(yīng)，以增強(qiáng)支架弓l起的再狹窄一限制作用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，生長因子抑制劑或細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制齊U，例如ras抑制劑，R115777，或P38激,制劑，RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸磷酸化抑制劑，可以與抗增殖劑例如紫杉醇，長春新堿或雷帕霉素結(jié)合，因此平滑肌細(xì)胞的增殖通過不同的機(jī)制被抑制。二者擇一地，抗增殖劑例如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素可能與細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制齊,如鹵夫酮結(jié)合。在上面的例子中，通過不同機(jī)制作用的活性劑可獸樹減少平滑肌細(xì)胞增殖和血管異常增生產(chǎn)生協(xié)同作用。本發(fā)明也預(yù)期覆蓋其他兩個(gè)或更多這樣的藥物制品。如上所述，這樣的藥物、活性劑或化合物將被系統(tǒng)給藥，由藥物遞送導(dǎo)管局部遞送，或按配方從支架的表面給藥，或作為全身和局部治療聯(lián)餘藥。除了抗增殖劑、抗炎藥和抗凝固劑，其他的藥物、活性劑或化合物可以被用于與醫(yī)療設(shè)備的結(jié)合。例如，免疫抑律躋阿以被單獨(dú)〗頓或與這些其他藥物、活性劑或化合物聯(lián)合使用。同樣基因療法傳送機(jī)制例如改良病毒載體中的基因(核苷酸，包括重組DNA)和非一病毒基因載體例如質(zhì)粒也可以通過醫(yī)療裝置被局部地引入。另外，本發(fā)明可以與細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療被應(yīng)用。除了上面描述的所有的藥物、活性劑、化合物和改良基因，通常在治療上或生物學(xué)上無活性的化學(xué)物質(zhì)也可以與本發(fā)明結(jié)合使用。這些化學(xué)物質(zhì)，通常涉及前體一藥物，是在經(jīng)過一種或多種機(jī)制被弓l入活體后變成生物學(xué)上有效的物質(zhì)。這些機(jī)制包括加入生物體提供的化合物，或生物體提供的另一種物質(zhì)導(dǎo)致的化合物從物質(zhì)中的分裂。典型地，前體一藥物更易被生物體吸收。另外，前體一藥物也可以提供一些附加的時(shí)間釋放量度。如上面所述，雷帕霉素可以被單獨(dú)使用或與一種或多種藥物、活性劑和/或化合物M使用為了預(yù)防血管損傷后的再狹窄。組蛋白是細(xì)胞染色質(zhì)的一部分，它能幫助DNA的包裝和基因的轉(zhuǎn)錄。一些組蛋白存在，^表達(dá)凈余的正電荷能夠與陰離子DNA相互影響。這些組蛋白形皿受損DNA周圍的核小體亞單位。ffi31乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙?；傅囊阴；?脫乙酰作用和其他轉(zhuǎn)錄后修飾的組蛋白化學(xué)修飾，幫助調(diào)整組蛋白的形狀，然后調(diào)整對轉(zhuǎn)錄酶的DNA易接受性。在休止細(xì)胞中，基因轉(zhuǎn)錄是，至少部分，M結(jié)合DNA的組蛋白乙?；饔?轉(zhuǎn)錄ON)和脫乙酰作用(轉(zhuǎn)錄OFF)的平衡被調(diào)整。因此，影響乙酰化作用和脫乙?；饔弥g的平衡能最終地影響基因轉(zhuǎn)錄，并且然后，影響細(xì)胞增殖，因?yàn)樵鲋撤椒@著程度地依賴基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白脫乙?；甘莾煞N基因種類，RPd3-樣蛋白質(zhì)和Hdal-樣蛋白質(zhì)?？梢员皇褂玫钠渌幬?、活性劑和或化合物包括其他組蛋白脫乙?；?制劑，它包含曲古抑菌素A(trichostatinA)，它的對以物和衍生物與類似物質(zhì)。這些物質(zhì)包括短鏈脂肪酸，例如丁酸鹽，丁酸苯酯和丙戊酸鹽，割虧酸，例如曲古抑菌素SAHA和它的衍生物，oxamflatin,ABHA，scriptaid，吡咯沙敏和丙烯酰胺,環(huán)氧酮-含環(huán)狀四肽，例如曲皮地而，HC-毒素，chlamydocin,diheteropeptin,WF-3161禾nCyl-l禾BCyl-2，非-環(huán)氧酮-含環(huán)狀四肽，例如,FR901228和apicidin,苯醐安類，例如MS-275(MS-27-275),CI-994和其他苯甲酉劃安類似物，和各種混雜的結(jié)構(gòu)，例如depudecin和有機(jī)硫化物。曲古抑菌素A是一種脫乙?；?制劑，它主要地阻止細(xì)胞分裂周期Gl和G2相中的腫瘤細(xì)胞增殖。細(xì)胞分裂周期的Gl和G2相是以基因轉(zhuǎn)錄為特征的相。該曲古抑菌素A的抗增殖活性和細(xì)胞分裂周期停滯點(diǎn)，表m^要在腫瘤細(xì)胞系中用抗增殖劑IC50's在低nM范圍的特性(恥o箏JO柳，45:2S77-2朋5，2W2)。另外，曲古抑菌素A己經(jīng)顯示出有抗一血管形成活性(Deroanne等,Oncogene21(3):427436,2002)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中，曲古抑菌素A已經(jīng)顯示出完全地抑制人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并且抗增殖IC50大約是6nM。附圖51是在細(xì)胞培養(yǎng)研究中fflil曲古抑菌素A抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的圖片。因此可能曲古抑菌素A局部給藥，可以實(shí)質(zhì)上抑制血管損傷后的新內(nèi)膜的形成。雷帕霉素，如上所述，是通過鏈霉菌屬hygroscopicus如美國專利No.3,929,992.描述制備成的大環(huán)三烯抗菌素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。相應(yīng)地，雷帕霉素可能被用于治療哺乳動(dòng)物中的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的超常增生、再狹窄和血管閉塞，尤其是下面任一生物學(xué)或機(jī)械介導(dǎo)的血管損傷后，或在使哺乳動(dòng)物遭受例如血管損傷痛苦的情況下。雷帕霉素功能是抑制平滑肌細(xì)胞增殖并且不干擾血管壁的再內(nèi)皮化。雷帕霉素M31許多機(jī)制抑制平滑鵬胞的增殖。另外，雷帕霉素減少血管損傷弓胞的其他反應(yīng)，例如，炎癥。雷帕霉素的作用和各種功能的機(jī)制在下面被詳細(xì)描述。本申請中自始至終使用的雷帕霉素包括雷帕霉素、雷帕霉素l^以物、衍生物和同源物，它們結(jié)合混P12并且與雷帕霉素具有相同的藥理學(xué)性質(zhì)，如下面的詳細(xì)描述。雷帕霉素M5W抗對血管成形術(shù)過程中釋放的有絲分裂信號響應(yīng)的平滑肌增殖，減少血管超常增生。在細(xì)胞分裂周期的晚期的Gl期抑制生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖被認(rèn)為是雷帕霉素作用的主要機(jī)制。然而，已經(jīng)知道當(dāng)全身給藥時(shí)雷帕霉素也能預(yù)防T-細(xì)胞增殖和分化。這是它免疫抑制活性和預(yù)防移植排斥能力的基礎(chǔ)。響應(yīng)雷帕霉素活動(dòng)的分子活動(dòng)，已知的抗增殖，它減少新內(nèi)膜超常增生的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，仍然被說明。然而，已知雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞并且結(jié)合高親和力的叫作FKBP12的細(xì)胞溶質(zhì)的蛋白質(zhì)。雷帕霉素和FKPB12的組合依次結(jié)合并且抑制被叫作'雷帕霉素的哺乳動(dòng)物耙子"或TOR的磷Wl酉l(PI)-3激酶。TOR是在g促有絲分裂因子和平滑肌中的細(xì)胞因子和T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)下游區(qū)信號活動(dòng)中起主要作用的蛋白激酶。這些活動(dòng)包括p27的磷酸化，p70s6激酶的磷酸化，和4BP-1的磷酸化，是蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)器。公認(rèn)地，雷帕霉素會(huì)嗵過抑制新內(nèi)膜的超常增生來減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明雷帕霉素也可能抑制造成再狹窄的其他主要成因，換句話說，消極重塑。重塑是一種機(jī)制沒有被清楚知曉的過程，但是它導(dǎo)致外彈性膜的鈹縮和一段時(shí)間的內(nèi)腔面積的減少，通常在人體中是大約3至6個(gè)月。消極或收縮的血管重塑可能被血管造影定量為直徑狹窄的百分?jǐn)?shù)，在沒有支架阻隔該過程的損傷部位。如果后續(xù)損傷的內(nèi)腔-變小被停止，可以推斷出消極重塑已經(jīng)被抑制。另一個(gè)確定重塑程度的方法，包括利用血管內(nèi)超聲(ivus)測量內(nèi)-損傷的外彈性膜的面積。血管內(nèi)超聲是一種可以反映外彈性膜和血管內(nèi)腔的技術(shù)。從禾將后的時(shí)間點(diǎn)至4個(gè)月和之后的12個(gè)月，鄰近和遠(yuǎn)離支架的外彈性膜中的變化是重塑變化的反映。雷帕霉素產(chǎn)生并且影響重塑的證據(jù)，是來自于表現(xiàn)出低程度的內(nèi)損傷及內(nèi)—支架再狹窄的使用雷帕霉素涂層支架的人的移植物的研究。內(nèi)-損傷參數(shù)通常在支架的兩端大約5毫米被測量，換言之，近端和遠(yuǎn)端。因?yàn)橹Ъ茉谶@些區(qū)域不控制重塑，但是仍然受氣囊擴(kuò)張影響，可以推斷出雷帕霉素正在防止血管重塑。下面表i中的數(shù)據(jù)表明內(nèi)-損傷百分w:徑狹窄，在雷帕霉素治療的組中持續(xù)很低，甚至在12個(gè)月。相應(yīng)地，這些結(jié)果支持了雷帕霉素減少重塑的假說。血管造影內(nèi)-損傷百分m:徑(％，平均數(shù)士sd并且"11=")，在接受雷帕霉素一涂層支架的病人中<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表l.O支持用雷帕霉素減少消極重塑的附加證據(jù)，來自血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)，如下面表2所舉例說明它是從病人臨床第一手資料中得出。接受雷帕霉素一涂層支架的病人中的配對的ivus<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2.0該數(shù)據(jù)說明在近端或遠(yuǎn)端的血管面積的損失被最小化，M明消極重塑的抑制在用雷帕霉素一涂層支架的血管中己經(jīng)發(fā)生。除了支架本身，血管重塑的問題沒有得到有效的解決。相應(yīng)地，雷帕霉素可以代表一種控制血管重塑現(xiàn)象的生物學(xué)方法。可以假定雷帕霉素表現(xiàn)為從多種途徑M^消極重塑。ffiiW響應(yīng)損傷的血管壁內(nèi)的纖維細(xì)胞增殖的特殊阻滯，雷帕霉素可以減少血管瘢痕組織的生成。雷帕霉素也可以影響有關(guān)膠原質(zhì)生成或新陳代謝中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的翻譯。用于上下文中的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和同源物，他們結(jié)合FKBP12并且與雷帕霉素具有相同的藥理學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，雷帕霉素被一種局部鵬裝置遞送，在氣囊血管成形術(shù)后以控制動(dòng)脈區(qū)域的消極重塑，作為一種減少或預(yù)防再狹窄的方法。雖然任何的遞送裝置可以被使用，但優(yōu)選的遞送裝置包含一個(gè)包括洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或軸的支架。這樣裝置的遞送系統(tǒng)可以包含一個(gè)局部浸入導(dǎo)管，它以醫(yī)生可以控制的鵬遞送雷帕霉素。在其他的實(shí)施方式中，必需的注射被利用。雷帕霉素也可以用口服給藥形式或長期注射lt存形式被全身遞送，在從大約7至45天的期間內(nèi)釋放雷帕霉素以達(dá)到足夠抑制消極重塑的血管組織濃度。當(dāng)在可以選擇的用或不用支架的血管成形術(shù)的前幾天給藥，這樣的治療將用于M^、或預(yù)防再狹窄。在豬和兔子模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表明雷帕霉素從不腐蝕的聚合支層中以劑量范圍(35430ug/15-18mm冠狀支架)釋方MJL管壁，如下面表3說明的，在新內(nèi)膜的超常增生中產(chǎn)生50%至55%的減少高峰。這種減少，在大約28至30天最顯著，如下面表4說明的在豬模型中在90至180天范圍是典型不持續(xù)的。用雷帕霉素一涂層支架的動(dòng)物i(驗(yàn)值是平均值士平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>1支架命名法EVA/BMAIX,2X,和3X表示大約500嗎，IOOO嗎，和1500颶的總質(zhì)量(聚合爭藥物)，分別地。TC,30將，IOO昭，或300昭的無藥物BMA的上涂層；二相性的；2xlxEVA/BMA中的被IOO嗎無藥物BMA層分隔的雷帕霉素層。在支架植入前起始劑量0.5mg/kg/dX3天之前，20.25mg/kg/dx4天。*p<0.05來自EVA/BMA對照。**p<0.05來自金屬；#炎癥評分:(0=本質(zhì)上沒有內(nèi)膜被牽涉；1=《5%內(nèi)膜被牽涉；2=^25%內(nèi)膜被牽涉；3=>50%內(nèi)膜被牽涉)。表3.0<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>內(nèi)膜超常增生的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間而論，提供了一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果，如上面描述的動(dòng)物血管壁。人被豐IA包含雷帕霉素的雷帕霉素涂層支架，與研究的動(dòng)物模型使用相同的聚合基質(zhì)和相同的齊u量范圍，如上面所述，根據(jù)在新內(nèi)膜中強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的減少，新內(nèi)膜的超常增生比動(dòng)物模型觀察到的結(jié)果顯示出更進(jìn)一步的減少。根據(jù)雷帕霉素的人的臨床反映，使用血管造影和血管內(nèi)超聲的測量方法都顯示出支架中新內(nèi)膜的超常增生基本上完全消失。這些結(jié)果如下面表5所說明的，能夠持續(xù)至少一年。用雷帕霉素涂層支架治療的患者CNN45個(gè)患者)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>QCA:定量的冠中動(dòng)脈造影術(shù)SD—示準(zhǔn)差I(lǐng)VUS二血管內(nèi)超聲表5.0當(dāng)從支架中被遞送出可以產(chǎn)生持續(xù)至少一年的極大減少支架中的新內(nèi)膜超常增生的作用，雷帕霉素對人類產(chǎn)生了意外的益處。這個(gè)在人類中產(chǎn)生益處的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不能從動(dòng)物模型中預(yù)測。在上下文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有類似物、衍生物和同源物，他們結(jié)合FXBP12并且與雷帕霉素有相同的藥理學(xué)性質(zhì)。這些結(jié)果可以歸功于很多因素。例如，對于AifiL管病變的病理生理學(xué)與動(dòng)物模型的血管成形術(shù)的病理生理學(xué)相比，雷帕霉素在人體中的ltt作用歸功于作用機(jī)制的高靈敏性。另外，控制藥物釋放的應(yīng)用于支架和聚合物凃?qū)拥穆?lián)合劑量在藥物功效中是很重要的。如上面說明，雷帕霉素通過對抗平滑肌增殖來減少血管超常增生，該增殖是在血管成形術(shù)損傷過程中對釋放的有絲分裂信號的響應(yīng)。同樣，已知當(dāng)全身給藥時(shí)雷帕霉素也預(yù)防T-細(xì)胞增殖和分化。也已經(jīng)確定當(dāng)從支架小劑量持續(xù)(大約2至六個(gè)星期)給藥時(shí)，雷帕霉素在血管壁中產(chǎn)生局部炎癥作用。局部抗炎益處是深刻并且意外的。與平滑肌抗增殖作用結(jié)合，這個(gè)雙重作用方式可能產(chǎn)生特殊的功效。相應(yīng)地，雷帕霉素從局部裝置平臺(tái)中被遞送，通過與抗炎和平滑肌抗增殖作用g減少新內(nèi)膜的超常增生。上下文中使用的雷帕霉素表示雷帕霉素和所有類似物、衍生物和同源物，他們結(jié)合FKBP12并且與雷帕霉素有相同的藥理學(xué)性質(zhì)。局部裝置平臺(tái)包括支架涂層、支架軸、移植物和局部藥物注射管或多孔氣囊或?yàn)榱嗽谠换蚓植窟f送藥物、活性劑或化合物的任意合適的其他方法。雷帕霉素從支架給藥與i也塞米松從支架給藥相比，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，表6所說明的，雷帕霉素的抗炎作用是明顯的。地塞米松，一種有效的甾體抗炎劑，被用作參照標(biāo)準(zhǔn)。雖然得塞米松能減少炎癥得分，但是雷帕霉素比itt米松更加地有效減少炎癥得分。另外，雷帕霉素顯著地M^新內(nèi)膜的超常增生，與地塞米松不同。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>當(dāng)從支架中遞送，雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)能減少血管組織中的細(xì)胞因子水平。附圖1中的數(shù)據(jù)說明雷帕霉素在減少血管壁中的單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)水平方面非常有效。MCP-1是在血管損傷過程中產(chǎn)生的炎癥趨化因子/^!化因子的典型例子。MCP-1的^^表明雷帕霉素在M^促炎癥反應(yīng)介質(zhì)表達(dá)和從支架中雷帕霉素被局部遞送促進(jìn)抗炎作用中的有益效果。公認(rèn)地?fù)p傷繼發(fā)的血管炎癥是新內(nèi)膜超常增生發(fā)展的主要成因。既然雷帕霉素可能表現(xiàn)出抑制血管中的局部炎癥活動(dòng)，相信這也育戰(zhàn)軍釋雷帕霉素在抑制新內(nèi)膜中的意外,性。如上面所說明，雷帕霉素在許多水平上活動(dòng)以產(chǎn)生這樣預(yù)期得至啲作用，如預(yù)防T-細(xì)胞增殖，抑制消極重塑，減少炎癥，和預(yù)防平滑wg胞增殖。但是這些功能的確切機(jī)制還沒有被完全知道，已經(jīng)被確定的機(jī)制可能會(huì)ffl^越多。雷帕霉素的研究表明通過阻斷細(xì)胞分裂周期來預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖對減少新內(nèi)腺超常增生是一種有效的方法。在晚期的內(nèi)月對員失和新內(nèi)膜斑±央容積中引入注目的和持續(xù)的減少在接受從支架中給藥的雷帕霉素的患者中被發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明緊接著擴(kuò)展雷帕霉素的機(jī)制，包括附力啲抑制細(xì)胞分裂周期和M^新內(nèi)膜超常增而但不產(chǎn)生毒性的方法。細(xì)胞分裂周期是緊緊地受約束的生化級聯(lián)反應(yīng)活動(dòng)，它能調(diào)整細(xì)胞復(fù)制的過程。當(dāng)細(xì)胞被適當(dāng)?shù)纳L因子^r活，他們從細(xì)胞分裂周期的Gq(靜止期)移動(dòng)至G1期。當(dāng)與在細(xì)胞分裂周期隨后活動(dòng)的治療相比，例如S，G2或M期，在G1期中細(xì)胞分裂周期的選擇性抑制，早于DNA復(fù)制(S期)，可能提供細(xì)胞保存和成活力的治療好處同時(shí)保持抗增殖的功效。相應(yīng)地，人體血管中和其他血管中的內(nèi)膜超常增生的防止可以fflil使用細(xì)胞分裂周期抑制劑來完成，它選擇性地作用在細(xì)胞分裂周期的G1肌這些細(xì)胞分裂周期G1期抑制齊呵能是小好、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸或DNA序列。更加特別地，這些藥物或活性劑包括與經(jīng)過G1期的細(xì)胞分裂周期過程有關(guān)的周期素，性蛋白激斷cdk's)抑制劑，尤其是cdk2和cdk4。選擇性作用于細(xì)胞分裂周期Gl期的藥物、活性劑或化合物的例子包括，小^例如細(xì)胞周期蛋白激,制劑(flavopindol)和它的結(jié)構(gòu)類似物，他們已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)fflW抗周期素4繊性蛋白激酶在Gl期后期抑制細(xì)胞分裂周肌能提升內(nèi)原的叫作P27的激酶抑制蛋白^，有時(shí)稱做P27一的治療劑被應(yīng)用，它們選擇性抑制周期素^M生蛋白激酶。這包括小好，肽和蛋白質(zhì)，他們阻斷P27P絲軍或增強(qiáng)P27的細(xì)胞產(chǎn)物，包括能轉(zhuǎn)染基因生產(chǎn)P27的基因運(yùn)載體。會(huì)繩過抑制蛋白激酶阻斷細(xì)胞分裂周期的癌基因的抑活藥和有關(guān)小分子可以被利用。蛋白激酶抑制劑，包括選擇性抑制蛋白激酶來對抗平滑肌中的適應(yīng)寬范圍生長因子例如PDGF和FGF的信號傳導(dǎo)的酪氨酸蛋白激,制劑(tyrphostins)組，也可以被利用。上面描述的任何的藥物、活性劑或化合物可能被全身遞送，例如口服，靜脈內(nèi)給藥，肌內(nèi)注射，皮下，經(jīng)鼻子或皮內(nèi)，或局部遞送，例如支架涂層，支架罩或局部給藥導(dǎo)管。另外，上面討論的藥物或活性劑可以根據(jù)維護(hù)藥物或活性劑與耙組織接觸范圍在3天至8周時(shí)間的目的，按配方制造成快3I釋放或緩慢釋放。如上面所說明，雷帕霉素和FKPB12的組合結(jié)合并且抑制被叫作雷帕霉素或TOR哺乳動(dòng)物耙子的磷WUI(PI)-3激酶。TOR催化活性的對抗物，作為有效的位置抑制劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑活動(dòng)，換言之，能調(diào)整變構(gòu)效應(yīng)的間接抑制劑，將模仿雷帕霉素的作用，但是省略FKBP12的需要。TOR直接抑制劑潛在的優(yōu)勢包括更好的組織穿透力和更好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性。另外，其他潛在的優(yōu)勢包括更好的活動(dòng)選擇性和特異性，歸功于對TOR多種亞型中一種的對抗物的特異性，它可能存在于不同的組織，和帶來更好藥效和/或安全性的下游效應(yīng)的潛在的不同光譜。抑制齊阿能是小的有機(jī)分子(大約mw<1000)，它可以是合成的或天然生成的產(chǎn)物。渥曼青霉素(^Vortmanin)可能是一種抑制這種蛋白質(zhì)作用的活性劑。它也可能是一種肽或寡核苷,列。該抑制劑可以通過全身給藥(口服，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，鼻子，或皮內(nèi))或局部給藥(支架涂層，支架覆蓋物，局部藥物鵬導(dǎo)管)。例如，該抑制齊阿以從不腐蝕的聚合支架涂層中釋方認(rèn)人的血管壁中。另外，該抑制劑以維持雷帕霉素或其他藥物、活性劑或化合物與耙組織接觸從3天至8周時(shí)間段為目的，可以按配方制備成決速釋放或緩慢釋放。如先前所說明，氣囊血管成形術(shù)的冠狀支架的植入在治療急性血管閉合和可能M^、再狹窄風(fēng)險(xiǎn)中非常有效。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，19%)表明冠狀支架有效地預(yù)防血管縊痕并且絕大多數(shù)的晚期內(nèi)腔損失由于血小板的生長，或歸因于新內(nèi)膜的超常增生。在冠狀支架術(shù)后的晚期內(nèi)腔損失比在常規(guī)氣囊血管成形術(shù)后觀察到的要高兩倍。這樣，因?yàn)橹Ъ茴A(yù)防至少部分的再狹窄31程，藥物、活性劑或化合物預(yù)防炎癥和增殖，或通過多種機(jī)制預(yù)防增殖的作用與支架結(jié)合可能提供對血管成形術(shù)后再狹窄最有效的治療。進(jìn)一步，接受雷帕霉素洗脫血管裝置，例如支架的胰島素補(bǔ)充糖尿病患者，可能比正?；蚍且葝u素補(bǔ)充糖尿病的相似患者存在較高的再狹窄的患病率。相應(yīng)地，藥品的聯(lián)合可能是有益處的。從支架中局部鵬藥物、活性劑或化合物有如下優(yōu)點(diǎn)就是，M51支架和藥物、活性劑或化合物的支架作用預(yù)防血管退縮和重塑，和預(yù)防新內(nèi)膜超常增生的復(fù)雜成分。藥物、活性劑或化合物被局部給藥至冠狀動(dòng)脈也可能有附加的治療益處。例如，比全身用藥達(dá)到更高的組織濃度，減少全身毒性，并且單獨(dú)治療和減少給藥。藥物治療的附加益處可能是減少治療組合的劑量，因此減少他們的毒性，同時(shí)依然完成減少再狹窄。如雷帕霉素和曲古抑菌素AM不同的分子機(jī)制作用影響細(xì)胞增殖，可能這樣藥物，當(dāng)與醫(yī)療裝置例如藥物洗脫支架結(jié)合，通過獨(dú)特的多重機(jī)制通過向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)，可能加強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。這種雷帕霉素增效齊啲抗增殖活性通過曲古抑菌素A可能轉(zhuǎn)變?yōu)樵谘艹尚涡g(shù)過程和其他血管手術(shù)操作中血管損傷后的抗再狹窄效力的加強(qiáng)，和減少達(dá)到抗再狹窄作用需要的任意活性劑的用量。曲古抑菌素A禾,此處描述的任何技將Q材料可能被附著在如此處描述的任何醫(yī)療用具上。例如，曲古抑菌素A可能被附著在支架上，使用或不用聚合物，^ffl過導(dǎo)管為基礎(chǔ)的遞藥系統(tǒng)局部被遞送。M31局部應(yīng)用曲古抑菌素A由于實(shí)質(zhì)地完成和有效地阻斷人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖可能實(shí)質(zhì)地阻斷新內(nèi)膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A的聯(lián)合，也與它藥理學(xué)分類中的其他活性劑組合，代表一種新的治療組合，它可能比單用雷帕霉素更加有效i艦抗再狹窄/新內(nèi)膜增厚。另外，相比單一的雷帕霉素加曲古抑菌素A的疊加效應(yīng)，組合的不同劑量可能導(dǎo)致附加的抑制新內(nèi)膜生長的益處。雷帕霉素和曲古抑菌素A的聯(lián)合可冑樹其他。、血管疾病例如易受傷的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是有效的。然而，在另一個(gè)交替的示范實(shí)施方式中，雷帕霉素可能被與麥考酚酸齢應(yīng)用。與雷帕霉素相似，麥考酚酸是一種抗菌素，抗炎和免疫抑制劑。雷帕霉素，如先前所說明，作用M過阻止細(xì)胞分裂周期Gl期的細(xì)胞，通過抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物目標(biāo)減少淋巴細(xì)胞增殖。雷帕霉素在雷帕霉素哺乳動(dòng)物目標(biāo)的下游效應(yīng)阻斷后來的與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的細(xì)胞分裂周期的活性。相反，麥考酚酸通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，一種嘌呤生物合成中必需的酶，來抑制在細(xì)胞分裂周期S期中的免疫細(xì)胞增殖。除了他們的免疫抑制劑和抗炎作用，雷帕霉素和麥考酚酸各自是有效的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制劑。因?yàn)槔着撩顾睾望溈挤铀嵬ㄟ^不同的分子機(jī)制作用影響細(xì)胞分裂周期中不同相的細(xì)胞增殖，可能這些活性劑，當(dāng)與這里定義的藥物洗脫支架或其他醫(yī)療裝置結(jié)合，通過不同的機(jī)制通過向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖可能加強(qiáng)各自的抗-再狹窄活性。附圖52涉及，以圖解的形式，已經(jīng)說明，雷帕霉素和變化濃度的麥考酚酸在非同步i咅養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性被2%胎牛血清刺激。多重曲線代表麥考酚酸的不同濃度從零至一千毫微摩爾濃度。如附圖52所示，向雷帕霉素處理的細(xì)胞中加入麥考酚酸的結(jié)果是抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左側(cè)和向上移動(dòng)，表明在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中麥考酚酸增強(qiáng)雷帕霉素的抗增殖活性。在培養(yǎng)的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中觀察到的這種增效劑,轉(zhuǎn)變?yōu)檠軗p傷后的抗再狹窄效力的加強(qiáng)和減少達(dá)至幌望的抗再狹窄效果所需要的任一活性劑的用量。附圖53是在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，雷帕霉素從雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的示意圖。在研究中，雷帕霉素和麥考酚酸被摻入EVA/BMA聚合物底層。底層的總重量是600微克，雷帕霉素和麥考酚酸二者，按重量，各包含30%的底層(180微克的雷帕霉素、180微克的麥考酚酸和240微克的EVA/BMA)。曲線5302代表當(dāng)沒有iOT上涂層時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。曲線5304代表當(dāng)100微克的BMA上涂層被使用時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。曲線5306代表當(dāng)200微克BMA上涂層被使用時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。BMA上涂層確實(shí)放優(yōu)了雷帕霉素,A/S層中的釋放，它依次提供了一種高藥物釋放控制的機(jī)制。附圖54是在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中，麥考酚^^人雷帕霉素，麥考酚酸和聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的示意亂在研究中，雷帕霉素和麥考酚酸被摻入EVA/BMA聚合物底層。底層的總重量是600微克，雷帕霉素和麥考酚酸二者，按重量，各包含30%的底層(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸和240微克的EVA/BMA)。曲線5402f^當(dāng)沒有上涂層使用時(shí)麥考酚^A底層中的釋放。曲線54044當(dāng)100微克的BMA上涂層被j吏用時(shí)麥考酚MM/^層中的釋放。曲線5406代表當(dāng)200微克BMA上涂層被使用時(shí)麥考酚^/人底層中的釋放。與雷帕霉素藥代動(dòng)力學(xué)相似，BMA上涂層確實(shí)放慢了麥考1M;人底層中的釋放，它依次提供了一種高藥物釋放控制的機(jī)制。然而，麥考1^酸比雷帕霉素在更短的持續(xù)時(shí)間內(nèi)更完全地洗脫。附圖55是雷帕霉素從雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物的組合中的體外釋放動(dòng)力學(xué)的示意圖。在研究中，雷帕霉素和麥考酚酸被摻入EVA/BMA聚合物底層。底層的總重量是600微克，雷帕霉素和麥考酚酸二者，按重量，各包含30%的底層(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸和240微克的EVA/BMA)。在體外i，中，^h涂層方案都進(jìn)行兩次。曲線5502代表當(dāng)沒有上:^層被使用時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。曲線5504代表當(dāng)100微克的BMA上i^層被使用時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。曲線5506代表當(dāng)200微克BMA上涂層被使用時(shí)雷帕霉素從底層中的釋放。在體外試驗(yàn)中，BMA上涂層確實(shí)放慢了雷帕霉素/A^層中的釋放；然而，釋方爐率比在體內(nèi)逸驗(yàn)中的快。附圖56是在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，雷帕霉素和麥考酚酸二者在體夕卜釋放動(dòng)力學(xué)的示意圖。在研究中，雷帕霉素和麥考酚酸被摻入有PVDF上涂層的PVDF聚合物底層中。底層的總重量是600微克，雷帕霉素和麥考酚酸二者相等地，按重量，各包含三分之二的底層。上涂層是200微克。曲線5602代表麥考酚酸的釋方iai率，并且曲線5604代表雷帕霉素的釋方皿率。如從圖中已經(jīng)得知，雷帕霉素的釋方爐率低于麥考酚酸，這與用EVA/BMA底層和BMA上涂層時(shí)的結(jié)果一致。然而，EVA/BMA底層和BMA上涂層放慢了釋方MS，并且因此提供了一禾中比PVDF底層和PVDF上涂層對釋方爐率或釋放速率的更大控制性。在另一個(gè)可替代的示范實(shí)施方式中，雷帕霉素可以與克拉屈濱g應(yīng)用?？死鼮I(2-氯脫氧腺苷或2-CdA)是嘌呤核苷的2-氯-2'-脫氧衍生物，白色結(jié)晶粉末?？死鼮I通過腺苷脫氨M抗糊軍，兩種細(xì)胞內(nèi)的腺嘌呤核苷酸調(diào)節(jié)酶中的一種，在很多細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。另一種酶，5'-核酸磷酸酶，在不同的細(xì)胞鄉(xiāng)中出現(xiàn)不同的數(shù)量(Carson等,1983)。艦胞內(nèi)酶，它的一磷,衍生物在初始磷酸化后，2-CdA轉(zhuǎn)換為5'-三磷酸鹽(2-CdATP)，它的聚積7jC平可能比正常的dATP水平高50倍。這樣，在細(xì)胞中例如粒細(xì)胞，它包含高比例(X).04)的脫氧胞苷激酶比5'-核酸磷酸酶，2-CdA和它的后來的代謝產(chǎn)物在藥理學(xué)濃度中將趨向蓄積(Carson等，1983)。核苷三磷酸的這樣的高7jC平已失口在決速分裂的細(xì)胞中倉柳制核糖核苷酸還原酶，這樣預(yù)防DNA合成所需的脫氧核苷酸的合成。在靜息細(xì)胞中，2-CdATP被摻合入DNA中導(dǎo)致單鏈斷裂。DNA斷裂導(dǎo)致聚(ADP—核糖)聚合酶被^^活，它依次導(dǎo)致NAD，ATP的耗盡和細(xì)胞新陳代謝的中斷(Carson等1986;Set等，1985)。進(jìn)一步Ca"/Mg^^M核酸內(nèi)切酶的激活，導(dǎo)致被損傷的DNA分列成碎片而導(dǎo)致程序性細(xì)胞凋亡(編，呈性細(xì)胞死亡)。因此，2-CdA可能是靜止細(xì)胞和分裂細(xì)胞兩者的細(xì)胞毒素(Beutler,1992)。克拉屈濱已經(jīng)在其他類型的細(xì)胞中顯示出在伴隨再狹窄的炎癥性過程中起重要作用的活性。另外地，這里出現(xiàn)的數(shù)據(jù)證明了克拉屈濱也具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖的能力，對克拉屈濱來說以前是未知的活性(參見克拉屈濱實(shí)施例)。因此，克拉屈濱可能具有治療作用的唯一光譜，包括已知的發(fā)生在動(dòng)脈損傷處的白細(xì)胞蓄積和炎癥的預(yù)防，和由血管成形術(shù)和支架植入弓l起的平滑肌超常增生的預(yù)防?？死鼮I實(shí)施例為了評價(jià)克拉屈濱預(yù)防細(xì)胞增殖的能力，人類平滑肌或上皮細(xì)胞(Clonetics,Walkersville,MD)以密度為2000細(xì)鵬cm2(大約3600細(xì)胞/孑L)接禾中入12—孔培養(yǎng)板中的齡孔中，并且用每1.5ml包含5X胎牛血清(FCS)的菌種生長培養(yǎng)基培養(yǎng)。在24小時(shí)后，菌種生長培養(yǎng)基被改變并且新的包含10ng/ml血小板衍生的生長因子AB(PDGFAB;生命技術(shù))的培養(yǎng)基，和各種濃度的克拉屈濱(0.001-10,000nM)以3倍孔被加入。3天后培養(yǎng)基被新鮮的包含克拉屈濱的培養(yǎng)基代替。第6天，細(xì)胞被胰蛋白酶消化分離得到細(xì)胞懸液，輕輕地離心使其成團(tuán)，并且然后用Neubauer血細(xì)胞計(jì)數(shù)器系統(tǒng)手工計(jì)數(shù)。細(xì)胞成活力M3！錐蟲藍(lán)排除法被評估。表7提供了各種i&驗(yàn)濃度的克拉屈濱對人類平滑自胞和培養(yǎng)中的上皮細(xì)胞的抑審'j百分比?？死鼮I在這個(gè)模式系統(tǒng)中對平滑肌和上皮細(xì)胞中的抑制作用呈濃度相關(guān)性斷氏。對平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞生長抑制的IC5Q值(在抑制增5tt至達(dá)到載體一處理的細(xì)胞數(shù)量的50%需要的濃度)分別是23毫微摩爾和40毫,爾?？死鼮I因此作為上皮細(xì)胞抑制劑大約是平滑鵬胞抑制齊啲兩倍效力。兩者的IC5。值都在報(bào)道的克拉屈濱對人單核細(xì)胞(Cairera等，J.Clin.Invest.86:1480-1488,1990)和正常骨髓，淋巴細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞的細(xì)胞系(Carson,D.A.等,Blood62:737-743,1983)的抑制濃度的范圍內(nèi)。因此，在抑制白血病外周血細(xì)胞增殖和骨髓細(xì)胞的增殖的己知有效的克拉屈濱濃度在抑制增殖的血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中也是有效的?？死鼮I可能因此對抑制伴隨支架植入的內(nèi)膜平滑M5胞增殖的治療上是有效的。表7.