專利名稱：硝苯地平滲透泵型控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硝苯地平滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制鈣離子從細(xì)胞內(nèi)庫釋放，而不改變血漿鈣離子濃度。本品能同時(shí)舒張正常供血區(qū)和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈，拮抗自發(fā)的或麥角新堿誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈痙攣病人心肌氧的遞送，解除和預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣。并可抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心肌耗氧量。另一方面能舒張外周阻力血管，降低外周阻力，使收縮壓和舒張壓降低，減輕心臟后負(fù)荷。本品可延緩離體心臟的竇房結(jié)功能和房室傳導(dǎo)；整體動(dòng)物和人的電生理研究未發(fā)現(xiàn)本品有延緩房室傳導(dǎo)、延長竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間和減慢竇房結(jié)率的作用。硝苯地平是鈣拮抗劑的經(jīng)典藥物，經(jīng)過30多年的發(fā)展，已上市多種劑型，除普通片劑、膠囊和注射液外，還開發(fā)了緩釋、控釋口服制劑，從而使制劑品種結(jié)構(gòu)趨于完善。國內(nèi)主要品牌有拜新同、伲福達(dá)等。硝苯地平緩釋片(控釋制劑)屬于長效鈣拮抗劑，具有普通制劑所不具備的許多優(yōu)勢藥物作用時(shí)間長、服用次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小，受到國際醫(yī)療界的推崇， 《2007歐洲高血壓指南》進(jìn)一步明確硝苯地平緩釋、控釋制劑在治療心血管疾病中的地位。 隨著人們對于晝夜平穩(wěn)降壓意識的增強(qiáng)，普通制劑在城市醫(yī)院的用量逐漸減少，長效降壓藥物已成為市場上主流品種，緩控釋制劑已占據(jù)硝苯地平劑型的絕對優(yōu)勢，緩控釋技術(shù)成為硝苯地平銷售增長的主要推動(dòng)力。硝苯地平控釋片與緩釋片相比更具優(yōu)勢，其作用特點(diǎn)是，在M小時(shí)內(nèi)藥物釋放以等速定時(shí)定量釋放，血藥濃度維持較穩(wěn)定，血壓控制較平穩(wěn)。滲透泵型控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)，已成為目前國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。其中滲透泵型控釋片是口服控釋制劑中最常見的劑型。例如拜耳公司上市的拜新同 就是滲透泵型硝苯地平控釋片。半透膜在口服滲透泵制劑中對藥物釋放的控制相當(dāng)重要。它必須具備的條件是 有足夠的濕潤強(qiáng)度(Wet strength)；選擇性的水可滲透，但溶質(zhì)無法穿透；具生物相容性 (Biocompatible)。理想的半透膜應(yīng)該具有如下特征1、具備選擇透過性既能有效使水進(jìn)入片芯內(nèi)部，又能有效阻止片芯內(nèi)部的滲透活性物質(zhì)及藥物由半透膜擴(kuò)散釋放。2、強(qiáng)度高、剛性大具有一定強(qiáng)度，防止由于內(nèi)部的靜壓差或片芯膨脹使膜破裂， 使釋放行為突然改變。如果半透膜具備拉伸度就會(huì)在一定程度上抵消助推層膨脹產(chǎn)生的擠出力，使藥物不能釋放或釋放變慢。3、不老化半透膜不會(huì)在放置過程中老化(半透膜中的各組分結(jié)合越來越緊密)，
5使膜的通透性隨之改變，藥物釋放度降低。4、半透膜必須是透明或半透明，便于激光打孔時(shí)識別含藥層(藥室)和助推層 (動(dòng)力室)。最普遍使用的是醋酸纖維素(Cellulose acetate，CA)，其它如乙基纖維素(EC) 等雖然也有文獻(xiàn)提到可用于滲透泵的膜衣，但是純乙基纖維素對水的滲透性較低，所以效果較差，一直未被廣泛應(yīng)用在滲透泵控釋片的生產(chǎn)中，目前國外上市的滲透泵型控釋片中的重要產(chǎn)品均采用醋酸纖維素(CA)作為半透膜材料。不同包衣材料的半透膜，對水的滲透性不同，也就是與膜的穿透系數(shù)k有關(guān)，現(xiàn)在所用的半透膜材料多為醋酸纖維素(CA)，通常加入增塑劑來調(diào)節(jié)其滲透速度。親水性的增塑劑聚乙二醇(PEG)可增加其滲透速度，而疏水性的增塑劑甘油三乙酸酯則反之。美國FDA提供的信息顯示，已上市的硝苯地平控釋片(ftOcardia XL)，包衣膜由醋酸纖維素及聚乙二醇組成。通過差示掃描量熱儀(DSC)對上市的ftOcardia XL(硝苯地平控釋片)的半透膜進(jìn)行測定(見附圖1)，由熔融吸熱峰可以確定其使用的半透膜是由醋酸纖維素及聚乙二醇6000組成的。