專利名稱：：硝苯地平控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其是一種含有活性藥物硝苯地平的滲透泵型給藥制劑及其制備方法，該制劑能夠使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，使得低溶解性藥物硝苯地平能夠以控制活性成分釋放的方式釋藥。
背景技術(shù)：
：硝苯地平(Nifedipine)是二氫吡啶類降壓藥物，化學(xué)名為2,6-二曱基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二曱酸二曱酯，主要用于治療心絞痛、高血壓等心血管疾病。硝苯地平在人體內(nèi)主要作用機(jī)制為減少鈣離子經(jīng)過(guò)慢4丐通道進(jìn)入細(xì)胞，特異性作用于心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈以及外周阻力血管的平滑肌細(xì)胞，顯示了明顯降壓作用。硝苯地平普通制劑的生物利用度低，服藥后很快被吸收和消除，有效血藥濃度較高，為維持療效需要每天多次服藥，而且血藥濃度波動(dòng)較大，不利于血壓控制。硝苯地平控釋片是采用ALZA公司特殊的雙層滲透泵技術(shù)制成的一種新型的控釋片劑，通過(guò)膜調(diào)控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級(jí)速率釋放。目前上市的硝苯地平控釋片有德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的AdalatGITS(拜新同)，輝瑞公司的ProcardiaXL,國(guó)內(nèi)生產(chǎn)硝苯地平滲透泵控釋片的為上?，F(xiàn)代制藥有限公司，德國(guó)拜耳公司的AdalatGITS也進(jìn)口進(jìn)入國(guó)內(nèi)。其劑型特點(diǎn)表現(xiàn)為由半透膜包裹的雙層片構(gòu)成，內(nèi)含硝苯地平及可吸收水分的無(wú)藥理活性成分。藥片在吸收水分后膨脹，硝苯地平混懸液由激光打制的小孔中釋出。通常，口服2小時(shí)以后，開(kāi)始穩(wěn)定地釋放硝苯地平，可維持約24小時(shí)。與普通制劑相比，本品生物利用率從45%~56%增至68%~86%，普通制劑在服藥3045min即達(dá)到血藥高峰，清除半衰期為23h,而控釋片6h達(dá)到血藥峰值，半衰期延長(zhǎng)至8h以上，從而避免普通口服制劑必然造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，極大地提高藥物的安全性和有效性，無(wú)普通制劑的"突釋"現(xiàn)象，故可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激，避免血藥峰濃度過(guò)高所致的不良反應(yīng)。每日一次服用即可穩(wěn)定控制血壓，無(wú)反射性交感興奮現(xiàn)象。比較控釋片與普通片對(duì)動(dòng)態(tài)血壓的影響，發(fā)現(xiàn)控釋片與普通片相比有較高的降壓幅度，控釋片組24h血壓平均下降幅度是普通片的2倍，血壓下降幅度白晝與夜間大致相等，治療前后血壓曲線明顯分離，無(wú)交叉重疊，而普通片組的治療前后血壓曲線有部分交叉重疊，說(shuō)明控釋片在持續(xù)平穩(wěn)控制24h血壓方面優(yōu)于普通片，而且每日一次服用即可滿足降壓需要，對(duì)靶器官有保護(hù)作用，副作用小，是一種較為理想的降壓藥。大量的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，一日一次的長(zhǎng)效硝苯地平控釋片不僅能有效的降低患者的血壓，還能降低患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。硝苯地平的普通制劑雖能快速降低血壓，但也會(huì)造成交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，同時(shí)容易產(chǎn)生與血管擴(kuò)張相關(guān)的副作用，如潮紅、心悸、下肢水腫和頭痛等，而長(zhǎng)效的硝苯地平控釋片則不同，不僅藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且不像硝苯地平的普通制劑有一個(gè)突然的血管擴(kuò)張作用，長(zhǎng)效的硝苯地平控釋片的血藥濃度的谷峰比接近于1，在服藥間期提供穩(wěn)定的降壓效果，因此對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和副作用也顯著的減少，患者耐受性較好。上市產(chǎn)品AdalatGITS(拜新同)和PROCARDIATmXL中均采用聚氧乙烯(PEO)做為藥物載體。但是以PEO為主要輔料的滲透泵控釋片有一些固有的缺點(diǎn)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均較慢，因此藥物釋放的時(shí)滯較長(zhǎng)，致使藥物在服用后不能迅速起效；聚氧乙烯的典型玻璃轉(zhuǎn)變溫度范圍為65。C67。