用克拉屈濱抑制人類血管細(xì)胞增殖<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>值《，在細(xì)胞數(shù)量中PDGF—刺激增長的％。每個(gè)％是三傷、測定的平均值。SMC，平滑肌細(xì)胞；EC，上皮細(xì)胞。克拉屈濱或2-氯脫氧腺苷是嘌呤抗代謝藥物前體，它經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)磷酸化和摻合入增殖細(xì)胞內(nèi)的DNA。這些導(dǎo)致DNA鏈斷裂和抑制DNA的合成?？死鼮I能阻止在G1/S期界面的細(xì)胞。因此可能克拉屈濱可以抑律恤管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制血管成形術(shù)過程繼發(fā)的炎癥細(xì)胞發(fā)揮功能。附圖58以圖解的方式，表明在非一同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中克拉屈濱的抗增殖話性被2%胎牛血清刺激。如圖解，克拉屈濱完全地抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖并且抗增殖的IC50大約是241毫，爾。因此可能克拉屈濱它自身，被局部m，可能根本上抑制血管損傷后的新內(nèi)膜形成。雖然雷帕霉素和克拉屈濱通過不同的M機(jī)制作用在細(xì)胞分裂周期的不同相影響細(xì)胞增殖，可能這些活性劑，當(dāng)與這里定義的藥物洗脫支架或任何其他的醫(yī)療裝置結(jié)合，可肖隨過以不同的機(jī)制向下調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖來加強(qiáng)各自的抗-再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞研究中，向雷帕霉素處理過的細(xì)胞中加入克拉屈濱，結(jié)果是抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動(dòng)，如在下面被詳細(xì)地說明，表明克拉屈濱事實(shí)上能加強(qiáng)雷帕霉素在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈濱的聯(lián)合可以應(yīng)用于增強(qiáng)血管損傷后的抗一再狹窄活性和減少任意活性劑達(dá)到抗再狹窄效果所需要的用量。該組合可能獨(dú)特地與病人亞群有關(guān)，他們對單獨(dú)的用藥法例如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架有耐藥性。涉及附圖57，這里只是以圖示方式舉例說明雷帕霉素抗增殖活性，培養(yǎng)條件是在非同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中和變化濃度的克拉屈濱，用2%的胎牛血清刺激。多重曲線代表不同濃度的克拉屈濱從0至900毫爾濃度。如圖57所示，向用雷帕霉素處理的細(xì)胞中加入克拉屈濱增加了單獨(dú)雷帕霉素的抑制百分比。曲線5702代表僅僅雷帕霉素的響應(yīng)。曲線5704fW雷帕霉素和56.25毫微摩爾濃度的克拉屈濱結(jié)合的響應(yīng)。曲線5706代表雷帕霉素和112.5毫爾濃度的克拉屈濱結(jié)合的響應(yīng)。曲線5708〗雷帕霉素和225毫微摩爾濃度的克拉屈濱結(jié)合的響應(yīng)。曲線57104雷帕霉素和450毫微摩爾濃度的克拉屈濱結(jié)合的響應(yīng)。曲線5712代表雷帕霉素和900毫微摩爾濃度的克拉屈濱結(jié)合的響應(yīng)。如剩列說明，抑制百分比隨著克拉屈濱齊糧的增加而實(shí)質(zhì)上增加。附圖59是在PVDF/HFP涂層摻合入25%乙醇/7K釋放培養(yǎng)基中，克拉屈濱在室溫下從有菌的克拉屈濱涂層的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。底層包括一定比例的PVDF/HFP(85/15)和克拉屈濱?？死鼮I包含30%的底層。上涂層也包含85/15比例的PVDF和HFP，但是沒有克拉屈濱。曲線5902代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層重量是600微克(180微克克拉屈濱)。曲線5904代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層重量是1800微克(540微克克拉屈濱)。曲線5906ft表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層重量是600微克(180微克克拉屈濱)和上涂層重量是100微克。曲線5908代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層重量是1800微克(540微克克拉屈濱)和上涂層重量是300微克。曲線5910代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層重量是600微克(180微克的克拉屈濱)和上涂層重量是300微克。從變化的曲線中可以看到，上涂層重量或厚度的增加導(dǎo)致克拉屈濱從^層中的釋放速率下降。附圖60是在PVDF/HFP涂層摻合入25%乙醇/7K釋放培養(yǎng)基中，在室溫下來自無菌的克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體夕卜釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。曲線6002代表沒有上涂層被^ffl的釋方M率，和曲線6004|\^上涂層被使用的釋方爐率。如圖中所示，3倍的上涂層導(dǎo)致克拉屈濱釋方爐率的ffiit減少。附圖61是來自BxVelocit)艱支架，購自CordisCoiporation，上的聚合涂層的克拉屈濱，植入Yorkshire豬的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。底層包含85/15比例的PVDF和HFP和克拉屈濱，結(jié)合物的總重量是1800微克(克拉屈、濱包含30%的總重量)。上涂層包括85/15比例的PVDF/HFP并且沒有克拉屈濱。上涂層的總重量是300微克。如曲線6102所示，在第一天后，克拉屈濱的洗脫水平顯著地停止。附圖62是在豬的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中，雷帕霉素從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物的組合中的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的圖示。在這個(gè)研究中，雷帕霉素和克拉屈濱被摻合入EVA/BMA(50/50)聚合物底層。該底層適用于BxVelocity支架并且被植入Yorkshire豬中。曲線6202代表雷帕霉素從600微克底層中的釋放動(dòng)力學(xué)，層包含180微克雷帕霉素，180微克的克拉屈濱和有200微克BMA上涂層的240微克EVA/BMA。曲線6204代表代表雷帕霉素從600微克底層的的釋放動(dòng)力學(xué)，該底層包含120微克雷帕霉素，120微克的克拉屈濱和360微克有200微克BMA上涂層的EVA/BMA。曲線6206f^代表雷帕霉素從600微克底層的的釋放動(dòng)力學(xué)，i繊層包含180微克雷帕霉素，90微克的克拉屈濱和330微克有200微克BMA上涂層的EVA/BMA。雷帕霉素從聚合涂層的釋方^I率彼此基本上是相似的。附圖63是在豬體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中，克拉屈濱從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物的組合中的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)圖示。在這個(gè)研究中，雷帕霉素和克拉屈濱被摻合入EVA/BMA聚合物底層。i繊層適用于BxVelodt)^支架，并且被植入Yorkshire豬中。曲線6302代表雷帕霉素從600微克底層的釋放動(dòng)力學(xué)，該底層包含180微克雷帕霉素，180微克的克拉屈濱和有200微克BMA上涂層的240微克EVA/BMA。曲線6304代表^(樣克拉屈濱從600微克底層的的釋放動(dòng)力學(xué)，該底層包含120微克雷帕霉素，120微克的克拉屈濱和360微克有200微克BMA上涂層的EVA/BMA。曲線6306代表克拉屈濱從600微克底層的釋放動(dòng)力學(xué)，該底層包含180微克雷帕霉素，90微克的克拉屈濱和330微克有200微克BMA上涂層的EVA/BMA。曲線6308代表克拉屈濱從600微克底層的釋放動(dòng)力學(xué)，i繊層不包含雷帕霉素，180微克的克拉屈濱和400微克有200微克BMA上涂層的EVA/BMA。如附圖63所示，有一定程度的對克拉屈濱從聚合支架涂層中洗脫的控制；然而，對照關(guān)于附圖62中出現(xiàn)的結(jié)果可見，通?？梢酝茢喑隹死鼮I比雷帕霉素洗脫速度更決。一般而言，不考慮活性劑因素，較厚的或沉的上涂層得到較慢的釋方爐率。然而在另一個(gè)可選擇的實(shí)施方式中，托泊替康與雷帕霉素的組合可以被用于預(yù)防血管損傷后的再狹窄。雷帕霉素M影響細(xì)胞分I^周期Gl期中的細(xì)胞，通過抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物目標(biāo)的作用減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。與蛋白激酶關(guān)聯(lián)的細(xì)胞分裂周期的后來的活性，被雷帕霉素在雷帕霉素哺乳動(dòng)物目標(biāo)的下游區(qū)效應(yīng)阻滯。托泊替康是喜樹堿的類似物，它ffl31抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，干擾DNA合成。這種抑審U導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂片段的蓄積和細(xì)胞分裂周期S期的細(xì)胞分裂的停止。托泊替康已經(jīng)顯示出能抑制人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖(Brehm等,2000)。喜樹堿是一種從中國喜樹和亞洲nothapodytes樹的樹皮中發(fā)現(xiàn)的以喹啉為基礎(chǔ)的生物堿。喜樹堿、氨基喜樹堿、薩ogentin、CPT畫ll(依立替菊、DX畫8951f和托泊替康都是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。托泊替康、依立替康和喜樹堿一般屬于抗腫瘤藥物或活性劑，并且用于治療各種形式的癌癥，包括卵巢癌和某些鄉(xiāng)的肺癌。喜樹堿由于它的高脂溶性和弱水溶性可能獨(dú)特地有利于局部鵬。弱水溶性可能幫助保持藥物長時(shí)間作用接近釋放點(diǎn)，在它們循環(huán)時(shí)可能覆蓋更多細(xì)胞。高脂溶性可能導(dǎo)致藥物通過脂質(zhì)細(xì)胞膜的穿透力的增加，結(jié)果是更好的功效。因?yàn)槔着撩顾睾屯胁刺婵?和類似物喜樹堿和伊立替康)Mil不同的分子機(jī)制作用在細(xì)胞分裂周期的不同相影響細(xì)胞增殖，可能這些活性劑，當(dāng)與這里定義的藥物洗脫支架或任意其他的醫(yī)療裝置結(jié)合，通過特殊的多重機(jī)制通過向下調(diào)節(jié)平滑M胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)，可能增強(qiáng)各自的抗-再狹窄活性。在同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞研究中，將托泊替康加入到用雷帕霉素處理的細(xì)胞中，結(jié)果是抗增殖雷帕霉素劑量響應(yīng)曲線向左和向上移動(dòng)，如下面的詳細(xì)描述，表明托泊替康，M擴(kuò)展，與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑種類中的其他活性劑，事實(shí)上確實(shí)增強(qiáng)雷帕霉素在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的組合可能被用于加強(qiáng)血管損傷后的抗再狹窄功效和減少任一活性劑達(dá)到抗再狹窄功效的所需用量。該組合可能獨(dú)特地與對單獨(dú)用藥法例如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架有耐藥性的患者的亞群有關(guān)。參考附圖64，這里只是以示意圖的方式距離說明雷帕霉素抗增殖活性，在同步i咅養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中與變化濃度的托泊替康，被2%的胎牛血清刺激。多重曲線4樣不同濃度的托泊替康從零至300毫1爾濃度。托泊替康被發(fā)5膽至被測定濃度高到1微克，其對分離細(xì)胞的成活力沒有細(xì)胞毒性。如附圖64所示，將托泊替康加入到雷帕霉素處理的細(xì)胞中，增加了單獨(dú){吏用雷帕霉素的抑制百分比。曲線6402j，僅有雷帕霉素的響應(yīng)。曲線6404〗戈表雷帕霉素和18.8毫1W爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6406代表雷帕霉素和37.5毫微摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6408f^雷帕霉素和75毫'鵬爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線64104懐雷帕霉素和150毫微摩爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。曲線6412代表雷帕霉素和300毫爾濃度的托泊替康組合的響應(yīng)。雷帕霉素和托泊替康的組合，也可與其他的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑律躋跑合，可以提供一種新的治療組合，它可能比斜蟲的雷帕霉素更加有效的對抗再狹窄/新內(nèi)膜增厚。不同齊糧的雷帕霉素和托泊替康，禾唭他的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，相比單一的雷帕霉素和托泊替康的疊加效應(yīng)，可能導(dǎo)致抑制新內(nèi)膜生長的附加益處。另外，托泊替康與其他拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合，可能在治療其他心血管疾病例如易損的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中是有效的。雷帕霉素和托泊替康的組合，也可與其他的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合，可能通過包括支架和導(dǎo)管的許多方法被遞送到靶組織。藥物組合的遞送可能以不同劑量比率達(dá)到，目的是完成預(yù)期效果，如后面有更詳細(xì)的說明，每個(gè)藥物被裝載進(jìn)不同水平的聚合基質(zhì)中。然而在另一個(gè)可替代的示范實(shí)施方式中，依托泊苷與雷帕霉素聯(lián)用可以被用于預(yù)防血管損傷后的再狹窄。雷帕霉素通過影響細(xì)胞分裂周期Gl期中的細(xì)胞，艦抑制雷帕霉素哺乳動(dòng)物目標(biāo)的作用減少平滑肌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖。與蛋白激酶關(guān)聯(lián)的細(xì)胞分裂周期的后來的活性，M31雷帕霉素在雷帕霉素哺乳動(dòng)物目標(biāo)的下游區(qū)效應(yīng)被阻滯。依托泊苷是一種從鬼臼毒素衍生的細(xì)胞生長抑制M，它M抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶n干擾DNA合成。這種抑制導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂和細(xì)胞分裂周期G2/M期中細(xì)胞的蓄積，G2/M關(guān)卡的失調(diào)和后來的編程性細(xì)胞死亡。鬼臼毒素(普達(dá)非洛)，和它的衍生物，依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)都是細(xì)胞生長抑制(抗有絲分裂)糖苷。普達(dá)非洛是盾葉鬼臼(may叩ple)的提取物。增殖細(xì)胞特別容易受到普達(dá)非洛攻擊損傷。依托泊苷被用于治療睪丸癌，肺癌和其他種類的癌癥。依托泊苷和替尼泊苷在兩^K寺殊的位置都能阻斷細(xì)胞分裂周期。依托泊苷和替尼泊苷阻斷分裂后期和DNA復(fù)制開始之間的相，并且也阻斷DNA的復(fù)制。因?yàn)槔着撩顾睾鸵劳胁窜胀ㄟ^不同的M機(jī)制作用在細(xì)胞分裂周期的不同相影響細(xì)胞增殖，可能的是這些活性劑，當(dāng)與這里定義的藥物洗脫支架或任意其他的醫(yī)療裝置結(jié)合，通過特殊的聯(lián)合機(jī)制通過向下調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)，可以增強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。在非一同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞研究中，將依托泊苷加AS,雷帕霉素處理的細(xì)胞中，結(jié)果是抗增殖雷帕霉素齊糧響應(yīng)曲線向左和向上移動(dòng)，如下面的詳細(xì)描述，表明依托泊苷，通過擴(kuò)展，與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑律臍咲制劑中的其他制劑，確實(shí)增強(qiáng)雷帕霉素在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的組合可能被用于加強(qiáng)血管損傷后的抗-再狹窄功效和^H壬一活性齊噠到抗再狹窄功效的所需用量。該組合可能獨(dú)特地與對單獨(dú)用藥法例如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架有耐藥性的患者的亞群有關(guān)。參考附圖65，以示意圖的形式舉例說明雷帕霉素與變化濃度的依托泊苷在同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性被2%胎牛血清刺激。多重曲線{不同濃度的依托泊苷范圍從零至800毫,爾濃度。依托泊苷被發(fā)現(xiàn)直至濃度高到10微克，在分離細(xì)胞的成活力測定中沒有細(xì)胞毒性。如附圖65所示，將依托泊苷加入到雷帕霉素處理的細(xì)胞中，增加單獨(dú)使用雷帕霉素的抑制百分比。曲線6502^f樣僅有雷帕霉素的響應(yīng)。曲線6504fW雷帕霉素和255.7毫鵬爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線65064樣雷帕霉素和340.04彰鵬爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6508代表雷帕霉素和452.3毫微摩爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線65104該雷帕霉素禾卩601.5毫麟爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。曲線6512fW雷帕霉素和800毫鵬爾濃度的依托泊苷組合的響應(yīng)。雷帕霉素和依托泊苷的組合，也可與其他細(xì)胞生長抑制糖苷組合，包括鬼臼毒素，它的衍生物和替尼泊苷，可以提供一種新的治療組合，它可能比單獨(dú)^吏用雷帕霉素更加有效的對抗再狹窄/新內(nèi)膜增厚。不同劑量的雷帕霉素和托泊替康，也可與其他的糖苷組合，包括鬼臼毒素，它的衍生物和替尼泊苷，相比單一的雷帕霉素和依托泊苷的疊加效應(yīng)，能產(chǎn)生抑制新內(nèi)膜生長的附力嗌處。另外，依托泊苷與其他的細(xì)胞生長抑制糖苷的組合，可能在治療其他心血管疾病例如易損的動(dòng)脈粥樣5更化斑塊中是有效的。雷帕霉素和依托泊苷的組合，也可與其他細(xì)胞生長抑制糖苷組合，包括鬼臼毒素，它的衍生物和替尼泊苷，可能通過包括支架和導(dǎo)管的許多方法被遞送到耙組織。藥物組合的遞送可能以不同劑量率用以完成預(yù)期效果，如后面更詳細(xì)的說明，^藥物被裝t^不同水平的聚合基質(zhì)中。然而在另一個(gè)可選的示范的實(shí)施方式中，Panzem⑧可能被^^蟲使用或與雷帕霉素聯(lián)合預(yù)防血管損傷后的再狹窄。雷帕霉素或西羅莫司(sirdimus)通過影響細(xì)胞分裂周期G1期中的細(xì)胞，M抑制雷帕霉素哺乳動(dòng)物目標(biāo)(mTOR)的作用減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。當(dāng)在血管形成術(shù)操作中使用藥物洗脫支架給藥，雷帕霉素或西羅莫司已經(jīng)表現(xiàn)出極好的抗-再狹窄功效。在最近的臨床i力驗(yàn)中，Cyphe逾支架，從CordisCorporation購得，它在聚合物涂層中包含雷帕霉素或西羅莫司，與裸露的金屬支架相比，在植入支架后始終證明了抗再狹窄的優(yōu)良功效。雖然雷帕霉素從藥物洗脫支架或其他的醫(yī)療裝置中被局部3H^能有效地減少再狹窄，進(jìn)一步減少新內(nèi)膜超常增生，對確定的患者人口是有益的。因此，雷帕霉素和其他活性劑的組合，例如另一種來自支架或其他醫(yī)療裝置的抗增殖劑，能進(jìn)一步減少纖維增殖的血管Xt涉及血管損傷過程的次級應(yīng)答。Panzem，或2-甲氧雌二酉I(2ME2)是一種天然存在的內(nèi)源性雌激素的代謝產(chǎn)物。它的很多性質(zhì)提供了寬范圍的治療多種適應(yīng)癥的藥物遞送的可能組成。Panzem⑧在乳腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者中己經(jīng)顯示出存在抗癌活性。Panzem⑧是新陳代謝雌激素的副產(chǎn)物，并且在體內(nèi)小量正常存在。然而，Panzem⑧作用不像激素。Panzem是有效的血管生成抑制劑，這使它成為這樣有效的抗腫瘤劑。本質(zhì)上，Panzem⑧抑制為腫瘤細(xì)胞補(bǔ)給氧和營養(yǎng)的新血管的形成。如上面的簡要描述Panzem⑧也表現(xiàn)出多重的直接和間接的抗一骨髓瘤功效。Panzem,2-甲氧雌二斷2ME2)或甲氧基-P-雌二醇，如上面所述，是雌激素新陳代謝的產(chǎn)物，并且現(xiàn)在正在對其對各種腫瘤學(xué)適應(yīng)癥進(jìn)行臨床評價(jià)。Panzem⑧有抗一血管生成活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生和直接抑制多種腫瘤細(xì)胞類型的生長。Panzem⑧也對骨髓瘤細(xì)胞前編程性細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。Panzem⑧已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)正向調(diào)節(jié)DR-5受體(TNF受體族)數(shù)量引起TRAIL—介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡(AACR，2003)，并且有微管穩(wěn)定性質(zhì)和M^、低氧一可誘導(dǎo)因子一l(AACR，2003)。另外，如下面的詳細(xì)描述，Panzem減少人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，而沒有對冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞生存能力產(chǎn)生負(fù)面影響。參見附圖66，以示意圖的形式執(zhí)列說明了Panzem⑧在同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性被2%胎牛血清刺激。如曲線6600所示，Panzem⑧是體外非常有效的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制劑。附圖67，示意圖的形式舉例說明了雷帕霉素或西羅莫司在同步化培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性被2%胎牛血清刺激。如曲線6700和6600的比較所示，兩種活性劑在體夕Kff究中都是有效的。因?yàn)槔着撩顾鼗蛭髁_莫司和Panzem⑧或其他雌激素受體調(diào)節(jié)器，M31不同的分子機(jī)制作用抑制細(xì)胞增殖，可能這些活性劑，當(dāng)與這里定義的藥物洗脫性支架或其他的醫(yī)療裝置結(jié)合，可能通過特殊的多種機(jī)制通過向下調(diào)節(jié)平滑肌禾口免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)增強(qiáng)各自的抗-再狹窄活性。附圖68表明雷帕霉素在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖功效被Panzem⑧加強(qiáng)。雷帕霉素的抗增殖活性被Panzem⑧和其他相關(guān)化合物加強(qiáng)可肖該專變?yōu)橐环N在血管形成術(shù)和其他血管外利手術(shù)過程中血管損傷后的抗-再狹窄功效的加強(qiáng)，并且減少任一活性劑達(dá)到抗-再狹窄功效所需的用量。另外，Panzem⑧和相關(guān)化合物的局部應(yīng)用，單獨(dú)或與雷帕霉素聯(lián)合可能在治療易損斑塊中是有治療用處的。參考附圖68，以圖解的形式舉例說明雷帕霉素與變化濃度的P,m⑧的抗增殖活性在同步培養(yǎng)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中被2%胎牛血清刺激。多重曲線4樣不同濃度的Panzem⑧范圍從零至100微克針濃度。如附圖68所示，將P,m⑧加入到雷帕霉素處理的細(xì)胞中，增加雷帕霉素單獨(dú)使用的抑制百分比。曲線6802代表僅有雷帕霉素的響應(yīng)。曲線68044雷帕霉素和0.813微克M濃度的Panzem⑧組合的響應(yīng)。曲線6806代表雷帕霉素和2.71微克^T濃度的Panzem②組合的響應(yīng)。曲線68084雷帕霉素和9.018微克分子濃度的Panzem⑧組合的響應(yīng)。曲線681(H樣雷帕霉素和30.03微克肝濃度的Panzem⑧組合的響應(yīng)。曲線6812代表雷帕霉素和100微克^濃度的Panzem⑧組合的響應(yīng)。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)或測定可能被用于確定是否藥物、活性齊訴口/或化合物有潛在的毒性和測定毒性的水平。本質(zhì)上，體外細(xì)胞毒性測定測定的是由藥物引起的直接細(xì)胞損傷的急性壞死效應(yīng)。在這些測定之后的觀念是毒性化學(xué)藥品影響細(xì)胞的基礎(chǔ)功能，3^t所有細(xì)胞是常見的。典型地，一個(gè)對照物用于確定基線毒性。這里有很多不同的可以被使用的方法。在本發(fā)明中，細(xì)胞毒性測定的利用是根據(jù)細(xì)胞代謝活性的測量。代謝活性的減少是細(xì)胞損傷的指標(biāo)。測量代謝功能的試驗(yàn)通過MTS新陳代謝測量細(xì)胞ATP水平或線粒體活性。圖69是Panzem⑧的MTS測定結(jié)果的圖解表示。如圖解，Panzem⑧的濃度從6.6毫爾至30,000.00毫微摩爾濃度經(jīng)過i(驗(yàn)在細(xì)胞毒性方面沒有任何顯著的波動(dòng)。測定的結(jié)果表明濃度向上至30,000.00毫微摩爾的Panzem⑧沒有減少人類冠狀動(dòng)脈平滑朋細(xì)胞的壽命。圖70是雷帕霉素或西羅莫司從雷帕霉素和Panzem⑧組合中的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。在研究中，雷帕霉素和Panzem⑧被摻和入聚合涂層的不同層。在這個(gè)研究中，一種Bx速率支架用400微克內(nèi)層和300微克外層進(jìn)行涂覆。內(nèi)層包含45X的Panzem⑧和550/0EVA/BMA(50/50)。夕卜層包含40%雷帕霉素和60%EVA/BMA(50/50)。在這個(gè)研究中，沒有僅有聚合物的上涂層。曲線7000代表雷帕霉素從組合中的釋放動(dòng)力學(xué)。圖71是Panzem⑧從雷帕霉素或西羅莫司和Panzem⑧組合中的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。在研究中，雷帕霉素和Panzem⑧被摻和入聚合涂層的不同層。在這個(gè)研究中，一禾中Bx速率支架用400微克內(nèi)層和300微克夕卜層進(jìn)行涂覆。內(nèi)層包含45%的Panzem⑧和55%EVA/BMA(50/50)。夕卜層包含40%雷帕霉素禾口60%EVA/BMA(50/50)。在這個(gè)研究中沒有僅有聚合物的上涂層。曲線710(H樣Panzem⑧從涂層中的釋放動(dòng)力學(xué)。如圖70和71的比較，在i^^[牛下雷帕霉素洗脫比Panzem⑧更慢。在另一個(gè)交替的示范實(shí)施方式中，雷帕霉素被用于與西洛他唑(cilostazol)組合。西洛他唑(6[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)-丁氧萄-3,4-二氫-2"(lH)-喹啉酮〉是m型(周期GMP-抑制的)磷酸二酯酶抑制劑和具有抗血小板和血管舒張性質(zhì)。西洛他唑本來作為環(huán)核苷磷酸二酯酶3的選擇性抑制劑被發(fā)展。磷酸二酯酶3抑制血小板和血管平滑肌被期望能提供抗血小板的效果和血管舒張；然而，新的臨床前研究已經(jīng)證明西洛他唑也有通過各種細(xì)胞抑制腺苷攝取的能力，該性質(zhì)把西洛他唑和其他的磷酸二酯酶3抑制劑，例如米力農(nóng)(milrinone)區(qū)別開來。相應(yīng)地，西洛他唑根據(jù)很多新的作用機(jī)制已經(jīng)顯示出有唯一的抗凝血和血管舒張性質(zhì)。研究已經(jīng)顯示出西洛他唑減少支架植入后的再狹窄的功效。例如，參見,MatsutaniM.,UedaH.等'Effectofcilostazolinpreventingrestenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty",Am.J.Cardiol1997,79:1097-1099，KunishimaT.,MushaH.,EtoF.,等ArandomizedtrialofaspirinversuscilostazoltherapyaftersuccessfiilcoronarystentimPIantation^ClinThor1997,19:1058-1066,禾口TsuchikaneE.FukuharaA.,KobayashiT.,等Impactofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballoonangioplasty,Circulation1999,100:21-26。根據(jù)本發(fā)明，西洛他唑可能因?yàn)閺尼t(yī)療裝置或醫(yī)療^S涂層中的持續(xù)釋放被裝配，用來幫助減少醫(yī)療裝置表面上的血小板沉積和血栓形成。如這里所描述，這樣的醫(yī)療裝置包括不斷地與血液接觸的任意的短期和長期的植入物，例如心血管的，夕卜圍的和顱內(nèi)的支架。任意地，西洛他唑，可能被摻和入合適的聚合涂層或基質(zhì)中與雷帕霉素或其他有效的抗再狹窄劑組合。西洛他唑被摻A^后來的從醫(yī)療裝置或醫(yī)療裝置涂層的持續(xù)釋放將更好地減少醫(yī)療裝置表面上的血小板沉積和血栓形成。如上面所述，臨床前和臨床證據(jù)表明部分由于它的血管舒張作用,西洛他唑也有抗-再狹窄功效。相應(yīng)地，西洛他唑在血液接觸裝置例如藥物洗脫性支架的至少兩個(gè)方面是有效的。因此，西劍也唑和其他有效的抗-再狹窄齊抱括雷帕霉素，例如西羅莫司，衍生物，同源物和綴合物或paclitoxel，它的類似物，衍生物，同源物和綴合物的組合，可能被用于局部治療心血管疾病和減少醫(yī)療裝置表面上的血小板沉積和血栓形成。雖然關(guān)于支架已經(jīng)被描述，但是重要的應(yīng)注意的是與這個(gè)示范實(shí)施方式有關(guān)的被描述的藥物組合，可能被用于與許多醫(yī)療，組合，它們中的一些在這里被描述。圖75辦i脫明了在支架上西洛他唑和雷帕霉素組合的第一個(gè)典型結(jié)構(gòu)。在這個(gè)典型的實(shí)施方式中，支架是從Cordis公司購得的BxVd0cit5^)支架。在這^f寺殊的結(jié)構(gòu)中，支架7500用3層涂覆。第一層或內(nèi)層7502包含180微克(180pg)西羅莫司，按重量它與內(nèi)層7502總重量的45%相等，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，聚乙烯-共聚-醋酸乙烯和聚甲基丙烯酸丁酯，按重量它與內(nèi)層7502總重量的55%相等。第二層或上涂層7504包含100微克(100昭)西洛他唑，按重量它與上涂層7504總重量的45%相等，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量它與上涂層7504總重量的55%相等。第三層或擴(kuò)散上涂層7506包含200微克(200^ig)BMA。含量回收率的范圍西羅莫司是標(biāo)準(zhǔn)藥物含量的85%，并且西洛他唑是標(biāo)準(zhǔn)藥物含量的98%。西洛他唑和西羅莫司的體外釋放動(dòng)力學(xué)都在附圖76中被說明并且更多的細(xì)節(jié)被隨后描述。附圖77稱列說明了在支架上西洛他唑和雷帕霉素組合的第二個(gè)典型結(jié)構(gòu)。如上面所述，支架是從Cordis公司購得的BxVelocityd)支架。在這^K寺殊的結(jié)構(gòu)中，支架7700被用3層涂覆。第一層或內(nèi)層7702包含180微克(180嗎)西羅莫司，按重量它與內(nèi)層7702總重量的45%相等，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量它與內(nèi)層7702總重量的55%相等。第二層或上涂層7704包含100微克(100嗎)西洛他唑，按重量它與上涂層7704總重量的45%相等，和EVA/BMA的共聚物基質(zhì)，按重量它與上涂層7704總重量的55%相等。第三層或擴(kuò)ftt涂層7706包含100微克(100昭)BMA。再次，含量回收率的范圍西羅莫司是標(biāo)準(zhǔn)藥物含量的85%，并且西洛他唑是標(biāo)準(zhǔn)藥物含量的98%。西洛他唑和西羅莫司的體外釋放動(dòng)力學(xué)都在附圖78中被說明并且更多的細(xì)節(jié)被隨后描述。從附圖76和78的比較中可以容易地看出，西羅莫司和西洛他唑藥物從包含較厚BMA擴(kuò)fUi涂層的結(jié)構(gòu)中的釋放率相對較低，換言之，200微克而不是100微克。相應(yīng)地，對兩種藥物的藥物釋放速率的另外控制可以通雌擇地應(yīng)用這里詳細(xì)描述的擴(kuò)散上涂層。擴(kuò)散上涂層的選擇應(yīng)用包含厚度和其他特征，包括配伍禁忌。附圖79舉例說明了在支架上西洛他唑和雷帕霉素組合的第三個(gè)典型結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)在構(gòu)造上與附圖75中的相同，但是西洛他唑的量減少至50微克(50嗎)。如先前的示范實(shí)施方式，支架7900和另外的三層7902、7904和7906。然而，重量百分?jǐn)?shù)保持相同。上面描述的三個(gè)結(jié)構(gòu)的抗凝血功效在附圖80中被說明。附圖80說明了上面描述的西羅莫司/西洛他唑組合涂層在體外牛血循環(huán)模型中的抗凝血性質(zhì)。體外牛血循環(huán)模型，新鮮的牛血被肝素化，以調(diào)節(jié)急性凝固時(shí)間(ACT)大約為兩百(200)秒。血液中的血小板含量通過使用銦lll被標(biāo)記。在研究中，支架被置于硅酮導(dǎo)管中，對血液循環(huán)它是閉環(huán)系統(tǒng)的一部分。肝素化的血液用循環(huán)泵通過閉環(huán)系統(tǒng)循環(huán)。血凝塊和血栓隨著時(shí)間積累在支架表面，和降低經(jīng)過支架循環(huán)的血液^3E。當(dāng)流速S^、至初始值的50%或90^H中如果沒有i^^支架^1>^150%時(shí)，流動(dòng)被停止。支架表面上總的方謝性(在lll中)通過P-射線計(jì)數(shù)器被計(jì)數(shù)，并且用控制單元被標(biāo)準(zhǔn)化，在圖中設(shè)定為100%。較小的數(shù)目表明表面有較少的血栓形成。與對照組的沒有另夕卜的西洛他唑化合物的藥物洗脫性支架相比，所有三個(gè)西羅莫司/西洛他唑二元藥物涂層組減少支架表面上的血小板沉積和血栓形成大于90%。柱狀圖8002f^被標(biāo)準(zhǔn)化為100%的對照藥物洗脫性支架。對照藥物洗脫性支架是從Cordis公司購得的Cyphe成西羅莫司洗脫性冠狀支架。柱狀柱狀圖8004〗被肝素涂覆的支架和在HEPACOAT之下以BxVelocit^冠狀支架為商標(biāo)從Cordis公司購得。柱狀圖8006^f懷被配置了關(guān)于附圖75所說明的結(jié)構(gòu)的支架。柱狀圖8008〗被配置了關(guān)于附圖77所說明的結(jié)構(gòu)的支架。柱狀圖8010<被配置了關(guān)于附圖79所說明的結(jié)構(gòu)的支架。如附圖80所示，西洛他唑顯著地減少血栓形成。另一個(gè)用西洛他唑涂覆的支架的血栓抵抗力性能的臨界參數(shù)是藥物從涂層中釋放的持續(xù)時(shí)間。這在裝置植入后的兩個(gè)星期內(nèi)有特殊的意義。在二元藥物洗脫性涂層的豬的藥物洗脫P(yáng)K的研究中，西洛他唑和西羅莫司都從涂層中緩慢釋放，結(jié)果是藥物的持續(xù)釋放。豬PK研究的目的是評估在給定的植入時(shí)間藥物洗脫性支架的局部的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。正常地在給定的時(shí)間點(diǎn)三個(gè)支架被植入豬的三個(gè)不同的冠狀動(dòng)脈并且然后為了總藥物回收率的分析進(jìn)行回收。支架在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)被回收；就是，1、3禾Q8天。支架被取出并且在支架中殘留的藥物總量被確定，對藥物總量M51分析應(yīng)用HPLC(高效液相色譜法)。支架上的藥物起始量和在給定的時(shí)間回收的藥物量的差別代表在那段時(shí)間藥物的釋放量。藥物搟賣釋放進(jìn)入外圍動(dòng)脈組織，就是預(yù)防新內(nèi)膜生長和冠狀動(dòng)脈再狹窄。正常的曲線<樣總的藥物釋放的百分敬％,y-軸)對植入時(shí)間(天，x-軸)。