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素/聚乙二醇，制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定的有效期(一般兩年左右)的后半期，釋放性能明顯下降，甚至可能在出廠兩年后根本就無法釋放出藥物來。分析原因，是因?yàn)镻EG在放置過程中會(huì)不斷與醋酸纖維素結(jié)合，從而減少在釋放過程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。分子量較低的PEG由于熔點(diǎn)低，熱穩(wěn)定性更差。為了克服老化帶來的釋放下降，往往需要過量投料，才能保證有效期內(nèi)的釋放達(dá)標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而始終保持穩(wěn)定釋放性能的硝苯地平滲透泵型控釋片。我們經(jīng)過對半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象， 使用該種材料的半透膜制成的硝苯地平滲透泵型控釋片，能夠在其有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定。通過對比，我們驚喜的發(fā)現(xiàn)乙基纖維素和聚維酮組合的半透膜，具備了上述理想半透膜的所有特征。為了考察膜組成與膜老化之間的關(guān)系，我們設(shè)計(jì)了膜減重試驗(yàn)。膜減重試驗(yàn)是通過測定半透膜經(jīng)過水浸泡處理后重量減少的程度來考察膜通透性的試驗(yàn)。具體的說，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和乙基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的鄰苯二甲酸二乙酯)或致孔劑(例如聚乙二醇、聚維酮，溶于水)組成，當(dāng)膜在體內(nèi)或體外遇水時(shí)，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結(jié)合的增塑劑或致孔劑)即會(huì)溶解，使膜產(chǎn)生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進(jìn)入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關(guān)，溶解越多， 通透性越好。如果藥物在放置過程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結(jié)合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進(jìn)入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重下降。反之，如果在放置過程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進(jìn)入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重也保持不變。膜減重試驗(yàn)可以很好的反應(yīng)膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結(jié)合的程度，也就是說，膜減重試驗(yàn)可以直接反應(yīng)膜的老化程度。膜減重試驗(yàn)表明，醋酸纖維素+聚乙二醇或乙基纖維素+聚乙二醇組合的半透膜在放置過程中均存在成膜高分子材料與聚乙二醇的持續(xù)相互結(jié)合，致使膜減重不斷下降， 膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過程中聚乙二醇與成膜高分子材料的相互結(jié)合不斷加強(qiáng)，而通過自身溶解產(chǎn)生的致孔作用不斷減弱；乙基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過程中二者不存在相互結(jié)合，膜減重試驗(yàn)結(jié)果表明在整個(gè)放置過程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續(xù)結(jié)合，是由物質(zhì)的性質(zhì)決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對比試驗(yàn)表明，在同樣片芯的情況下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的硝苯地平滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇作為半透膜包衣，均不同程度地存在老化現(xiàn)象，與之相比，本發(fā)明所述的采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的硝苯地平滲透泵控釋片，消除了老化現(xiàn)象，能夠在藥物制劑的有效期內(nèi)保持穩(wěn)定的釋放性能。