C,因此PEO不具有理想的熱穩(wěn)定性，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過(guò)程中存在如下問(wèn)題制粒過(guò)程中溶劑干燥較為困難，由于干燥溫度通常不宜超過(guò)4CTC,易造成有機(jī)溶劑殘留量較高，若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間；片劑存貯溫度不宜過(guò)高，過(guò)高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響；高速壓片過(guò)程中，如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到50。C左右時(shí)，就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度。因此，迫切需要尋找一種更好的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含有活性藥物硝苯地平的滲透泵型給藥制劑，該制劑能夠使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，該制劑組成合理，用藥安全，具有較短的時(shí)滯，藥物在服用后能夠迅速起效，有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能達(dá)到更好的控釋效果。本發(fā)明的目的還在于提供了一種硝苯地平控釋片制劑的制備方法，該方法便于生產(chǎn)，生產(chǎn)后產(chǎn)品易于貯存，能更好的達(dá)到控制釋放的目的。本發(fā)明提供了硝笨地平控釋制劑，其中包括重量比為1:0.53的含藥層和助推層，所述含藥層包括硝苯地平和載體，該載體的重量占含藥層重量的4099%，其為乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推層至少包括占助推層重量10-80%的促滲透聚合物、10-80%的不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑。上述硝苯地平滲透泵控釋制劑采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物作為藥芯組合物中的主要輔料，能夠克服傳統(tǒng)以PEO為主要功能性輔料的滲透泵控釋制劑的對(duì)溫度相對(duì)較為敏感的缺點(diǎn)以及藥物釋放時(shí)滯較長(zhǎng)的弊端。本發(fā)明的含藥層和助推層的含量比例為1:0.5-3，優(yōu)選l:0.5-1.5，更優(yōu)選l:0.8-1.2，最優(yōu)選大約l:1。其中還可含有助流劑、潤(rùn)滑劑和/或著色劑。助推層中的水不溶性聚合物成份在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后體積迅速膨脹，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生推動(dòng)力，其主要為羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或其任意組合。發(fā)明人對(duì)該水不溶性聚合物做了大量的考察篩選，結(jié)果如下見(jiàn)表1:表l.對(duì)水不溶性聚合物的篩選試驗(yàn)結(jié)果水不溶性聚合物加入量(mg/片)24小時(shí)累積#^復(fù)(％)羧曱基淀粉鈉35102.3低取代羥丙基纖維素10090.6交聯(lián)羧曱基纖維素鈉10093.2羧曱基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素20+5095.6羧曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉20+5096.4羧甲基淀粉鈉和1諷代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25十20十2097.8由表1可知，羧曱基淀粉鈉的效果最好。因此，水不溶性聚合物最優(yōu)選是羧曱基淀粉鈉。本發(fā)明助推層中的促滲透聚合物是丙烯酸類均聚物和/或共聚物、羥丙基曱基纖維素、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物，或其中上述成分的任意組合。上述丙烯酸類均聚物和/或共聚物可以統(tǒng)稱為丙烯酸聚合物，優(yōu)選為卡波姆。在助推層中的滲透壓促進(jìn)劑，也叫滲透活性物質(zhì)，這類物質(zhì)多為鹽類、酸類和/或糖類，鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化^:、^L酸鐘、^J臾鈉和/或硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸，糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。發(fā)明人從鹽類、糖類、酸類中選擇一個(gè)或幾個(gè)作為控釋片中的滲透壓促進(jìn)劑，壓片后考察其釋放度，結(jié)果如下見(jiàn)表2:表2.滲透壓促進(jìn)劑對(duì)壓片后的釋放度的影響滲透壓促進(jìn)劑加入量(mg/片)24小時(shí)累積釋放度(％)氯化鈉20101.8氯化鎂20100.2硫酸鉀2099.6硫酸鎂2099.4酒石酸2092.8甘露醇2093.7結(jié)果表明滲透壓促進(jìn)劑優(yōu)選是鹽類，最優(yōu)選是氯化鈉。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中，所述的硝苯地平滲透泵制劑為最具有代表性的片劑，是控釋片劑，雙層滲透泵制劑形式，所述的"層"只是用來(lái)做簡(jiǎn)單描述，可以理解為一個(gè)包含所述輔料的隔室。