如附圖81所示，大約80%的兩種藥物在植入8天后殘留在藥物涂層中。另外，兩禾中藥物都以相似的速率釋放，雖然在它們各自的logP值和水溶性之間有相對很大的區(qū)別。曲線8102代表西洛他唑和曲線81044西羅莫司。它們各自的體外釋放圖形在附圖82中被說明。與體內(nèi)釋放圖形相似，西羅莫司，通過正方形表示，和西洛他唑，ffi51菱形表示，都釋放緩慢，只有大約35%從兩個(gè)藥物中釋放。附圖81和附圖82代表從分別用附圖83的結(jié)構(gòu)進(jìn)療凃?qū)拥闹Ъ艿捏w內(nèi)和體夕卜釋方M率，其中西羅莫司和西洛他唑在一個(gè)單獨(dú)的層中，并不是在兩個(gè)分離的層中。在這個(gè)典型的結(jié)構(gòu)中，支架8300用兩個(gè)層進(jìn)行涂覆。第一層8302包含西羅莫司、西洛他唑和EVA/BMA聚合物基質(zhì)的組合，第二層或擴(kuò)散上涂層僅僅包含BMA。更特別地，在這個(gè)實(shí)施方式中，第一層8302包含西羅莫司和西洛他唑的組合按重量占第一層8302總重量的45%，并且EVA/BMA聚合物基質(zhì)按重量占第一層8302總重量的55%。擴(kuò)ttt凃?qū)影?00微克(100昭)的BMA。附圖84和854從分別用附圖75的結(jié)構(gòu)進(jìn)行涂覆的支架中的體內(nèi)和體外的釋方爐率。分層的二元藥物洗脫性涂層，與二元藥物基礎(chǔ)涂層相比在相同的豬PK模型中有一個(gè)相對快的釋方j(luò)(3I率，如附圖84和81的比較所示。在附圖84中，曲線8402^^西洛他唑和曲線8404代表西羅莫司。然而，兩個(gè)藥物的釋放百分?jǐn)?shù)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)是可比較的。各自的體外釋放率圖形顯示在附圖84中，用菱形代表西洛他唑和用正方形代表西羅莫司。與二元藥物基礎(chǔ)涂層相比，兩種藥物都以非常快的速率，在體內(nèi)PK研究中反映出快的釋放曲線。相應(yīng)地，與單層中的藥物組合結(jié)果^t釋方M率的更高等級的控制。雷帕霉素，例如西羅莫司和西洛他唑的組合，如上面所述，在M^、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移中可能比任一單獨(dú)藥物更加有效。另外，如這里所示，西洛他唑從組合涂層中釋放可能被控制為持續(xù)釋放的形式，以實(shí)現(xiàn)推遲在支架表面上或其^kife液接觸醫(yī)療裝置表面上的抗血小板沉積和血栓形成。把西洛他唑摻和入組合涂層中可能被安置在西羅莫司單層或包含西羅莫司層外的分離層中。由于它具有相對低的水溶性，在支架或其他醫(yī)療裝置展開后，西洛他唑可能被保持在體內(nèi)的涂層中一段相對長的時(shí)間。與內(nèi)層中的西羅莫司相比，體外相對慢的洗脫表明了這樣的可能性。西洛他唑溶解在通常的有機(jī)M忡是穩(wěn)定的，并且與這里描述的各種涂層技術(shù)相容。重要的要注意的是西羅莫司和西洛他唑都可能被摻入不可吸收的聚合基質(zhì)或可吸收的基質(zhì)中。在另一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，雷帕霉素可被用于與一類能抑制磷Wl醇3-激酶的活性劑組合。磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)的家族在細(xì)胞中被無所不在地表達(dá)，并且它們的激活作用在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。這種酶的激活齊抱括很多細(xì)胞表面受體，尤其是那些與酪氨酸激酶結(jié)合的受體。PI3激謝崔化薄HUl醇類脂的磷酸化，與不同的家族成員會(huì)產(chǎn)生不同的類脂產(chǎn)物。這些產(chǎn)物中的兩種，磷脂鵬斷3,4>二磷酸酯[Rdlns(3,4)P2]和磷脂鵬斷3，4,5)"三磷酸根[Ptdlns(3,4,5)P3]充當(dāng)能影響多種細(xì)臓程和事件的第二信使。PB、激酶是第一個(gè)被鑒定為是兩個(gè)亞單元的異側(cè)合成物110kDa催化的亞單元(pll0a)和85kDa調(diào)節(jié)亞單元(p85a)。自那以后，8個(gè)另外PI3激酶被鑒定。根據(jù)它們亞單元結(jié)構(gòu)和體外底物選擇的不同，這些PI3、激酶被分組為3個(gè)主要的數(shù)U。pllOa被分入類別I，并且根據(jù)它體內(nèi)的作用機(jī)制進(jìn)一步被分類為Ia。在這個(gè)組中另外兩個(gè)關(guān)系緊密的成員是pll0卩和pllOS。P85受體亞單元有兩個(gè)SH2區(qū)域，它允許PI3激酶與酪氨酸激酶族的細(xì)胞表面受體結(jié)合，因ith^Hr活酶是關(guān)鍵的，雖然詳細(xì)的作用機(jī)制還不清楚。一旦PI3激酶被活化，它產(chǎn)生會(huì)諫微很多不同細(xì)胞途徑的類脂產(chǎn)物。很多這些途徑對很多不同細(xì)胞中的類別Ia組已經(jīng)被描述。很明顯在PI3激酶被激活中觀察到的細(xì)胞效應(yīng)是這些酶的下游區(qū)目標(biāo)的結(jié)果。例如，蛋白激酶B(PKB)或AKT，和相關(guān)的激酶，蛋白激酶A和C(PKA和PKC)，通過PDK1，一種被PB激酶激活的酶，催化的兩種磷酸化反應(yīng)被激活。很多觀察表明，PI3激酶的功能和細(xì)胞增殖和炎癥之間的聯(lián)系指明PI3激酶抑制劑的治療作用途徑。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，結(jié)果顯示出PI3K的pll0a亞單元在卵巢腫瘤中被增強(qiáng)(LShayesteh等,NatureGew幼o(hù)s(1999)21:99-102)。進(jìn)一步的研究已經(jīng)表明，PB激酶的活性在卵巢癌細(xì)胞株中被提升，與已知的PI3激H^制劑LY294002作用減少增殖和增加編程性細(xì)胞死亡。這些研究表明，PI3K由于在卵巢腫瘤中的重要作用是一種致癌基因。中樞神經(jīng)的惡性腫瘤，質(zhì)細(xì)胞瘤，對輻射和化學(xué)療法有很大的耐受性(S.A.Leibel等,Wewm^g(1987)66:1-22)。PI3激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞因子取消誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡和細(xì)胞從細(xì)胞外基質(zhì)的脫離(T.F.Franke等，Cell(1997)88:435-37).D.Haas-Kogan等,Cwr說o/(1998)8:1195-98已纟錄明j^M細(xì)胞瘤細(xì)胞，與初期的AM形膠質(zhì)細(xì)胞相反，有高的PKB/AKT活性，和其后被PB激酶活性制備的高水平的類脂第二信使。加入已知的PI3激酶抑制劑LY294002M^類脂產(chǎn)物的水平并且廢止皿質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞中的PKB/AKT活性。另外，存在證據(jù)支持在這些細(xì)胞中PI3—激酶一PKB途徑的微調(diào)節(jié)。賺質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞包含公知的3'磷脂磷酸酶PTEN的突變體復(fù)制品。這種^li酶正常地從類脂產(chǎn)物中遷移磷酸基，因lthM51作用于PI3激酶途徑調(diào)整鄉(xiāng)信號。當(dāng)野生型PTEN在腫瘤細(xì)胞中被表達(dá)，PKB/AKT活性被廢止。這些i^驗(yàn)表明PTEN在調(diào)整惡性的人類細(xì)胞中PB激酶途徑的活性中的作用。在進(jìn)一步工作中這些研究者也發(fā)現(xiàn)PDK1的抑制減少了PKB/AKT活性。PDK1，如上面所述，是被PB激酶;敫活的蛋白激酶，并且可育瀏誘導(dǎo)導(dǎo)致PKB/AKT活性被、^r活的事件負(fù)責(zé)任。另外，在用反義寡核苷酸對抗PDK1治療后細(xì)胞存活被顯著地減少。因此，這種包括PB—激酶、PDK1和PKB/AKT的PI3激酶途徑的抑制，是對成膠質(zhì)細(xì)胞瘤介入治療的所有可能的目標(biāo)。另一個(gè)對PBK抑制齊啲介入治療的可能區(qū)域，是青少年粒-單核細(xì)胞型白血病。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，一禾中對小的GTPaseRas來說的GTP酶激舌("GAP")蛋白。來自NF1-/-鼠的永生的未成熟的成髓^:亥細(xì)胞細(xì)胞己經(jīng)被產(chǎn)生，發(fā)信號i!3iRas途徑已經(jīng)解除管制，包括PI3激S^PKB途徑。當(dāng)用已知的PI3激酶，LY294002和wortmamiin抑制劑培養(yǎng)，這些細(xì)胞經(jīng)過編程性細(xì)胞死亡，表明在細(xì)胞存活中蛋白的正常作用。渥曼青霉素和其他pb激酶抑制劑抑制磷脂Wl醇3-激酶(PI3激酶)-FXBP-雷帕霉素-相關(guān)蛋白(FRAP)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。PB激酶被生長因子和、激活以傳遞細(xì)胞增殖和存活信號。被激活后，P13激^^酸化Pis的D3位置，它然后作為第二信使影響PI3激酶的不同功能。渥曼青霉素ffl31結(jié)合不可逆的它的催化亞單元抑制PI3激酶。免疫抑制藥物雷帕霉素是有效的FRAP抑制劑(mTOR/RAFT)，一種PI3激酶相關(guān)家族的成員，它被認(rèn)為是PI3激酶的下游區(qū)耙位。渥曼青霉素在1957年由Brian和同事從尸e"/c/Z/wwwo咖朋/klocker肉湯中分離(Frank,T.F.D.R.KaPIan,和L.CCantley,1997,PI3K:downstreamAKTionblocksapoptosis,Cell88:435437)。它然后表現(xiàn)為有效的抗菌素化合物。渥曼青霉素是of甾族呋喃妥因(&ranoids)的結(jié)構(gòu)相近的一類化合物的一員，這類化合物包括viridian、綠毛菌酉享、demetiioxyviridiin、demethoxyviridiol禾口wortmannolone。其他的化合物例如Halenaquinol,halenaquinone,禾口xestoquinone和他們的類似物也被包括，對于相似的PB激,制功能。在1998，noelaquinone從印度尼西亞Xestopongia公司獲得這種化合物清楚地涉及halenaquinones,但是沒有特別的生物活性被報(bào)道。渥曼青霉素與很多生物學(xué)耙位互相干擾，但是在體外與PI3激酶非常緊密地結(jié)合。因此渥曼青霉素是有效的抗增殖劑，尤其對治療由血管SMC遷移和增殖弓l起的血管再狹窄是重要的。甚至在PI3激,制作用被發(fā)現(xiàn)前，渥曼青霉素也已經(jīng)顯示出抑制在PB激酶族中的其他激酶，例如mTOR。大多數(shù)渥曼青霉素和它的衍生物是有效的PI3激酶抑制劑。渥曼青霉素和它的很多衍生物的臨床作用被它的實(shí)質(zhì)上的毒性所限制。PX867，是改良的渥曼青霉素被證明是有效的平滑肌細(xì)胞(SMC)抑制劑，它在介入操作后的動(dòng)脈再狹窄中起重要的作用。如這里所描述，西羅莫司、雷帕霉素M31抑制雷帕霉素或mTOR的哺乳動(dòng)物耙位M51影響細(xì)胞分裂周期Gl期中的細(xì)胞作用減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。與蛋白激酶有關(guān)的細(xì)胞分裂周期之后的活性通過在mTOR上的西羅莫司的下游區(qū)作用被阻斷。當(dāng)利用藥物洗脫性支架在血管形成術(shù)51程中被給藥，西羅莫司已經(jīng)顯示出優(yōu)良的抗再狹窄功效。雖然西羅莫司的局部遞送能有效減少再狹窄，進(jìn)一步M^新內(nèi)1離常增生，艦一定的患者人群是有益的。相應(yīng)地，在支架涂層中西羅莫司和其他抗增殖劑的組合或Mil其他局部藥物遞送技術(shù)，能M^包括血管損傷續(xù)發(fā)過程的進(jìn)一步發(fā)生的成纖維細(xì)胞增殖血管反應(yīng)。本發(fā)明涉及PI3激,制劑，例如，PX867,^^蟲或與西羅莫司組合用于預(yù)防血管損傷應(yīng)用中的新內(nèi)膜超常增生的應(yīng)用。PX867是原型PI3激,制劑，它的結(jié)構(gòu)在附圖86中被說明。因?yàn)槲髁_莫迪和PI3激酶抑制劑M31分叉的抗增殖機(jī)制起作用，可能這些活性劑，當(dāng)與藥物洗脫性支架或其他管腔內(nèi)裝置結(jié)合，通過特殊的組合機(jī)制i!51向下調(diào)節(jié)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)能增強(qiáng)各自的抗再狹窄活性。西羅莫司抗增殖活性的增效劑通過PI3激制劑，可能轉(zhuǎn)變?yōu)檠苄纬尚g(shù)和其他血管操作過程中的血管損傷后抗再狹窄功效的增強(qiáng)和M4、任一活性齊院成抗再狹窄效果的所需用量。當(dāng)局部或全身，單獨(dú)或與西羅莫司結(jié)合給藥時(shí)，PI3激酶抑制劑能影響再狹窄。附圖87和附圖88說明了PX867制蟲(附圖87)或與西羅莫司結(jié)合(附圖88)在培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖效應(yīng)。附圖87特別說明，可見在大約10《濃度，對于單獨(dú)的PX867有接近于100%的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用。曲線8702說明了各種濃度的抑制百分?jǐn)?shù)。附圖88中，六個(gè)曲線8802、8804、8806、8808、8810和8812^f樣不同濃度的PX867和不同濃度的西羅莫司。附圖88所顯示的是能達(dá)到高抑制百分?jǐn)?shù)的較高濃度的西羅莫司和劍氐濃度的PX867。換句話說，PX867和西羅莫司有協(xié)同作用。更明確地，曲線8812說明了240nMPX-867濃度的抑制百分?jǐn)?shù)。從曲線中可見，增加西羅莫司的濃度沒有顯著的效果。這可與代表15nMPX-867濃度的曲線8804相比較?？梢姡种瓢俜?jǐn)?shù)隨著西羅莫司濃度的增加而增加。相應(yīng)地，有效的PI3激酶抑制劑，例如PX-867，可以提高對冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制，M標(biāo)準(zhǔn)的單獨(dú)治療或經(jīng)與其他抗再狹窄齊U組合，例如西羅莫司。另外，如圖中舉例所示，在PX-867和西羅莫司之間有很強(qiáng)的協(xié)同作用。轉(zhuǎn)到下面表8，可見PX-867的回收率大于80%。本質(zhì)上，它所代表的是一旦藥物被裝填入聚合基質(zhì)中，并且應(yīng)用于這里描述的支架或其他醫(yī)療裝置，并且如這里描述的進(jìn)行處理，至少80%的藥物殘留在支架上的涂層中并且作為治療劑是有效的。在滅菌后得到類似的結(jié)果，因此顯示出藥物有多么的強(qiáng)效。表8.涂層中裝載33XPX867的藥物回收率<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>注解l.推定藥物填充物接近167叱(33%的500嗎涂層重量，標(biāo)準(zhǔn)pEVAc/pBMA以1:1重量比被用作涂層基質(zhì)。2.^31的藥物洗脫性研究是專有的Sotax4裝置。西羅莫司和PI3激酶抑制劑的組合可以與西羅莫司和cilostizol和/或這里描述的任意藥物或藥物組合相對以的方法構(gòu)成。例如，西羅莫司和PI3激,串糊都可以單層或多層的結(jié)構(gòu)直接附著在醫(yī)療裝置上。在另一個(gè)可選的實(shí)施方式中，兩種藥物都被摻和入聚合物中并且然后附著在醫(yī)療體上。在這些實(shí)施方式中，西羅莫司和PB激,制劑者阿能被摻和入對蟲的聚合層中，在不同的聚合層中，有上涂層或洗脫控制層或者沒有上涂層或洗脫控制層。任何類型的聚合物可以被應(yīng)用。不同的和/或相異的聚合物可以被用于控制釋方M率。本質(zhì)上，任何類型的結(jié)構(gòu)可以被用于在合適的時(shí)間有效地釋放兩種藥物。重要的要重申的是，如這里所〗頓的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有對以物、衍生物、同源物和綴合物，它們與FX3P12和其他親免疫因子結(jié)合，并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)性質(zhì)包括抑制mTOR。如后面的詳細(xì)說明，不相容聚合物的組合可能被用于與雷帕霉素和麥考酚酸、雷帕霉素和曲古抑菌素A、雷帕霉素和克拉屈濱、雷帕霉素和托泊替康、雷帕霉素和依托泊昔、雷帕霉素和2-甲氧雌二醇、雷帕霉素和西洛他唑和/或本文描述的任意的藥物、活性劑和/或化合物的組合，以提供這些藥物、活性劑和/或化合物或它們的組合從醫(yī)療裝置中的可控的局部遞送。另外，這些不相容聚合物可以被用于不同的組合以控制各活性劑從組合中的釋方爐率。例如，從上面描述的試驗(yàn)，可見麥考酚酸比雷帕霉素洗脫更快。相應(yīng)地，適當(dāng)?shù)牟幌嗳菥酆衔锏慕M合可能被用于確保兩種活性劑以相同的速率洗脫，假如這樣是所期望的話。上面描述的涂層和藥物、活性劑或化合物可能被用于與任意數(shù)目的醫(yī)療裝置結(jié)合，并且尤其是與可植入的醫(yī)療裝置例如支架和支架一移植物結(jié)合。其他的裝置例如大靜脈過濾器和結(jié)合裝置可能與這里的含有藥物、活性劑或化合物的涂層被應(yīng)用。在圖1和2中說明的典型的支架是氣囊展開^1架。氣囊展開式支架可能被用于許多血管或?qū)Ч?，并且尤其適合用于冠狀動(dòng)脈。自展式支架，另一方面，尤其適合用于壓傷回縮是關(guān)鍵因素的血管，例如在頸動(dòng)脈。相應(yīng)地，重要的值得注意的是任意的藥物、活性劑或化合物，也包括上面描述的涂層，可能被用于與現(xiàn)有技術(shù)中已知的自展式支架結(jié)合。外禾被合是外科結(jié)構(gòu)的連接術(shù)，尤其是管狀器管的連接，以及創(chuàng)建它們之間的相互交通。血管外科術(shù)經(jīng)常牽涉創(chuàng)建血管之間的結(jié)合或血管和血管移植物之間的結(jié)合，以創(chuàng)建或恢復(fù)到達(dá)重要組織的血流途徑。冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(CABG)是恢復(fù)血流到達(dá)缺血心肌的手術(shù)過程，它的血液供應(yīng)由于一個(gè)或多個(gè)冠狀動(dòng)脈的閉塞或狹窄而減少。一種治療CABG的外科手術(shù)涉及從體內(nèi)別處采集隱靜脈或其他靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管，或使用人造導(dǎo)管，例如一種由Dacron或GoreTex⑧制備的管道，并且從有活力的動(dòng)脈，例如大動(dòng)脈，連接該導(dǎo)管至阻斷鄉(xiāng)窄的冠狀動(dòng)脈下游區(qū)作為旁路移植術(shù)。禾擁天然移植物比合成移植物要好。移植的近端或遠(yuǎn)端是分離的移植，就是已知的"游離移植"。第二種方法涉及從它自然的位置變更少量重要?jiǎng)用}，例如乳房內(nèi)動(dòng)脈，以便它能與阻斷的冠狀動(dòng)脈下游區(qū)相連接。移植管的近端在它自然的位置保持連接。這種類型的移植就是己知的"帶蒂移植"。在第一種情況中，旁路移植必須通過端-側(cè)吻合術(shù)在移植的近端和遠(yuǎn)端都與自然的動(dòng)脈相連接。在第二種操作中，至少一個(gè)用于旁路的端-側(cè)吻合術(shù)在動(dòng)脈的遠(yuǎn)端必須被制備。在下面可選的實(shí)施方式的描述中，在游離移植物上的吻合作為近位接合和遠(yuǎn)端接合將被作為參考。近位接合是在移植管的末端連接血液起源，例如大動(dòng)脈的接合，并且遠(yuǎn)端接合是移植管的末端與血流穿過它的目的地，例如冠狀動(dòng)脈的接合。該接合有時(shí)也被稱為首先接合和其次接合，它涉及操作接合中的次序，而無論是否該結(jié)合在移植物的近端或遠(yuǎn)端o目前，基本上所有的血管接合通過常規(guī)的手工縫合來完成。接合的縫合是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)并且困難的工作，對外科醫(yī)生需要付出很多技術(shù)和實(shí)踐。重要的是每個(gè)接合提供了平滑、開放的血液流動(dòng)路徑，并且連接完全地沒有泄漏。在早期嘗試中完全不漏的封閉不一定能達(dá)到。結(jié)果，經(jīng)常需要對接合進(jìn)行再縫合，以封閉任何被檢測到的泄漏。手工縫合接合費(fèi)時(shí)的性質(zhì)特別體現(xiàn)在CABG夕卜禾樣術(shù)中有若干原因。首先，對于大多數(shù)進(jìn)行外禾4f"術(shù)操作的患者需要進(jìn)行心肺分流^(CPB:)，心臟必須從體循環(huán)中分離出來(也就是"交叉-夾緊")，并且通常心臟必須被停止，典型地通過注入冷心臟停搏溶液，因此在接合縫合的過程中心臟上的接合點(diǎn)是靜止的并且沒有血液。心肺分流術(shù)，循環(huán)分離和心臟停止是固有地真正地外創(chuàng)傷，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)確定的外禾#術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生頻率的不同，直接與心臟在心臟麻痹停止下的持續(xù)時(shí)間相關(guān)(經(jīng)常涉及"交叉夾緊時(shí)間")。其次，由于心臟手術(shù)室使用時(shí)間的高成本，夕卜科手術(shù)操作的任何延長能大大增加醫(yī)院和患者的分流手術(shù)的成本。這樣，希望減少交叉夾緊時(shí)間和整個(gè)外科手術(shù)的持續(xù)時(shí)間，通過力口快接合操作而同時(shí)不降低吻合的質(zhì)量效果。常規(guī)的手工縫合接合需要的高水平的手工技藝，因?yàn)殚]一胸或L-通道胸腔鏡旁路外科手術(shù)已經(jīng)被提高，一種嶄新的發(fā)展的外科操作，與標(biāo)準(zhǔn)的開一胸CABG操作相比，被設(shè)計(jì)為M^CABG外禾特術(shù)的發(fā)病率。在閉—胸操作中，進(jìn)入心臟的手術(shù)是通過患者胸部的肋間空間形成的狹窄的通道孔完成，并且該操作在胸腔鏡觀察下完成。因?yàn)榛颊叩男貨]有被打開，吻合的縫合必須在一定距離之外完成，使用狹長的工具通MMit孔接近定位組織，并且保持和操縱用于接合的針和縫線。這比在開一胸CABG外^樣術(shù)過程中的已經(jīng)困難的縫合接合過程需要更高的手工技藝。為了減少在開或閉一胸CABG外利手術(shù)中的創(chuàng)管接合的困難性，希望提供一種制備旁路移植或動(dòng)脈和大動(dòng)脈或心臟自然血管之間的可靠的端-側(cè)吻合的快速方法。加快和發(fā)展接合過程的第一種方法已經(jīng)通過肘釘技術(shù)達(dá)到。肘釘技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于外科手術(shù)的很多不同領(lǐng)域?yàn)榱酥苽涓旌透煽康慕M織連接。在肘釘技術(shù)中最大的進(jìn)步己經(jīng)用于胃腸外科手術(shù)領(lǐng)域。不同的外科手術(shù)肘釘工具已經(jīng)為了空心或管狀器官，例如腸的端一端，側(cè)一側(cè)和端一側(cè)吻合被發(fā)展。這些工具，不幸地，不容易適合用于創(chuàng)建血管接合。這部分歸因于使工具小型化使它們適合較小的器官例如血管的困難情況?？赡芨蟮睦щy是提供一種必要的平滑、開放的血液流動(dòng)途徑。已知用于管狀器官的端一側(cè)或端一端吻合的胃腸肘釘工具被設(shè)計(jì)為創(chuàng)建倒置的接合，也就是，組織向內(nèi)折疊入被連接的器官的內(nèi)腔。在胃腸外科手術(shù)中這是可以接受的，其中最重要的是接近腸道的上涂層(,。這樣的組織長在一起形成結(jié)實(shí)的，持久的連接。然而，在血管外科手術(shù)中，這種幾何形狀由于一些原因不能被接受。首先，倒置的血管壁在血液流動(dòng)中將引起破裂。這能導(dǎo)致,的下游區(qū)的流量減少和局部缺血，或更壞的是，產(chǎn)生的流量,或逆流在接合位置能變?yōu)檠ㄐ纬傻牟课?，它能脫落栓塊或堵塞血管。第二，不像腸道，血管的外表面(外膜)當(dāng)接近時(shí)不會(huì)長在一起。縫線、U形針或其他連接裝置可能因此持久地需要保持血管接合的結(jié)構(gòu)完整。第三，為了建立永久的無血栓形成的血管，最內(nèi)層(內(nèi)皮)與齡血管中的連續(xù)的不間斷的內(nèi)層應(yīng)該長在一起。這樣，比較好的是有一個(gè)肘釘工具，它能創(chuàng)建外翻的血管接合，它向外折疊，或創(chuàng)皿接的邊一邊接合而不用倒置。至少一種肘釘工具己經(jīng)被用于完成CABG外利手術(shù)中的血管接合。這種裝置，首先是Dr.VasiliiI.Kolesov修改用于CABG外利手術(shù)中，然后由Dr.EvgeniiVKolesov精制(U.S.PatentNo，4,350,160)，被用于創(chuàng)建乳房內(nèi)動(dòng)脈(MA)或靜脈移植物和冠狀動(dòng)脈之一，主要是冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)之間的端一端吻合。因?yàn)樵摴ぞ咧荒芡瓿啥艘欢私雍?，冠狀?dòng)脈首先必須被切斷，并且從周圍心肌中分隔出來，并且漏出用于連接的外翻的末端。這種技術(shù)限制了該裝置的適應(yīng)癥，其中冠狀動(dòng)脈被完全地堵塞的地方，因itkffi過完全地割斷冠狀動(dòng)脈阻斷的下游區(qū)血流量不損失而建立接合。必然，該裝置不適合冠狀動(dòng)脈僅僅局部閉塞的地方和完全不適合用于制備旁路移植物和大動(dòng)脈之間鄰近的側(cè)一端接合。為端一側(cè)血管接合提供血管肘釘?shù)难b置的嘗試在美國專利No.5,234,447中被描述，Kaster等提出側(cè)一端血管接合肘釘固定裝置。Kaster等提供了一種有肘釘腿的環(huán)形肘釘從環(huán)的近端和遠(yuǎn)端延長，以端一側(cè)接合形式將兩個(gè)血管連接在一起。然而，Kaster等沒有提供完整的體系以快速并且自動(dòng)地完成接合。由Kaster等發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用接合肘釘?shù)姆椒ㄉ婕按罅康闹忉數(shù)氖止げ僮鳎谝浦参锉桓街蟛⑶以诓迦朐谥鲃?dòng)脈壁上制備的開口前，使用手操作工具使肘釘?shù)倪h(yuǎn)側(cè)尖齒分別變形。使用Kaster等的肘釘更加困難的動(dòng)作之一涉及仔細(xì)地外翻移植血管至肘釘腿的尖端，然后用肘釘腿刺穿血管平坦的邊緣。使用這樣技術(shù)的試驗(yàn)性的嘗試已經(jīng)證明有很多問題，原因在于在操縱移植血管中的存在的困難和對移植血管壁損傷的可能性。對于速度、可靠性和便利，！^子的是在進(jìn)行接合時(shí)避免復(fù)雜動(dòng)作的需要。進(jìn)一步的彎曲操作然后必須在肘釘Bii:進(jìn)行。一旦肘釘?shù)倪h(yuǎn)側(cè)尖齒變形，M主動(dòng)脈切開術(shù)的開口插入肘釘會(huì)很困難。Kaster等的裝置的另一，點(diǎn)是肘釘?shù)倪h(yuǎn)側(cè)尖齒在肘釘平齊的點(diǎn)刺穿移植血管壁。剌穿移植血管壁可能弓l起接合的泄漏并且可能危害移植血管壁的結(jié)構(gòu)完整性，作為解剖或甚至撕開的位置，可能弓胞災(zāi)難性的失敗。因?yàn)镵aster等的肘釘腿僅13^用壓力在選擇的點(diǎn)進(jìn)行接合，在肘釘腿之間有泄漏的可能。肘釘?shù)倪h(yuǎn)側(cè)尖齒在吻合點(diǎn)也暴露在血流途徑中，該吻合點(diǎn)對避免可能的血栓形成是非常關(guān)鍵的。也可能移植血管中間層暴露在肘釘束l」穿壁的位置，可能是內(nèi)膜超常增生開始的位置，這將危害上面描述的移植物的長久開放。由于這些潛在的缺點(diǎn)，希望使移植血管的附著盡可能i艦血管壁無創(chuàng)傷，并且盡可能多地消除夕卜源性材料或任意血管層的接觸，與接合點(diǎn)內(nèi)或移植血管內(nèi)腔的平滑連續(xù)的內(nèi)膜層不同。力口快和提高接合操作的第二種方法是艦使用使血管連接在一起的吻合裝置。提供一種端一側(cè)血管接合式的血管接合適宜的裝置的嘗試，在美國專利No.4,366,819中被描述，由Kaster提出的接合裝置。這種裝置是在移植血管上平坦的四一部分接合裝置，組成為其上有移植血管的管狀部件、來自主動(dòng)脈內(nèi)腔內(nèi)的連接主動(dòng)脈壁的環(huán)翼，和連接主動(dòng)脈壁表面的固定環(huán)和密封圈。另一個(gè)相似的接合裝置在美國專利No.4,368,736中被描述，由Kaster提出。這種驢是有凸緣遠(yuǎn)端的管狀裝置，它通過接合環(huán)與主動(dòng)脈壁連接，和一個(gè)有移植固定環(huán)的近端與移植血管連接。這些裝置有很多缺點(diǎn)。首先，描述的接M置將接合裝置的雜質(zhì)暴露在動(dòng)脈中的血流途徑中。由于動(dòng)脈血流途徑中的外源性材料有引起溶血、血小板沉積和血栓形成的傾向，這是不希望見到的。夕卜源性禾才料的免疫反應(yīng)，例如外源性材料的排異反應(yīng)或自身免ffi答艦雜質(zhì)的存在而觸發(fā)，當(dāng)材料暴露在血流中反應(yīng)會(huì)傾向于更強(qiáng)烈。像這樣，優(yōu)選的是盡可能多的將被暴露于血流途徑的接合裝置的內(nèi)表面被來自靶血管或移植血管的血管組織覆蓋，因此平滑的、連續(xù)的、血相容性內(nèi)皮層將被出現(xiàn)在血流中。Kaster在'819專利中描述的接合裝置也有潛在的缺點(diǎn)，固定移植血管在接合裝置上的長釘與血流途徑非常接近，可能弓l起血管的夕M另而導(dǎo)致接合處的泄漏或危害血管的機(jī)械完整性。作為結(jié)果，希望提供一種接M置，它對移植血管盡可能地?zé)o損傷。任何銳禾啲特征例如附著長釘應(yīng)該盡可能被置于遠(yuǎn)離血流途徑和接合點(diǎn)以便對接合密封或血管的結(jié)構(gòu)完整性無危害。另一種裝置，3M-Unilmk裝置為端一端接合(美國專利Nos.4,624^257;4,917,090;4,917,091)被設(shè)計(jì)用于顯微外科學(xué)，例如在意外中已分離的血管再附著。這種體提供了一種吻合鉗，它有兩個(gè)外翻環(huán)通過一連串的在它們相對面的刺穿長釘被鎖定在一起。然而，這種裝置用于端一側(cè)接合時(shí)^拙的并且有使耙血管變形的傾向；因此它一般不用在CABG外利手術(shù)中。由于將血管插入該裝置需要巧妙的方法，它也不適合孔一通道外禾樣術(shù)。為了解決這些和其他的問題，希望提供一種接合裝置，它能完成血管和其他中空器官和血管之間的端一側(cè)連接。也希望提供一種接合裝置，當(dāng)完成接合時(shí)，它能減少對血管的創(chuàng)傷，減少暴露于血管中的血流路徑上的夕卜源性物質(zhì)數(shù)量和避免泄漏問題，并且它能促進(jìn)快速內(nèi)皮化和愈合。也希望本發(fā)明提供一種用最少量的手工操作快速和自動(dòng)完成接合的完整系統(tǒng)。接合裝置可以被用于連接生物組織，并且更獨(dú)特地，連接管狀器官以創(chuàng)建流動(dòng)途徑。管狀器官或血管之間的連接可以被制為側(cè)一側(cè)、端_端和/或端_側(cè)式。典型地，有一個(gè)移植血管和靶血管。靶血管可能是動(dòng)脈、靜脈或任意其他導(dǎo)管或液體輸送血管，例如，冠狀動(dòng)脈。移植血管可能包含合成材料、自身血管、同源血管廳種移植物。接合^g可能包含任意適合的生物相容性材料，例如，金屬、聚合物和彈性體。另外，根據(jù)制備的連接類型接合裝置的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)有廣泛的多樣性。與支架相似，接合裝置引起一些靶血管的損傷，因此誘導(dǎo)身體的反應(yīng)。所以，考慮到支架的情況，有平滑肌細(xì)胞增殖的可能，它能導(dǎo)致連接的阻滯。相應(yīng)地，需要減少或本質(zhì)上在接合點(diǎn)排除細(xì)胞平滑肌的增殖和炎癥。雷帕霉素和/或其他藥物、活性劑或化合物可以類似于上面描述的支架的形式被應(yīng)用。換句話說，至少接^置的一部分可以用雷帕霉素或其他藥物、活性劑和/或化合物凃覆。附圖10—13說明了一個(gè)示范的端一側(cè)接合的接^置200。示范的接^置200包含固定凸緣202和連接肘釘部件204。如上面陳述，接M置可能包含任意適合的生物相容材料。地，接合裝置200包含可變形的生物相容性金屬，例如不鏃ra合金、鈦合金或鈷合金。也如上面描述，表面涂層或包含藥物、活性劑或化合物的表面涂層可以被用于改善裝置的生物相容性或其他材料特性，和減少郝質(zhì)上在安置的地方排除身體的反應(yīng)。在示范的實(shí)施方式中，當(dāng)接合被完成時(shí)，固定凸緣202位于革EifiL管壁208的內(nèi)表面206。為了本質(zhì)上減少溶血、血栓形成或異物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，固定凸緣202的總質(zhì)量tt^盡可能地少以減少耙血管內(nèi)腔210中的外源性物質(zhì)的量。固定凸緣202是以金屬環(huán)的形式，它有內(nèi)直徑，當(dāng)完全展開，比移植血管壁214的外徑稍大和在耙血管壁208上制備的開口216。初始的，固定凸緣202的金屬環(huán)有漣漪的波形形沃以減少環(huán)的直徑，因此它將容易地通過革GjfiL管壁208中的開口216安裝。肘釘部件204的大多數(shù)本質(zhì)上/A^屬環(huán)的鄰近方向垂直伸展。在說明的示范實(shí)施方式中，這有9個(gè)肘釘部件204附著在金屬環(huán)固定凸緣202上。接合，200的其他變化可能根據(jù)被連接的血管大小和在詳細(xì)的應(yīng)用中需要的附著安全性，示范地有4至12個(gè)肘釘部件204。肘釘部件204可能用金屬環(huán)固定凸緣202被M地形成或iM:焊接、銅焊或任何適合連接的方法，肘釘204可能被附著在固定凸緣202上。肘釘部件204的近端218是尖銳的足以容易刺穿耙血管壁208和移植血管壁214。優(yōu)選地，，當(dāng)接^^置200被展開，肘釘部件204的近端218有倒鉤220以改善附著的安全性。接合裝置200安裝該，在應(yīng)用工具222的遠(yuǎn)端被制備使用。固定凸緣202被封固在鐵砧224上，附著在應(yīng)用工具222的伸長柄226的遠(yuǎn)端。肘釘部件204被壓縮tt附著在鄰近鐵砧224的工具222的圓錐形柄228內(nèi)部。肘釘部件204艦罩230被固定在這個(gè)位置，它被滑動(dòng)地裝在伸長柄226上。罩230移動(dòng)至遠(yuǎn)端以覆蓋肘釘部件204上的尖銳的、有倒朿啲近端218，并且保持它們航圓椎形柄228上。該應(yīng)用工具222然后插入移植血管214的內(nèi)腔232。這可能Mil移植血管內(nèi)腔232插入應(yīng)用工具222，從移植血管214的近端至遠(yuǎn)端來完成，或MM/人后面將應(yīng)用工具222的伸長柄226裝入移植血管內(nèi)腔232從遠(yuǎn)端至近端，在這種情況中無論哪一個(gè)都是最方便的。鐵砧224和圓錐形固定器228在應(yīng)用工具222的遠(yuǎn)端并附著有接合裝置200，M開口216擴(kuò)展iSA革EjflL管的內(nèi)腔210。然后，移植血管壁214的遠(yuǎn)端234被夕MS靠在耙血管208的外表面236上，使移植血管內(nèi)腔232居于耙血管壁208上的開口216的中心。帽230從肘釘部件204的近端218上退出，允許肘釘部件204向外彈開至它們的展開位置。應(yīng)用工具222然后在近端方向緊縮以便肘釘部件刺穿開口216周圍的耙血管壁208和被夕hl那商下的移植血管214的末端234。應(yīng)用工具222有一個(gè)環(huán)形的肘釘成形器238，它圍繞在移植血管214的外面。敘晚過程中夕hl舶勺移植血管壁上的來自環(huán)狀肘釘成形器238的輕微壓力，能加速肘釘部件204刺穿移植血管壁214。必須注意在ltbl程中不能用環(huán)形肘釘成形器238在此點(diǎn)施加太大的壓力，因?yàn)樵谒鼈兺耆㎝l管壁前肘釘部件204前可能過早地變形。希望的是，環(huán)狀表面由軟質(zhì)材料制成，例如彈性體，可能被用在應(yīng)用工具222上以便支持血管壁，當(dāng)肘釘部件204刺穿它們時(shí)。一旦肘釘部件204已經(jīng)完全他穿過革EjfiL管壁208和移植血管壁214，當(dāng)用鐵砧224支撐固定凸緣202時(shí)，肘釘成形器238朋艮大的力落下。肘釘部件204向外變形，因此尖銳的，具倒刺端218向回刺穿夕Ffl的distil端234并且iSA耙血管壁208以便形成永久的連接。為了完成該接合，鐵砧224從移植血管內(nèi)腔232退出。當(dāng)鐵砧224M:金屬環(huán)固定在凸緣202時(shí)，它將波浪形波紋弄直，因此金屬環(huán)凸緣202繼續(xù)它的完全展開直徑?？蛇x的，金屬環(huán)固定凸緣202可以由反彈材料制成，因此凸緣202可能被壓縮并且保持在波紋或褶皺的位置直到在革EjfiL管內(nèi)腔210中釋放，因此它將重新開始它的完全展開直徑。另一個(gè)可選的結(jié)構(gòu)是將移動(dòng)形狀記憶合金的接合裝置以便固定凸緣被壓縮并且插入耙血管中的開口，因ltbM51將裝置200加熱至比^R記憶臨界溫度高的溫度，它將回復(fù)至它的完全展開直徑。在上面描述的示范實(shí)施方式中，肘釘部件204和/或金屬環(huán)固定凸緣202可能用任意的上面描述的藥物、活性劑或化合物例如雷帕霉素涂覆，用來預(yù)防或本質(zhì)上>平滑肌壁增殖。圖14說明了一種接M置的可選的示范實(shí)施方式。圖14是連接至少兩個(gè)解剖結(jié)構(gòu)的裝置的側(cè)視圖，依照本發(fā)明的另一個(gè)示范實(shí)施方式。裝置300包括縫線302，有第一端304和第二端306，縫線302為了穿過解剖結(jié)構(gòu)以后面描述的方式被構(gòu)造?？p線302可以由廣泛種類的材料形成，例如，有最小記憶的單纖絲材料，包括聚丙烯或聚翻安。任何合適的直徑大小可以被應(yīng)用，例如穿過8-0。當(dāng)然，其他的縫線類型和大小也有可能，并且同樣地被本發(fā)明所考慮。針308優(yōu)選是彎曲的，并且配置在縫線的第一端304。針308銳利的尖端310肖g容易地穿透不同的解咅U結(jié)構(gòu)并且使針308和縫線302容易iM過。針308可以fflii不同的方式與縫線302結(jié)合，例如減小直徑，本質(zhì)上針308的外直徑與縫線302盡可能緊密地匹配。裝置300也包括置于縫線302第二端306的夾皿置312。夾,置312包括第一和第二肢314、316，依照圖解的示范實(shí)施方式，并且優(yōu)選比縫線302更堅(jiān)韌。