乙基纖維素和聚維酮聯(lián)用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒有見到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報(bào)道。究其原因，在于兩種劑型的機(jī)理不一致，因而要解決的技術(shù)問題也不同。緩釋微丸的釋藥機(jī)理是基于擴(kuò)散機(jī)理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個(gè)制劑單位內(nèi)往往包含成百上千個(gè)微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴(kuò)散系數(shù)，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關(guān)鍵的一點(diǎn)，此時(shí)的膜并不是半透膜，不僅水能進(jìn)入，藥物也能經(jīng)膜釋放出來。而本發(fā)明所說的滲透泵型控釋片， 其機(jī)理是基于滲透壓原理，其解決的技術(shù)問題是如何采用合適的半透膜來控制水分進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預(yù)先打好的釋藥孔來釋放，其釋放行為符合零級釋放。由于二者機(jī)理不同，釋放特性不同，要解決的技術(shù)問題不同，再加上乙基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無法意識到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，并能夠有效地克服半透膜老化現(xiàn)象。本發(fā)明所述的硝苯地平滲透泵控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，釋放越慢。其中，對于乙基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過大，則膜通透性過好導(dǎo)致釋放會(huì)過快，反之，聚維酮的比例過小，則膜通透性太小釋放會(huì)過慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過于敏感，使工藝難于控制。一般可以選擇 30 14 18，優(yōu)選二者的重量比為30 16，此時(shí)膜的通透性比較適中。對于半透膜的包衣增重而言，增重過小膜過薄容易導(dǎo)致包衣不均勻，同時(shí)存在釋放過程中膜破裂的危險(xiǎn)； 增重過大膜過厚導(dǎo)致工藝冗長，經(jīng)濟(jì)性差。乙基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當(dāng)減小聚維酮的比例或增加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當(dāng)增加聚維酮的比例或減小包衣增重。本發(fā)明所述的硝苯地平滲透泵控釋片，在乙基纖維素和聚維酮的重量比為30 14 18時(shí)，包衣增重可以選擇9. 4% 22.7%。乙基纖維素和聚維酮的重量比取優(yōu)選值30 16時(shí)，半透膜的包衣增重優(yōu)選為 13.0% 16.7% .，此時(shí)膜的通透性比較適中，包衣增重也適中，并在此范圍內(nèi)釋放性能與包衣增重的變化不敏感，便于工業(yè)化大生產(chǎn)時(shí)的操作。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，目前上市的滲透泵制劑主要是雙室滲透泵控釋片，其特點(diǎn)在于片芯由含藥層與助推層組成(因此又稱為雙層滲透泵控釋片)，片芯外層包裹半透膜，在含藥層一側(cè)半透膜上用激光打孔機(jī)打一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔。當(dāng)服用此類滲透泵控釋片后，水分進(jìn)入片芯，使含藥層軟化，助推層膨脹產(chǎn)生推力，將含藥層由釋藥小孔推出，達(dá)到藥物釋放。由于助推層膨脹的速率恒定，因此釋放速率恒定，與單室滲透泵相比其釋藥機(jī)制更加主動(dòng)，對于水溶性較差的藥物尤其適合。但現(xiàn)有雙室滲透泵片存在著較大的釋放殘留(10% 15% )，為了保證足夠量的藥物釋出，一般片中藥物的含量在標(biāo)示量的110%以上，即過量 10%以上，才能保證緩釋制劑的釋放達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。以已經(jīng)上市的硝苯地平控釋片拜新同為例，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量限度就在105% 116%之間，其末端釋放在95% 100%之間，殘留量通常在10%左右。我們研究后發(fā)現(xiàn)，造成藥物殘留的重要原因，是由于現(xiàn)有雙室滲透泵片屬于小曲率對稱型雙室滲透泵片(見附圖幻，即片劑的兩面是對稱的，含藥層和助推層的外表面與片劑側(cè)面的夾角的角度相同且均較小(一般小于110°，典型值是105° )，所述含藥層和助推層的外表面與片劑側(cè)面的夾角，具體來說指的是在片劑縱向剖面上，含藥層或助推層的外表面與片劑側(cè)面相交處的外表面曲線的切線與片劑側(cè)面直線的夾角(見附圖4，分別為θ” θ2)；此外，片芯含藥層外表面中心頂點(diǎn)也較低。