本發(fā)明的硝苯地平控釋片的外部?jī)?yōu)選還包以半透性材料的薄膜，該半透膜對(duì)胃腸道中的液體如水和其它體液是可以透過(guò)性的，而對(duì)硝苯地平是不可透過(guò)性的。該半透性材料包括纖維素聚合物，其主要包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素和同類物。該滲透泵制劑，優(yōu)選片劑形式，在其半透膜上至少有一個(gè)通道孔連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的大小能夠影響藥物的釋放速率，孔的直徑一般為0.2-1.2mm,優(yōu)選0.4Umm,更4尤選0.61.0mm。本發(fā)明提供了一種雙層或雙隔室滲透泵型制劑，優(yōu)選片劑，用以釋放硝笨地平進(jìn)入胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)。含藥層中作為硝苯地平的載體的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物約為含藥層片重的40~99%,其在含藥層中的具體含量最終取決于藥物釋放特性，優(yōu)選是5090%,更優(yōu)選是6585。/。，上述乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物可以統(tǒng)稱為乙烯吡咯烷酮聚合物。本發(fā)明中乙烯吡咯烷酮均聚物優(yōu)選為聚維酮，分子量范圍為10003000000,更優(yōu)選約為1300000;所述的乙烯吡咯烷酮共聚物優(yōu)選為共聚維酮，其為1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以l:10至10:l聚合的共聚物,例如以7:3，3;2，5:5和3:7等不同比例聚合的共聚物，更優(yōu)選約為3:2。本發(fā)明的助推層至少包括占助推層重量10-80%的促滲透聚合物、10-80%的水不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑，其中，水不溶性聚合物優(yōu)選是2060%，更優(yōu)選是2045%;促滲透聚合物優(yōu)選是30~70%，更優(yōu)選是4060%;滲透壓促進(jìn)劑優(yōu)選范圍是550%,優(yōu)選是830%。本發(fā)明的控釋片中無(wú)論含藥層還是助推層均可還含有一種助流劑例如微粉硅膠、一種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和一種用來(lái)區(qū)分助推層的著色劑，例如無(wú)機(jī)著色劑；還可含有其它組分，例如起持續(xù)釋放作用的親水性物質(zhì)、稀釋劑、粘合劑和溶劑。這類親水性物質(zhì)可以是丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙曱纖維素和同類物中的一種或多種的混合物。含藥層還可能含有滲透促進(jìn)劑中的一種或多種的混合物，例如氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。含藥層和助推層中的著色劑可能是一些著色劑中的任何一種或多種的混合物，包括無(wú)機(jī)氧化物例如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、黑氧化鐵。在本發(fā)明的滲透泵制劑中還可含有增塑劑，可為典型的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰笨二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇。遮光劑，可為一種物質(zhì)或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠。致孔劑，可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無(wú)機(jī)鹽。本發(fā)明還提供了一種制備硝苯地平控釋制劑的方法，其中包括首先，制備含藥層，將硝苯地平和4099%的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物過(guò)60目篩，并采用等量遞加法混合均勻后，加入到流化床中，噴入不低于40%的乙醇-水溶液，制粒，千燥，加入硬酯酸鎂，混勻；然后，制備助推層，將占助推層重量10-80%的促滲透聚合物、10-80%的不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑過(guò)60目篩，優(yōu)選加入粘合劑、著色劑以及作為助流劑的微粉硅膠等，混合均勻，加入進(jìn)流化床中，噴入不低于40%的乙醇-水溶液，制粒，干燥，優(yōu)選再加入硬脂酸鎂，混合均勻；以上優(yōu)選為避光條件下操作；其中，所述的等量遞加的混合方法是一種很常規(guī)的制粒方法，簡(jiǎn)而言之，就是將較大劑量的輔料以與較小劑量相等的量與較小劑量輔料均勻混合，再逐漸加入相等于混勻后的量并混合均勻，直至最終混合均勻。另外，當(dāng)活性藥物的需要量較少，本發(fā)明的含藥層的制備還可以是將所有的輔料混合，將活性藥物溶解于不低于40%的乙醇中，再將含有活性藥物的乙醇溶液噴入已經(jīng)混合后的輔料中，制粒。上述乙醇的濃度為40100%，優(yōu)選6095%，更優(yōu)選70~95%。