第一肢314可能與縫線302以許多方式連接，例如，通過減小直徑，本質(zhì)上縫線302的外直徑與夾持裝置312盡可能緊密地匹配。夾持裝置312包括肘釘結(jié)構(gòu)，包含易彎曲材料，它優(yōu)選是軟的，并且足夠可延展，以在接合外面能折縫和保持在褶鈹?shù)奈恢谩＿@樣的材料可能包括鈦或不銹鋼。夾持^S312可能被認(rèn)為是肘釘，根據(jù)圖解的實(shí)施方式，和縫線302和針308，一種肘釘312的皿系統(tǒng)。附圖14說明了很多可能的夾持裝置312初始結(jié)構(gòu)中的一種，換言之，夾持裝置312的結(jié)構(gòu)頁先及時(shí)經(jīng)初始通M31解剖結(jié)構(gòu)和/或在某點(diǎn)。如將被描述的，夾機(jī)置312從初始結(jié)構(gòu)至|結(jié)構(gòu)是可移動(dòng)的，其中夾J雜置312保持彼此的解剖結(jié)構(gòu)。根據(jù)圖解的示范實(shí)施方式，如附圖19所示(在下面進(jìn)一步描述)，當(dāng)它被彎曲或起褶鈹，夾持裝置312呈5JJt藏結(jié)構(gòu)。夾J^置312，本質(zhì)上是V型的或本質(zhì)上是U型結(jié)構(gòu)的，如圖示，但是很多呈現(xiàn)廣泛種類的形狀以適斜寺殊的外種清景和/或外科醫(yī)生的偏好。例如，肢314，316中的一個(gè)可能是直的，并且另一個(gè)是彎的，或肢314、316可能是同一直線。夾持裝置312tt^^在橫切面盡可能的與針308平滑并且圓。進(jìn)一步，針308，縫線302，和夾持裝置312的直徑，基本相等，尤其是針308和夾持裝置312，目的是為了避免在解音蹈構(gòu)中制造的孔比肘釘312的直徑大。這樣的孑L可能導(dǎo)致出血和/或泄漏。4頓體300的方法在附圖15-19中被說明。首先，如附圖15所示，針308穿過解剖結(jié)構(gòu)318、320，例如，血管結(jié)構(gòu)。特^i也，根據(jù)說明的示范的實(shí)M^式，針308穿ML管結(jié)構(gòu)318、320的纖322、324。然后，如附圖16所示，針308拉縫線302進(jìn)入，并且穿過兩個(gè)結(jié)構(gòu)318、320。肘釘312然后被直接拉入希望的與結(jié)構(gòu)318、320接近處，如附圖17-19所示，它銜接了說明的接合的兩端并且與內(nèi)腔326連接。根據(jù)示范的實(shí)施方式，拉縫線302鉤住肘釘312牽引JSA位置。如附圖19所示和先前所說明，肘釘312然后從它的初始結(jié)構(gòu)移動(dòng)至lt藏或折縫結(jié)構(gòu)328，其中解剖結(jié)構(gòu)318、320被連接在一起從而完成它們之間的接合。肘釘312在接合的邊緣實(shí)質(zhì)產(chǎn)生了360度彎曲，而折縫部分330在內(nèi)腔321的外面。很多種類的工具和/或機(jī)制可以被用于彎曲肘釘312成為它的rm結(jié)構(gòu)，例如，以閉合血管夾的方式。相同的工具，或兩者挑一的工具，可能然后被用于從縫線302中分離肘釘312，例如，艦切斷。這樣，肘釘312使血管結(jié)構(gòu)318、320從血管結(jié)構(gòu)的內(nèi)側(cè)連接在一起，也可從外面，不像很多的現(xiàn)有技術(shù)的肘釘，它僅僅在外表上固定相對的結(jié)構(gòu)。這樣有很多優(yōu)點(diǎn)，如上面所述。不僅有更好的接近結(jié)果，而且彎曲肘釘比打一個(gè)或多個(gè)節(jié)要簡單，并且對組織有較少的可能的創(chuàng)傷。單獨(dú)彎曲的肘釘在接合中有比較小的張力，例如，相比打結(jié)所需要的若干翻轉(zhuǎn)。本發(fā)明的實(shí)施方式在最低限度地侵害外科的情況中是尤其有益的，如打節(jié)，例如，擠入最低限度侵害裝置M小孔的節(jié)是尤其令人討厭的，并且為了預(yù)防滑脫需要4或5次的翻轉(zhuǎn)。彎曲肘釘MilL，如本發(fā)明實(shí)施方式，是非常簡單并且克服了很多困難。根據(jù)一個(gè)示范的實(shí)施方式，夕卜科醫(yī)生完成血管或其他結(jié)構(gòu)的精確對接，較好的是用有限數(shù)量的肘釘或其他固定裝置，然后用生物膠或激光技術(shù)完成接合。夾持裝置，例如，數(shù)量上兩個(gè)或多個(gè)，被用于初始的定向或排列該結(jié)構(gòu)，并且因此被用{乍'控制器'指導(dǎo)接合的完成。在上面描述的示范實(shí)施方式中，夾持裝置312可能被任何的上面描述的藥物、活性劑或化合物例如雷帕霉素涂覆以預(yù)防或根本上M4、平滑肌細(xì)胞增殖。如上面說述，各種藥物、活性劑或化合物可冑^1過醫(yī)療裝置被局部給藥。例如，雷帕霉素和肝素可能通過支架被給藥以減少再狹窄、炎癥和凝血。上面描述的固定的藥物、活性劑或化合物的各種技術(shù)，然而，在遞送過程中維持藥物、活性劑或化合物在醫(yī)療裝置上和定j樹于該操作或治療的成功是關(guān)鍵性的。例如，在遞送過程中支架涂層的藥物、活性劑或化合物脫落可能會(huì)引起該裝置的失效。對于自展式支架，控制軸的取消可能引起藥物、活性劑或化合物從支架上擦掉。對于球囊擴(kuò)張支架，球囊的擴(kuò)張可能弓胞藥物、活性劑或化合物通過與球囊接觸或擴(kuò)^/人支架上簡單地分層。因此，預(yù)防這種潛在的問題重要的是有一個(gè)成功的醫(yī)療治療裝置，例如支架。這有很多方法可以被用于從根本上減少上述的憂慮。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，潤滑劑或拋出劑被f頓。潤滑齊蜮拋出劑可能包括任何適合的生物相容性的潤滑的涂層。一個(gè)示范的潤滑的涂層可能包括硅酮。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，硅酮基溶液涂層可能被弓l入到氣囊表面、聚合基質(zhì)表面，和/或自展式支架遞送裝置的軸的內(nèi)面并且允許空氣處理?？蛇x擇的，硅酮基涂層可能被摻合入聚合基質(zhì)中。然而，重要的要注意的是，許多潤滑的材料可以被應(yīng)用，基本要求是該材料是生物相容的，也就是該材料不干擾藥物、活性劑或化合物的作用/功效，并且該材料不干擾那些用于固定藥物、活性劑或化合物在醫(yī)療裝置上的材料。重要的也要注意的是，一個(gè)或多個(gè)或，萬有上面描述的方法可以被應(yīng)用于組合中?，F(xiàn)在涉及附圖20，講述了一種氣囊式導(dǎo)管的氣囊400，它可能被用于在原位展開支架。如圖示，氣囊400包括潤滑涂層402。潤滑涂層402的功能是減小或根本上除去氣囊400和醫(yī)療裝置上的涂層之間的附著力。在上面描述的示范的實(shí)施方式中，潤滑涂層402將減小或根本上除去，400和肝素或雷帕霉素涂層之間的附著力。潤滑涂層402可能以很多方式附著，并且維持在氣囊400上，包括但是不限于浸漬、噴霧、刷或自旋涂覆溶液或混懸液的涂層材料，然后需要消除或去除溶液的步驟。材料例如合成蜂蠟，例如二甘醇單硬脂酸酯、氫化蓖麻油、油酸、硬脂酸、硬脂酸鋅、5更脂酸鈣、ethylenebis(硬脂翻安)、自然產(chǎn)物例如石蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、海藻醱內(nèi)、維生素C和面粉，氟化的化合物例如全氟烴類、全氟月旨肪酸和醇，合成聚合物例如硅酮，例如聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氟乙醚、聚烷基乙二醇，例如聚乙二醇蜂蠟，和無機(jī)材料例如滑石、高嶺土、云母和硅石可以被用于制備這些涂層。吸入劑沉積聚合例如，聚對二甲基苯-c沉積，或全鍁希烴和全氟烴類的RF-血漿聚合也可以被用于制備這些潤滑涂層。附圖21說明了附圖1中說明的支架100的環(huán)102的橫截面。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，光滑的涂層500被固定在聚合涂層的外表面上。如上所述，藥物、活性劑或化合物被摻入聚合基質(zhì)中。圖21說明的支架環(huán)102包含包括聚合物和雷帕霉素的底層502，和也包括聚合物的上涂層504或擴(kuò)散層504。光滑的涂層500通51任何合適的方法附著在上涂層502上，包括但是不局限于噴霧法、刷涂、浸漬或自旋轉(zhuǎn)涂覆，有或沒有聚合物的涂層材料的溶液或混懸液，用于產(chǎn)生上涂層，然后需要消除或溶液去除步驟。蒸汽沉積聚合作用和RF-血漿聚合作用也被用于將這些潤滑的有助于這些沉積方法的涂層材料附著至上涂層。在一個(gè)可選的示范的實(shí)施方式中，潤滑的涂層可能被直接摻入聚合基質(zhì)中。如果自展式支架被使用，潤滑涂層可能被附著在控制鞘的內(nèi)表面上。附圖22說明了自展式支架200在m^裝置鞘14的內(nèi)腔內(nèi)的部分橫截面圖。如圖示，潤滑的涂層600附著在鞘14的內(nèi)表面上。相應(yīng)地，緊接著支架200展開，光滑的涂層600減至最小或本質(zhì)上消除鞘14與藥物、活性劑或化合物之間涂覆的支架200之間的粘著力。在一個(gè)交替的方法中，物理的和/或化學(xué)的交聯(lián)方法可能適用于改善包含藥物、活性劑或化合物的聚合涂層與醫(yī)療裝置表面之間，或包含藥物、活性劑或化合物的聚合涂層與弓l物之間的鍵合強(qiáng)度?？蛇x擇的，其他被j頓的引物，M傳統(tǒng)的涂覆方法例如浸漬、噴霧法或自旋轉(zhuǎn)涂覆，過RF-血漿聚合作用，也可能被用于改善鍵合纟艘。例如，如附圖23所示，鍵合強(qiáng)度可能被改善，通過首先沉積引物層700例如蒸汽聚合聚對二甲基苯-C至，表面，然后安置第二層702，它包含在化學(xué)組成上與制備藥物一包含基質(zhì)704例如聚乙烯-^"醋酸乙烯或聚甲基丙烯酸丁酯的一種或多種聚合物相似的聚合物，但是已經(jīng)被改良以包含交聯(lián)等份。在暴露于紫外燈后第二層702然后交聯(lián)引物。應(yīng)該注意的是任意熟悉本領(lǐng)域的人將承認(rèn)，使用有或沒有活化劑加熱激活的交聯(lián)劑將達(dá)到相似的結(jié)果。藥物-包含基質(zhì)704然后使用部分或全部膨脹第二層702的自l」在第二層702上分層。這些促進(jìn)了聚合物鏈夾帶從基質(zhì)進(jìn)入第二層702并皿反地從第二層702iSA藥物包含基質(zhì)704。緊接著從^^上去除1」，聚合物鏈的滲透或鏈鎖網(wǎng)狀構(gòu)造在層之間形成，因此增加了它們之間的粘著強(qiáng)度。上涂層706如上所示被艦。在醫(yī)療裝置例如支架上產(chǎn)生了相關(guān)的困難。在藥物-涂層支架有褶皺的狀態(tài)，一些支柱互相接觸并且當(dāng)支架展開時(shí)，移動(dòng)引起包含藥物、活性劑或化合物的聚合涂層粘住并且伸展。該活動(dòng)可能潛在的弓l起涂層在某些區(qū)域從支架上分離。涂層自粘連的主要機(jī)制是由于機(jī)械力。當(dāng)聚合物與它自己接觸，它的鏈能引起機(jī)械結(jié)合的纏結(jié)，與Velcro⑧相似。某些聚合物之間互相不結(jié)合，例如，氟化高聚物。對于其他的聚合物，然而，粉末可能被使用。換句話說，一種粉末可能被用于一種或多種聚合物，摻入外科，表面上的藥物、活性劑或其他化合物，以減少機(jī)械結(jié)合。不干擾藥物、活性劑、化合物或材料的任意合適的生物相容材料，可被用作固定可能被使用的醫(yī)療裝置上的該藥物、活性劑或化合物。例如，一種水溶性粉末的粉劑可能減少涂層表面的粘性，并且這將預(yù)防聚合物自身的粘連從而減少分層的可能性。該粉末可能是水溶性的，因此它沒有產(chǎn)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。該粉末可能包含抗氧化劑，例如維生素C，或它可能包含抗凝血?jiǎng)绨⑺蛊チ只蚋嗡?。使用抗氧化劑的?yōu)點(diǎn)事實(shí)上是抗氧化劑可能長時(shí)間地保護(hù)其他的藥物、活性劑或化合物。重要的要注意的是晶狀聚合物一般沒有粘性或不發(fā)粘。相應(yīng)±也，如果晶狀聚合物被使用，而不是無定形聚合物，然后附加t才料可能不是必需的。重要的也要注意的是沒有藥物、活性劑和/或化合物的聚合涂層，可能改善醫(yī)療，的操作特性。例如，醫(yī)療裝置的機(jī)械性質(zhì)可能被改良，通過有或沒有藥物、活性劑和/或化合物的聚合涂層。涂層支架可能有改良的柔性并且增強(qiáng)了耐用性。另外，聚合涂層可能本質(zhì)上減少或除去包含醫(yī)療裝置的不同材料之間的接觸腐蝕。同樣的適用于接合裝置。如上所示，對于自展式支架，控制鞘的回縮可能導(dǎo)致藥物、活性劑或化合物從支架上被擦掉。相應(yīng)地，在一個(gè)可選的實(shí)施方式中，支架遞^置可能被改良以減少涂層被擦掉的可能性。艦長期的支架尤為重要，例如，長久的雷帕霉素涂層支架。另外，當(dāng)遞送鞘在支架展開過程中收縮，支架也有自身損壞的可能。相應(yīng)地，支架m裝置可能被改良，通il將力分散在支架的更多區(qū)域，以從根本上減少作用于支架某一區(qū)域上的力。這里描述的支架和支架遞送，僅僅自然地用作舉例說明，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到公開的該設(shè)計(jì)可能被摻入許多支架和支架iH^系統(tǒng)中。根據(jù)本發(fā)明附圖35和36說明了一種示范的自展式支架皿裝置5010。裝置5010包含內(nèi)和外同軸的管。內(nèi)管被叫做軸5012和外管被叫做鞘5014。自展式支架7000位于鞘5014的內(nèi)部，其中支架7000與鞘5014產(chǎn)觸，并且軸5012被同軸排列在支架7000的內(nèi)腔中。軸5012分別有近端和遠(yuǎn)端，5016和5018。軸5012的近端5016有一個(gè)往那iii^接的Luer導(dǎo)線5020。如附圖44所示，軸5012的近端5016較好地是磨過的不銹鋼次管(海波管)。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，海波管是不辦岡的，并且在它的近端有0.042英寸的外徑，并且然后逐漸變細(xì)至它的遠(yuǎn)端有0.036英寸的外徑。海波管的內(nèi)徑延長軸自始至終是0.032英寸。逐漸變細(xì)的外徑用于逐漸改變沿著它長度的海波管的堅(jiān)硬度。這種海波管堅(jiān)硬度的變化允許一個(gè)更堅(jiān)硬的近端或手柄端，這在支架展開過程中是需要的。如果近端不足夠堅(jiān)硬，海波管部分伸展艦下面描述的TuohyBorstvalve，將隨著展開力的傳遞而變彎曲。考慮到在彎曲血管中永久的可跟蹤性海波管的遠(yuǎn)端是更柔韌的。海波管的遠(yuǎn)端也需要是柔韌的以M^海波管和下面描述的螺管部分之間的過渡。如下面的詳細(xì)描述，軸5012有一個(gè)軀體部分5022，其中它的至少一部分由柔韌的巻曲部分5024制成，看起來很像一個(gè)被壓縮的或關(guān)閉的螺旋彈簧。軸5012也包含遠(yuǎn)端5026，遠(yuǎn)離軀體部分5022，較好的由混合擠壓的高密度聚乙烯和Nylon⑧制成。5022和5026兩個(gè)部分通過任意已知的方法連接在一起，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說包含熱熔化、粘連成鍵、化學(xué)鍵或機(jī)械連接。如附圖37所示，軸5012的遠(yuǎn)端5026有一個(gè)連接那邊的遠(yuǎn)側(cè)尖端5028。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028可能由本領(lǐng)域已知的任意合適的材料制成，包括聚醐安、聚氨基甲酸酯、聚四氟乙烯和包含多層或單層結(jié)構(gòu)的聚乙烯。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028有一個(gè)近端5030，它的直徑基本上與它非常鄰近的鞘5014的外徑相等。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028從近端5030至遠(yuǎn)端5032逐漸變細(xì)為一個(gè)較小的直徑，其中遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的遠(yuǎn)端5032有比鞘5014內(nèi)徑小的直徑。;E^m裝置5010在指導(dǎo)支架進(jìn)入展開位置時(shí)滑過導(dǎo)線8000(附圖35所示)。這里所使用的導(dǎo)線也可適用于相似的向?qū)аb置，它有一個(gè)在這里合并的遠(yuǎn)側(cè)防護(hù)裝置。首選的遠(yuǎn)側(cè)防護(hù)裝置在公開的PCT申請98/33443中公開，國家申請日1998年2月3日。如上面所述，如果遠(yuǎn)側(cè)尖端5028她硬，它將改變導(dǎo)線的路徑，并且將導(dǎo)線8000壓靠在內(nèi)腔壁上，并且在一對艮彎曲的地方支架遞皿置5010將從導(dǎo)線中脫出。將導(dǎo)線壓在和將裝置推靠在內(nèi)腔壁上能阻止該裝置到達(dá)耙區(qū)，因?yàn)閷?dǎo)線將不能再導(dǎo)向該裝置。同樣，如果裝置在前面，并且推靠血管壁，損傷處的碎片可能移動(dòng)并且逆流引起遠(yuǎn)側(cè)血管腔的并發(fā)癥。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028被設(shè)計(jì)為有一個(gè)非常柔韌的前沿，并且逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度柔韌的部位。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028可以是中空的，并且可以由很多種適合的材料制成，包括40DNylon。它的柔韌性可能fflil敏都也增加它的橫斷面的直徑被改變，這就是為何直徑在遠(yuǎn)端薄，并且在近端最厚。也就是，橫斷面直徑和遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的壁的厚度隨著在近側(cè)方向上移動(dòng)而增加。這給予遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的遠(yuǎn)端5032定向的能力，M前面的導(dǎo)線到達(dá)比較大的直徑和較厚的壁厚度，遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的比較效的柔韌部分無法抵抗導(dǎo)線。如上面所述，由于硬度，當(dāng)器械指揮的裝置方向不是跟隨導(dǎo)線時(shí)，導(dǎo)線被無法抵抗。導(dǎo)線內(nèi)腔5034有一個(gè)直徑，它與緊靠的推薦大小的導(dǎo)線相匹配，因此在導(dǎo)線8000和遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的導(dǎo)線內(nèi)腔5034之間的連接有一個(gè)微小的摩擦。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028在它的遠(yuǎn)側(cè)部分5032和近側(cè)部分5030之間有一個(gè)圓形部分5036。它幫助防止鞘5014滑出遠(yuǎn)側(cè)尖端5028，并且因此將鞘5014的方形ii^KE血管中，這將弓胞這里的損傷。這改善了該裝置的"推送性"。如果遠(yuǎn)側(cè)尖端5028遭穀l鵬力它不允許鞘5014脫落，因此暴露鞘5014的方形纖。相反，鞘5014往來在遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的圓形部分5036，并且因此傳，用到遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的力。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028也有一個(gè)最jfii也逐漸變細(xì)的部分5038，它幫助引導(dǎo)遠(yuǎn)側(cè)尖端5028通過展開的支架7000，而沒有提供能鉤或掛在支架柱端，內(nèi)腔內(nèi)徑中其他不規(guī)則的地方的銳邊。軸5012的遠(yuǎn)側(cè)部分5026相連接的是限位器5040，它鄰艦側(cè)尖端5028和支架7000。限位器5040可以由本領(lǐng)域己知的任意合適的材料制備，包括不銹鋼，并且更的是由高不透射線材料制成，例如鉑、金鉭，或不透射線填充的聚合物。限位器5040可肖^I31任意，的方法與軸5012連接，包括機(jī)械的或粘連成鍵，或通itt領(lǐng)域技術(shù)人員己知的任意其他的方法。地，定位器5040的直徑足夠大和裝載的支架7000有足夠的接觸，而不與鞘5014產(chǎn)擦接觸。如下面將要描述的，限位器5040幫助'推'支架7000或在展開時(shí)維跪的相對位置，防止為了支架展開鞘5014縮回時(shí)支架7000最jfiite移至鞘5014中。如下面所述，在血管中展幵時(shí)不透射線的限位器5040也幫助固定支架7000在革巴損傷部位。支架床5042被定義為是軸5012在遠(yuǎn)側(cè)尖端5028和定位器5040之間的一部分(附圖36)。支架床5042和支架7000是同軸的，因此包含支架床5042的軸5012的遠(yuǎn)端5026位于支架7000的內(nèi)腔中。支架床5042與支架7000產(chǎn)生最小的接觸，因?yàn)檩S5012和鞘5014之間存在空間。因?yàn)橹Ъ?000承受#^顯在奧氏體階段轉(zhuǎn)化，它企圖在鞘5014中通過半徑方向的表面移動(dòng)來咴復(fù)至它的規(guī)劃的形狀。如下面將詳細(xì)描述的鞘5014約束支架7000。與軸5012連接的裝i^;架7000的遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)側(cè)，是不邀寸線標(biāo)記5044，它可能由鈾、涂覆鉬的鈦、金鉭、不銹鋼、不透射線的填充的聚合物或本領(lǐng)域中任意其他合適的材料。如附圖36、37和44所示，軸5012的軀體部分5022由柔韌的巻曲的部件5024制備，與閉合的線圈或壓縮的彈簧相似。在支架7000展開過程中，壓縮力從限位器5040傳3IMLuer導(dǎo)線中心5020在準(zhǔn)確展開中是非常重要的因素。一種更有壓縮力的軸5012會(huì)導(dǎo)致較少的準(zhǔn)確展開，因?yàn)楫?dāng)在熒光影像下顯像支架7000時(shí)軸5012的壓縮沒有被考慮。然而，比較小的壓縮的軸5012通常意(比較小的彈性，它能M^體5010弓I導(dǎo)通過彎曲血管的能力。一個(gè)巻曲組件對壓縮有彈性和抵抗力。當(dāng)裝置5010被引導(dǎo)通過動(dòng)脈，軸5012沒有被壓縮并且因此巻曲部件5024不因遞纖徑而彎曲。當(dāng)支架7000展開，隨著鞘50I4在包裹的支架7000上收縮鞘5014承受張力。因?yàn)橹Ъ?000是自展式的，它與鞘5014接觸，并且該力沿著支架傳遞至軸5012的限位器5040上。結(jié)果是軸5012承受壓縮力。當(dāng)這些發(fā)生時(shí)，柔韌的巻曲部件5024，在線圈部件之間沒有間隙，傳遞該壓縮力從一個(gè)線圈至下一個(gè)線圈。柔韌的巻曲部件5024進(jìn)一步包括罩5046，它適宜柔韌的巻曲部件5024幫助抵抗巻曲部件5024以彎曲,縮方式的鈹曲。罩5046是一個(gè)被拉出的聚合物管，并且i^是軟材料，它能輕微地伸長以適應(yīng)柔韌的巻曲部件5024的彎曲，但是不允許線圈互相壓制。罩5046可能由許多適合的材料制成，包括Nylon和高密度聚乙烯的混合擠壓，聚氨基甲酸酯、聚翻安、聚四氟乙烯等。擠壓也與限位器5040聯(lián)系在一起。柔韌的巻曲部件5024可能由許多本領(lǐng)域已知的材料制成，包括不銹鋼、鎳和硬的聚合物。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，柔韌的巻曲部件5024由一個(gè).003英寸厚.010英寸寬的不銹鋼帶^屬絲制成。金屬絲可能是圓的，或更優(yōu)選的是扁平的以減少柔韌的巻曲部件5024的輪廓。鞘5014優(yōu)選是聚合導(dǎo)管并且有一個(gè)近端5048終止在鞘中心5050(附圖35)。鞘5014也有一^端5052，它終止在軸5012的遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的近端5030，如附圖36所示，當(dāng)支架7000在非展開位置。鞘5014的遠(yuǎn)端5052包括不投射線的標(biāo)記環(huán)5054，沿著它的外表面排列(附圖35)。如將在下面說明，當(dāng)標(biāo)記環(huán)5054接近不投射線的限位器5040時(shí)，支架7000完全展開，這樣表明醫(yī)生現(xiàn)在從身體上除去m裝置5010是安全的。如附圖36所示，鞘5014的遠(yuǎn)端5052包括擴(kuò)大部分5056。擴(kuò)大部分5056有比接近擴(kuò)大部分5056的鞘5014大的內(nèi)徑和外徑。擴(kuò)大部分5056,預(yù)先載入的支架7000，限位器5040和支架床5042。在接近擴(kuò)大部分5056的近端，外部的鞘5014逐漸變細(xì)為一個(gè)較小的直徑。這種設(shè)計(jì)被完全地公開在同時(shí)待審的美國系列申請No.09/243,750中，申請日1999年2月3日，因ltbilii參考文獻(xiàn)合并在這里。減少接近擴(kuò)大部分5056的鞘5014外徑的大小的一個(gè)瞎別的優(yōu)點(diǎn)是，增加mm裝置5010和引導(dǎo)管或鞘之間的間隙，因送裝置5010被穿過放置。應(yīng)用熒光透視法，醫(yī)生將看見血管中革E位的圖像，在支架展開前或展開后，M注射不透射線溶液穿過弓l導(dǎo)管^，由于遞送裝置5010置于弓|導(dǎo)管中。因?yàn)榍?014和引導(dǎo)管之間的間隙的增加，通過逐漸變細(xì)或減小接近擴(kuò)大部分5056的鞘5014的外徑，將達(dá)到高的注射速率，結(jié)果是對醫(yī)生來說更好的靶位影像。鞘5014的逐漸變細(xì)提供了較高的不翻線液體的注射速率，在支架展開前和展開后。在自展示支架遞藥系統(tǒng)的早期遇到的一個(gè)問題是，在它配置的地方支架變成被埋入鞘中。涉及附圖45,說明了一種可能被有效地用于本質(zhì)上預(yù)防支架變成埋入支架的鞘構(gòu)造，和提供了其他在下面詳細(xì)描述的優(yōu)點(diǎn)。如剩列說明，鞘5014包含至少兩層的組合結(jié)構(gòu)，并且優(yōu)選為三層。外層5060可能由任意合適的生物相容材料形成。，夕卜層5060由潤滑材料形成，使鞘5014的插A^口拔出更容易。在一個(gè)^[纖的實(shí)施方式中，外層5060包含聚合材料例如Nylon。內(nèi)層5062也可由任意合適的生物相容性材料形成。例如，內(nèi)層5062可能由許多聚合物形成，包括聚乙烯、聚翻安或聚四氟乙烯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，內(nèi)層5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是潤滑的材料能使支架,更容易，因此預(yù)防支架7000的損傷。內(nèi)層5062也可能被其他材料涂覆以增加它的光滑度，f腿支架展開。許多合適的生物相容材料均可被應(yīng)用。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，硅酮基涂層可能被使用。必要地，硅酮総層溶液可能M51驢被注入，并且允許在室溫下治療。使用的硅酮基涂層數(shù)量應(yīng)該被減到最小以預(yù)防涂層遷移至支架7000。夕卜層和內(nèi)層5060和5062之間的夾層，分別地是絲增力層5064。絲增力層5064可能使用許多構(gòu)型。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，絲增力層5064包括一個(gè)簡單的在下的和在上的編織排列或交錯(cuò)編織形式。用于形成絲增力層5064的金屬絲可能包含任意合適的材料和任意合適的橫斷層面糊犬。在說明的示范實(shí)施方式中，形成絲增力層5064的金屬絲包擴(kuò)不銹鋼和本質(zhì)上為環(huán)狀的橫斷面。為了實(shí)現(xiàn)它預(yù)期目的的功能，如下面的詳細(xì)描述，金屬絲的直徑是0.002英寸。包含鞘5014的三層5060、5062和5064共同地增強(qiáng)了支架的展開。夕卜層5060促進(jìn)^裝置5010的插入和拔出。內(nèi)層5062和絲增力層5064的功能是防止支架7000^A鞘5014中。自展a架，例如本發(fā)明的支架7000趨向在給定的溫度下伸展至咜們的程序設(shè)計(jì)的直徑。因?yàn)樵撝Ъ軐?huì)承受擴(kuò)張，它產(chǎn)生放射狀的向外的定向的力，并且可能變成被嵌入鞘5014中抑制它的擴(kuò)展。相應(yīng)地，絲增力層5064提供了對內(nèi)層5062的放射狀的或環(huán)狀力，因此產(chǎn)ttt表面的鞘5014中的支架7000定向放射狀力的充分的抵抗力。內(nèi)層5062，也如上面所述，提供了一種低的表面摩擦系數(shù)以減少支架7000展開必須的力(典型地在大約5至8磅范圍內(nèi))。絲增力層5064也提供了對鞘5014的牽引力。換句話說，絲增力層5064提供了鞘5014較好的推動(dòng)力，那就是，傳送用于醫(yī)生的力從鞘5014上的接近位置到遠(yuǎn)側(cè)尖端5028，它幫助引導(dǎo)fflML管中緊的狹窄的損傷。在由于支架展開產(chǎn)生的鞘縮回過程中，絲增力層5064也為鞘5014提供了較好的對抗張力存在產(chǎn)生的伸長和收縮的抵抗力。鞘5014可能包含髓它的整化軸或僅僅是某一部分的所有的3層，例如，沿著支架7000的長軸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，鞘5014包含沿著它M1^:軸的所有的3層?，F(xiàn)有技術(shù)自展式支架遞藥系統(tǒng)沒有使用絲增力層。因?yàn)槭痉兜淖哉故街Ъ艿拇笮∨c氣囊擴(kuò)張冠纟犬支架相比，相對地比較大，遞藥裝置的直徑或輪廓因此也必須大。然而，盡可能小的遞藥系統(tǒng)總是有益的。這是令人希望的，因此該裝置能到較小的血管并且因此引起患者更小的創(chuàng)傷。然而，如上所述，支架遞送裝置增加薄的加強(qiáng)層其好處大于其輕度地增加的輪廓的缺點(diǎn)。為了最小化裝置5010的夕卜形上的絲增力層的影響，絲增力層5064的構(gòu)型可能被改良。例如，這可以M很多方法來實(shí)現(xiàn)，包括改變交錯(cuò)編織的程度，改變金屬絲的形狀，改變金屬絲的直徑和/或改變使用的金屬絲的數(shù)量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，被用于形成絲增力層的金屬絲包括實(shí)質(zhì)上是直角的橫切面，如附圖46所示。在使用實(shí)質(zhì)上是直角的橫切面的金屬絲中，增力層5064的強(qiáng)度特征可能通過顯著地減小遞送裝置的外形被維持。在這個(gè)的實(shí)施方式中，直角的橫切面金屬絲的厚度為0.003英寸并且高度為0.001英寸。相應(yīng)地，如附圖45以相似的方式編織金屬絲，結(jié)果是絲增力層5064的厚度減少50%，當(dāng)保持與0.002圓形金屬絲相同的有益特性時(shí)。扁平的金屬絲可能包含任意^g的材料，并且，包含不。在另一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，遞藥系統(tǒng)的鞘可能包括一個(gè)內(nèi)層或在內(nèi)表面上的纟余層，它從本質(zhì)上預(yù)防支架嵌入在其中，同時(shí)增加它的光滑度。這種內(nèi)層或涂層可能被用于附圖45和46中說明的鞘或作為一個(gè)可選的方法減少支架展開的力。如果涂層很薄，如下面更詳細(xì)的描述，遞藥系統(tǒng)的全部外形將最低限度地影響它們。除了增加鞘的強(qiáng)度并且使它更加光滑，涂層是特別具有生物相容性的，因?yàn)檫@對于它與血液接觸以后是非常重要的，縱然至少是暫時(shí)的。基本上，在示范的實(shí)施方式中，堅(jiān)固的并且光滑的涂層被應(yīng)用或附著在自展式遞藥系統(tǒng)的鞘的內(nèi)表面。相比當(dāng)前使用的自展式支架遞藥系統(tǒng)^^層提供了許多優(yōu)點(diǎn)。例如，涂層提供了一種硬的表面對抗支架產(chǎn)生的方婦寸狀地向外的定向力。如上所述，當(dāng)裝載入遞藥系統(tǒng)時(shí)，自展式支架有一個(gè)不變的向外的擴(kuò)張力。這種不變的和相對高的放射狀的向外的定向的力能強(qiáng)迫包含遞藥系統(tǒng)鞘的聚合材料位移，并且允許支架變成嵌入聚合物表面。隨著支架臺(tái)被發(fā)展為較大直徑的支架，并且然后具有更高放射狀向外的定向力，這種現(xiàn)象的發(fā)生將會(huì)增加。必然的，埋入增加了支架展開需要的力，因?yàn)樗鸬膶f藥系統(tǒng)內(nèi)部的支架移動(dòng)的機(jī)械阻力，因此阻止了準(zhǔn)確展開，并且引起支架的潛在性損傷。另外，該涂層是光滑的，換言之，它有低的摩擦系數(shù)。一種光滑的涂層，如上面所說明，功能是進(jìn)一步減少支架展開需要的力，因ltm于醫(yī)生增加支架被遞送和展開的簡易度。關(guān)于新的大直徑的支架的設(shè)計(jì)和/或藥物/聚^tl涂層支架的設(shè)計(jì)是尤其重要的，它增加了輻射力，增加了夕卜形或增加了全部的直徑。對于藥物/聚合物涂層支架一種光滑的涂層是尤其有益的。相應(yīng)地，涂層功能是預(yù)防支架在展開前埋入遞藥系統(tǒng)的鞘中，并且減少鞘和支架之間的摩擦，它們兩個(gè)都將減少展開的力。各種藥物、活性劑或化合物可能M51醫(yī)療裝置例如支架被局部給藥。例如，雷帕霉素和/或肝素可能通過支架被給藥以減少再狹窄、炎癥和凝結(jié)。各種固定藥物、活性劑或化合物在支架上的技術(shù)是已知的；然而，在遞,程中維持藥物、活性劑或化合物在支架上并且定位對該操作或治療的成功是關(guān)鍵的。例如，在遞送支架過程中藥物、活性劑或化合物的去除可能引起該裝置的失敗。對于自展式支架，控制鞘的縮回可能弓胞藥物、活性劑或化合物從支架上脫落。因此，預(yù)防這種潛在的問題對于成功治療的醫(yī)療裝置例如支架是很重要的。附圖47說明了和本發(fā)明的示范實(shí)施方式中一致的支架遞藥系統(tǒng)的軸和改良鞘的局部橫截面視圖。如圖所示，材料5070的涂層或?qū)颖桓街蛞栏皆谇?014的內(nèi)圓周上。如上面的說明，材料5070的涂層或?qū)影ㄒ粋€(gè)堅(jiān)固的和光滑的基層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，涂層5070包含熱角彌。熱解碳是一種熟知的物質(zhì)，它被廣泛應(yīng)用于各種移植的醫(yī)學(xué)假體并且最常見地應(yīng)用在心臟瓣膜中，因?yàn)樗c優(yōu)良組織的高結(jié)合強(qiáng)度和血液相容性。在植入的醫(yī)學(xué)用具領(lǐng)域熱解碳的有效性是它獨(dú)特的物理和化學(xué)特性組合的結(jié)果，包括化學(xué)隋性，單向折射，低重量，緊密和彈性。熱解碳屬于與石墨的結(jié)構(gòu)相似的亂層石墨碳的特殊家族。在石墨中，碳原子是共^M的平面六角形排列，它用相對弱的夾層成鍵成層聚積。在亂層石墨碳中，堆積序列是混亂的并且變形可能存在于^層中。這些層中的結(jié)構(gòu)變形對應(yīng)于熱解碳優(yōu)良的延展性和耐用性。必然地，熱解碳的微觀構(gòu)造使該材料耐用，結(jié)實(shí)和耐磨損。另外，熱角彌制艮好地抗血栓形成并且和血液和軟組織有內(nèi)在的細(xì)胞生物相容性。熱角繊層5070可能被沿著^h鞘5014的長軸或僅僅在接ifi支架床5042的地方存放，如附圖36和37所示。在一個(gè)的實(shí)施方式中，熱角彌層5070在支架床5042的局部附著在鞘5014上。{頓任何數(shù)量的已知技術(shù)熱IW層5070可能被存放或附著在內(nèi)圓周上，它們是適合的或可用于包含鞘5014的聚合材料。熱角彌層5070的厚度是經(jīng)選擇的，因此它預(yù)防或從本質(zhì)上M^支架變?yōu)槁袢肭?014中的可能性，而不會(huì)減少鞘5014的彈性或不增加自展^3:架遞藥系統(tǒng)的外形。如上所述，重要的是鞘是柔韌的，并且易于推進(jìn)以引導(dǎo)體內(nèi)的彎曲路徑。另外，總是希望減少經(jīng)皮的遞送裝置的外形。如上面說明，熱解碳表面被認(rèn)為是生物相容的，尤其關(guān)于應(yīng)用到血接觸的情況。然而，這僅是以支架遞送應(yīng)用的形式的較小的益處，因?yàn)闊峤荳M5070在鞘5014中的位置是僅僅衝氏限度地暴露在血液中，并且僅僅是在體內(nèi)維持對皿支架來說足夠充分的時(shí)間。熱解碳層5070可能以許多上面提及的方法附著在鞘的內(nèi)腔。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，熱角彌層5070可能被直接附著在鞘5014的內(nèi)腔。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，熱角彌層5070可能l趙接應(yīng)用于鞘5014的內(nèi)腔，艦首先涂布各種基質(zhì)，也可利用許多已知技術(shù)。不管是否熱解碳層5070被直接存放在鞘5014上，或首先存放在基質(zhì)上，許多已知技術(shù)可以被應(yīng)用，例如，化學(xué)蒸汽淀積。在化學(xué)蒸汽淀積中，碳材料被氣態(tài)碳?xì)浠衔锎娣旁诤线m的下層基質(zhì)上，例如，碳材料、金屬，陶瓷和其他的材料,溫度范圍是大約1000K至大約2500K。在這些溫度下，可以理解可能利用的基質(zhì)的要求。任意合適的生物相容的、耐用的和柔韌的基質(zhì)可能被應(yīng)用,而且然后使用已知的技術(shù)例如粘合劑附著在鞘5014的內(nèi)腔。如上面說明，外形和彈性是重要的設(shè)ift寺性；相應(yīng)地，基質(zhì)材料類型的選擇和/或厚度應(yīng)該被考慮。重要的要注意的是廣泛范圍的微觀結(jié)構(gòu)，例如，單向折射的、片層、基質(zhì)一有核的和各種保留氫的內(nèi)含物可以在熱解碳中存在，這取決于沉積條件。包括MS、類型、起源氣體的濃度和^t，和下層基質(zhì)的表面積。其它可以用于直接固定熱角彌層5070在鞘5014或基質(zhì)上的技術(shù)，包括脈沖激光腐蝕沉積、射頻血漿修飾、物理蒸汽沉積和其它己知的技術(shù)。除了熱解碳，其它有益于提供相似性質(zhì)的材料包括鉆石一類似碳涂層、甲麟/硅玻璃類似表面和薄的陶瓷涂層例如鋁，羥磷灰石和鈦。在一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，熱解碳涂層可能被用于上面簡要描述的受控的有限的多孔。這種受控的有限的多孔提供了兩^f寺殊的優(yōu)點(diǎn)。首先，多孔可能用于減少接觸表面面積，如果用熱解碳涂層5070的支架，因此M^、支架和鞘5014的內(nèi)腔之間的摩擦。其次，光滑的材料例如生物相容的油脂、蠟類和粉末可能被注入或浸漬入涂層的多孑L表面，因此提供一種光滑材料的貯存器進(jìn)一步M^、摩擦系數(shù)。附圖35和36顯示了支架7000在它完全未展開的位置。這個(gè)支架在其中的位置是當(dāng)裝置5010被插入血管系統(tǒng)時(shí)，并且它的遠(yuǎn)端引導(dǎo)耙位。