正是由于這種結(jié)構(gòu)造成存在助推層的助推死角，即由于含藥層與側(cè)面的夾角較小，片芯邊緣的含藥層在此處很難受到助推層的擠壓，無法順利向釋藥孔方向移動(dòng)，而助推層的膨脹更趨向于片芯中央，由于片芯含藥層外表面中心頂點(diǎn)的高度較小，因而助推層往往會(huì)突破含藥層從釋藥孔擠出，使殘留在半透膜內(nèi)的含藥層無法持續(xù)釋放，從而造成較大的藥物殘留。因此，作為優(yōu)選，本發(fā)明的硝苯地平滲透泵型控釋片還可以采用不對稱外形(見附圖幻，即含藥層外表面與側(cè)面夾角的角度較大，外形凸鼓，片芯含藥層外表面中心頂點(diǎn)較高，而助推層的外表面與側(cè)面夾角的角度較小，外形較平。這種形狀顯著地增大含藥層外表面與側(cè)面的夾角，形成“漏斗效應(yīng)”，使片芯邊緣的含藥層更易受到助推層擠壓后沿含藥層面半透膜的突起向漏斗前方(釋藥孔)運(yùn)動(dòng)，由于含藥層外形突起使含藥層中心部位加厚， 更加有助于防止助推層突破含藥層直接從釋藥孔擠出。這種不對稱外形的運(yùn)用，使得具有本發(fā)明的硝苯地平滲透泵型控釋片如下顯著優(yōu)點(diǎn)1、半透膜不老化，藥物的釋放速率在貯藏的過程中不下降，釋放殘留很少，因而無需過量投料。2、片型的設(shè)計(jì)使對助推層的助推力和含藥層的變形性要求大大降低，可以使用穩(wěn)定性更好且價(jià)格更便宜的國產(chǎn)輔料，并且對壓片機(jī)的精度要求低，使用普通國產(chǎn)壓片機(jī)即可。(目前上市的滲透泵控釋片片芯多采用聚氧乙烯作為膨脹劑產(chǎn)生助推力，由于其塑性較強(qiáng)，在壓片的過程中易進(jìn)入沖頭與中模板間的空隙產(chǎn)生豎邊，包衣時(shí)較難在片芯豎邊和上下表面間形成連續(xù)的薄膜，因此需要精度較高的沖頭，即沖頭與中模板的間隙非常小)。3、激光打孔更簡易。對稱型滲透泵片在生產(chǎn)過程中必須使用不同顏色將含藥層與助推層區(qū)分開，并配備可圖像識別的激光打孔機(jī)進(jìn)行識別，才能準(zhǔn)確地在含藥層打孔。本發(fā)明的不對稱型硝苯地平滲透泵型控釋片，由于兩側(cè)曲率差異較大，可以在外形上區(qū)分含藥層和助推層，凸鼓起的含藥層和平坦的助推層使得藥片在傳輸震動(dòng)過程中就可以自動(dòng)使含藥層朝上，無需圖像識別系統(tǒng)，極大的降低了激光打孔的工藝成本，而釋放效果和對稱型大曲率雙層片一致。4、兩面都較鼓起的對稱型滲透泵片，在傳送帶上傳送時(shí)容易發(fā)生翻滾，激光打孔時(shí)易錯(cuò)位，不利于釋放；而本發(fā)明的不對稱型硝苯地平滲透泵型控釋片在傳送帶上輸送時(shí)平穩(wěn)放置，孔較易打在正中間，更有利于藥品平穩(wěn)釋放。本發(fā)明的硝苯地平滲透泵型控釋片經(jīng)對比研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用不對稱外形時(shí)，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度在120 150°范圍內(nèi)效果較好，角度小于120°則效果不明顯，角度大于150°則會(huì)導(dǎo)致壓片工藝?yán)щy；助推層與片劑側(cè)面角度可以采用普通平片常用的夾角角度，一般為95 115°，優(yōu)選含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105°。這是因?yàn)?05°為普通片劑表面與側(cè)面最常規(guī)的角度，而含藥層與片劑側(cè)面角度135°可以兼顧釋放性能和沖頭加工的方便性以及壓片可行性。本發(fā)明的硝苯地平滲透泵型控釋片，最為優(yōu)選的條件為乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，半透膜包衣增重13. 2% 16.7%，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°， 助推層與征劑側(cè)面夾角角度105°。作為本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了一種具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片，是以1000片計(jì)具有如下處方片芯含藥層
名稱用量(g)
硝苯地平30
氯化鈉40
乳糖30
十二烷基硫酸鈉20
羧甲基纖維素鈉30
聚維酮K3010
10%聚維酮K3070%乙醇;溶液適量
硬脂酸鎂2
片芯助推層
名稱用量(g)
羥丙甲纖維素Κ4Μ50
微晶纖維素20
氯化鈉30
氧化鐵紅0. 5
聚維酮Κ3010
10%聚維酮Κ3070%乙醇;溶液適量
硬脂酸鎂 0.5
包衣液處方
9
名稱用量
ECn_100 30g
聚維酮k30 14g 18g
乙醇 1000ml
其中優(yōu)選包衣增重9. 4% 22. 7%
上述具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片，優(yōu)選以方