上述含藥層中的輔料還包括硬酯酸鎂、著色劑、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物載體、滲透促進(jìn)劑和/或微粉硅膠；助推層中的輔料還可包括粘合劑、著色劑和/或助流劑，該輔料均可以與上述輔料一樣同時(shí)過(guò)篩、混合；將其中的一層壓制成型，然后加入另外一層，壓制成雙層片，在片芯外包以半透性材料的薄膜衣，干燥，優(yōu)選是在45。C下干燥3小時(shí)。然后在鄰近含藥層的一面用機(jī)械方式或者激光打一個(gè)具有適當(dāng)直徑的釋藥小孔，優(yōu)選是約0.9mm。然后包以防潮薄膜衣，干燥，例如是在45。C下干燥3小時(shí)。上述半透性材料的薄膜衣(簡(jiǎn)稱半透膜)包衣以溶液形式包覆，其溶劑可以是丙酮、水、乙醇、二氯曱烷、曱醇和異丙醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是將醋酸纖維素(或其他纖維素衍生物)和/或鄰苯二曱酸二乙酯溶解到丙酮中，再經(jīng)包衣機(jī)包衣。包防潮衣膜的目的是可以改善制劑的外觀，同時(shí)提供顏色標(biāo)識(shí)。該打孔和包衣工藝為公知技術(shù)，在此不再贅述。制備的硝苯地平雙層滲透泵控釋片較采用聚氧乙烯的上市品種擁有令人驚奇的優(yōu)點(diǎn)1)采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物為載體制得的控釋片具有較短的時(shí)滯，藥物在服用后能夠迅速起效，其釋放特征極少或不受食物效應(yīng)的影響；2)乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物較聚氧乙烯有更好的熱穩(wěn)定性，例如，不同分子量的聚維酮的玻璃轉(zhuǎn)變溫度(rg)范圍為13(TC176。C，聚維酮K-90(PlasdoneK-90)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為174。C,共聚維酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃轉(zhuǎn)變溫度為105°C，因而不需要特殊的生產(chǎn)條件和貯存條件，制備的藥物穩(wěn)定性更好，能夠達(dá)到更好的控釋目的；3)滲透泵制劑的固有的優(yōu)點(diǎn)是胃腸道蠕動(dòng)的個(gè)體差異很小，幾乎可以忽略，而使用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物來(lái)代替PEO能進(jìn)一步增強(qiáng)滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。本發(fā)明的實(shí)施例的制劑以及采用實(shí)施例制劑的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，投藥量均為理論值的110%,此方法的機(jī)制和理論為公知常識(shí)，在此不再贅述。實(shí)施例1處方如下(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-90D)20mg共聚維酮(PlasdoneS630)61mg(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉35mg羥丙曱纖維素(K15M)30mg卡波姆(971PNF)10mg氯化鈉22mg共聚維酮(PlasdoneS630)15mg紅氧化鐵1.1mg(3)含有半透性材料的薄膜的包衣液(也稱半透性薄膜衣或半透膜衣)醋酸纖維素59.5mg鄰苯二曱酸二乙酯3mg丙酮1.5ml，單片增重至38mg。(4)防潮包衣液組成色繽蘭粉紅色(CM-0317)適量制備工藝l.含藥層顆粒的制備避光操作。所有材料過(guò)60目篩后，將硝苯地平、聚維酮(PlasdoneK-90D)和共聚維酮(PlasdoneS630)用等量遞加法混合均勻，加入到流化床中，混合均勻后，噴入40%的乙醇制粒，干燥，測(cè)定水分、藥物含量、含量均勻度。2.助推層顆粒的制備所有材料過(guò)60目篩后，混合均勻，加入到流化床中，噴入40%的乙醇制粒，干燥。測(cè)定水分。3.壓片:壓片避光操作。采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm，壓制好的成品即為片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣將上述片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在45。C下干燥3小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩?。藥層表面打?.9mm的小孔；測(cè)定釋放度。實(shí)施例2處方如下(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-90D)30mg共聚維酮(PlasdoneS630)91mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉37mg鞋丙曱纖維素(K15M)30mg卡波姆(971PNF)8mg氯化鈉21mg共聚維酮(PlasdoneS630)15mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素59.5g鄰苯二甲酸二乙酯3g丙酮1500ml單片增重38mg(4)防潮包衣液組成色繽蘭粉紅色(CM-0317)適量其中聚維酮(PlasdoneK-90D)還可以由不同用量的PlasdoneK-90或PlasdoneK-15或PlasdoneK-30或PlasdoneK-60或PlasdoneK-120代替，或組合使用。