支架7000被排列在支架床5042的周圍，并且在鞘5014的遠(yuǎn)端5052。軸5012的遠(yuǎn)側(cè)尖端5028遠(yuǎn)離鞘5014的遠(yuǎn)端5052。支架7000在被壓縮的狀態(tài)，并且與鞘5014的內(nèi)表面產(chǎn)觸。當(dāng)被插入患者體內(nèi)，鞘5014和軸5012在它們的近端JSilTuohyBorstvalve5058被鎖定在一起。這肖舒頁防任何的軸5012和鞘5014之間的滑動(dòng)，這可能導(dǎo)致支架7000過早的展開或部分展開。當(dāng)支架100到達(dá)它的耙位，并且準(zhǔn)備好展開，TuohyBorstvalve5058打開，因此鞘5014和軸5012不再鎖定在一起。下面的遞送裝置5010展開支架7000的方法可能在附圖39—43中最好地被描述。在附圖39中，皿裝置5010已經(jīng)被插入血管9000中，因此支架床5042在目標(biāo)患病位置。一旦醫(yī)生確定軸5012上的不透射線的標(biāo)記環(huán)5054和限位器5040指示支架7000的末端被充分地大約力jCg在目標(biāo)患病位置，醫(yī)生將會(huì)打開TuohyBorstvalve5058。醫(yī)生然后將緊握軸5012的Luer導(dǎo)線中心5020因此保持軸5012在一個(gè)固定的位置。此后，醫(yī)生將緊握TuohyBorstvalve5058，最近iik3^接在鞘5014上，并且滑動(dòng)它至鄰近的，有關(guān)系的軸5012上，如附圖40和41所示。限位器5040預(yù)防支架7000與鞘5014向后滑動(dòng)，因此如果鞘5014被向后滑動(dòng)，支架7000被有效的"推'出鞘5014的遠(yuǎn)端5052，或保持在與耙位相關(guān)的位置。支架7000應(yīng)該在遠(yuǎn)側(cè)接近的方向展開，以最大程度減小患病血管9000產(chǎn)生血栓的可能性。當(dāng)鞘5014上的不自線的環(huán)5054接ifi不透射線的限位器5040時(shí)，支架展開被完成，如附圖42所示。裝置5010當(dāng)時(shí)就可以il31支架7000退出，并且從患者體中去除。附圖36和43展示了支架7000的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，可以被用于本發(fā)明的連接。支架7000被展示的是在展開前，它未展開的被壓縮的狀態(tài)，附圖36。支架7000tt^由高彈性合金例如鎳制成。更雌，支架7000由包含大約50.5%(這里使用的這些百分?jǐn)?shù)涉及原子百分?jǐn)?shù))Ni至大約60%Ni的合金制成，并且最是大約55%Ni，和合金的剩余部分是Ti。地，支架7000在術(shù)顯^^牛下是高彈性的，并且tt^具有M的范圍是21。C至37°C。支架的高彈性設(shè)計(jì)使它是壓縮可回復(fù)的，如上面的詳述，可被用作不同應(yīng)用的許多血管器械的支架或骨架。支架7000是一個(gè)有前開口端和后開口端的管狀部件，，并在它們之間縱軸伸展。管狀部件首先有一個(gè)較小的直徑，附圖30，以使其可以插入患者體內(nèi)并且操縱其ffl3ilfiL管，然后其次是具有默的直徑，以使其可以在血管耙區(qū)展開。管狀部件由復(fù)數(shù)個(gè)在前端和后端之間展開的鄰近的環(huán)箍7002制成。環(huán)箍7002包括復(fù)數(shù)個(gè)縱向支柱7004和復(fù)數(shù)個(gè)連接靠近支柱的環(huán)7006，其中靠近的支柱被在相對端被連接在一起因此形成一個(gè)本質(zhì)上是S或Z形結(jié)構(gòu)。支架7000進(jìn)一步包括多數(shù)的彎曲網(wǎng)橋7008，它連接鄰近的環(huán)箍7002。網(wǎng)橋7008在橋與環(huán)的連接點(diǎn)上將鄰近的支柱連接在一起，這些點(diǎn)從環(huán)的中心補(bǔ)充。上面描述的幾何形狀幫助更好地在支架的各處分配張力，當(dāng)支架彎曲時(shí)預(yù)防金屬和金屬接觸，并且最小化部分結(jié)構(gòu)、支柱、環(huán)和橋之間的開口大小。當(dāng)決定支架的操作性質(zhì)和疲勞的生存性質(zhì)時(shí)，設(shè)計(jì)的支柱，環(huán)和橋的數(shù)量和性質(zhì)是重要的因素。地，齡環(huán)有24至36之間或更多的支柱。支架有一個(gè)齡環(huán)支柱數(shù)量對支柱長度(英寸)的比例，它大于200。支柱的長度是相比支架的縱軸在它被壓縮的狀態(tài)被測量。在試圖減少部分結(jié)構(gòu)經(jīng)歷的最大張力過程中，支架使用能在支架各個(gè)區(qū)域分配張力的結(jié)構(gòu)幾何性狀，它們相比其它的結(jié)構(gòu)不容易引起失敗。例如，支架的易損區(qū)域是在連接環(huán)的內(nèi)半徑。連接環(huán)承受最多的所有支架面貌的變形。環(huán)的內(nèi)半徑一般將是支架上有最高張力7jl平的區(qū)域。這個(gè)區(qū)域也是其中關(guān)鍵的，它通常是支架上的最小范圍。壓力集中一般通過盡可能地維持最大半徑被控制和減小。相似地，我們希望減少橋上的和橋與環(huán)連接點(diǎn)的局部壓力集中。一種完成這些的方法是利用盡可能大的半徑同時(shí)維持部i牛厚度，它們與受到的力一致。另一種考慮是減小支架的最大開口面積。有效利用新穎的導(dǎo)管，從該導(dǎo)管支架被截?cái)?，這能增加支架強(qiáng)度和增加其收集栓材料的能力。如上面的說明，用聚合物和藥物、活性齊訴卩/或化合物的組合涂覆的支架在支架展開時(shí)可能增加作用于支架的力。這種增加的力可能依次損傷該支架。例如，如上面所述，在展開過程中，支架被迫對抗限位器，以克月艮鞘向后滑動(dòng)的力。一種較長的支架，例如，大約200mm，在鞘縮回過程中作用于支架末端的力可能是過度的，并且能潛在地引起支架末端或支架其它部分的損傷。相應(yīng)地，把力分配在支架較大面積上的支架遞送裝置是有益的。附圖48說明了一種改良的支架遞送部分的軸5012。在這個(gè)示范的實(shí)ltt式中，軸5012包含復(fù)數(shù)的增高部分5200。增高部分5200可能包含任意的合適尺寸和幾何性狀以任何^S的方式被形成。增高部分5200可能包括任意合適的材料，包括形成軸5012的材料。增高部分5200的數(shù)量可以是變化的。本質(zhì)上，增高部分5200可能占據(jù)支架7000單元之間的開放空間。這些所有的控件可能被填滿或選擇的空間被填滿。換言之，增高部分5200的結(jié)構(gòu)和數(shù)量優(yōu)選由支架的設(shè)計(jì)來決定。在圖解的實(shí)施方式中，增高部分或突出5200被安排占據(jù)在鄰近環(huán)箍7002上的鄰近的環(huán)7006和橋7008之間形成的空間。增高部分5200可以使用許多方法形成。例如，增高部分5200可能使用加熱的蛤殼狀模具或加熱鐵制模具的方法被形成。任一個(gè)方法都允許以低成本大量生產(chǎn)包含突起的內(nèi)軸。增高部分5200的大小、性狀和式樣都可以被改良以適應(yīng)任意的支架設(shè)計(jì)。旨增高部分5200的高度tt^夠大以補(bǔ)償內(nèi)軸5012和外鞘5014之間存在的微小縫隙。軸5012上的增高部分或突起5200的高度，H，優(yōu)選，最小的情況下，大于軸5012的外徑IM(r)和鞘5014的內(nèi)徑OM(r)的差額，減去裝置^:架7000壁的厚度，WT,下面給出的方程式^^這種關(guān)系H>(OM(r)-IM(r))_WT例如，如果軸5012的外徑是0.08英寸，鞘5012的內(nèi)徑是0.1英寸，支架7000的壁的厚度是0.008英寸，那么增高部分或突出5200的高度是H>(0.100/2-0.080/2>0.008，或H〉0搬英寸。重要的需要注意的是增高部分5200的高度,應(yīng)該是小于鞘的半徑禾嘞的半^^j司的差額，除非突出5200是可壓縮的。雖然每個(gè)增高部分5200是小的，許多增高部分5200就可能是大的，并且^增高部分5200施加小量的力至支架7002的不同部分，因此分配該力至展開支架7000，并且預(yù)防對支架7000造成的損壞，特別是在近端的損壞。在將支架7000裝載入遞藥系統(tǒng)過程中增高部分5200也保護(hù)支架7000。本質(zhì)上，在展開時(shí)作用于支架7000上的相同的力在支架7000時(shí)作用在支架上。支架的縱向彈性需要盡可能小的力作用于支架上，當(dāng)它釋放或展開時(shí)以確?？芍貜?fù)的垂直變形和精確安置。必須的，優(yōu)選的是在展開過程中支架7000的縱向移動(dòng)被消除或基本上被減少因此去除或基本上減少支架的壓縮。、沒有增高部分5200，當(dāng)支架7000被展開，壓縮力將壓縮遞藥裝置和支架7000。i^禾中壓縮能量在展開后將被釋放，減少準(zhǔn)確放置支架7000的機(jī)會(huì)，并且促成支架"跳動(dòng)"的可能性。有增高部分5200，支架7000較小的移動(dòng)，因此去除或基本上減少壓縮。在一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，一旦支架被置于遞藥裝置的軸上，支架可能被加熱，并且外形上被加壓在遞藥裝置的軸內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生鏡樣的印跡。該印跡提供了一種三維空間，當(dāng)鞘收縮時(shí)它允許支架維持它的位置。三維印跡可能通過對蟲加熱，單獨(dú)壓力或分離裝置制成。上面描述的任意的醫(yī)療裝置可能被用于局部m^藥物、活性劑和/或化合物至其它區(qū)域，不是立即在裝置本身的周圍。為了避免全身給藥伴隨的可能的并發(fā)癥，本發(fā)明的醫(yī)療縫可能被用于傳遞治療齊侄接近醫(yī)療體的區(qū)域。例如，雷帕霉素涂層支架可能遞送雷帕霉素至支架周圍的組織和支架的上游區(qū)域和支架的下游區(qū)域。組織穿透力的程度依賴很多因素，包括藥物、活性劑或化合物，藥物的濃度和活性劑的釋方^I率。相同的適用于^^層接^S。上面描述的藥物、活性劑和/或化合物/載體或賦形物組合物可能以很多方式按配方制造。例如，它們可能^f頓附加的成分或組分，包括各種賦形劑和/或配方成分被配制，以影響可制造性、涂層完整性、殺菌性能、藥物穩(wěn)定性，和藥物釋放速率。在本發(fā)明示范的實(shí)施方式中，賦形劑和/或配方成分可能被添加以完成決速釋放和持續(xù)釋放的藥物洗脫圖形。這樣的賦形劑可能包括鹽和/或無機(jī)化合物例如酸/堿或緩沖成分、抗氧化劑、表面活性劑、多肽、蛋白質(zhì)、糖類包括蔗糖、葡萄糖或右旋糖(glucoseordextrose)，螯合劑例如EDTA、谷胱甘肽或其它輔料或物質(zhì)。重要的要注意的是上面描述的任意的醫(yī)療裝置可能被涂層涂覆，它們包括藥物、活性劑或化合物或簡單涂層，它們不包括藥物、活性劑或化合物。另外，整個(gè)醫(yī)療裝置可能被涂覆或僅是裝置的部分被涂覆。涂層可能是均勻的或不均勻的。涂層可能是不連續(xù)的。如上所述，任意量的藥物、活性劑和/或化合物可能M任意量的醫(yī)療裝置被局部遞送。例如，支架和結(jié)合裝置可能結(jié)合包含藥物、活性劑和/或化合物的涂層以治療各種疾病狀況和身體的反應(yīng)，如上面的詳細(xì)描述?？赡鼙煌扛不蚍褙怚J結(jié)合治療齊糧的藥物、活性劑和/或化合物的其它設(shè)備包括支架一移植物，上面已簡要描述，禾時(shí),支架一移植物的裝置，例如治療腹主動(dòng)脈瘤和其它動(dòng)脈瘤，例如胸主動(dòng)脈瘤的裝置。支架一移植物，正如名稱所表達(dá)的意思，包含支架和附著在那里的移植材料。附圖24說明了一種示范的支架一移植物800。支架一移植物800可能包含任意類型的支架和任意類型的移植材料，如隨后的詳細(xì)描述。在圖解的示范實(shí)船式中，支架802是自展式裝置。典型的自展式支架包含可擴(kuò)大的格柵或網(wǎng)狀互聯(lián)的支柱。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，格柵是從t才料的整個(gè)管上被，，例如激光切割。根據(jù)本發(fā)明，支架可以被不同地配置。例如，支架可能用支柱配置或類似的能夠形成重復(fù)的幾何形狀的結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知支架可能被配置或適合包括特定特征和/皿行特定功能，并且可選的設(shè)計(jì)可能被用于增強(qiáng)該特征或功能。在本發(fā)明附圖24說明的示范的實(shí)施方式中，支架802的基質(zhì)^柱可能被配置至少兩個(gè)環(huán)箍804，針環(huán)箍804包含許多支柱806形成一個(gè)菱形性狀，有大約9個(gè)菱形。支架802可旨腿一步包括鋸齒形環(huán)808為了互相連接誕的環(huán)箍。鋸齒形環(huán)808可能從許多妊的支柱810形成，其中齡環(huán)有54個(gè)支柱。支架802的內(nèi)表面或外表面可能被移植材料覆蓋或支撐。移植材料812可能由許多本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的材料制成，包括針織或其它構(gòu)型的聚脂、Dacron、Teflon、聚氨基甲酸酯多孔聚氨基甲酸酯、硅酮、聚乙烯、對苯二酸酯、展開的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的摻合物。移植材料812可能被不同地成形，伏選完成預(yù)定的機(jī)械性質(zhì)。例如，移植材料可能結(jié)合成單個(gè)或多重編織和/或打褶樣式，或可能被打褶或不打褶。例如，移植材料可能被成形為單純的編織、光滑的編織，包括縱向打褶、間斷打褶、環(huán)狀或螺旋狀打褶，放射狀地定向打褶，或它們的組合?？蛇x的，移植材料可能被編織或結(jié)合。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，移植材料被打褶，褶可能是連續(xù)的或不連續(xù)的。同樣，褶可能被縱向的，圓周的定向，或它們的結(jié)合。如附圖24所示，移植材料812可能包含多數(shù)的沿著它表制申展的縱向褶814，一般平行于支架移植物800的縱軸。褶814允許支架移植物800在它的中心斷裂，非常像當(dāng)被m^入患者體內(nèi)時(shí)的狀態(tài)。這提供了一種相對隱蔽的遞藥裝置，并且從此提供了一個(gè)可控制的和一致性的展開。相信這種構(gòu)型使鈹紋和幾何圖形的不規(guī)則減到最小。緊接著后來的擴(kuò)脹，支^"移植物800呈現(xiàn)它自然的圓柱狀形狀，并且褶814均勻地并S^t稱地打開。另外，褶814幫助鵬支架移植物制造，在其中它們指明與縱軸平行的方向，允許支架沿著這些線移植附著，并且因此抑制在附著后相對支架的移植物的偶然性扭動(dòng)。將支架移植物800推出遞藥系統(tǒng)的所需要的力也被減小，其中僅移植物的帶褶的邊緣與遞藥系統(tǒng)的內(nèi)表面產(chǎn)觸。褶814的一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是血液傾向于均勻地凝固在褶814的溝中，不良的不對稱或在移植物表面大的血塊形成，因此M^栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。如附圖24所示，移植材料812也可能包括一種或多種，并且，復(fù)數(shù)的，方婦寸狀定向的褶間斷816。褶間斷816典型的本質(zhì)上是環(huán)狀的并且與縱軸定向垂直。褶間斷816允許移植物和支架在選擇的點(diǎn)彎曲。這種設(shè)計(jì)提供了一種移植材料，它們具有好的易彎鵬^力并且改良的抗糾纏能力。，的移植材料可能被編織、結(jié)合或編排，并且可以是被彎曲或編織的織物。如果該材料是變形的結(jié)合，它可能會(huì)有絨，或毛巾樣的表面；相信它加速了血凝塊的形成，因此促進(jìn)支架移植物或支架移植物成分整合入周圍的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。移植材料可能Mil許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的結(jié)構(gòu)或方法被附著在支架或另一種移植材料上，包括粘合劑，例如聚氨基甲酸酯膠；多數(shù)常規(guī)的縫線、聚偏乙烯氟化物、聚丙烯、Dacron,或任意其它合適的材料；超聲焊接；適宜的機(jī)械干擾；和肘釘。支架802和/或移植材料812可以被上面描述的任意的藥物、活性劑和/或化合物涂覆。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，使用上面描述的任意的材料和方法，雷帕霉素被至少附著在移植材料812的一部分上。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，雷帕霉素和肝素可以被至少附著在至少移植材料812的一部分上，或其他其它抗血栓藥可能被至少附著在至少支架802的一部分上。由于它們的構(gòu)型，雷帕霉素涂層移植材料812可能被用于M^或基本上消除平滑鵬胞的艦增殖，并且肝素涂層支架可基本上減少血栓形成的可能性。使用的特殊的聚合物依靠它附著的特殊的材料。另外，特殊的藥物、活性劑和/或化合物也可能影響聚合物的選擇。如上面所說明，使用上面描述的聚合物和方法雷帕霉素可能被至少附著在移植材料812的一部分。在另一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，使用許多已知的技術(shù)，雷帕霉素或任意其它的藥物、活性劑和/或化合物可以被直接浸漬入移植材料812中。然而在另一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，支架移植物可能由兩個(gè)支架和移植材料夾層于其間形成。附圖25簡單說明了支架移植物900由內(nèi)部支架902、外部支架904和移植材料906夾層于其間形成。支架902、904和移植材料906可能由同樣的上面描述的材料形成。如上面所述，內(nèi)部支架902可能被抗血栓形成劑或抗mife劑例如肝素涂覆，同時(shí)外部支架904可以被抗增殖劑例如雷帕霉素涂覆。可選的，移植材料906可以被上面描述的任意的藥物、活性劑和/或化合物，以及它們的組合涂覆，或三個(gè)部件被同樣或不同的藥物、活性劑和/或化儒涂覆。然而在另一個(gè)可選的示范的實(shí)施方式中，支架移植物設(shè)計(jì)可能可以被設(shè)計(jì)改良成包括一個(gè)移植物套囊。如附圖26所示，移植物材料906可以被折疊圍繞在外部支架904的周圍以形成套囊908。這3^個(gè)示范的實(shí)施方式中，套囊908可以被裝載各種藥物、活性劑和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素。使用上面描述的方法和材料或aii其它的方法，該藥物、活性劑和/或化合物可以被附著在套囊908上。例如，該藥物、活性劑和/或化合物可能可以被駄套囊908中，用移植材料906充當(dāng)擴(kuò)散膜，該藥物、活性劑和/或化合物fflil它洗脫。選擇的特殊材料的物理性質(zhì)將決定釋放速率。可選的，如上面所述，形成套囊908的移植材料906可以被一種或多種聚合物^^覆以控制釋方^I率。支架移植物可以被用于治療動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈瘤是動(dòng)脈壁的一層或多層的異常膨脹，通常由全身膠原合成或結(jié)構(gòu)缺陷引起。腹部主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤是在大動(dòng)脈的腹部段的動(dòng)脈瘤，通常位于髂動(dòng)脈中或接近一側(cè)或接m側(cè)髂動(dòng)脈或接近腎動(dòng)脈。動(dòng)脈瘤經(jīng)常發(fā)生在患病大動(dòng)脈的腎下部分，例如，在腎下面。胸主動(dòng)脈瘤是在大動(dòng)脈的胸段的動(dòng)脈瘤。當(dāng)不處理時(shí)，動(dòng)脈瘤可能會(huì)發(fā)生破裂，通常ffli!引起至義命的出血。動(dòng)脈瘤通過它們的位置和動(dòng)脈瘤群的數(shù)量被分類或歸類。典型地，臟動(dòng)脈瘤可以被分為5種鄉(xiāng)。I型動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈之間的對蟲膨脹。典型地，祖型動(dòng)脈瘤中，主動(dòng)脈在腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間，以及在動(dòng)脈瘤和髖動(dòng)脈之間是健康的。IIA型動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髖動(dòng)脈之間的單獨(dú)膨脹。在IIA型動(dòng)脈瘤中，主動(dòng)脈在腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間是健康的，但是在動(dòng)脈瘤和髖動(dòng)脈之間是不健康的。換言之，膨脹伸展到主動(dòng)脈分杈。IIB型動(dòng)脈瘤包含三個(gè)膨脹。一個(gè)膨脹位于腎動(dòng)脈和髖動(dòng)脈之間。與IIA型動(dòng)脈瘤相似，主動(dòng)脈在動(dòng)脈瘤和腎動(dòng)脈之間是健康的，但是在動(dòng)脈瘤和髖動(dòng)脈之間是不健康的。其它兩個(gè)膨脹位于髖動(dòng)脈中，在主動(dòng)脈分杈和外部髖與內(nèi)部髖之間的分杈之間。主動(dòng)脈在髖部分杈和動(dòng)脈瘤之間是健康的。nc型動(dòng)脈瘤也包含3個(gè)膨脹。然而，在nc型動(dòng)脈瘤中，髖動(dòng)脈中的膨脹延伸至髖部分杈。m型動(dòng)脈瘤是一個(gè)位于腎動(dòng)脈和髖動(dòng)脈之間的單獨(dú)膨脹。在m型動(dòng)脈瘤中，主動(dòng)脈在腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間是不健康的。換言之，膨脹延伸至腎動(dòng)脈。腹主動(dòng)脈瘤,是目前在美國死亡的第13種主要原因。在有關(guān)的脹部分安置支架的外科旁路術(shù)已經(jīng)成為腹主動(dòng)脈瘤的常規(guī)治療方法。雖然通過經(jīng)腹膜的膜后路徑的切除術(shù)與合成移植己經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)療法，但是它還是伴隨著很高的風(fēng)險(xiǎn)。例如，并發(fā)癥包括手術(shù)期間的心肌缺血、腎功能衰竭能勃起的陽萎、腸局部缺血、感染、下肢缺血、Wli損傷麻痹、大動(dòng)脈一腸瘺，和死亡。腹主動(dòng)脈瘤的外科治療是伴隨著在無癥狀患者中全部的死亡率是5%，在有癥狀患者中是16%至19。％，和在腹主動(dòng)脈瘤破裂的患者中是高達(dá)50%。伴隨常規(guī)外科手術(shù)的缺點(diǎn)，除了高死亡率，還包括伴隨巨大外科切口和腹腔開口的長期恢復(fù)階段，將移植物縫合至大動(dòng)脈的困難，為供養(yǎng)和補(bǔ)充移植物所存在的凝血作用的喪失，對有腹主動(dòng)脈瘤的很多患者的不恰當(dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)，和伴隨著對動(dòng)脈瘤己經(jīng)的急診患者實(shí)施外科手術(shù)的問題。進(jìn)一步，典型的恢復(fù)階段是從在醫(yī)院中的一至兩個(gè)星期，和在家中的2至3個(gè)月或更長的康復(fù)期，如果接著發(fā)生并發(fā)癥。既然很多有腹主動(dòng)脈瘤的患者有其它慢性病，例如心、肺、肝和/或腎臟疾病，同時(shí)事實(shí)是這些患者中的很多是年長的，他們并不是手術(shù)的理想適應(yīng)患者。動(dòng)脈瘤的發(fā)生不限于腹部區(qū)域。雖然腹主動(dòng)脈瘤是最常見的，在主動(dòng)脈或在它一個(gè)分枝上的其它區(qū)域產(chǎn)生動(dòng)脈瘤也是可能的。例如，動(dòng)脈瘤可以發(fā)生在胸主動(dòng)脈。如腹主動(dòng)脈瘤的病例，廣泛被接受的治療胸主動(dòng)脈瘤的方法是手術(shù)修補(bǔ)，包括用假器官裝置替換動(dòng)脈瘤部分。這種外科手術(shù)，如上面描述，是主要的保證，伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)和顯著的死亡率和發(fā)病率。在過去的5年，剤艮多研究是直接關(guān)于發(fā)展較小侵入，經(jīng)皮的，例如，導(dǎo)管定向的治療動(dòng)脈瘤的方法，特別是腹主動(dòng)脈瘤。通過血管支架的發(fā)展它己經(jīng)被改進(jìn)，為了建立支架移植物或內(nèi)移植物，它能并且已經(jīng)應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)的或薄壁移植物材料的連接。較小侵入治療的潛在優(yōu)點(diǎn)包括減少外科發(fā)病率和死亡率，和較短的醫(yī)院和醫(yī)療監(jiān)護(hù)的支持。支架移植物或內(nèi)用假體現(xiàn)在已經(jīng)fflMFDA審批，并且在商業(yè)上應(yīng)用。遞送過程典型地包括穿過獲得的血管通路被實(shí)施的先進(jìn)的血管造影技術(shù)，通過外科切開遠(yuǎn)程動(dòng)脈，例如通常的股骨或肱動(dòng)脈。越過導(dǎo)線，合適尺寸的插管器將被放置。導(dǎo)管和導(dǎo)線經(jīng)過動(dòng)脈瘤，并且，與合適尺寸的iB^架移植物的插管器，支架移植物將沿著導(dǎo)線前進(jìn)至合適的位置。典型的支架移植物裝置的展開需要撤回夕卜部的鞘同時(shí)保持支架一移植物的位置和裝置的內(nèi)部穩(wěn)定。大多數(shù)支架移植物是自展式；然而，一種附加的血管成形術(shù)過程，例如，氣囊血管成形術(shù)，可能需要固定支架移植物的位置。支架移植物被安置后，就可以獲得標(biāo)準(zhǔn)的血管造影視圖。由于上面描述的裝置具有大的直徑，典型地大于20French(3F=lmm)，動(dòng)脈切開術(shù)的停止需要手術(shù)修補(bǔ)。一些過程可能需要另外的外科手術(shù)技術(shù)，例如腹下動(dòng)脈栓塞形成、血管結(jié)扎或外科分流術(shù)，為了充分地治療動(dòng)脈瘤或維持血流至雙下肢，同樣地，為了成功地排出動(dòng)脈瘤和有效地處理滲漏，將需要一些額外的先進(jìn)的導(dǎo)管定向技術(shù)，例如血管成形術(shù)，支架放置，和栓塞形成。雖然上面描述的內(nèi)用假體代表一種比常規(guī)外禾樣術(shù)技術(shù)顯著的改進(jìn)，但是還需要去改善內(nèi)用假體、它們的使用方法和它們對各種生物學(xué)條件的適用性。相應(yīng)地，為了提供一種安全和有效的治療動(dòng)脈瘤的可選方法，包括腹主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈瘤，關(guān)于當(dāng)前己知的內(nèi)用假體和他們遞藥系統(tǒng)存在的許多困難必須被克服。當(dāng)考慮使用內(nèi)用假體，就要預(yù)防內(nèi)一滲漏和正常的血管系統(tǒng)流體動(dòng)力學(xué)的崩潰。使用任何技術(shù)的裝置應(yīng)該優(yōu)選是容易被放置的和容易按照要求被復(fù)位，應(yīng)該，提供一種急性的液體緊密的密封，并且應(yīng)該優(yōu)選被固定以預(yù)防遷移而不影響動(dòng)脈瘤血管和分枝血管的正常血流。另外，使用該技術(shù)的裝置應(yīng)該是能夠被固定，密封，和維持在分為兩部分的血管、彎曲的血管、大棱角的血管、部分患病的血管、鈣化的血管、古'陸性狀的血管、短血管，和長血管。為了達(dá)到這些要求，內(nèi)用假體應(yīng)該優(yōu)選是可擴(kuò)展的，并且可以重構(gòu)的，同時(shí)保持急性和長時(shí)間的液體的緊密的密封和固定位置。內(nèi)用假體也應(yīng)該im能夠被經(jīng)皮縦，4頓導(dǎo)管、導(dǎo)線和其它裝置，他們本質(zhì)上消除開放外科手術(shù)的需要。相應(yīng)地，在導(dǎo)管中的內(nèi)用假體的直徑是一個(gè)重要的因素。這對在大血管中的動(dòng)脈瘤尤其準(zhǔn)確，例如胸主動(dòng)脈。如上面說明，一個(gè)或多個(gè)支架移植物可以被用于治療動(dòng)脈瘤。這些支架一移植物或內(nèi)用假體可以包含許多材料和構(gòu)型。附圖27說明了一種治療腹主動(dòng)脈瘤的示范系統(tǒng)。系統(tǒng)1000包括一個(gè)第一假體1002和兩個(gè)第二假體1004和1006，它們結(jié)合，繞過動(dòng)脈瘤1008。在說明的示范實(shí)施方式中，系統(tǒng)1000的近側(cè)部分可以被放置在動(dòng)脈瘤1008的動(dòng)脈上游區(qū)的區(qū)域1010中，并且系統(tǒng)1000的遠(yuǎn)側(cè)部分可以被放置在動(dòng)脈的下游區(qū)域中或不同的動(dòng)脈例如髖骨的動(dòng)脈1012和1014。根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)中i頓的假體，典型地包括一個(gè)支柱，支架或互聯(lián)的支柱的格柵，限定了一個(gè)有開放的近端和開放的遠(yuǎn)端的內(nèi)部空間或內(nèi)腔。格柵也限定了一個(gè)內(nèi)部空間和外部空間。格柵的內(nèi)部和/或外部空間，或格柵的一部分，可以被至少一種墊圈材料或移植物材料覆蓋戯撐。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，假體在擴(kuò)張的或膨脹的位置和未膨脹或癟的位置之間是可移動(dòng)的，并且是其中的任何位置。在本發(fā)明的一些示范實(shí)施方式中，可以令人期待的是提供一種假體，它僅僅從完全萎陷的位置移動(dòng)至完全膨脹的位置。在本發(fā)明另一個(gè)示范的實(shí)式中，希望倒叚體膨脹，然后使該假體萎陷或部分萎陷。這樣的能力對外科醫(yī)生適當(dāng)?shù)匕仓没蛑匦掳仓迷摷袤w是有益的。根據(jù)本發(fā)明，該假體可以是自展式，或可以使用膨脹裝置，例如氣囊或相似物被張開。往回涉及附圖27，系統(tǒng)1000在爿復(fù)主動(dòng)脈的腎下頸中被展開，它的上游區(qū)動(dòng)脈裂成第一和第二共同的髖動(dòng)脈1012、1014。附圖27表明第一假體或支架墊圈1002放置在腎下頸1010中；兩個(gè)第二假體1004、1006，它們的近端配套地連接在支架墊圈1002的ifi側(cè)部分，并且遠(yuǎn)端延長入髖總動(dòng)脈1012或1014中。如圖解，每個(gè)第二假體的軀體形成一個(gè)導(dǎo)管或液體流動(dòng)路徑形狀，它經(jīng)過動(dòng)脈瘤1008的部位。在本發(fā)明伏選的實(shí)施方式中，系統(tǒng)1000的部件定義了一個(gè)液#^荒動(dòng)路徑，它繞過動(dòng)脈瘤位于的動(dòng)脈的部分。第一假體包括支持基質(zhì)或支架，它支撐密封材料或泡沫，它們的至少一部分被橫放在生物學(xué)的液體流動(dòng)路徑上，例如，橫穿血流路徑。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，第一假體、支架，和密封材料被方婦寸狀地展開，并且在假體的近側(cè)部分和假體的遠(yuǎn)側(cè)部分之間限定了一個(gè)空心空間。第一假體也可以包括為了在動(dòng)脈中定位或固定該假體的一種或多種結(jié)構(gòu)，并且在適當(dāng)?shù)奈恢脼榱私雍虾凸潭ㄖ辽僖粋€(gè)第二假體的一種或多種結(jié)構(gòu)，例如，旁3別叚體。第一假體的支持基質(zhì)或支架可以由廣泛的各種材料形成，可以被成形為廣泛的各種不同性狀，并且它們的性狀和用途在本領(lǐng)域已經(jīng)被熟知。典型的，在先技術(shù)的支架在美國專利4,733,665(PaJmaz);美國專利4,739,762(Palmaz);和美國專利4,776,337(Palmaz)中被公開，上述的針專利通過參考文獻(xiàn)方式在這里被結(jié)合。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，第一假體的支架是可折疊的，柔韌的，并且是自展式格柵或基質(zhì)，由金屬或金屬合金制成，例如鎳或不銹鋼。不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可以通過預(yù)定方式成形不銹鋼制備成自展式，例如，通過扭動(dòng)形成一個(gè)編織構(gòu)型。更地，支架是管狀的框架，它支撐密封材料。術(shù)語管狀的，如這里所使用，涉及有一個(gè)側(cè)壁或偵靦限定的空心空間或伸展于期間的內(nèi)腔的任何性狀；橫斷畫性狀通?？梢允菆A筒狀、橢圓形、卵形、直角的、三角形的，或任意其它的形狀，此外，該形狀可以變化或是可變形的，作為能壓迫支架或假體產(chǎn)生的各種力的結(jié)果。被支架支撐的密封材料或墊圈部件可以由廣泛的各種材料形成，可以被成形為廣泛的各種性狀，并且他們的性狀和用途在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的。本發(fā)明使用的典型的材料在美國專利4,739,762(PaJmaz);和美國專利4,776,337(Palmaz)中被公開，通過作為參考文獻(xiàn)，都在這里被結(jié)合。密封材料或墊圈部件可以包括任意合適的材料。典型的材料tt^包括生物耐用的和生物相容性的材料，包括但是不局限于，開室泡沫材料和閉室泡沫材料。典型的材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；和其它各種聚合物材料，針織或結(jié)合的，它提供了一種柔韌的結(jié)構(gòu)，例如Dacron⑧。高度可壓縮的泡沫材料尤其是tt^的，為了更方便遞送，保褶的外形。密封材料或泡沬材料在壓縮狀^f，本質(zhì)上是不能滲透到血液中的。密封材料可以覆蓋支架的一個(gè)或多個(gè)表面，艮口，可以位于沿著內(nèi)壁或夕卜壁，或兩個(gè)壁，并且tti^橫向伸展過支架的近端或近側(cè)部分。密封材料有助于防止任何血液流到第一假體周圍，例如，在第一假體和動(dòng)脈壁之間，并且在他們在第一假體內(nèi)腔被展開后，在一個(gè)或多個(gè)旁路假體周圍(下面詳細(xì)描述)。在本發(fā)明一個(gè)雌的實(shí)驗(yàn)式中，密封材糾申展或覆蓋支架的近端的一部分并且沿著支架外壁的至少一部分。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，可以希望覆蓋支架近側(cè)部分的密封材料的一部分包括一個(gè)或多個(gè)洞、小孔、點(diǎn)、狹縫、套管、瓣、弱化的點(diǎn)，標(biāo)志物或定位導(dǎo)線的類似物，目的是為了固定系統(tǒng)的部件，例如第二假體，和/或?yàn)榱私雍希瑑?yōu)選配對接合，一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)部件，例如第二假體。例如，一種被成形為蓋子或類似物，并且有一個(gè)孔的密封材料，可以局部地閉塞于支架內(nèi)腔。這些開口可以被不同地配置，主要是與它們的用途一致。這些結(jié)構(gòu)，適當(dāng)?shù)牟⑴虐仓玫囊粋€(gè)或多個(gè)，4繼多重的，假條第一假體中，并且，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，密封材料可以被配置或適合幫助維持完全展開的系統(tǒng)或部件的確定的形狀。進(jìn)一步，這些開口可以在假體展開前存在，或可以在假體中被形成作為展開過程的一部分。開口的各種功能在下面的描述中是明顯的。在本發(fā)明的一個(gè)示范實(shí)施方式中，密封材料是一個(gè)有單孔的泡沫狀蓋子。密封材料可以ffl31各種連接體被附著在支架上，包括多種常規(guī)聚偏乙烯氟化物、聚丙烯、Dacron,或其它各種適合材料的縫線，并且附著在這里。其它附著密封材料至支架的方、S^括粘合劑、超聲焊接、適合的機(jī)械干擾和肘釘。一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記被隨意地排列在支架中或支架上的近端和遠(yuǎn)端之間。雌地，兩個(gè)或多個(gè)標(biāo)記依大小排列和/或被放置，用于以定位假體上的位置，或定位假體的位置，或它們的一部分，這與解剖特征或其它系統(tǒng)的部件相關(guān)。第一假體典型地在動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈通道的上游區(qū)中展開，并且功能是打開和/或擴(kuò)展動(dòng)脈，適當(dāng)?shù)匕仓煤凸潭ㄏ到y(tǒng)的各種部件，并且和其它部件組合，封閉該系統(tǒng)或它的部分以防止血液泄漏。例如，封閉的假體可以在腎下頸展開，泡註動(dòng)脈瘤和患者腎動(dòng)樂fe間，以鵬修tm動(dòng)脈瘤。附圖27-29展示了一種本發(fā)明典型的封閉假體。封閉假體1002包含一個(gè)圓筒狀彌圓形自展式格柵、支柱，或支架1016，典型地由復(fù)數(shù)個(gè)互連的小連接體1018制成。支架1016限定了一個(gè)兩端開口的內(nèi)部空間或內(nèi)腔1020，有近端1022和遠(yuǎn)端1024。一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記可以被任意地排列在支架中或支架上的近端1022和遠(yuǎn)端1024之間。支架1016可以進(jìn)一步包括至少兩個(gè)但是優(yōu)選8個(gè)(如附圖28所示)分隔分離的縱向腿1028。優(yōu)選地，jji;人小連接體1018形成的菱形孔的^尖端延伸。至少一個(gè)腿，但是#^腿，包括靠近它遠(yuǎn)端的凸緣1032，它允許支架1016在局部或幾乎全部展開后從它的遞送裝置中被收回，因此它能被翻轉(zhuǎn)，或否則為了合適的對線被復(fù)位。附圖29顯示了密封材料1034覆蓋支架墊圈1002的近端1022。在附圖29顯示的示范實(shí)施方式中，密封假體1002包括一種密封材料1034，它具有一個(gè)第一開口或孔1036和第二開口或狹縫1038。墊圈材料覆蓋支架內(nèi)部或外部的至少一部分，并且更it^i也基本上覆蓋支架的全部外部。例如，墊圈材料1034可以被裝配以從近端1022至遠(yuǎn)端1024覆蓋支架1016，但是優(yōu)選不覆蓋縱向的腿翻。在旁路假體1004和1006被展開后(如圖27所示)，密封材料1034有助于阻止任何血液流到旁路假體1004和1006的周圍，，并且阻止流到它自己的支架墊圈1002的周圍。對于這個(gè)實(shí)臟式，密封材料1034是一個(gè)可壓縮的部件或墊圈沿著支架1016的外部定位，并且至少在支架1016的內(nèi)部一部分。第二假體1004和1006可以包含支架移植物，例如關(guān)于附圖24所描述的并且可以被任意的上述藥物、活性劑和/或化合物涂覆。換言之，支架和/或移植材料可以被上述任意的藥物、活性劑和/或化合物使用上述任意的聚合物和方法涂覆。