片芯含藥層
名稱用量(g)
硝苯地平30
氯化鈉40
乳糖30
十二烷基硫酸鈉20
羧甲基纖維素鈉30
聚維酮K3010
10 %聚維酮K3070 %乙醇溶液適量
硬脂酸鎂2
片芯助推層
名稱用量(g)
羥丙甲纖維素K4M50
微晶纖維素20
氯化鈉30
氧化鐵紅0. 5
聚維酮K3010
10 %聚維酮K3070 %乙醇溶液適量
硬脂酸鎂0. 5
包衣液處方
名稱用量
ECn_100 30g
聚維酮k30 16g
乙醇 1000ml
其中優(yōu)選包衣增重13. 0% 16. 7%
本發(fā)明所述的硝苯地平滲透泵型控釋片的制備方法，可以
備雙室型滲透泵控釋片的常規(guī)技術(shù)，選擇雙室型滲透泵控釋片常用的輔料，采用雙室型滲透泵控釋片常用的加工工藝，例如混合、濕法制粒、壓雙層片、包半透膜衣以及激光打孔等操作。其中采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，比例30 14 18，半透膜包衣增重9. 4% 22.7%，優(yōu)選乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，半透膜包衣增重 13.0% 16.7%。進(jìn)一步優(yōu)選采用不對稱外形，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度120 150°， 助推層與片劑側(cè)面夾角角度95 115°，優(yōu)選含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105°，最優(yōu)選乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，半透膜包衣增重13. 2% 16. 7%，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度 105°。壓片時(shí)采用雙層壓片機(jī)壓雙層片，其中含藥層和助推層均用95 115°優(yōu)選105° 淺凹沖壓片，可得含藥層和助推層與片劑側(cè)面夾角角度均為95 115°優(yōu)選105°的對稱型片芯；若助推層用105°淺凹沖，含藥層用120 150°優(yōu)選135°深凹沖，可得不對稱片芯，不對稱型含藥層與片劑側(cè)面夾角角度120 150°優(yōu)選135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度95 115°，優(yōu)選105°。作為一個(gè)具體實(shí)施方式
，本發(fā)明提供上述具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片的制備方法，包含如下步驟(1)硝苯地平過100目篩；(2)按照含藥層處方量稱取乳糖、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30混合均勻；(3)用10%聚維酮K30 70%乙醇溶液制軟材；(4)過對目篩制粒，40°C烘干，過對目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；為含藥層顆粒，備用；(5)按照助推層處方量稱取羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素、氯化鈉、聚維酮k30、 氧化鐵紅，混合均勻；(6)用10%聚維酮K30 70%乙醇溶液制軟材；(7)過對目篩制粒，40°C烘干，過對目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；為助推層顆粒，備用；(8)計(jì)算理論片重，(9)采用雙層壓片機(jī)壓雙層片，其中含藥層和助推層均用105°淺凹沖壓片，得含藥層和助推層與片劑側(cè)面夾角角度均為105°的對稱型片芯；助推層用105°淺凹沖，含藥層用135°深凹沖，即得不對稱片芯，不對稱型含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105° ；(10)稱取處方量的乙基纖維素和聚維酮K30分散于乙醇中；攪拌溶解完全即得半透膜包衣液；(11)包半透膜衣；當(dāng)乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18時(shí)，包衣增重9. 4% 22. 7% ；其中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16時(shí)，包衣增重13.0% 16. 7% ；(12)熱處理:40°C 14 小時(shí)；(13)激光打孔在制得片劑的一側(cè)用激光打孔儀打孔，孔徑0. 5mm。本發(fā)明還提供了一種改善硝苯地平滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，其中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18，包衣增重9. 4% 22. 7%，優(yōu)選乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，包衣增重 13. 0% 16. 7%。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片的用途，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18，包衣增重9. 4% 22. 7%，優(yōu)選乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，包衣增重13.0% 16. 7%。