羥丙甲纖維素(K15M)可以由不同用量的HPMCK4M或HPMCKl00M或HPMCK100LV代替，或組合使用。制備工藝1.含藥層顆粒的制備避光操作。過(guò)60目篩后，將硝苯地平、聚維酮(PlasdoneK-90D)和共聚維酮(PlasdoneS630)以及微粉硅膠用等量遞加法混合均勻，加入到流化床中，混合均勻后，噴入處方量的乙醇液制粒，干燥，測(cè)定水分、藥物含量、含量均勻度和有關(guān)物質(zhì)，加入硬脂酸鎂，混合均勻。2.助推層顆粒的制備過(guò)60目篩后，將羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵和微粉硅膠混合均勻，加入到流化床中，噴入處方量乙醇水溶液，制粒，干燥。測(cè)定水分，加入硬脂酸鎂，混合均勻。3.壓片:壓片避光操作。采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm,壓制好的片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣將上述檢驗(yàn)合格的片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在45。C下干燥3小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩?。藥層表面打?.9mm的小孔；測(cè)定釋放度。6.防潮薄膜包衣包防潮薄膜衣，在45。C下干燥3小時(shí)后，包裝。實(shí)施例3制備工藝同實(shí)施例2。處方如下(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-90D)70mg硬脂酸鎂1.2mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片):羧曱淀粉鈉15mg羥丙曱纖維素(K15M)35mg卡波姆(971PNF)13mg氯化鈉35mg共聚維酮(PlasdoneS630)25mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例4制備工藝同實(shí)施例2。處方如下:(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-90D)35mg共聚維酮(PlasdoneS630)96mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片):羧曱淀粉鈉48mg羥丙甲纖維素(K4M)40mg卡波姆(971PNF)15mg氯化鈉10mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例5制備工藝同實(shí)施例2。處方如下(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-60)75mg共聚維酮(PlasdoneS630)65mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片):羧曱淀粉鈉43mg氯化鈉21mg共聚維酮(PlasdoneS630)65mg紅氧化鐵1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰苯二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例6制備工藝同實(shí)施例2。處方如下(1)含藥層(每片)硝苯地平33mg聚維酮(PlasdoneK-30)28mg共聚維酮(PlasdoneS630)45mg硬脂酸鎂1.5mg微粉硅膠0.5mg(2)助推層(每片)羧曱淀粉鈉28mg卡波姆(971PNF)25mg氯化鈉33mg共聚維酮(PlasdoneS630)40mg紅氧化《失1.1mg硬脂酸鎂0.6mg微粉硅膠0.4mg(3)半透膜包衣液組成含有醋酸纖維素、鄰笨二曱酸二乙酯；然后包以薄膜防潮包衣。實(shí)施例7除了用交聯(lián)羧曱基纖維素鈉代替低取代羥丙纖維素外，處方、制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例8在不同pH的溶出介質(zhì)條件下，對(duì)實(shí)施例2制備的片劑和市售品分別進(jìn)行釋放度測(cè)試。(1)1%十二烷基硫酸鈉的鹽酸溶液(pH1.2);(2)1%十二烷基硫酸鈉的醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH4.5);(3)1%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽-枸櫞酸緩沖液(pH6.8)。結(jié)果見(jiàn)表3。表3自制片同市售品的釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2制備的樣品和市售品的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，與市售品相比，自制樣品起效快，最終釋放較完全。