支架墊圈1002也可以用，任意的藥物、活性劑和/或化合物涂覆。換言之，支架和/或密封材料可以用，任意的藥物、活性劑和/或化合物使用上述任意的聚合物和方法涂覆。特別地，雷帕霉素和肝素對預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖和血栓形成可能是重要的。其它藥物、活性劑和/或化合物也可以被應(yīng)用。例如，促進(jìn)內(nèi)皮再生(re-endotheliazation)的藥物、活性劑和/或化合物可以被用于iSS假體合并進(jìn)入活體中。同樣，栓塞性材料可以被摻入到支架移植物中以減少內(nèi)泄漏發(fā)生的可能性。重要的要注意的是上述修復(fù)腹主動(dòng)脈瘤的系統(tǒng)是這樣系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。許多包含支架移植物的動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)可以被適當(dāng)?shù)乃幬铩⒒钚詣┖?或化合物，和它們的組合涂覆。例如，胸主動(dòng)脈瘤可以以相似的方式被修復(fù)。不管動(dòng)脈瘤的類型或它在活體中的位置，該包含修復(fù)系統(tǒng)的部件可以被適合的上述與支架移植物有關(guān)的藥物、活性劑和/或化合物凃覆。動(dòng)脈瘤治療，特別是腹主動(dòng)脈瘤治療的相關(guān)的困難是內(nèi)泄漏。內(nèi)泄漏通常被定義為支架移植物的內(nèi)腔外面的血流量的持續(xù)，但僅在于動(dòng)脈瘤囊中或靠近用支架移植物治療的血管區(qū)域內(nèi)。本質(zhì)上，內(nèi)泄漏由兩個(gè)主要機(jī)制中的一個(gè)引起，其中每個(gè)機(jī)制有許多可能的模式。第一種機(jī)制涉及密封的不完全或動(dòng)脈瘤囊或?qū)Ч懿糠值姆蛛x。第二種機(jī)制涉及逆流。在這種形式的內(nèi)泄漏中，進(jìn)入動(dòng)脈瘤囊中的血流是相反的，原因是從開放的側(cè)血管逆4亍流動(dòng)，尤其是腰動(dòng)脈或腸系膜下動(dòng)脈。內(nèi)泄漏的這種形式甚至當(dāng)完成支架移植物周圍的完全密封時(shí)也可能發(fā)生。也有一種可能內(nèi)泄漏是由于支架移植物的失敗，例如，移植織物的撕裂。內(nèi)泄漏可以被分型。I型內(nèi)泄漏是在支架移植物的附著位點(diǎn)的近處或遠(yuǎn)處的周圍移植物泄漏。本質(zhì)上，這種類型的內(nèi)泄漏的發(fā)生是由于在支架移植物末端無效的或不充分的密封形成持久的血流周圍移植物通道。有許多引起I型內(nèi)泄漏的可能性，包括不合適的支架移植物的尺寸大小、支架移植物的遷移，不完全的支架移植物的擴(kuò)張和動(dòng)脈內(nèi)腔的不規(guī)則形狀。n型內(nèi)泄漏是持久的側(cè)枝血液從開放的主動(dòng)脈支流流入動(dòng)脈瘤囊中。本質(zhì)上，動(dòng)脈瘤囊中的壓力比側(cè)支低，因此引起血流逆流。n型內(nèi)泄漏的起源包括附屬的腎動(dòng)脈、睪丸動(dòng)脈、腰動(dòng)脈、骶中動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈和脊柱動(dòng)脈。m型內(nèi)泄漏可以由腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或它部件的結(jié)構(gòu)失敗引起，例如，支架移植物。ni型內(nèi)泄漏也可以由使用模塊部件的系統(tǒng)中的接合失敗引起。m型內(nèi)泄漏的起源包括支架移植物織物的裂縫，裂痕或孔，模塊部件不合適的大小和模塊部件有限的重疊。iv型內(nèi)泄漏是血流通過移植材料本身。血流通過移植材料的孔或通il^只物中的小洞，由附著移植材料至支架的形狀或結(jié)構(gòu)弓胞。血流通過該孔典型地發(fā)生于高度多孔的移植織物。v型內(nèi)泄漏或內(nèi)張力是持續(xù)的或再發(fā)的動(dòng)脈瘤囊的擠壓所致，沒有任何的方婦寸學(xué)可探測的內(nèi)泄漏。引起v型內(nèi)泄漏的可能的原因包括血栓的壓力傳遞，非常多孔的移植材料，驢臟動(dòng)脈的內(nèi)腔。對上面描述的每種類型的泄漏都有許多可能的治療方，擇。特別的治療選擇主要依據(jù)內(nèi)泄漏的成因,并且選擇并不是一直成功的。本發(fā)明直接涉及存在血管內(nèi)的腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或裝置的修正，例如這里描述的典型裝置，它預(yù)期排除或從根本上減少內(nèi)泄漏的發(fā)生率。該修正包括使用下面描述的鵬創(chuàng)傷愈合的藥物、活性劑和/或化合物，涂覆至少包括腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)的各種部件的一部分。例如，典型系統(tǒng)iooo的一部分，附圖27所示，可以用一種或多種藥物、活性齊訴卩/或化合物涂覆，它們誘發(fā)或促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過程，因此減少或本質(zhì)上減少內(nèi)泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。涂覆兩個(gè)第二假體1004和1006的末端和整個(gè)第一假體1002是顯著地有益的，因?yàn)檫@是最有可以泄漏的區(qū)域。然而，涂覆齡支架移植物，即，移植材料和支架，可以證明有益性依據(jù)內(nèi)泄漏類型不同而不同。既然使用目前可用的方法不總是可以停止內(nèi)泄漏，根據(jù)本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合劑的使用，被局部給藥，可以用作有效地停止或預(yù)防急性或慢性的內(nèi)泄漏。重要的值得注意的是本發(fā)明可以用于與任何3復(fù)主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)，或與任意其它類型的移植部件結(jié)合在潛在存在泄漏問題的地方。本發(fā)明可以被用于與趣、m型、IV型和V型內(nèi)泄漏連接。正常的創(chuàng)傷愈合本質(zhì)上發(fā)生在三個(gè)階段或時(shí)期，它有確定的重疊程度。第一個(gè)階段是細(xì)胞遷移和炎癥。這個(gè)階段持續(xù)數(shù)日。第二個(gè)階段是成纖維細(xì)胞增殖兩至四個(gè)星期，伴隨新的膠原合成。第三個(gè)階段是傷疤的重塑并且典型地持續(xù)1個(gè)月至1年。這三個(gè)階段包括膠原交聯(lián)和活化的膠原回轉(zhuǎn)。如上面說明，有確定的藥物、活性劑和/或化合物被局部給藥至修復(fù)位置，通過修復(fù)系統(tǒng)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，它依次排除或根本上減少內(nèi)泄漏的發(fā)生率。例如，在倉怖愈合早期增加的膠原產(chǎn)物導(dǎo)致更大的倉怖強(qiáng)度。相應(yīng)地，膠原質(zhì)可以與修復(fù)系統(tǒng)結(jié)合以增加創(chuàng)傷強(qiáng)度并且促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白形成。另外，確定的生長因子可以與修復(fù)系統(tǒng)結(jié)合，以促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白形成，也增加創(chuàng)傷^Eo血小板衍生的生長因子誘發(fā)有絲分裂，并且是血漿中的主要的在結(jié)締組織中生長的分裂素。血小板因子4是血小板釋放的蛋白質(zhì)，它M51中和肝素,血液凝固。血小板衍生的生長因子和血小板因子4在炎癥和修復(fù)中是重要的。它們對人單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞是有效的。轉(zhuǎn)化生長因子-卩是多肽'或生物因子的合成家族的一部分，它們由身體產(chǎn)生，ffl31骨離制血細(xì)胞的生長、分裂和成熟。轉(zhuǎn)化生長因子-|3在組織和血小板中被發(fā)現(xiàn)，并且己知刺激體內(nèi)移植創(chuàng)傷處的總蛋白、膠原禾ODNA含量。轉(zhuǎn)化生長因子-!3與膠原結(jié)合已經(jīng)顯示出在創(chuàng)傷愈合中非常有效。每當(dāng)血塊從開始至形成，在身體中發(fā)生一連串的反應(yīng)。這些反應(yīng)的主要啟動(dòng)物是叫做組織因子/VlIa合成物的酶系統(tǒng)。相應(yīng)地，組織因子/VlIa可以被用于促進(jìn)血塊形成，并且因此增強(qiáng)創(chuàng)傷愈合。己知的弓l發(fā)血塊形成的其它物質(zhì)包摘酶、纖維蛋白、纖溶酶原-活化因子、二磷i^ll苷和膠原。這些藥物、活性劑和/或化合物用于與各種修復(fù)系統(tǒng)的部件的結(jié)合可以通Ml塊的生成和創(chuàng)傷愈合用于排除或本質(zhì)上M^內(nèi)泄漏的發(fā)生率。支架和/或包含系統(tǒng)1000部件的移植材料可以用任意的上述藥物、活性劑和/或化合物涂覆。上述的藥物、活性劑和/或化合物可以使用任意的上面描述的材料和方法被附著在部件的一部分或部件的全部。例如，藥物、活性劑和/或化合物可以被摻合入聚合基質(zhì)中，^E接附著在該系統(tǒng)部件的不同部分。1頓的特殊聚合物繊其上附著的特^^料。另外，特殊的藥物、活性劑和/或化合物也可以影響聚合物的選擇。如上所述，可以被各種藥物、活性劑和/或化合物涂覆的其它的可移植的醫(yī)療裝置包括外科肘釘和縫線。這些醫(yī)療裝置可以被上面描述的任意的藥物、活性劑和/或化合物涂覆，以處理各種情況和/或減小或本質(zhì)上消除有機(jī)體對裝置植入的反應(yīng)。附圖30說明了一種無涂層或裸露的外科肘釘3000。肘釘3000可以由任意合適的生物相容性的有所述應(yīng)用所需強(qiáng)度的材料形成。通常情況，外科肘釘包含不辦ra。附圖31說明了一種包含大量穿過一孔3002的外科肘釘3000的示范實(shí)施方式，它優(yōu)選包含一種或多種上面描述的藥物、活性劑和/或化合物。一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被注A5131—孔3002中，與或不與聚合混合物一起。例如，在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，通過一孔3002可以具有的尺寸是使一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被直接注入在其中，并且依據(jù)M—孔3002的大小決定特殊的速率洗脫。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以與適當(dāng)?shù)木酆衔锘旌?，它控制釋放速率，并且被注A^裝載入通過一孔3002中。然而在另一個(gè)可選的示范實(shí)施方式中，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被注A^裝載Ail過一孔3002中，并且然后用聚合物覆蓋以控制釋放速率。附圖32說明了包含實(shí)質(zhì)覆蓋它旨表面的涂層3006的外科肘釘3000的一種示范實(shí)施方式。在這個(gè)實(shí)施方式中，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被直接附著在肘釘3000上，使用許多已知的技術(shù)包括噴霧法或浸漬，或一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被混合或摻入聚合基質(zhì)中，并且然后附著在肘釘3000上?？蛇x地，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被直接附著在肘釘3000的表面，并且然后在一種或多種藥物、活性劑和/或化合物的層上面應(yīng)用一種擴(kuò)散膜。雖然許多藥物、活性劑和/或化合物可以被用于外科肘釘3000的連接以處理各種情況和/或減小或本質(zhì)上消除有機(jī)體對1tA肘釘3000的反應(yīng)，在一^Ht選的實(shí)施方式中，外科肘釘3000被抗增殖劑涂覆。這樣的裝置的優(yōu)點(diǎn)是抗增殖涂層的功能作為預(yù)防齊顧防新一內(nèi)膜超常增生。如上所示，新一內(nèi)膜超常增生經(jīng)常發(fā)生在身體感知至l照傷的位置，例如，接合點(diǎn)，或組織與組織或組織與植入物，是經(jīng)常發(fā)生增生的位置。通過^ffi包含抗增殖劑的肘釘，新一內(nèi)膜超常增生的發(fā)生率被基本上減少或消除。雷帕霉素是己知的抗增殖劑，它可以被用在外科肘釘3000上或內(nèi)部并且可以被摻入任意的上面描述的聚合材料中。使用雷帕霉素另外的益處是它可作為抗炎劑的活性。雙重活性的功效不僅僅是減少新一內(nèi)膜超常增生，而且也減少炎癥。如這里所使用的，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司(everolimus)和所有的類似物，結(jié)合FKBP12的衍生物和綴合物，和其它親免疫因子并且與雷帕霉素有相同藥理學(xué)性質(zhì)的類似物，包括MTOR抑制。然而在另一個(gè)可選的示范的實(shí)施方式中，外科肘釘3000可以由一種材料制造，例如聚合材料，它摻入一種或多種藥物、活性劑和/或化合物。不考慮特殊的實(shí)施方式，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物的釋方皿率可以被控制，如上面所描述?，F(xiàn)在i炎及附圖33，說明了縫線4000的一部分?？p線4000可以包括任意合適的通常使用的加工為可吸收或不可吸收縫線的材料。如圖所示，縫線4000包含一t種或多種藥物、活性劑和/或化合物的涂層4002。如同在外科肘釘3000上的涂層，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被直接用于縫線4000或它可以被混合或摻合入聚合基質(zhì)中，并且然后附著在縫線4000上。也如上所示，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被附著在縫線4000上，并且然后一種擴(kuò)散膜或上涂層被附著在一種或多種藥物、活性劑和/或化合物上，以控制釋鵬率或釋放速率。附圖34說明了被浸漬了一種或多種藥物、活性劑和/或化合物4004的縫合材料4000的一部分。一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被直接浸漬AH合材料4000中，摻合入聚合基質(zhì)中并且然后浸漬入縫合材料4000中，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以浸漬AI逢合材料4000中，并且然后被一個(gè)聚合材料覆蓋。然而在另一個(gè)可選的示范的實(shí)施方式中，縫線4000可以由一種材料形成，例如，摻入一種或多種藥物、活性劑和/或化合物的聚合材料。例如，一種或多種藥物、活性劑和/或化合物可以被混合入聚合物基質(zhì)中，并且然后擠出和/1浸染法被成形，以形成縫合材料?！额D的特殊聚合物依據(jù)特殊的被附著的材料。另外，特殊的藥物、活性劑和/或化合物也可以影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以和聚(1,1-二氟乙烯)/六氟丙烯被艦。醫(yī)療裝置引入活體，并且更獨(dú)特iikiaX活體的血管系統(tǒng)，刺激活體的應(yīng)答。典型地，由醫(yī)療裝置提供的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過任何與活有機(jī)體應(yīng)答相關(guān)的并發(fā)癥。內(nèi)皮化是一種優(yōu)選的方式或方法使由合成材料制備的裝置更加適合血液。內(nèi)皮組織是上皮細(xì)胞的一個(gè)單層，它形成所有血管的內(nèi)層。內(nèi)皮組織調(diào)整血液和外圍組織的交換，并且被一個(gè)基底膜圍繞，換言之，細(xì)胞外基質(zhì)從結(jié)締組織中分離上皮層和其它細(xì)胞類型，包括脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞。上皮細(xì)胞覆蓋或在整個(gè)血管系統(tǒng)內(nèi)面排列，包括心臟、動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管和之間的每個(gè)器官。上皮細(xì)胞控制物質(zhì)的通行和白細(xì)胞進(jìn)和出血流的通行。雖然大血管包含不同組織的多個(gè)層，最小的血管本質(zhì)上由上皮細(xì)胞和基底膜組成。上皮細(xì)胞有高容量以改良或校準(zhǔn)它們的適量和排列以適合局部需求。本質(zhì)上，如果不是由于上皮細(xì)胞繁殖和重塑，血管/組織的網(wǎng)狀構(gòu)造的生長和修復(fù)將是不可能的。甚至在一個(gè)成年的活體中，上皮細(xì)胞遍及血管系統(tǒng)為了細(xì)胞分裂和活動(dòng)保留一個(gè)空間。例如，如果靜脈或動(dòng)脈的一部分通過損傷或疾病失去上皮細(xì)胞，為了覆蓋裸露的表面，附近的上皮細(xì)胞增殖，并且移行至受侵區(qū)域。上皮細(xì)胞不僅修復(fù)失去上皮細(xì)胞的區(qū)域，它們還能創(chuàng)建新的血管。另外，并且直接涉及本發(fā)明，新形成的上皮細(xì)胞將覆蓋植入的醫(yī)療裝置，包括支架和其它相似的裝置。如上所述，內(nèi)皮化是使合成材料形成的，更加適合血液的方法，并且這樣對活體是更加能夠接受的。為了在血管系統(tǒng)的任何地方引^^確定的醫(yī)療裝置，一個(gè)目標(biāo)是減少醫(yī)療裝置的凝血活性。這是裝置的特性，例如，為了愈合和固定，某些一定的醫(yī)療裝置將需要血栓形成。因此，這^f寺殊醫(yī)療裝置的內(nèi)皮化是優(yōu)選的。不考慮醫(yī)療裝置設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，自體內(nèi)皮細(xì)胞的起源是決定性的，并且這樣一個(gè)增殖步驟是優(yōu)選的獲得足夠的細(xì)胞以覆蓋整個(gè)裸露的醫(yī)療裝置的表面的方法。相應(yīng)地，優(yōu)選的是涂覆該醫(yī)療，或提供一些局部方法引入化學(xué)藥品、活性劑、藥物、化合物和/或生物學(xué)成分，為了在植入的位置皿或增殖上皮細(xì)胞。根據(jù)一個(gè)示范的實(shí)施方式，可植入的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，例如支架，可以以任何上面描述的方式被附著血管內(nèi)皮生長因子，VEGF，它們選擇性地作用于上皮細(xì)胞。通過這里描述的任意方法，血管內(nèi)皮生長因子和它的各種相關(guān)的亞型可以被直接附著在任何圖示的和這里描述的醫(yī)療裝置上。例如，VEGF可以被摻入聚合基質(zhì)皿接附著在醫(yī)療裝置上。其它皿上皮細(xì)胞興奮的因子，包括成纖維細(xì)胞生長因子家族的成員。各種加速細(xì)胞遷移的活性劑可以增加內(nèi)皮化，包括正調(diào)節(jié)一整合素的活性劑。氧化亞氮可以鵬內(nèi)皮化。另外，原一血管生成劑可以刺激內(nèi)皮化?？蛇x擇的，醫(yī)療體可以由一種材料制成，艦它促進(jìn)內(nèi)皮向裝置遷移的物理材料特性。本質(zhì)上，既然活體產(chǎn)生了內(nèi)皮細(xì)胞，任意的吸引上皮細(xì)胞的材料或^^層是tt^的。通常本領(lǐng)域已知的生物相容的上涂層的應(yīng)用，例如，可以被用于控制治療劑量的制藥藥物、活性劑和/或化合物，或它們的組合的洗脫，從醫(yī)療裝置的底層，例如，支架底層。底層一般包含一種或多種藥物、活性劑和/或化合物的基質(zhì)和生物相容性材料例如聚合物?？刂葡疵撚缮贤繉硬牧咸峁┑奈锢砥琳稀⒒瘜W(xué)屏障或物理和化學(xué)組合屏障產(chǎn)生。當(dāng)上涂層材料作為一種物理屏障時(shí)，洗脫通過變化上涂層的厚度來控制，因此對于擴(kuò)散出底層基質(zhì)的藥物、活性劑和/或化合物，改變了擴(kuò)散路徑長度。本質(zhì)上，底層基質(zhì)中的藥物、活性劑和/或化合物通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散入上涂層。相應(yīng)地，上涂層越厚，擴(kuò)散路徑越長，并且相反地，上涂層越薄，擴(kuò)散路徑越短。重要要注意的是底層和上涂層的厚度都可以被醫(yī)療體要求的全部輪廓限制。因?yàn)樽鳛榛瘜W(xué)屏障，上涂層4腿包含一種材料，它與藥物、活性劑和/或化合物有較小的相容性以從根本上預(yù)防或放慢擴(kuò)散，或與底層基質(zhì)有較小的相容性以提供一個(gè)化學(xué)屏障，藥物、活性劑和/或化合物必須在釋放前通過它。重要需要注意的是藥物、活性劑和/或化合物的濃度可以影響擴(kuò)tfct率；然而，藥物、活性劑和/或化合物的濃度被這里描述的需要的治療劑量規(guī)定在一定的范圍。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，醫(yī)療裝置例如支架，可以使用聚合材料，它主要作為一個(gè)控制雷帕霉素從支架中洗脫的化學(xué)屏障。如這里所使用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司和所有的類似物、衍生物和結(jié)合FXBP12的綴合物，和其它免疫因子，并且與雷帕霉素有相同的藥理學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，包括mTOR抑制。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，涂層包括底層藥物、活性劑和/或化合物和聚合物基質(zhì)，與僅包括聚合物的上^^層。上涂層聚合物和底層聚合物是不混溶的或不相容的，因此產(chǎn)生了化學(xué)屏障。然而，比較包含確切相同聚合物的底層和上涂層，或包含不同比例的相同組分的聚合物。雖然初始的控制機(jī)i制是化學(xué)屏障，但上涂層也提供一種有限的物理屏障，如后面將要進(jìn)行描述的。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，底層可以包含任意合適的氟化高聚物并且上涂層可以包含任意合適的丙烯酸酯或異丁烯酸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，底層藥物、活性劑和/或化合物/聚合物基質(zhì)包含共聚物1,1-二氟乙烯-共聚-六氟丙烯(PVDF/HFP)，如上面的詳細(xì)描述。用于這個(gè)示范的實(shí)施方式的底層的共聚物包含1,1-二氟乙烯與六氟丙烯，以重量比例60%1,1-二氟乙烯對40%六氟丙烯進(jìn)行共聚。上涂層聚合物可以，如上所述，包含任意合適的丙烯酸酯^丁烯酸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，上涂層聚合物包含聚(異丁烯酸正丁酯)自MA。PVDF/HFP禾nBMA是不混溶的或不相容的聚合物，當(dāng)^ffi已知的技術(shù)被混合并且從溶液中沉淀時(shí)將出現(xiàn)相分離。它的這種不相容性允許丙烯酸聚酯聚合物的上涂層作為一個(gè)化學(xué)屏障(主要機(jī)制)和物理屏障(次要機(jī)制)，對于藥物、活性劑和/或化合物，例如雷帕霉素，,規(guī)層基質(zhì)中釋放。PVDF/HFP底層和BM^h涂層的組合比其它組合提供了許多優(yōu)點(diǎn)，包括增加耐用性，增加光滑度和增加釋放速率的控制。PVDF/HFP是一種可變多聚體。當(dāng)醫(yī)療，趨向移動(dòng)或給予支架或其它裝置經(jīng)受變形時(shí)，可變多聚體能夠提供更加耐用的醫(yī)療裝置涂層。聚(異丁烯酸正丁酯)自MA是熱可塑性更強(qiáng)的聚合物，而不是彈性更強(qiáng)的聚合物，并且因此ttPVDF/HFP更加堅(jiān)硬。更加堅(jiān)i更的聚合物等同于更堅(jiān)硬的表面，并且更堅(jiān)硬的表面是更光滑的表面。聚合物上涂層的光滑性在，遞送和展開時(shí)是重要的，如這里的詳細(xì)描述。光滑的涂層對自展式支架的遞送是非常有益的，它尤其需要遞送鞘的縮回。如果涂層不是光滑的，遞送鞘的縮回可能會(huì)移動(dòng)涂層的位置，包括這里包含的藥物、活性劑和/或化合物。光滑的涂層對氣囊擴(kuò)張支架也是有益的，因?yàn)槠渲性谡归_時(shí)支架/氣囊分離也可能會(huì)除去涂層。用于與氟化高聚物結(jié)合的丙烯酸酯聚合物是優(yōu)良的如上所述的化學(xué)和物理屏障，并且因此提供增強(qiáng)的釋放速率控制。雖然在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，涂層可以被用于許多這里描述的可HA醫(yī)療裝置上，下面描述的示范的實(shí)施方式的涂層被用于與鎳一鈦?zhàn)哉故街Ъ芙Y(jié)合。現(xiàn)在涉及附圖49，說明了許多氟化高聚物/氟化高聚物和氟化高聚物/丙烯酸涂層成分的體內(nèi)藥物釋放曲線?；铙w內(nèi)過程涉及評估雷帕霉素洗脫支架與底層和上涂層的許多聚合物涂層成分的洗脫特性。豬是已經(jīng)確定的用于血管內(nèi)支架研究的動(dòng)物種類，并且通過合適的管理機(jī)構(gòu)被這樣的研究所接受。這個(gè)活體內(nèi)研究^(細(xì)的雄性豬的種類是SusScrofa和strainYoorkshire豬。S.MART."支架，從Cordis公司購得，被方爐在髖和股骨動(dòng)脈中，PALMAZGENESIS支架，從Cordis公司購得，被放置在腎動(dòng)脈中，和CYPHER^支架，從Cordis公司購得，被方爐在冠狀動(dòng)脈中。一旦第三只豬在第2、4和8天被施予無痛致死術(shù)，并且支架和周圍血管被植;a卩分析藥物含量。附圖49中的M代表活體內(nèi)雷帕霉素從涂覆S.M.A.R.T.TM支架中釋放，如這里所描述，是20毫米長的鎳一鈦支架。雷帕霉素和聚合物的重量比例對旨PVDF/HFP底層是30/70，并且對聚乙烯-共聚-醋酸乙烯/聚(異丁烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底層是33/67。曲線4902f^l炒VDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)涂覆并且有雷帕霉素底層與167微效VDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)上涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4904f^^PVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)涂覆并且有雷帕霉素底層與350微^PVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是85/15)上涂層的支架的洗脫釋方M率。曲線4906代表豐艦VA/BMA和雷帕霉素底層涂覆(33%EVA、33XBMA和33%雷帕霉素)與350微^BMAji涂層的支架的洗脫釋方M率。曲線4908代表^PVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)涂覆并且有雷帕霉素底層與150微^BM/U:涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4910f^，炒VDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)涂覆并且有雷帕霉素底層與350微^BN1AJ:涂層的支架的洗脫釋方爐率。曲線4912f^MPVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)涂覆并且有雷帕霉素底層與490微如M/d:涂層的支架的洗脫釋方J6I率。附圖49中^的提供了對雷帕霉素從各種涂層組合中釋方，率的了解。PVDF/HFP底層與PVDF/HFP上涂層提供了一個(gè)較小的物理屏障對藥物洗脫，和一個(gè)最小的化學(xué)屏障因?yàn)榈讓雍蜕贤繉邮腔瘜W(xué)相同的。被VA/BMA底層上的BMA上涂層提供了一個(gè)物理屏障因?yàn)镋VA/BMA藥物基質(zhì)和BMA上涂層之間的化學(xué)相容性。BMA上涂層提供了一個(gè)因?yàn)榈讓踊|(zhì)(EVA/BMA)和上涂層(僅iXBMA)之間的化學(xué)差別產(chǎn)生的對洗脫稍微更有效的屏障。對雷帕霉素洗脫具有最實(shí)質(zhì)作用的屏障，然而，扭VDF/HFP底層基質(zhì)禾昭MLU:涂層中被觀察到，因?yàn)榛瘜W(xué)屏障由聚合物的化學(xué)不相容性產(chǎn)生。甚至在化學(xué)屏障中，然而，改變上涂層的厚度或密度，仍然提供了對藥物洗脫的另外的物理屏障的水平，結(jié)果是涂層系統(tǒng)提供了控制藥物組合釋放的化學(xué)和物理屏障，如曲線4908、4910和4912的說明。根據(jù)本發(fā)明使用不相容聚合物與不同厚度的上涂層化學(xué)結(jié)合的方法，帶來的優(yōu)點(diǎn)是可以正常地認(rèn)為是利用化學(xué)不相容的消極方面以達(dá)到預(yù)期效應(yīng)。如曲線4912說明，在3天釋方^1率的高11|質(zhì)上小于50%，然而PVDF/HFP底層和PVDF/HFP上涂層在3天的釋方，率的高峰本質(zhì)上大于75%，如附圖4902所說明。雖然用特殊的實(shí)施例證明了PVDF/HFP(VDF:HFP是60/40重量比)共聚物和BMA聚合物，該概念將被用于任意的組合中的氟化高聚物家族中的聚合物，與任意的丙烯酸酯類(聚(烷基)丙烯酸酯)和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)家族中的聚合物。涉及附圖50，說明了相同的涉及附圖49所描述的氟化高聚物/丙烯酸凃?qū)映煞值捏w外藥物釋放曲線。在體外i^過程中，支架暴露在表面活性劑介質(zhì)的恒流中24小時(shí)。暴KE介質(zhì)中引起藥物、活性劑和/或化合物(雷帕霉素在這個(gè)實(shí)施方式中)從支架中洗脫。介質(zhì)的流動(dòng)直接穿過紫外/可見光線的分光光度計(jì)，并且雷帕霉素從支架的洗脫濃度被確定為時(shí)間函數(shù)。根據(jù)雷帕霉素釋放的部分與總藥物含量相比進(jìn)行計(jì)算，如從支架從同樣洗劑的藥物含量測定中所確定。體外試驗(yàn)的結(jié)果與體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果類似。本質(zhì)上，觀察5002、5004、5006、5008、5010和5012再一次表明，雷帕霉素洗脫的最基本的屏P章&VDF/HFP底層基質(zhì)和BM^h涂層中被觀察到，是由不相容聚合物化學(xué)的化學(xué)屏障和由較厚的上涂層提供的物理屏障構(gòu)成的，如曲線5012所示。有趣的是注意到I妙VDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)底層基質(zhì)和BM^i:涂層涂覆的支架比^PVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)底層基質(zhì)禾nPVDF/HFP(VDF:HFP的重量比是60/40)上涂層涂覆的支架更耐用。洗脫治療藥物、活性劑和/或化合物的被涂覆的可植入的醫(yī)療裝置的設(shè)計(jì)需要平衡許多設(shè)計(jì)因素。例如，加入涂層至可植入的醫(yī)療，改變該裝置的輪廓，它依次可以對，遞送產(chǎn)生影響。更特別地，添加涂層至支架上增加支架的直徑，它依次可以使遞送更加困難。相應(yīng)地，優(yōu)選的是減小涂層的厚度，它能增加治療藥物、活性劑和/或化合物的濃度。治療藥物、活性劑和/或化合物的濃度的增加可以增加它的洗脫iiA外圍組織或血流的速率。釋放速率的增加可以依次過早地耗盡藥物、活性劑和/或化合物。因此，本發(fā)明提供了一種使藥物、活性劑和/或化合物濃度增加而保持控制釋放率，并且維持較小的輪廓的機(jī)制。本質(zhì)上，由兩層路徑的上涂層提供的化學(xué)和物理屏障提供了一種增加藥物、活性劑和/或化合物濃度的方法，如果優(yōu)選，維持比較小的輪廓，如果優(yōu)選，并且保持對釋方i(il度更精確的控制。另外，重要的要強(qiáng)調(diào)的是多個(gè)層；多個(gè)聚合物路徑提供的優(yōu)點(diǎn)是耐用性、靈活性和光滑性，但單層路徑不可以提供這些。血管疾病包括影響區(qū)域包含血管的疾病。例如，狹窄是在活體中(例如人)動(dòng)脈內(nèi)腔的縮小或壓縮，通常由于動(dòng)脈粥樣硬化/冠狀心臟病(CHD)。再狹窄是經(jīng)皮介入例如血管成形術(shù)和支架之后的狹窄的復(fù)發(fā)。再狹窄的根本機(jī)制包含血管回縮、消極血管重塑、血栓形成和新內(nèi)膜超常增生的組合影響。己經(jīng)表明氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄主要是由于血管重塑和新內(nèi)膜超常增生，并且支架后的再狹窄主要是由于新內(nèi)月莫超常增生。狹窄和再狹窄的治療不同。由CHD弓胞的狹窄通常影響生活質(zhì)量并且能導(dǎo)致狹窄導(dǎo)致阻塞的中風(fēng)、心臟病發(fā)作、猝死和肢體殘缺或肢體功能的喪失。血管再通也可以被需要以治療經(jīng)受狹窄和再狹窄的個(gè)體。冠狀動(dòng)脈旁路可以被用于心臟換新血管來增加血液的供應(yīng)和恢復(fù)正常血流。在另一個(gè)例子中，氣囊血管成形術(shù)可以被用作增加受侵區(qū)域的內(nèi)腔的大小。全部地，這些治療對付狹窄相關(guān)的問題，但是它們也能產(chǎn)生再狹窄的問題，它們能導(dǎo)致心臟癥狀的復(fù)發(fā)和死亡率。而且，這些治療不是自然的治療，并且因此一般不能被使用，直至發(fā)生顯著的,進(jìn)展。狹窄的一個(gè)類型是動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化影響中等動(dòng)脈和大動(dòng)脈，并且以斑片的、壁內(nèi)增厚為特征，它侵犯動(dòng)脈內(nèi)腔，和以很多嚴(yán)重的形式，引起梗阻。動(dòng)脈粥樣硬化斑i央包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外類脂、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織基質(zhì)的蓄積。動(dòng)脈粥#更化的早期損傷脂肪紋，它發(fā)展為纖維斑i央涂覆在動(dòng)脈上。動(dòng)脈粥樣硬化的血管己經(jīng)減少收縮期的擴(kuò)張和異常的波傳播。動(dòng)脈粥樣硬化的治療通常直接針對的是它的并發(fā)癥，例如，心律不齊、心衰竭、腎衰竭、中風(fēng)和外圍動(dòng)脈閉塞。更特別地，動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈的加厚和硬化并且普遍相信由脂質(zhì)的遞增積累引起，例如，膽固醇、細(xì)胞碎片、炎癥細(xì)胞、鈣和其它在動(dòng)脈內(nèi)層或內(nèi)膜的物質(zhì)。這些物質(zhì)的積累可以依次刺激受侵動(dòng)脈的細(xì)胞壁從而產(chǎn)生附加的物質(zhì)結(jié)果^S—步的細(xì)胞補(bǔ)充。動(dòng)脈粥樣硬化是慢性的、復(fù)雜的疾病過程，典型地開始于兒童期，并且隨著個(gè)體年齡發(fā)展。發(fā)M3I率可以受許多因素影響，包括血液膽固醇水平、糖尿病、月巴胖癥、身體不活動(dòng)、高血壓和^f頓煙草。這種積累共同地涉及斑i央，并且可以長到足夠大M31影響動(dòng)脈以減少血流。本質(zhì)上，上面說明的各種物質(zhì)的沉積，和附加的細(xì)胞物質(zhì)或組分的增殖，因此實(shí)質(zhì)地引起內(nèi)膜的擴(kuò)大，它依次M^受侵動(dòng)脈腔的橫截面積，它依次減少對一個(gè)或多個(gè)器官的氧供應(yīng)。沉積或斑塊也可以和形成血栓，它能完全阻礙受侵動(dòng)脈中的血流或中斷自由在身體的另一個(gè)部分并且發(fā)生栓塞。如果這些事件中的任一個(gè)發(fā)生，個(gè)體可以遭受心肌梗塞，如果受侵動(dòng)脈布滿心臟或中風(fēng)，如果受侵動(dòng)脈提供血液給腦。如果受侵動(dòng)脈提供血液至四肢或附肢，結(jié)果可以是壞疽。常規(guī)知識(shí)支持心肌ss起源于由動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的嚴(yán)重阻斷。動(dòng)脈中類脂增加沉積并且跟著發(fā)生的組織反應(yīng)導(dǎo)致受侵動(dòng)脈的狹窄，它依次能導(dǎo)致心絞痛，并且最后的冠狀動(dòng)脈閉塞，心臟性猝死或血栓形成的中風(fēng)。近來更多的研究，然而，導(dǎo)致已知的動(dòng)脈粥樣硬化的變化。現(xiàn)在研究人員相信至少一些冠狀動(dòng)脈疾病是炎癥性過程，其中炎癥弓胞斑塊累積皿展并且破裂。這些斑塊傾向破裂，通常涉及易損斑塊，本來不卩M受侵動(dòng)脈中的流動(dòng)，很像膿腫，它們在動(dòng)脈壁中可以是根深蒂固的，因此它們很難被檢測出。本質(zhì)上，這些易損斑塊通過常規(guī)的血管造影術(shù)和/或熒光鏡透視檢查不能被發(fā)現(xiàn)，并且它們不典型地引起局部缺血癥狀。確定易損斑塊存在的技術(shù)，然而，正在發(fā)展，正如其后的討論。由于各種理由，這些所謂的易損斑塊更易于侵蝕或、產(chǎn)生栓子，并且高度暴露血栓形成的組織表面。相應(yīng)地，現(xiàn)在一般公認(rèn)的是大多數(shù)急性心肌梗塞、心臟性猝死和血栓形成的中風(fēng)的病例起因于易受損的動(dòng)脈粥樣5更化斑塊的鵬導(dǎo)致的血栓形成。因此，這些易損斑塊比其它斑塊更加I^辦生命，并且可以對所有心肌梗塞負(fù)60—80%的責(zé)任。更特別地，不穩(wěn)定或易損斑塊是炎癥血管病變，它在動(dòng)脈粥樣硬化的血管中發(fā)展。易損斑塊以活化的炎癥、細(xì)胞超常增生和內(nèi)腔梗阻的變化程度為特征。在形態(tài)學(xué)上，易損斑i央包含與血管內(nèi)腔接觸的纖維罩覆在類脂和細(xì)胞材料的中心上。易損斑±央損傷不是典型的梗阻，相反是慢性穩(wěn)定的斑±央，它產(chǎn)生局部缺血的癥狀。由于那個(gè)原因，它們不容易被檢測到。易損斑塊的標(biāo)志是活化的炎癥與顯著的炎癥細(xì)胞浸潤，主要是T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)蛋白水解酶的產(chǎn)生，它本質(zhì)上消化纖維罩的壁，因此誘導(dǎo)斑士央產(chǎn)生不穩(wěn)定性和最后導(dǎo)致斑塊的破裂。斑±央破^^吏很多在脂質(zhì)核的血栓形成物質(zhì)高度暴露在血流內(nèi)，導(dǎo)致ayi發(fā)展成為閉塞性血栓。破裂的易損斑塊，如上所述，是形成急性冠脈疾病和顱腦綜合征的主要原因。