附圖1拜新同的DSC圖譜附圖2小曲率對稱型雙室滲透泵片附圖3不對稱型雙室滲透泵片附圖4雙室滲透泵片縱向剖面示意圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1市售品硝苯地平滲透泵型控釋片釋放數(shù)據(jù)商品名拜新同生產(chǎn)廠家拜耳醫(yī)藥保健有限公司批號110300規(guī)格30mg生產(chǎn)日期為2006年10月25日1、影響因素試驗(yàn)試驗(yàn)方法將樣品分別于40°C、60°C、RH75%、RH92. 5%和光照05ΟΟ1χ)條件下放置，于放樣的第10天取樣測定。釋放度檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)按照硝苯地平控釋片(拜新同)的進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)JX20000463檢測，具體方法如下避光操作，取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000版二部附錄)(C第二法)，將片子放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，溶劑為十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽-枸櫞酸緩沖溶液(PH = 6. 8) 900ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)4、12和M小時(shí)分別取濾液適量；另取硝苯地平對照品約18mg，精密稱定于50ml棕色量瓶中，加乙腈-甲醇(50 50)混合液溶解并稀釋至刻度，精密量取5ml至25ml棕色量瓶中，加乙腈-甲醇-水05 25 50)混合液稀釋至刻度，搖勻。HPLC條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，加保護(hù)柱，乙腈-甲醇-水 (20 30 50)為流動(dòng)相，檢測波長為265nm，理論板數(shù)按硝苯地平峰計(jì)算不低于5000。按上述HPLC條件，將上述兩溶液各取10μ 1，注入液相色譜儀，依法測定峰面積， 用外標(biāo)法計(jì)算出每片供試品中不同時(shí)間硝苯地平含量，本品每片在4、12和M小時(shí)的溶出量，分別應(yīng)為標(biāo)示量的5 17%，43 80%和85%以上。結(jié)果見表一表一拜新同影響因素試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18。
2.如權(quán)利要求1所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16。
3.如權(quán)利要求1所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是半透膜包衣增重9.4% 22. 7 % ο
4.如權(quán)利要求2所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是半透膜包衣增重13.0% 16. 7%。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是采用不對稱外形，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度120 150°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度95 115°。
6.如權(quán)利要求5所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是采用不對稱外形，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105°。
7.如權(quán)利要求1所述硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，半透膜包衣增重13. 2% 16. 7%，含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105°。
8.一種改善硝苯地平滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，其中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18，包衣增重 9. 4% 22. 7%。