不同pH條件下實(shí)施例2制備的樣品和市售品釋放度試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2制備的樣品和市售品的釋放度都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，與市售品第4小時(shí)的平均釋放度8.73%相比，自制樣品為9.93%,說(shuō)明自制片起效較快，與市售品第24小時(shí)的平均釋放度95.8%相比，自制樣品為98.0%，最終釋放較完全。權(quán)利要求1、一種硝苯地平控釋制劑，其中包括重量比為1∶0.5～3的含藥層和助推層，所述含藥層包括硝苯地平和載體，該載體為占含藥層重量的40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推層至少包括占助推層重量10-80％的促滲透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑。2、如權(quán)利要求l所述的硝笨地平控釋制劑，其中，所述的乙烯吡咯烷酮均聚物為聚維酮。3、如權(quán)利要求l所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的乙烯吡咯烷酮共聚物為共聚維酮，其為l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙歸酯以l:IO至IO:l比例聚合的共聚物。4、如權(quán)利要求l所述的硝笨地平控釋制劑，其中，該含藥層中還可舍有助流劑、潤(rùn)滑劑和/或著色劑。5、如權(quán)利要求1所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的水不溶性聚合物為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉中任一或其任意組合。6、如權(quán)利要求l所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的促滲透聚合物是丙烯酸類均聚物和/或共聚物、羥丙基曱基纖維素、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物中任一或其任意組合。7、如權(quán)利要求6所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的丙烯酸類均聚物和/或共聚物為卡波姆。8、如權(quán)利要求1所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的滲透壓促進(jìn)劑為鹽類、酸類和/或糖類，該鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或硫酸鎂，該酸類包括抗壞血酸和/或酒石酸，該糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。9、如權(quán)利要求8所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的滲透壓促進(jìn)劑為鹽類。10、如權(quán)利要求l所述的硝苯地平控釋制劑，其中還包括半透性材料的薄膜，該半透性材料為纖維素聚合物。11、如權(quán)利要求10所述的硝苯地平控釋制劑，其中，所述的半透性材料的薄膜上至少有一個(gè)通道孔連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，孔的直徑為0.21.2mm。12、一種權(quán)利要求1所述的硝苯地平控釋制劑的制備方法，其中包括含藥層制備首先將硝苯地平和載體過(guò)60目篩，該載體為乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，然后將活性藥物和載體混合均勻，再噴入濃度不低于40%的乙醇溶液，制粒；助推層的制備首先將所有輔料過(guò)60目篩，該輔料包括促滲透聚合物、水不溶性聚合物和滲透促進(jìn)劑，然后將其混合均勻，噴入濃度不低于40。/。的乙醇溶液制粒；將上述含藥層壓制成型，然后加入助推層壓制成藥芯，該藥芯為至少包括一含藥層和一助推層的雙層結(jié)構(gòu)。13、如權(quán)利要求12所述的硝苯地平控釋制劑的制備方法，其中還包括在所述藥芯外部包以半透性材料的薄膜，該半透性材料包括纖維素聚合物。14、如權(quán)利要求12所述的硝苯地平控釋制劑的制備方法，其中助推層中的輔料還包括粘合劑、著色劑和/或助流劑。15、如權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)所述的硝笨地平控釋制劑的制備方法，其中還包括在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。全文摘要本發(fā)明提供了一種硝苯地平控釋制劑，其中包括重量比為1∶0.5～3的含藥層和助推層，所述含藥層包括硝苯地平和載體，該載體為占含藥層重量的40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推層至少包括占助推層重量10-80％的促滲透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑；本發(fā)明的硝苯地平可以受控的速率釋放藥物，使制劑達(dá)到每日給藥一次即可以在大約24小時(shí)內(nèi)釋放硝苯地平的目的。文檔編號(hào)A61K9/22GK101167700SQ20061011398公開(kāi)日2008年4月30日申請(qǐng)日期2006年10月24日優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日發(fā)明者周新騰,勇甘申請(qǐng)人:北京紅林制藥有限公司