這些疾病包括不穩(wěn)定性心絞痛、心肌麟、Q—波和無Q—波型心肌梗死、腦卒中和暫時(shí)性腦缺血。換言之，的易損斑±央解釋了心血管發(fā)病率和死亡率的顯著性比率。如果目前缺乏可用的有效的檢測易損斑塊的技術(shù)，易損斑塊的治療只能典型地在斑塊己經(jīng)破裂并且臨床癥狀巳經(jīng)發(fā)展形成后開始。目前研究的檢測技術(shù)包括精確的磁性共振成像、炎癥過程產(chǎn)生熱量的MJI下湖懂動(dòng)脈壁溫度的熱傳感器、彈性傳感器、血管內(nèi)超聲、光學(xué)附著斷層攝影術(shù)、造影劑，和近紅外和紅外線。優(yōu)選的診斷方法發(fā)展為在易損斑±央破裂前鑒別易損斑塊的損傷，使在危險(xiǎn)的臨床癥狀發(fā)生前治療其損傷變成可能。易損斑塊的治療，然而，優(yōu)選的方式如下面所述。在活化的易損斑塊中有兩種基本的生理學(xué)過程在進(jìn)行，炎癥和脂類蓄積及新陳代謝。炎癥是進(jìn)行性發(fā)展過程，它包括纖維罩的炎癥和產(chǎn)生易受損至破裂的罩。脂類新陳代謝是活化柳旨質(zhì)池或脂核的形成，包含柔軟的膽固醇類脂類物質(zhì)易破裂的中心。炎癥過程是易損斑±央疾病的急性期，并且脂類新陳代謝是易損斑i央疾病的慢性期。設(shè)計(jì)為維持血管效能并且包含多層的包含一種或斜巾能治療炎癥和脂類新陳代謝過程的治療抓藥物和/或化合物的涂層的支架或其它支架結(jié)構(gòu)，可以被用于有效地治療易損斑塊。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，包含有兩個(gè)釋放等級輪廓的涂層的支架可以被用于治療易損斑塊的急性和慢性肌例如，消炎治療齊IJ，例如皮廁敫素類、非類固醇類消炎藥、阿司匹W(acetylsalicyclicacid)、撲熱息痛和布洛芬被摻入涂層組織中為了"快速釋放"，并且縮短易損斑塊疾病急性期的總的持續(xù)時(shí)間，并且糊旨藥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)藥物可以被整合到涂層結(jié)構(gòu)中用于"緩慢釋放"和延長易損斑塊疾病慢性期的總的持續(xù)時(shí)間。支架/藥物結(jié)構(gòu)可以^ffl各種不可吸收或可吸收聚合物加以控制、調(diào)整和/或優(yōu)化遞送輪廓是為了獲得最佳的生理學(xué)結(jié)果。換句話說，特殊的治療性藥物和/或化合物遞送輪廓可以與支架結(jié)合應(yīng)用到治療易損斑塊的所有方面，例如，快速釋放抗炎藥物、活性劑和/或化合物處理纖維罩的炎癥破裂，和緩侵釋放糊旨藥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)藥物、活性齊訴B/或化合物以影響易損斑塊脂類群的大小和組分。支架可以包含任意的合適的支架結(jié)構(gòu)，包括球囊擴(kuò)張支架，具有不辦岡或其它金屬合金結(jié)構(gòu)，禾n/或自展式支架，具有鎳或其它形狀記憶特性金屬合金的結(jié)構(gòu)。可以替代的，支架可以由非金屬材料制成，例如陶瓷和/或聚合物，它可以是生物可糊軍的材料。生物可糊軍支架將作為臨時(shí)支架，并且經(jīng)過一段時(shí)間后^l軍，其時(shí)間范圍是幾天或幾星期至幾月和幾年。支架可以被包埋在遞送導(dǎo)管上，并且通過血管內(nèi)腔經(jīng)皮遞送至易損斑±央損傷的地方，如上面關(guān)于治療再狹窄的詳細(xì)描述。支架，如上所述，被設(shè)計(jì)為維持血管開放并且也提供結(jié)構(gòu)支持以減弱或從根本上弱化纖維罩并且預(yù)防它。支架也提供一種預(yù)防進(jìn)一步被損傷侵蝕的方法。近來的研究己經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的性激素可以對血管功能有不同的影響。例如，心血管疾病中的性別差異已經(jīng)大量地歸因于婦女雌激素的保護(hù)效應(yīng)；絕經(jīng)前婦女有較低的冠狀心臟病的發(fā)病率。特別地，雌激素對脂類構(gòu)成具有公知的有益影響。更重要的，雌激素可以直接影響血管反應(yīng)性，它是動(dòng)脈粥樣^更化的重要成份。目前流行病學(xué)的研究建議激素代替療法(HRT)可以減少絕經(jīng)后婦女的冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)率。更特別地，很多流行病學(xué)研究建議雌激素替代療法(ERT)是在絕經(jīng)后婦女中保護(hù)心臟的。這些激素療法的有益效應(yīng)也可以被適用于男性。不幸地，全身使用雌激素有局限性因?yàn)榭梢缘拇萍に貙D女子宮和乳房的增生影響，和在男性中產(chǎn)生女性化的影響。這些有益影響的機(jī)制很可以是多因素的。雌激素已知有利地改頓動(dòng)脈粥樣化柳旨類輪廓并且也可以對血管壁有直接的作用。雌激素對血管系統(tǒng)有快速和長期效應(yīng)，包括凝固的局部產(chǎn)物和纖維蛋白因子、抗氧化劑和其它血管作用分子的產(chǎn)物，例如氧化亞氮和前列腺素，所有的它們已知能影響血管疾病的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)工作建議雌激素也育誼接地或通過男性和女性中的雌、受體作用于內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞。這表明其對動(dòng)脈粥樣硬化過程的很多步驟有抑制影響。關(guān)于介入的心臟病學(xué)，雌激素表現(xiàn)出抑制血管壁泡沫化損傷的反應(yīng)。雌激素能修復(fù)和加速體外和體內(nèi)的上皮細(xì)胞生長。上皮細(xì)胞的完整地早期恢復(fù)可以促成對損傷反應(yīng)的衰減通過增加氧化亞氮的可用性。這些依次能直接抑制平滑肌細(xì)胞增殖。在示范的研究中，雌激素已經(jīng)顯示出抑制平滑肌細(xì)胞響應(yīng)泡沫化損傷的增殖和遷移。雌激素也已經(jīng)證明抑制外膜成纖維細(xì)胞遷移，它能依次對消極的重塑有影響。相應(yīng)地，除了上面描述的藥物，局部或區(qū)域性給予雌激素、雷帕霉素和/或它們的組合可以被用于治療或穩(wěn)定易損斑塊損傷。如這里所使用的雌激素包括17|3-雌二醇(以化學(xué)方法描述為1,3,5(10)-雌二烯-3,17|3-二醇，化學(xué)式為C18H2402)，有雌;活性的17|3-雌二醇的合成的或天然的類似物或衍生物，或17|3-雌二醇的生物爭活性代謝物，例如2甲氧基雌二醇。17|3-雌二醇是由身體產(chǎn)生的天然的雌激素。相應(yīng)地，當(dāng)17|3-雌二酉享局部、區(qū)域性或全身給藥時(shí)，應(yīng)該不存在生物相容性問題。17卩-雌二醇通常作為是有最有效的女性激素。通常已知的，絕經(jīng)前婦女比其他個(gè)體有較低的冠狀動(dòng)脈心臟性疾病的發(fā)病率，并且這些婦女產(chǎn)生較高水平的17|3-雌二醇。np-雌二醇己經(jīng)涉及為天然的血管保護(hù)劑，ffiil許多細(xì)胞機(jī)制介導(dǎo)提供血管保護(hù)作用。已經(jīng)確定17(3-雌二醇可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)再一內(nèi)皮化，并且恢復(fù)正常的血管損傷后的內(nèi)皮功能。此外，np-雌二醇己知具有多形性質(zhì)，換言之，存在于各種不同形式的能力、抗動(dòng)脈粥樣硬化性質(zhì)、抗炎性質(zhì)和抗氧化劑性質(zhì)。相應(yīng)地，17|3-雌二醇可以與雷帕霉素結(jié)合治療易損斑塊。易損斑塊的治療通過兩種治療齊恰用效果的協(xié)同作用來完成，通過不同的機(jī)制減少平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化。一種或多種治療性藥物、活性齊訴n/或化合物與支架結(jié)合使用將更好地預(yù)防新內(nèi)膜超常增生，它通常遇到支架并且將導(dǎo)致再狹窄和，失敗，如上所述。另外，相同或不同的治療性藥物、活性劑和/或化合物將更好地穩(wěn)定或鈍化損傷，通51減少局部炎癥和預(yù)防進(jìn)一步的纖維罩侵蝕。一種或多種治療性藥物、活性劑和/或化合物可以在聚合基質(zhì)涂層中被遞送，應(yīng)用于支架支柱或被埋入形成支架本身的材料中，并且在預(yù)定時(shí)間段后將其釋放入血管壁中，二元輪廓釋方M率，如上面的詳細(xì)描述。在治療血管損傷后的再狹窄和治療易損斑塊中，除了此處描述的局部遞送各種藥物、活性劑和/或化合物外，提供局部遞送各種藥物、活性齊訴卩/或化合物可以是有益的。藥物、活性劑和/或化合物的局部遞送可以與那些局部遞送的相同或與它們不同。局部遞送，如此處所使用，意味著將平均遞送至的區(qū)域大于局部遞送裝置，例如此處所顯示的裝置覆蓋的面積，包括支架和其它可植入的醫(yī)療裝置。例如，注入導(dǎo)管可以被用于將預(yù)定治療劑量或劑量范圍的一種或多種藥物、活性劑和/或化合物給藥至許多接3^疾病位置的地方，例如，狹窄的或易損斑±央損傷的位置。本質(zhì)上，藥物可以被給藥至接近該損傷、遠(yuǎn)離損傷、直接進(jìn)入損傷或他們的任意組合。藥物可以以許多途徑給藥，包括外膜注射。劑量和注射位置的數(shù)量取決于很多因素，包括藥物、活性劑和/或化合物的鄉(xiāng)，藥物、活性齊訴B/或化合物的特征和治療的體內(nèi)的面積。實(shí)際上，藥物、活性劑和/或化合物被注入外膜組織，接近和/或遠(yuǎn)離損傷，除圍繞損傷的外膜組織之外，并且然后離開注射點(diǎn)軸向和縱向分布。如這里所說明，藥物涂層支架可以被用于治療和/或預(yù)防再狹窄和易損斑±央。支架可以被許多藥物或上面描述的藥物的組合涂覆。例如，單獨(dú)的雷帕霉素或組合，可以從支架或其它可植入的醫(yī)療裝置局部遞送。在這個(gè)示范的實(shí)施方式中，相同或不同的藥物也可以通過以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的裝置被局部遞送。本質(zhì)上，以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的裝置可以被用于遞送附加的大量的與局部遞i^置相關(guān)的藥物或完全不同的藥物。藥物的局部遞送由于很多原因是有益的，包括高劑量數(shù)量和寬的有效區(qū)域。另外，某些藥物可以以注射形式比溶解或混懸在聚合基質(zhì)中更有效。同樣，藥物療法可以對個(gè)體患者是特定的。除了雷帕霉素，其它可以被局部,治療易損斑塊的藥物包括非類固醇類抗炎劑例如阿斯匹林和塞來考昔(cdecoxib)，甾働質(zhì)例如雌激素，代謝劑例如曲格列酮(加glitazone)和抗凝血?jiǎng)├缫乐Z肝素(enoxaparin)，普羅布考(probucol)，水蛭素和apo-AlMLANo。相應(yīng)地，這些藥物可以被單獨(dú)使用或與雷帕霉素組合使用。很多以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的裝置可以被用于局部給藥。在一個(gè)示范的實(shí)施方式中，藥物遞送裝置包含為了介入操作或纖維操作針的微焊接外科裝置。該裝置是EndoBionicsMcroSyringeTM注入導(dǎo)管從EndoBionics,Inc.,SanLeandrosCalifomia購得，并且一般具有下面描述的特征。顯微操作針本質(zhì)上被正常插入血管壁(動(dòng)脈或靜脈)以盡可能多的消除患者的損傷。直至lj顯微操作針在注射的位置，它被獨(dú)特地放置，因此它不會(huì)用它的尖端刮擦動(dòng)脈或靜脈壁。特別地，顯微操作針保持封閉在調(diào)節(jié)器的壁中或附著在導(dǎo)管的鞘內(nèi)，因此它在介入或醫(yī)生處理過程中將不會(huì)損傷患者。當(dāng)?shù)竭_(dá)注射部位時(shí)，調(diào)節(jié)器沿著血管的移動(dòng)被結(jié)束，并且調(diào)節(jié)器是受控制的引起顯微操作針表面地插入，本質(zhì)上與血管的中心軸垂直，例如，導(dǎo)管被插入血管中。如附圖72A-73B所示，微焊接外科裝置7210包含調(diào)節(jié)器7212，有調(diào)節(jié)器軀體7212al呻心縱軸7212b。調(diào)節(jié)翻區(qū)體或多^^形成一^C形外形，有一個(gè)開口鄉(xiāng)縫7212d基本上沿著它的長度伸展。如下面的詳細(xì)描述，當(dāng)調(diào)節(jié)驗(yàn)它的不開動(dòng)狀態(tài)(巻收狀態(tài))，如附圖72B所示，顯作針7214位于調(diào)節(jié)翻區(qū)體中。當(dāng)調(diào)節(jié)器被運(yùn)轉(zhuǎn)為開動(dòng)狀態(tài)(展開狀態(tài))，如附圖73B所示，顯微操作針移動(dòng)出調(diào)節(jié)器的軀體。調(diào)節(jié)器可以在它的近端7212e和遠(yuǎn)端7212份別被治療導(dǎo)管7220的一個(gè)引導(dǎo)端7216和尖端7218覆蓋。導(dǎo)管尖端用作定位調(diào)節(jié)驗(yàn)血管內(nèi)部的方法，通過柳方湖不透明涂層或標(biāo)記。導(dǎo)管尖也形鵬調(diào)節(jié)器的遠(yuǎn)端7212啲封閉。導(dǎo)管的弓l導(dǎo)端提供在調(diào)節(jié)器的近端7212e的必須的互相連接(流體性的、機(jī)械性的、電學(xué)的或光學(xué)的)。保持圈7222a和7222b位分別于調(diào)節(jié)器的遠(yuǎn)端和近端。導(dǎo)管尖端與保持圈7222a3^接，同時(shí)導(dǎo)管引導(dǎo)端與保持圈7222b連接。保持圈由薄的，跟10至100接近的，本質(zhì)上是剛性的材料制成，例如聚對亞苯基二甲教C,D或N型)，或金屬，例如，鋁、不銹鋼、金、鈦或鉤。保持圈在調(diào)節(jié)器的每個(gè)端形成一個(gè)本質(zhì)上堅(jiān)硬的C形結(jié)構(gòu)。導(dǎo)管可以結(jié)合到保持圈上，例如，M接觸焊接、超聲焊接、整體聚合物膠囊化織占著例如一個(gè)環(huán)氧。調(diào)節(jié)翻區(qū)體進(jìn)一步包含一個(gè)中心的可擴(kuò)展部分7224，位于保持圈7222a和7222b之間?？蓴U(kuò)展部分7224包括內(nèi)部開放區(qū)域7226，為了當(dāng)激活液體被提供至該區(qū)域腿打開。中心部分7224由薄的、半硬式的或堅(jiān)硬的、可擴(kuò)展材料制成，例如聚合物，例如，聚對亞苯基二甲與C、D劍型)、硅酮、聚氨基甲酸酯或聚酰亞胺。中心部分7224，被激活后，是可擴(kuò)張的，有些類似球囊裝置。中心部分育瀏抗壓力最高一直至吠約畫大氣壓，在開放區(qū)域7226應(yīng)用激活液體后。中心部分由堅(jiān)硬的或半硬式的材料制成，當(dāng)激活液體從開放區(qū)域7226移開，其中心部分本質(zhì)上恢復(fù)它原始的構(gòu)型和方向(為開動(dòng)的狀態(tài))。這樣，在這個(gè)方面，中心部分非常不像球囊，因?yàn)樗鼪]有固有的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。調(diào)節(jié)器的開放區(qū)域7226與遞送導(dǎo)管、管或液體路徑7228連接，它從導(dǎo)管的弓l導(dǎo)伸展至lj調(diào)節(jié)器的近端。激活液體通過灌注管應(yīng)用至開放區(qū)域。灌注管可以是由Teflon⑧構(gòu)成，或是其它隋性塑料構(gòu)成。激活液體可以是溶于純水的氯化鈉溶液或不邀寸線染料。顯'作針7214可以位于大約中心部分7224的中間。然而，如下所述，這不是必須的，尤其當(dāng)使用多重顯微操作針時(shí)。顯微操作針附著在中心部分的夕卜表面7224a上。顯微操作針附著在表面7224a是3131粘連，例如氰基丙烯酸酯。二者擇一地，顯微操作針可以M金屬的或聚合物^I篩孔結(jié)構(gòu)7230與表面7224a連接，它^lil粘連將其本身附著在表面7224a上。類篩孔結(jié)構(gòu)，例如，可以由鋼或尼龍制成。顯作針包括銳利尖端7214a和柄7214b。顯作針尖端肖^提供一個(gè)插Aii或點(diǎn)。柄7214b可以是中空的，并且尖端育g有一個(gè)出口孔7214c，允許注入藥劑或藥物進(jìn)入患者體內(nèi)。顯微操作針，然而，不需要是中空的，如它可以像神經(jīng)探針一樣被成形以完成其它任務(wù)。如所示，顯,作針從表面7224aifi似垂直的伸展。這樣，如所描述，顯微操作針將本質(zhì)上與它插入的血管軸或動(dòng)脈軸垂直地移動(dòng)，允許直接刺穿或刺Wl管壁。顯微操作針進(jìn)一步包括藥劑或藥物供給導(dǎo)管、管或液體路徑7214d，液體中的顯微操作針與合適的液體溝通在導(dǎo)管的弓l導(dǎo)段互連。這種供給管用柄7214b整體成形，或它被成形為單獨(dú)的塊，它然后與柄連接，例如，通過粘連例如一個(gè)環(huán)氧。針7214可以是30-標(biāo)準(zhǔn)尺，或更小的鋼針。兩者擇一地，顯作針可以由聚合物、其它金屬、金屬合金或半導(dǎo)體材料微焊接。針，例如，可以由聚對亞苯基二甲基、硅或玻璃制成。導(dǎo)管7220，使用中，^iil動(dòng)脈或靜脈被插入，并且在患者血管系統(tǒng)中移動(dòng)，例如，靜脈7232，趕到達(dá)特殊的靶區(qū)7234，如附圖74所示。已知在以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的介入過程中，導(dǎo)管7220可以跟隨一個(gè)以前己經(jīng)被插入患者中的導(dǎo)線7236?？蛇x擇的，導(dǎo)管7220也可以跟隨圍繞導(dǎo)線的以前插入引導(dǎo)導(dǎo)管(沒有顯示)的路徑。在任一個(gè)狀況下，調(diào)節(jié)器是中空的，并且有一個(gè)小的輪廓并且適合安裝在導(dǎo)線上。在導(dǎo)管7220的操作過程中，己知的熒光鏡透視檢查或和磁共振影像學(xué)(MRI)方法可以被用于導(dǎo)管的成像，并且協(xié)助定位調(diào)節(jié)器7212和顯作針7214在耙區(qū)。因?yàn)閷?dǎo)管在患者體內(nèi)被引導(dǎo)，顯微操作針保持展開或保持在調(diào)節(jié)翻區(qū)體內(nèi)部，因此沒有弓胞血管壁的損傷。在被置于靶區(qū)7234后，導(dǎo)管的移動(dòng)結(jié)束，并且歡活液體被提供至調(diào)節(jié)器的開放區(qū)域7226，引起可擴(kuò)展部分7224ffi3t展開，在本質(zhì)上垂直方向移動(dòng)顯作針7214，相對調(diào)節(jié)翻區(qū)體7212a的縱向中心軸7212b，以刺穿血管壁7232a。顯作針從巻收狀態(tài)移動(dòng)至它的展開狀態(tài)僅僅花費(fèi)大約100毫秒至兩秒之間的時(shí)間。在保持圈7222a和7222b上的調(diào)節(jié)器的末端保持堅(jiān)固地與導(dǎo)管7220附著。這樣，它們在刺激過程中不變形。自調(diào)節(jié)器以巻收結(jié)構(gòu)開始后，它所謂的懷孕形狀表現(xiàn)為不穩(wěn)定的鈹曲形式。這種不穩(wěn)定性，在被刺激后，產(chǎn)生顯微操作針的大型移動(dòng)，大約和調(diào)節(jié)器軀體的中心軸垂直，在沒有大的轉(zhuǎn)移動(dòng)力條件下，引起快速刺穿血管壁而。作為結(jié)果，微量開口產(chǎn)生對外圍組織非常小的損傷。同樣，既然動(dòng)力遷移是相對小的，在被激活和刺穿過程中僅需要可忽略的偏移力保持導(dǎo)管和調(diào)節(jié)器的位置。顯微操作針，事實(shí)上，行進(jìn)的非常決，并且用這樣的力它育腿入血管周圍的組織7232b和血管組織。相應(yīng)地，既然在歡活前，調(diào)節(jié)器"停車"或停止，將獲得更多精確的安置和控制刺穿血管壁。在顯作針被激活后并且藥劑顯微操作針被遞送至靶區(qū)，來自調(diào)節(jié)器的開放區(qū)域7226的激活液體耗盡，弓l起可擴(kuò)張部分7224恢復(fù)至它的原始的，巻收狀態(tài)。這也引起顯微操作針從血管壁退出。顯微操作針，被退出，又一次被調(diào)節(jié)器鞘狀包覆。如上面所說明，顯作針或其它以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的,裝置可以被用于遞送一種或多種藥物、活性劑和/或化合物，包括雷帕霉素，至動(dòng)脈粥樣更化斑塊的位置。局部遞送的這種類型可以被單獨(dú)使用或與可移植的被相同或不同的藥物附著的醫(yī)療裝置結(jié)合使用。一種或多種藥物、活性劑和/或化合物,遞送至接近損傷的夕卜膜間隙。如這里所描述，通過方法局部或區(qū)域會(huì)好某些藥物、活性齊訴口/或化合物有許多優(yōu)點(diǎn)，除了或例外從可移植醫(yī)療體遞送。然而，藥物、活性劑和/或化合物，在一定程度上，可以依賴它的組分。典型地生產(chǎn)一種水不溶解的固體劑型和親脂(有一種親合力和/或傾向與脂質(zhì)結(jié)合)藥物例如雷帕霉素，而不采取實(shí)質(zhì)上的大量的表面活性劑、聯(lián)合_溶劑和對以物是非常困難的。經(jīng)常，這些輔料(惰性物質(zhì)作為載體)，例如吐溫20和80，克列莫佛(Cremophor)和聚乙二醇(PEG)帶來對外圍組織不同程度的毒性。相應(yīng)地，有機(jī)聯(lián)合一溶齊,如二甲基亞砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的i頓需要被減到最小以M^翻騰性。本質(zhì)上，7jC不溶解性藥物的液體成分的關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)一種好的賦形劑和聯(lián)合—翻啲組合，一個(gè)添加物在最終劑型中最適范圍用以平衡藥物溶解度的改進(jìn)和必需的安全范圍。最近的藥物洗脫支架例如Cyphe成禾盯axus⑧藥物洗脫支架的臨床逸驗(yàn)的顯著結(jié)果表明，從支架涂層中釋放的有效的抗炎劑和抗腫瘤劑的延長的局部高濃度和組織保留，能本質(zhì)上消除血管成形術(shù)過程后的新內(nèi)膜生長。雷帕霉素，從Cyphe成支架釋放，有持續(xù)的被證明的優(yōu)良的抗支架,SA后的再狹窄的功效，與裸露金屬支架相比。然而，有局部遞送的非支架路徑的臨床表現(xiàn)或區(qū)域遞送可以是有益的，包括分為兩部分的結(jié)點(diǎn)，小動(dòng)脈和以前植入的支架的再狹窄。相應(yīng)地，可以存在對有效的治療法的需要，它僅需要局部或區(qū)域放置，并且藥物將發(fā)揮它的藥理學(xué)功能，主要M它良好的親脂性質(zhì)和長的組織保留性能。局部或區(qū)域遞送有效的治療劑，例如雷帕霉素的溶液，相比全身遞送藥物或藥物通過可植入醫(yī)療，遞送提供了很多優(yōu)點(diǎn)。例如，通過藥學(xué)活性劑在動(dòng)脈壁中的直接沉積相對高的組織濃度可以被實(shí)現(xiàn)。依賴沉積定位，相比穿過藥物洗脫支架的藥物，不同的藥物濃度分布可以被實(shí)現(xiàn)。另外，局部或區(qū)域遞送溶液，不需要永久性植入裝置，例如支架，因此消除其影響與其相關(guān)的方面，例如炎癥反應(yīng)和長時(shí)間的組織損傷。然而，重要的要注意的是局部或區(qū)域遞送溶液可以與藥物洗脫支架或其它涂覆的可植入醫(yī)療，聯(lián)合使用。溶液或液體成分的另夕卜優(yōu)點(diǎn)，事實(shí)上是調(diào)節(jié)液體組成中的輔料，將容易地改變藥物分布和保留狀態(tài)。另外，液體組成可以立即與先前的注射液混合，通過預(yù)先一包裝的多層注射裝置以改善劑型的儲(chǔ)藏和有效期限。根據(jù)本發(fā)明示范的實(shí)施方式，一連串的液體組成被發(fā)展，由于局部或區(qū)域3H3li7K不溶性化合物，例如西羅莫司和它的類似物，包括CCI-779、ABT-578和依維莫司，通過下垂的氣囊和導(dǎo)管注射針。西羅莫司和它的類似物是雷帕霉素，并且這里使用的雷帕霉素，包括雷帕霉素和所有類似物、衍生物和同源物，他們結(jié)合FKBP12并且與雷帕霉素有相同的藥理學(xué)性質(zhì)。這些液體組成增加了藥理學(xué)活性但是水不溶性化合物的表觀溶解度的兩至四個(gè)數(shù)量級，與化合物在水中的可溶性范圍極限。這些液體組成依賴非常小量的有機(jī)溶齊啲使用，例如乙醇(典型地小于2%)和大量的安全的兩性分子的(或關(guān)于極性的，有水溶性基團(tuán)的肝，附著非極性，7K不溶性7j^合作用鏈)輔料，例如聚乙二醇(PEG200，PEG400)和維生素ETPGS以增強(qiáng)化合物的溶解度。這些高度水不溶性化合物的液體組成是穩(wěn)定的，并且在室溫下容易流動(dòng)。某些輔料，例如維生素ETPGS和BHT可以M51利用它們的抗氧化性質(zhì)被用于增強(qiáng)西羅莫司組合物的溶解度。表9，下面所示，祁誠了賦形劑、齢一溶劑和藥物4個(gè)不同液體組成的濃度，根據(jù)本發(fā)明的示范的實(shí)施方式。^成分的濃度fflil液相色譜法被確定，并且表示為重量比體積。如表9所示，4mg/ml濃度的西羅莫司是2%濃度的乙醇，25%濃度的水，75X濃度的PEG200。乙醇的濃度優(yōu)選2%或小于2%以避免乙醇變成配方中的活性成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>表9如上面所說明，包含4mg/ml的西羅莫司的液體配方可以通過fOTPEG200作為賦形劑并且乙醇和水作為聯(lián)合溶劑來完成。西羅莫司的濃度比西羅莫司在水中的溶解度高大約400至大約1000倍。包含有效的f^MU，PEG200,確保高濃度的西羅莫司不從溶液中開始沉淀直至用7jC稀釋5至10倍。高濃度的西羅莫司是必須的，以保持有效的并且高的西羅莫司的局部濃度在3I^至該位置后。液體配方在室溫下是可以流動(dòng)并且與許多遞^S相容。特別地，這些組成的每一個(gè)被成功地注入，通過一個(gè)注入導(dǎo)管，特定的商品名為CRESCENDO,購自Cordis公司Mami,Florida^如后面的更詳細(xì)描述，和EndoBionicsMicroSyringe注入導(dǎo)管購自EndoBionics公司，SanLeandros,California,如上面的更詳細(xì)描述，在對豬研究的中。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，西羅莫司的液體配方包含水和乙醇作為聯(lián)合溶劑和維生素ETPGS作為賦形劑。使用下面的方法生產(chǎn)該液體配方。200毫克的西羅莫司和2克的乙醇被加入預(yù)稱重的20毫升M瓶中。該瓶被旋搖和進(jìn)行超聲處理直至西羅莫司被完全溶解。大約600毫克維生素ETPGS然后被加入乙醇和西羅莫司的溶液中。該瓶再次被旋搖直至得到^清淡黃色溶、液。然后使用氮?dú)庖詼p少瓶中的乙醇量至大約229毫克。在一個(gè)單獨(dú)的瓶中，300毫克維生素ETPGS被溶解在11毫升純凈水中并且旋搖。維生素ETPGS和7K溶液然后被加入第一個(gè)包含西羅莫司、維生素ETPGS和乙醇的瓶中。第一個(gè)瓶然后劇烈和連續(xù)地旋搖3分鐘。結(jié)果西羅莫司溶液是澄清的，并且在上部有泡沫。在室溫靜置后泡沫逐漸消失。西羅莫司的HPLC分析表明在最終的溶液中西羅莫司的濃度是15mg/ml。最終溶液的乙醇濃度是小于2%，如上面說明是重要的是為了維持乙醇作為非活性成分。相應(yīng)地，使用維生素ETPGS作為賦形劑而不是PEG，結(jié)果是在最終溶液中得到西羅莫司的高濃度。表10，如下面所示，和M使用乙醇、維生素ETPGS和水的西羅莫司的水配方在不同比值的組分和目挪見察。表10中包含的數(shù)據(jù)4樣的溶液4柳基本上與上面描述的相同的方法制備，除了西羅莫司和維生素ETPGS的比值是不同的。<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>上面所有的制備物，除了第5組在室溫下和低的冷藏狀態(tài)都保持穩(wěn)定的溶液。表10中的結(jié)果表明維生素ETPGS可以在寬范圍的濃度下被使用以減少西羅莫司在7jC溶液中的溶解度。在另一個(gè)示范的實(shí)施方式中，液體組成CCI-779，西羅莫司類似物，用乙醇、維生素ETPGS和7jC制備。這種液體配方在與上面描述的相似的條件下制備。因?yàn)樗谝掖贾杏休^好的溶解性，僅0.8克的乙醇可被用于溶解200毫克的CCI-779，相反能溶解西羅莫司是20克。乙醇的量減到大約230毫克后，包含300毫克維生素ETPGS的11毫升純凈水被加入至乙醇和CCI-779的瓶中?；旌先芤罕恍龘u3分鐘，并且結(jié)果是澄清的溶液。CCI-779的HPLC分析表明CCI-779在最終溶液中的濃度是15mg/ml。乙酉雜最終溶液中的濃度是低于2%。相應(yīng)地，結(jié)果本質(zhì)上與西羅莫司相同。如上所述，許多以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的皿裝置可以被用于m^，液體成分。一個(gè)這樣的以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的系統(tǒng)是CRESCENDO，注入導(dǎo)管。CRESCENDO注入導(dǎo)管用于溶液的遞送，例如肝素化生理鹽水和血栓溶解劑有選擇地至冠脈系統(tǒng)。注入導(dǎo)管也可以被用于遞送這里的描述的包括西羅莫司液,液的液體配方。這種注入?yún)^(qū)域包括包含兩個(gè)在導(dǎo)管遠(yuǎn)側(cè)尖端有多個(gè)孔的膨脹氣囊的區(qū)域。注入?yún)^(qū)域和內(nèi)腔是連續(xù)的，它通過導(dǎo)管伸展，并且在接近中心的Luer孔終止。溶液的注AM注入孔手工注射完成。導(dǎo)管也包含導(dǎo)線內(nèi)腔和不iSX線標(biāo)記環(huán)，方j(luò)(S在注入?yún)^(qū)域的中間以在熒，視法中標(biāo)記它的相對位置。然而在另一個(gè)交替的示范的實(shí)施方式中，普羅布考可以被單獨(dú)使用或與其它藥物組合，例如雷帕霉素以治療再狹窄、易損斑塊、腹主動(dòng)脈瘤和中風(fēng)。雷帕霉素、它的類似物、衍生物和綴合物已經(jīng)被證明能夠高度有效地治療血管成形術(shù)后的再狹窄。雷帕霉素也可以有效的作用于其它血管疾病過程例如易損斑塊和動(dòng)脈瘤。雷帕霉素作用減少淋巴細(xì)胞和平滑Uliffl胞增殖，通過抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物革E位影響細(xì)胞分裂周期G1期的細(xì)胞。皿雷帕霉素對雷帕霉素哺乳動(dòng)物耙位的下游區(qū)效應(yīng)，細(xì)胞周期關(guān)聯(lián)的蛋白激酶的后續(xù)(Syubsequent)活性被阻滯。雖然局部遞送雷帕霉素可以非常有效地減少再狹窄，進(jìn)一步新內(nèi)部血漿過多的減少將有益于某些患者群。因此，雷帕霉素和其它抗增殖劑的組合在支架涂層中或通過其它局部藥物遞送技術(shù)，將M^進(jìn)一步纖維增殖血管對包括血管損傷的第二響應(yīng)。普羅布考對血管重塑產(chǎn)生積極的影響。根據(jù)本發(fā)明通過利用普羅布考以促進(jìn)血管重塑，在治療這些疾病和病癥中可以獲得良好的結(jié)果，如經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄、內(nèi)膜平滑MH胞超常增生、血管閉塞，或?qū)嵤┰诠跔?、髖骨、腎臟或頸動(dòng)脈的腔間血管成形術(shù)后或經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)后的再狹窄。普羅布考本質(zhì)上僅為常規(guī)的減少冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄的藥物。它有弱的降低膽固醇作用和抗氧化性質(zhì)。目前的研究表明普羅布考產(chǎn)生它的抗再狹窄抗再狹窄效應(yīng)，通過促進(jìn)重一內(nèi)皮化的功能。普羅布考的抗氧化劑作用是被非常高期待的，因?yàn)樗诮Y(jié)構(gòu)上等同于兩分子的已制定的抗氧化劑；換句話說，二丁基羥基甲苯(butylatedhydroxyloluene)(BHT)如附圖89a禾0b所示。普羅布考的抗氧化劑性質(zhì)可以用于寬范圍的涉及氧化過程的血管疾病。這樣的氧化過程包括易損斑塊、心肌、中風(fēng)和動(dòng)脈瘤。以"氧化假說"為基礎(chǔ)，動(dòng)脈中的LDL的氧化作用是早期開始事件，并且促成動(dòng)脈粥樣硬化。普羅布考可以通過它的抗氧化劑活性產(chǎn)生它的防護(hù)功能，不依賴降低膽固醇活性。一些研究表明普羅布考抑制動(dòng)脈粥樣硬化和銅一誘導(dǎo)的不包括體內(nèi)的在非人類靈長類中的LDL氧化作用和Watanabe高脂血癥兔在膽固醇一強(qiáng)加的條件下。普羅布考也可以減少血管過氧化物產(chǎn)物，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的改善。另外，普羅布考抑制體內(nèi)和體外的血管平滑鵬胞(VSMC)增殖，并且它促進(jìn)體外的上皮細(xì)胞的增殖。普羅布考也通過向下調(diào)整黏著分子的內(nèi)皮表達(dá)和減少組織巨噬細(xì)胞，從巨噬細(xì)胞中分泌的白細(xì)胞介素，和血管壁中的腫瘤壞死因子-ot顯示出抗炎作用。所有這些性質(zhì)使普羅布考潛在地成為寬范圍血管疾病的理想藥物的備選者，優(yōu)選當(dāng)它被局部遞送持續(xù)一段時(shí)間。如雷帕霉素和普羅布考fflil分別的抗增殖裝置，可能發(fā)生的是這些活性劑，當(dāng)結(jié)合在一個(gè)獨(dú)立的遞送裝置上，如藥物洗脫支架,可以增強(qiáng)各自的抗再狹窄話性。普羅布考也可以改善貯藏過程中雷帕霉素的穩(wěn)定性和Mil它的強(qiáng)抗氧化作用在體內(nèi)應(yīng)用。本發(fā)明與血管重塑的方法和裝置有關(guān)。對于本發(fā)明，血管重塑ffl31全身的或局部的給予藥物，普羅布考實(shí)現(xiàn)；單獨(dú)的4,4'-([1-甲基亞乙蜀雙(硫代))雙-[2,6-雙(1,1-二甲基乙萄苯酚]或與一種或多種其它治療劑結(jié)合。普羅布考的制備已經(jīng)在美國專禾ljNo.3,576,883中被描述，并且它作為膽固醇降低治療劑的4頓也已經(jīng)在美國專禾0No.3,862,332中描述。它用于抑制血管造影和臨床再狹窄，換言之，死于心臟原因，急性心肌梗塞，心絞痛的復(fù)發(fā)或惡化和冠狀血管成形術(shù)后的血管成形術(shù)(冠狀動(dòng)脈架撟外科或再一血管成形術(shù))的需要，通過，積極的血管重塑在以前沒有被描述。通過使用普羅布考通過本發(fā)明的方法以，血管重塑，在治療疾病和狀態(tài)中良好的結(jié)果可以被獲得，例如氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄、定性的或旋轉(zhuǎn)的經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)，激光血管成形術(shù)和后一支架移植。積極的血管重塑將不僅對冠狀動(dòng)脈中執(zhí)行的介入有益，而且也當(dāng)這些過程以任意的血管結(jié)構(gòu)來執(zhí)行時(shí)有益，亦即周圍血管(髖骨的、股骨等)、腎臟、腸系膜或頸動(dòng)脈，等等。此外，，積極的血管重塑在冠狀動(dòng)脈疾病中，周圍血管疾病，腸系膜疾病，腦血管疾病等常見的局部缺血癥狀的患者的長期治療中將是有益的。為了治療病癥例如慢性高動(dòng)脈壓，后一心臟移植，后_旁路外禾4^術(shù)等，積極的血管重塑的益處也將是令人期待的。5個(gè)小型的臨床研究已經(jīng)表明在血管成形術(shù)之前開始的普羅布考可以預(yù)防再狹窄(Circulationl991;84:1I國299(摘?jiǎng)?ClinTher1993;15:374-382,JpnHeartJ1996;37:327-32,AmHeartJ1996;132:23-29,JAmCollCardiol1997;30:855-62)。近來，我們己經(jīng)顯示多種維生素和普羅布考(MVP)的隨機(jī)臨床i力驗(yàn)，普羅布考，一種強(qiáng)的抗氧化性質(zhì)的藥物，單獨(dú)給予減少血管造影內(nèi)腔損失的68%，每部分的再狹窄率減少47%，并且在6個(gè)月時(shí)需要重復(fù)進(jìn)行血管成形術(shù)與對照劑相比58%。這些結(jié)果已經(jīng)被發(fā)表(Multivitaminsandprobucolinthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty:ResultsoftheMVPrandomizedtrial.NEnglJMed1997;365-372)并且M51參考文獻(xiàn)該出版物被合并在這里。不能^1蟲用血管造影術(shù)確定是否普羅布考通過抑制組織超常增生或改良血管重塑起作用。這種機(jī)制問題的確定對幫助鑒別周圍血管成形術(shù)時(shí)期的適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)是必須的，并且如本發(fā)明的說明以導(dǎo)致更有效的預(yù)防再狹窄的對策。另外，本發(fā)明能使熟練的醫(yī)生4頓普羅布考與其它經(jīng)皮冠脈介入例如支架結(jié)合，如果它被認(rèn)為是合適的。連續(xù)的血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查已經(jīng)在涉^MVP試驗(yàn)的患者的連續(xù)組中被實(shí)施。通過提供高分辨率的冠狀動(dòng)脈的DSA體層驟數(shù)字M^血管造影圖像，IVUS允許定量評價(jià)動(dòng)脈內(nèi)腔和動(dòng)脈壁尺寸的變化。因此我們在這個(gè)研究中能確定氣囊血管成形術(shù)后患者的冠狀再狹窄的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，然后接受系統(tǒng)地IVUS檢查，確定普羅布考對冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的組織超常增生和血管重塑的影響。研究設(shè)計(jì)和人群本發(fā)明涉及AMVP再狹窄試驗(yàn)中的IVUS研究。MVP是雙盲安慰劑對照的有4個(gè)研究組的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。診斷記錄被蒙特利爾心臟學(xué)研究院(MontrealHeartInstitute)建立的觀察委員會(huì)認(rèn)可。MVP研究設(shè)計(jì)，納ASl淘汰標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)在以前被描述(NEngUMed1997;365-372)。簡短地，涉皿擇性冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的患者至少在他們預(yù)定過程的30天前被評估。適宜的患者被要求提供書面的試服志愿書?