9.如權(quán)利要求8所述改善硝苯地平滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，其中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，包衣增重 13. 0% 16. 7%。
10.乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片的用途，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18，包衣增重9. 4% 22. 7%。
11.如權(quán)利要求10所述用途，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16，包衣增重13.0% 16. 7%。
12.—種具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是以1000片計(jì)具有如下處方片芯含藥層名稱用量(g)硝苯地平30氯化鈉40乳糖30十二烷基硫酸鈉20羧甲基纖維素鈉30聚維酮K301010%聚維酮K3070%乙醇溶液適量硬脂酸鎂2片芯助推層名稱用量(g)羥丙甲纖維素K4M 微晶纖維素氯化鈉氧化鐵紅聚維酮K30/10%聚維酮K3070%醇溶液硬脂酸鎂包衣液處方 名稱ECat/50 20 30 0. 5 10適量 0. 5用量 30g/14g 18g 1000ml
13.如權(quán)利要求12所述具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片，其特征是以1000 片計(jì)具有如下處方^N-IOO聚維酮k30 乙醇用量(g) 30 40 30 20 30 10適量片芯含藥層 名稱硝苯地平氯化鈉乳糖十二烷基硫酸鈉羧甲基纖維素鈉聚維酮K3010%聚維酮K3070%乙醇溶液硬脂酸鎂2片芯助推層名稱用量(g)羥丙甲纖維素K4M50微晶纖維素20氯化鈉30氧化鐵紅0. 5聚維酮K301010%聚維酮K3070%乙醇溶液適量硬脂酸鎂0. 5包衣液處方名稱用量ECn-IOO30 g聚維酮k3016g乙醇1000ml
14.如權(quán)利要求12所述具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片的制備方法，其特征是包含如下步驟(1)硝苯地平過100目篩；(2)按照含藥層處方量稱取乳糖、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮 K30混合均勻；(3)用10%聚維酮K3070%乙醇溶液制軟材；(4)過對目篩制粒，40°C烘干，過對目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；為含藥層顆粒，備用；(5)按照助推層處方量稱取羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素、氯化鈉、聚維酮k30、氧化鐵紅，混合均勻；(6)用10%聚維酮K3070%乙醇溶液制軟材；(7)過對目篩制粒，40°C烘干，過對目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂；為助推層顆粒，備用；(8)計(jì)算理論片重，(9)采用雙層壓片機(jī)壓雙層片，其中含藥層和助推層均用105°淺凹沖壓片，得含藥層和助推層與片劑側(cè)面夾角角度均為105°的對稱型片芯；助推層用105°淺凹沖，含藥層用 135°深凹沖，即得不對稱片芯，不對稱型含藥層與片劑側(cè)面夾角角度135°，助推層與片劑側(cè)面夾角角度105° ；(10)稱取處方量的乙基纖維素和聚維酮K30分散于乙醇中；攪拌溶解完全即得半透膜包衣液；(11)包半透膜衣；當(dāng)乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 14 18時(shí)，包衣增重 9.4% 22.7% ；其中乙基纖維素-聚維酮的重量比為30 16時(shí)，包衣增重13.0% 16. 7% ；(12)熱處理:40°C14小時(shí)；(13)激光打孔在制得片劑的一側(cè)用激光打孔儀打孔，孔徑0.5mm。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硝苯地平滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，長期儲(chǔ)存半透膜不老化，末端釋放不降低；優(yōu)選采用不對稱外形，不僅降低末端釋放殘留，還可簡化激光打孔的識別，并且在傳送帶上輸送時(shí)平穩(wěn)放置，激光打孔時(shí)孔較易打在正中間，更有利于藥品平穩(wěn)釋放。本發(fā)明還提供了一種改善硝苯地平滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的硝苯地平滲透泵型控釋片的用途。
文檔編號A61K47/38GK102151253SQ20111003530
公開日2011年8月17日 申請日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者姜慶偉, 衣偉鋒 申請人:北京天衡藥物研究院