；颊呤沁m宜的，如果他們被預(yù)定在至少一個(gè)天然冠狀動(dòng)脈上接受標(biāo)準(zhǔn)的氣囊血管成形斜卩有至少一個(gè)新生的測徑器測量的50%或更多的腔狹預(yù)定的血管成形術(shù)開始之前的30天，患者被隨mi也指定接受單獨(dú)的普羅布考、制蟲的多種維生素、普羅布考禾哆種維生素的組合，或安慰劑中的任一種。普羅布考500mg或配對的安慰劑每天給藥兩次。多種維生素組合，包含維生素E700IU，維生素C500mg和(3-胡蘿卜素30，OOOIU，或匹配的安慰劑也是每天給藥兩次，每次一片。在血管成形術(shù)之前的12小時(shí)，根據(jù)隨機(jī)指定，所有患者接受額外劑量的普羅布考1000mg和/或維生素E2000IU和/或,的安慰劑。血管成形術(shù)后，所有順利擴(kuò)張的沒有表現(xiàn)出周圍程序的并發(fā)癥的患者維持他們指定的研究用藥法直至隨后的血管造影術(shù)被實(shí)施。所有患者至少在該過程前30天開始每天接受阿司匹林325mg，并在研究期間辦賣。氣囊血管成形術(shù)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被實(shí)施。冠狀動(dòng)脈內(nèi)硝酸甘油(0.3mg)被鄉(xiāng)合予血管造影術(shù)擴(kuò)張前和后的^目標(biāo)動(dòng)脈，并且隨訪。精確的角度度數(shù)的對照注射的順序被記錄，并且用于每個(gè)血管造影片。冠狀動(dòng)脈造影照片(過程前，后，和最后的隨訪)使用冠狀測量系統(tǒng)(CMS)被一起分析，如以前的報(bào)道。病人隨訪包括臨床評定、運(yùn)動(dòng)踏板測驗(yàn)、血液化學(xué)、藥丸數(shù)量和藥物濃度測量，和飲食評估和干涉?；颊邽榱穗S訪冠狀動(dòng)脈造影術(shù)重新入院5至7個(gè)月。如果沒有明確的血管造影再狹窄出現(xiàn)在至少一個(gè)擴(kuò)張點(diǎn)，在第5個(gè)月之前由于臨床原因?qū)嵤﹦?dòng)Eit影術(shù)的患者在5至7個(gè)月被送回為了重復(fù)血管造影檢查。在隨訪期間，心絞痛癥狀復(fù)發(fā)或惡化的患者用醫(yī)學(xué)治療或血管形成術(shù)過程治療(再次血管成形M冠狀動(dòng)脈架橋外科)如臨床的指示。血管造影再狹窄(損傷>50%，隨訪)的沒有局部缺血的臨床跡象的患者不接，一步的介A31程。MVP研究被獨(dú)立監(jiān)督委員會(huì)在317個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入治療后被過早地停止，因?yàn)橐缓讨兄委煂Τ跗?血管造影的)功效端點(diǎn)有顯著的影響。lll個(gè)患者在最后的氣囊擴(kuò)張后在基線接受血管成形術(shù)點(diǎn)的IVUS檢查，并且構(gòu)^JVUS研究的原始群體。IVUS頓儀器和檢查IVUS檢查使用30MHZ，3.5法國機(jī)械(1800轉(zhuǎn)/每分)超聲導(dǎo)管(BostonScient迅c,NaticKMass.)和專注的成像控制臺(tái)(HewlettPackard^Andover,Mass.)(OurOpinCardiol1994;9:627-633),被實(shí)施。在6個(gè)患者中，兩個(gè)檢查使用20MHZ，3.5法國64—元件IVUS導(dǎo)管(Endosonics,Pleasanton.Calif.)被實(shí)施。IVUS研究在冠狀血管成形術(shù)(在最終氣囊擴(kuò)張后)后首先被實(shí)施，和然后接著血管造影術(shù)(任何后來的介入之前)，并且總是在冠狀動(dòng)脈內(nèi)硝酸甘油(0.3mg)之前。IVUS成像被一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的心臟病專家檢視，但是血管成形術(shù)操作人員看不到超聲結(jié)果，以避免更改標(biāo)準(zhǔn)氣囊血管成形術(shù)操作。IVUS導(dǎo)管被，遠(yuǎn)離擴(kuò)張點(diǎn)至一個(gè)容易辨認(rèn)的界標(biāo)，最經(jīng)常是一個(gè)側(cè)枝，它被記錄并且用于隨后的IVUS檢查。一個(gè)血管造影影像被記錄在錄像帶上，在開始撤回IVUS導(dǎo)管之前。緩慢的手工撤回(大約0.5mm/sec)被完成一直到弓l導(dǎo)管和為了脫機(jī)分析的超聲影像記錄在0.5英寸S-VHS錄像帶上，與詳細(xì)的運(yùn)行音頻注釋描述了包括血管成形術(shù)位置的進(jìn)行IVUS詢問的位置。同時(shí)在撤回過程中高分辨率熒光影像被記錄在IVUS成像屏上，以不斷地了解IVUS傳自的位置。操作人員被允許在有關(guān)系的位置中止(例如，血管成形術(shù)的位置，側(cè)枝)和對比注射被完成，當(dāng)必須鑒別主要的和所選的較小的側(cè)枝，以精確確定與血管成形術(shù)有關(guān)的IVUS導(dǎo)管的位置，和改善內(nèi)腔一內(nèi)膜接口的示意圖。在初始評估過程中，增益設(shè)置被小心地最佳化，并且僅僅如果由于欠佳的圖像處理的需要被改變。定量IVUS測量方法所有的IVUS影像在不知道治療過程的心臟病專家監(jiān)督下被有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員解釋。之后的血管成形卩隨訪研究被一個(gè)個(gè)分析。在兩個(gè)IVUS研究中，主要的病例被包括以確保相同和適當(dāng)?shù)慕馄是衅粶y量。熒光透視和血管造影圖像和音頻注釋被用于確定超聲傳感器和與血管成形術(shù)位置及與側(cè)枝有關(guān)的IVUS界標(biāo)的軸位置。IVUS界標(biāo)(側(cè)枝、靜脈、鈣化、纖維變性沉積)被用于允許配對比較兩個(gè)研究中的解剖學(xué)切片，使用的是結(jié)構(gòu)對結(jié)構(gòu)的影像回顧法。為了連續(xù)的分析選擇的解剖學(xué)橫切面是在血管成形術(shù)位置，在其后有最小的內(nèi)腔面積。在血管成形術(shù)后研究中，一致的解剖學(xué)切片然后被鑒定。為了獲得幾何學(xué)計(jì)算結(jié)果，使用定制一顯像軟ft(NIH圖像1.59)，該影像被數(shù)字化，并且完成定量分析。定量分析存在于內(nèi)腔面積和外彈性膜內(nèi)部面積(EEM)的測量(附圖90)。外彈性膜被定義為低回聲介質(zhì)區(qū)和周圍echobright夕卜膜之間的邊緣。壁面積被計(jì)算為EEM和內(nèi)腔面積之間的差額。當(dāng)斑塊圍鄉(xiāng)VUS導(dǎo)管，內(nèi)腔面積被假定為導(dǎo)管的大小。存在廣泛的l丐化EEM面積的測量可以是困難的，因?yàn)樯顚咏Y(jié)構(gòu)的聲影。兩個(gè)對策被用于防止這種問題(JAmCollCardiot1997;29:268-274)。鑒于冠狀動(dòng)脈的橫切面是相對圓形的，EEM7K平的外推法Mi:接完成，當(dāng)，擇位點(diǎn)的鈣化的針弧形遮蔽不大于夕卜膜圓周的60度。另外，當(dāng)必須躲開遮蔽，并且恰當(dāng)?shù)罔b定EEM時(shí)，恰好鄰近和恰好遠(yuǎn)離選擇的鈣化位置的解剖學(xué)切片的研究也被完成。統(tǒng)計(jì)方法對所有接受基線和隨后檢查的患者的統(tǒng)計(jì)分析被完成。僅對適應(yīng)的患者的相同的分析被完成(功效分析)。觀糧結(jié)果被報(bào)道為均值.+-.化0。研究組中的內(nèi)腔、壁和EEM面積變化的關(guān)系fflil使用最小二乘法直線回歸分析和皮爾森相關(guān)系數(shù)(Pearson'scorrelationcoefficients)被測試。IVUS測量用雙向協(xié)M分析(FleissJL.Thedesignandanalysisofclinicalexperiments.NewYork:JohnWileyandSons,1986;186-194)對隨后的面積、血管成形術(shù)后的面積的控制和可能的預(yù)測因素和提取處理效應(yīng)和相互作用進(jìn)行組間分析，。IVUS測量M31概括估計(jì)方程(GEE)技術(shù)對^h片段進(jìn)行分析(Biometrika1986;73:13-22)，它考慮在相同患者中的片段之間的依存性。結(jié)果107個(gè)在介入后接受血管成形術(shù)位置的IVUS檢查的患者，11個(gè)由于不同的原因在后面沒有被研究。2個(gè)患者接受兩者的IVUS研究，但是廣泛的藥化預(yù)先排除在選擇的血管成形術(shù)位置的定量IVUS測量。這樣，94個(gè)患者構(gòu)成我們的研究總體，并且被分成4個(gè)組如下21個(gè)接受^^蟲的普羅布考，25個(gè)接受單獨(dú)的多種維生素，20個(gè)接受普羅布考加多種維生素，和28個(gè)僅僅接受安慰劑。4個(gè)組的選擇的人數(shù)統(tǒng)計(jì)，臨床和血管造影特征顯示在下面顯示的表ll中。各組之間沒有統(tǒng)計(jì)上地顯著基線差別。6個(gè)患者對研究的藥物治療沒有足夠的適應(yīng)(普羅布考，維生素，組合治療和安慰劑組是l，2，2和1)。當(dāng)僅僅是適應(yīng)的患者被評估，各組之間也沒有基線差別。再狹窄的自然歷史安慰劑組的IVUS結(jié)果下面顯示的表12概述了單獨(dú)安慰劑組和3個(gè)積極療法組的IVUS結(jié)果。在安慰劑組的基線(血管成形術(shù)后立即地)、內(nèi)腔、壁和EEM面積分別是4.52.+-丄39腿.sup.2,8.85.+-.3.01腿.sup.2,和13.37.+-.3.45腿.sup.2。然后，這雖是3.31.+-丄44諷sup.2，10.35.+-.3.95腿.sup.2，和13.66.+國.4.18皿sup.2。這樣，隨后的內(nèi)腔面積M^至-1.21.十-丄88mm.sup.2，并且壁和EEM面積增加至1.50.+-.2.50mm.sup.2和0.29.+-.2.93mm.sup.2。內(nèi)腔面積的變化與EEM面積的變化有更緊密的關(guān)系r=0.53,p=0.002)，相比壁面積的變化f-0.13,p=0.49)。普羅布考和維生素對組織超常增生和血管重塑的功效4個(gè)研究組的IVUS結(jié)果在安慰劑組中，隨后的內(nèi)腔面積是3.31.+-丄44111111.8邵.2，僅僅使用維生素的是3.24.+-丄58皿.8邵.2，組合治療的是3.85.+-丄39111111.8邵.2，和單獨(dú)普羅布考的是4.47.+-丄93mm.sup.2(普羅布考對無普羅布考{)=0.002;維生素對無維生素13=0.84)。隨后的安慰劑組的壁面積是10.35.+-.3.95111111.8叩.2，僅僅是維生素的組是10.02.+-.3.40mm.sup.2，組合治療的是8.52.+-.3.49mm.sup.2和僅僅為普羅布考治療的是9.46.+,4.36mnLsup.2(普羅布考對無普羅布考p^0.27，維生素對無維生素是0J8)。隨后的接受單獨(dú)安慰劑的患者中EEM面積是13.66.+-.4.18mm.sup.2,僅僅維生素的是13.26.+-.3,80mm.sup.2，組合治療的是12.37.+-.3.70mm.sup.2，和那皿僅用普羅布考治療的是13.93.+-.4.74mm.sup.2(普羅布考對無普羅布考p^.005;維生素對無維生素p^0.36)。附圖9H樣在所有研究組中IVUS實(shí)測的內(nèi)腔和EEM面積的累積頻數(shù)曲線。在安慰劑組中內(nèi)腔損失是1.21.+-丄88mm.SUp.2，對單獨(dú)的維生素是0.83.+-丄22mm.sup.2，組合治療的是0.25.+-丄17mm.sup.2和接受單獨(dú)普羅布考的患者的是0.15.+-丄70mm.sup.2(普羅布考對無普羅布考13=0.002和維生素對無維生素p=0.84)。壁面積的變化分別是1.50.+-.2.50mm.sup.2，0.93.+-.2.26mm.sup.2，1.41.+-丄45mm.sup.2和lJ9.+".87mm.sub.2(p=NS)。在安慰劑組隨后的￡￡1\4面積增加0.29.+-.2.93mm.sup.2,在單獨(dú)的維生素組中是0.09.+-.2.33mm.sub.2,組合治療的是1.17.+-丄61mm.sup.2和單獨(dú)普羅布考的組是1.74.+-丄80mm.sup.2(普羅布考對無普羅布考p=0.005和維生素對無維生素p=0.36)。隨后EEM面積增加至少lmm.sup.2的在單獨(dú)安慰劑組中是38.7%的患者，在僅僅維生素的組中是23.3%，在組合治療的組中是44.0%，和接受普羅布考的是72.0%的患者(附圖92)。表13僅僅顯示了適應(yīng)的患者的內(nèi)腔、壁和EEM面積的變化。表ll4個(gè)研究組的人口統(tǒng)計(jì)，臨床和血管造影特征的基線_單獨(dú)的安慰^^蟲的維生素~~普羅布考+維生單獨(dú)的普羅布齊U素考<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>CABG:冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)M:心肌鵬PTCA:經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)根據(jù)卡方檢驗(yàn)承p^0.042<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>*使用GEE技術(shù)進(jìn)fi^個(gè)片段的分析表13<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>在因子設(shè)計(jì)中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的藥物相互作用。然而，考慮潛在的低功率探測這樣的相互作用，因此分別分析比較每個(gè)組和調(diào)整可能的相互作用被完成。結(jié)果顯示了保留在單獨(dú)的普羅布考和安慰劑組之間的所有的顯著的超頻端點(diǎn)。普羅布考是首先的藥理學(xué)介入之一,其表現(xiàn)為預(yù)防氣囊血管成形術(shù)后的冠脈再狹窄。然而，它的作用機(jī)制和作為血管重塑劑的功效還沒有被研究。在MVP研究中，普羅布考治療開始于30天之前和血管重塑后被單獨(dú)給予6個(gè)月，結(jié)果是當(dāng)與安慰齊湘比^^68%血管造影內(nèi)腔損失，47%齡部分的再狹窄率，和58%的需要重新血管重塑。是否普羅布考通過預(yù)防組織超常增生，促進(jìn)血管重構(gòu)，或通過兩者的作用，通過血管造影術(shù)不能夠充分地確定，并且需要使用IVUS。希望確定普羅布考作用機(jī)制，目的是為了發(fā)展更好i"W抗再狹窄的對策。這些對策明確地被需要。確實(shí)，雖然普羅布考徹底地M^MVP研究中血管造影內(nèi)腔損傷，大于20%的接受單獨(dú)普羅布考的患者再狹窄仍然發(fā)生。此外，用支架被發(fā)現(xiàn)的積極成效，己經(jīng)在患者大冠狀動(dòng)脈中被主要地獲得，換言之，直徑3.0畫或更大(NEnglJMed1994;331:489495,NEnglJMed1994;331:496-5)。在BENESTENT試驗(yàn)中隨機(jī)的和在小血脈上(<3.0mm)有介入實(shí)施的患者的子集分析，患者大血管(〉3.0mm)顯著的益處沒有被發(fā)現(xiàn)(SeminlnteiventCardiol1996;1:255-262)。在使用支架的群體中，少量的血管大小與較高的支架/血管比率，更大的相關(guān)增益和更大的并發(fā)的耗損指數(shù)，和在6個(gè)月過程中不利的心臟事件的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在了解MVP研究中的普羅布考如何作用之前，首先希望闡明在安慰劑組中內(nèi)腔損失和氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄的機(jī)制。在這些對照組患者中，壁面積的增加(平均值1.50mm，sup.2)大于內(nèi)腔面積的M^(-1.21mm.sup.2)伴隨輕微的EEM面積增加(0.29nrnsup.2)。然而，內(nèi)腔面積的變化與EEM面積的變化的關(guān)系比與壁面積變化的關(guān)系更密切。共同考慮，這些結(jié)果表明響應(yīng)組織異常增生的血管重塑的方向(放大[積極的喊收縮[消極的])和范圍(例如，不充分的或充分的補(bǔ)償性放大)，它發(fā)生在氣囊血管成形術(shù)后確定隨后的內(nèi)腔損傷的數(shù)量。動(dòng)物研究已經(jīng)取得了再狹窄機(jī)制中與重構(gòu)和組織異常增生重要相關(guān)的各種結(jié)果。動(dòng)物模型，然而，對動(dòng)脈損傷有不同的增殖和形成對血栓的響應(yīng)，并且斑±央成分經(jīng)常與需要血管成形術(shù)的人動(dòng)脈粥樣1更化狹窄顯著不同。一個(gè)另外的局限是壁和EEM(或內(nèi)彈性膜)面積從來沒有用同樣的方法在給定的動(dòng)物動(dòng)脈中被連續(xù)地測量。雖然臨床研究己經(jīng)顯示重構(gòu)發(fā)生在不同的介入后的人群中，壁和EEM面積的相對變化已經(jīng)改變。Mintz,等觀察到73%的介入后晚期內(nèi)腔損失被通過EEM面積的減少來解P(Circulation1996;94:3543)。如作者所承認(rèn)，然而，關(guān)于原發(fā)和再狹窄的不同介入產(chǎn)生的混合損傷的研究被完成。氣囊血管成形術(shù)在僅僅少數(shù)的未成年患者中被單獨(dú)實(shí)施，并且然后的檢查大大地被出現(xiàn)的癥狀所驅(qū)使。對斑塊面積增加的低估也可能發(fā)生，因?yàn)橛糜谀莻€(gè)研究的導(dǎo)管的大的聲學(xué)尺寸(例如，物理導(dǎo)管大小+中央人工產(chǎn)物)。來自SURE研究的初步數(shù)據(jù)現(xiàn)在出現(xiàn)表明大多數(shù)內(nèi)S對員失從氣囊血管成形術(shù)后立即至6個(gè)月后(-1.51mm.sup.2)并不是由EEM面積M^、弓1起(-0.46mm.sup.2)(JAmCollCardiol1996;27:41A)。然而來自這個(gè)和其它研究的支持該結(jié)論，氣囊血管成形術(shù)后的內(nèi)腔損失由不適當(dāng)?shù)幕蛴泻Φ难苤貥?gòu)和組織超常增生的組合弓l起，MVP研究中的普羅布考通過改善血管重構(gòu)顯著地減少內(nèi)腔損失，但是它不修正血管成形術(shù)后的壁面積的增加。當(dāng)與非一普羅布考治療的患者相比，那些接受普羅布考的患者表現(xiàn)對內(nèi)腔損失的減少是80X或0.79mm.sup.2，當(dāng)用IVUS評估。當(dāng)與僅僅安慰劑的組比較，J^蟲接受普羅布考的內(nèi)腔損失的M^是88X或1.06mm,sup.2。補(bǔ)償性血管擴(kuò)張的顯著改良引起普羅布考對內(nèi)腔損失的良好影響。單獨(dú)用普羅布考治療的患者中血管成形術(shù)后從立即至隨后EEM面積擴(kuò)張1.74mm.sup.2，相比接受安慰劑的患者是0.29mm.SUp.2。這些4在僅僅接受普羅布考的患者中血管擴(kuò)張?jiān)黾?30%。其它5個(gè)臨床研究，小于MVP，也被觀察到使用血管造影術(shù)普羅布考的抗再狹窄作用(Circulation1991;84:11-299(abstract),ClinTher1993;15:374-382.JpnHeartJ1996;37:327-32,AmHeartJ1996;132:23-29,JAmCollCardiol1997;30:855-62)。此外，泡沫化損傷后更好的動(dòng)脈響應(yīng)已經(jīng)ffiil普羅布考在動(dòng)物研究中被證明(Circulation1993;88:628-637,ProcNatlAcadSci1992;89:11312-11316)。其它的抗氧化劑也特別地被顯示在動(dòng)物中，以改善血管成形術(shù)后的血管重塑(ArterioscleThrombVaseBioll995;15:156-165)。因此，來自MVP試驗(yàn)和那些其它研究的結(jié)果，對損傷的內(nèi)皮產(chǎn)生的再狹窄氧自由基的病理生理學(xué)中的氧化過程的核心作用提供了強(qiáng)力支持，并且血管成形術(shù)位置的有活性的血小板和中性白細(xì)胞(MayoClinProc1988;63:381-389)能誘導(dǎo)導(dǎo)致內(nèi)皮異常(Nature1990;344:160-162)和LDL氧化(NEnglJMed1989;320:915-924)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。被氧化的LDL和異常內(nèi)皮激活的巨噬細(xì)胞然后能釋放若干細(xì)胞因子和生長因子，它，基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞增殖。ffl31金屬蛋白酶的基質(zhì)糊軍先于或伴隨血管成形術(shù)后的早期的新的細(xì)胞外基質(zhì)的形成(CircRes1994;75:650-658)，并且也是平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的決定步驟(CircRes1994;75:539-545,BiochemJ1992;288:93-99)。有趣地，最近顯魂自由基會(huì)嗵過il^活金屬蛋白酶調(diào)整基質(zhì)重塑(JClinInvest1996;98:2572-2579)。導(dǎo)致血管成形術(shù)后壁面積增加的相同事件，換言之，基質(zhì)形成和平滑肌細(xì)胞增殖，有可能與血管重塑有対CritCareMed1988;16:899-908)，連同膠原纖維的交聯(lián)在一起(JAmCollCardiol1995;25:516-520)，可以限制響應(yīng)組織超常增生的補(bǔ)償性血管擴(kuò)張，并且可以甚至導(dǎo)致血管縮窄。再次，膠原的非酶交聯(lián)典型地涉及氧化過程(FASEBJ1992;6:2439-2449)。另外，血管大小的慢性流量H繊變化可以被內(nèi)皮異常限制(Science1986;231;405-407)。不受任何理論約束，普羅布考的有力的鏈一斷裂抗氧化效應(yīng)(AmJCardiol1986;57:16H-21)可以已經(jīng)證明了內(nèi)皮異常(JLipidRes1991;32:197-204,NEngJMed1995;332:488493),LDL氧化(JClinInvest1986;77:641444)和在MVP研究中的巨噬細(xì)胞和金屬蛋白酶的激活。這可能己經(jīng)限制了平滑肌細(xì)胞激活、遷移、增殖和收縮，和基質(zhì)糊和新膠原和其它纖維的沉積。通過最終地限制平滑肌細(xì)胞收縮，膠原形成和交聯(lián)，和內(nèi)皮異常，M它的抗氧化作用，普羅布考能修飾血管重塑和允許更大的血管擴(kuò)張。普羅布考的血膽固醇過少作用是微弱的，并且不太可肖腿過它自身作用弓虛積極的MVP結(jié)果。然而，普羅布考的白細(xì)胞介素-1分泌的特異性抑制(AmJCardiol1988;62:77B-81B)可能己經(jīng)減少金屬蛋白酶的分泌(CircRes1994;75:181-189)和修飾基質(zhì)重塑。與臨床上和血管造影所觀察到的相似，多種維生素對IVUS端點(diǎn)沒有顯著的影響。為什么多種維生素不能預(yù)防再狹窄，^t普羅布考肖,預(yù)防還不清楚。在所有組中飲食干預(yù)和吸煙習(xí)慣是相似的。普羅布考可以簡單地比維生素組合具有更強(qiáng)的抗氧化作用?？紤]這些，在添加銅離子至分離的體外的脂蛋白中后(FreeRadicResCommun1989;6:67-75)，來自LDL中的二烯綴合物連續(xù)的分光光度計(jì)測量監(jiān)測的MVP患者的初步結(jié)果是值得注目的。附圖93顯示所有4個(gè)治療組在基線，治療開始后的1個(gè)月和7個(gè)月的LDL過氧化反應(yīng)的停滯期。雖然LDL陷入動(dòng)脈內(nèi)膜遭遇非常復(fù)雜的環(huán)境，與氧化抵抗力分析的簡單裝配相比，劍門的結(jié)果將表明普羅布考治療1個(gè)月，與^^蟲維生素和普羅布考和維生素的組合相比，提供顯著地更好的防止LDL氧化作用。雖然已經(jīng)描述的(Science1984;224:569-73)多種維生素的高劑量的促氧化效應(yīng)在體外單獨(dú)維生素的組不明顯，但它不排除它可以在體內(nèi)起作用。二者擇一地，普羅布考對白細(xì)白介素-1和逆向膽固醇傳遞的作用可能促成了這個(gè)結(jié)果。氣囊血管成形術(shù)后的內(nèi)腔損失被顯示為由于響應(yīng)組織超常增生的不適當(dāng)?shù)难苤厮?。我們用IVUS已經(jīng)顯示，普羅布考fflil改善血管成形術(shù)后的血管重塑，在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)它的抗再狹窄作用。公開的內(nèi)容描述了使用氣囊血管成形術(shù)過程作為例子的普羅布考積極的血管重塑作用。普羅布考，第一個(gè)證明有積極的血管重塑能力的藥理藥效學(xué)物質(zhì)，或在將來為了這種作用其它相似的物質(zhì)被描述，將對伴隨動(dòng)脈壁損傷的多種臨床癥狀是有用的。這樣的狀況可以是天然的原因弓跑的或是醫(yī)源性的。更加特別地，天然狀況可以包括高血壓病癥、影響冠狀的的血管病癥、外圍的動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈、肺動(dòng)脈供給腎的血管，和腹腔中的其它器官，等等。有益的普羅布考或積極的血管重塑劑的醫(yī)源性狀況，可以包括這些狀況，例如，冠脈介入后，也就是，氣囊血管成形術(shù)，定向或旋轉(zhuǎn)的經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)，激光-輔助的血管成形術(shù)，方鄉(xiāng)后治療，鋼狀支架或伴隨血管損傷的任意其它的介入，將導(dǎo)致內(nèi)膜增殖或消極的血管重塑(收縮)。積極的血管重塑齊啲潛在益處不限于冠狀動(dòng)脈枝。腎臟中，頸動(dòng)脈，脊椎，腸系膜，夕卜圍血管床的相似的血管損傷，也將從這樣的活性劑中獲得益處。在另一種情況下，例如旁路外科手術(shù)后，用于旁路的導(dǎo)管(動(dòng)脈或靜脈)也將從血管重塑劑中得到益處。這樣的活性劑能有益于立即手術(shù)后移植的發(fā)展(生長)，和/或預(yù)防它由于內(nèi)膜超常增生或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的閉塞。腎衰竭的患者通過動(dòng)靜脈瘺用血液透析治療，它們的旁路經(jīng)常出現(xiàn)內(nèi)膜增殖和進(jìn)行性疾病，它最后將封閉。血管重塑劑可能是有益的，并且延長旁路的壽命。器官移植后，血管損傷和內(nèi)膜增殖，它們可以導(dǎo)致血管梗阻和移植損傷，是時(shí)常的問題，它也可以得益于血管重塑劑的使用。另外，血管重塑劑能在治療這樣情況，例如原發(fā)+劃市動(dòng)脈高壓患者中起作用。到目前為止，本發(fā)明和它的應(yīng)用僅僅描述了血管系統(tǒng)。它預(yù)期用這些權(quán)利要求包含這些活性齊附對各種病癥使用，其中被肌肉壁包圍的結(jié)構(gòu)將得益于有它的壁重塑(擴(kuò)張)，因此確實(shí)產(chǎn)生大的導(dǎo)管或腔。普羅布考或有積極血管重塑性質(zhì)的活性劑可以被全身或局部給藥。全身給藥可以用靜脈內(nèi)/動(dòng)脈內(nèi)注射(單次快速靜脈注射或長久灌注法)口月艮(任何形式的口腔鵬系統(tǒng))，皮下的(注射，pallet,緩釋等)，經(jīng)皮的(膏藥，學(xué)L劑，凝膠，等等)來完成，有短效的或長效的(緩釋)遞送輪廓。局部遞送系統(tǒng)將包括，預(yù)期局部遞送普羅布考或相似活性齊啲任意的驢(也就是，局部遞送導(dǎo)管，涂層或浸漬支架，局部注射裝置等)。普羅布考，制蟲或與其它這里描述的任意的藥物和/或活性齊糊組合，可以被用于任何這里描述的裝置。雖然，所顯示和所描述的是大多數(shù)實(shí)踐和tt^的實(shí)施方式所支持的，顯然從描述的和顯示的特殊的設(shè)計(jì)和方法將給本領(lǐng)域技術(shù)人員啟示并且不脫離本發(fā)明的精神和范圍下被使用。本發(fā)明不限于描述的和圖解的特殊結(jié)構(gòu)，但是其構(gòu)鵬該與落在附力啲權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有變形結(jié)合。權(quán)利要求1.一種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括雷帕霉素和普羅布考的組合，以治療劑量，摻合入第一聚合材料中，第一涂層附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；和第二涂層，其包括第二聚合材料，附著在第一涂層上以控制雷帕霉素和普羅布考的釋放速率。2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架。3.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架一移植物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括接M置。5.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中雷帕霉素包括西羅莫司。6.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。9.根據(jù)禾又利要求1的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種可吸收聚合物。10.—種醫(yī)療，，所述醫(yī)療，包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括治療劑量的雷帕霉素和第一聚合材料，第一涂層被附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；第二涂層，其包括治療劑量的普羅布考和第二聚合材料，第二涂層附著在第一涂層上；和第三涂層，其包括第三聚合材料，附著在第二涂層上以控制雷帕霉素和普羅布考的釋方M率。11.根據(jù)權(quán)禾腰求10的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架。12.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架一移植物。13.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括接合裝置。14.根據(jù)權(quán)禾腰求10的醫(yī)療裝置，其中雷帕霉素包括西羅莫司。15.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。16.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。17.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。18.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。19.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第三聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。20.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中第三聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。21.—種醫(yī)療，，所述醫(yī)療裝置包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括治療劑量的抗再狹窄劑和治療劑量的普羅布考的組合，摻合入第一聚合材料中，第一^^層附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；禾口第二涂層，其包括第二聚合材料，附著在第一涂層上以控制抗再狹窄齊訴口普羅布考的釋方^I率。22.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架。23.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架一移植物。24.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括接合裝置。25.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括雷帕霉素。26.根據(jù)權(quán)利要求25的醫(yī)療裝置，其中雷帕霉素包括西羅莫司。27.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄劑包括雷帕霉素的類似物、衍生物、同系物和綴合物。28.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括結(jié)合高親合力胞質(zhì)蛋白FKBP12的類似物、衍生物、同系物和綴合物。29.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療驢，其中抗再狹窄劑包體杉醇。30.根據(jù)權(quán)利要求29的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和綴合物。31.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。32.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。33.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。34.根據(jù)權(quán)利要求21的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種可吸收聚合物。35.—種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括治療齊糧的抗再狹窄齊訴口第一聚合材料，第一涂層被附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；第二涂層，其包括治療劑量的普羅布考和第二聚合材料，第二涂層附著在第一涂層上；第三涂層，其包括第三聚合材料，附著在第二涂層上以控制抗再狹窄齊訴口普羅布考的釋方，率。36.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架。37.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括支架一移植物。38.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中可植入結(jié)構(gòu)包括接合裝置。39.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊咆括雷帕霉素。40.根據(jù)權(quán)利要求39的醫(yī)療裝置，其中雷帕霉素包括西羅莫司。41.根據(jù)權(quán)利要求39的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括雷帕霉素的類似物、衍生物、同系物和綴合物。42.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄劑包括能結(jié)合高親和力胞質(zhì)蛋白FKBP12的類似物、衍生物、同系物和綴合物。43.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括紫杉醇。44.根據(jù)權(quán)禾腰求43的醫(yī)療裝置，其中抗再狹窄齊抱括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和綴合物。45.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。46.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第一聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。47.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。48.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第二聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。49.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第三聚合材料包括至少一種不可吸收的聚合物。50.根據(jù)權(quán)利要求35的醫(yī)療裝置，其中第三聚合材料包括至少一種可吸收的聚合物。51.—種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療，包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括治療齊糧的抗再狹窄齊訴口治療劑量的普羅布考的組合，摻合入第一聚合材料中，第一涂層附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；第二涂層，其包括第二聚合材料附著在第一涂層上，第二涂層經(jīng)配置以釋放抗再狹窄齊訴口普羅布考至少7天的時(shí)間。52.—種醫(yī)療，，所述醫(yī)療，包括可植入結(jié)構(gòu)；第一涂層，其包括治療劑量的抗再狹窄劑和第一聚合材料，第一涂層被附著在可植入結(jié)構(gòu)的表面上；第二涂層，其包括治療齊糧的普羅布考和第二聚合材料，第二涂層附著在第一涂層上；和第三涂層，其包括第三聚合材料，附著在第二涂層上，第三涂層經(jīng)配置以釋放抗再狹窄劑和普羅布考至少7天的時(shí)間。53.—種治療血管疾病的方法，所述方&^括局部給予治療劑量的抗再狹窄劑和普羅布考的組合。54.—種醫(yī)療驢，所述醫(yī)療裝置包括可植入結(jié)構(gòu)；和頁附著在可植入結(jié)構(gòu)上的雷帕霉素和普羅布考的組合。55.—種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療，包括可植入結(jié)構(gòu)；和附著在可植入結(jié)構(gòu)上的治療劑量的普羅布考。全文摘要本發(fā)明提供了單獨(dú)的普羅布考或與西羅莫司聯(lián)合的局部血管給藥系統(tǒng)。本發(fā)明將醫(yī)療裝置聯(lián)合一種或多種治療量的藥物、活性劑和/或化合物為克服用于治療再狹窄、血小板聚集、易損斑塊和其它相關(guān)的血管疾病的方法和設(shè)備所伴隨的難題提供一種方法。文檔編號A61K31/337GK101543659SQ20081012739公開日2009年9月30日申請日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日發(fā)明者J·Z·趙,R·法洛蒂科申請人:科迪斯公司